Binocrit®

Fachinformation
Binocrit®
Binocrit® 2.000 I.E./1 ml Injektionslösung
in einer Fertigspritze
Binocrit® 3.000 I.E./0,3 ml Injektionslösung
in einer Fertigspritze
Binocrit® 4.000 I.E./0,4 ml Injektionslösung
in einer Fertigspritze
Binocrit® 5.000 I.E./0,5 ml Injektionslösung
in einer Fertigspritze
Binocrit® 6.000 I.E./0,6 ml Injektionslösung
in einer Fertigspritze
Binocrit® 7.000 I.E./0,7 ml Injektionslösung
in einer Fertigspritze
Binocrit® 8.000 I.E./0,8 ml Injektionslösung
in einer Fertigspritze
Binocrit® 9.000 I.E./0,9 ml Injektionslösung
in einer Fertigspritze
Binocrit 10.000 I.E./1 ml Injektionslösung
in einer Fertigspritze
®
Binocrit® 20.000 I.E./0,5 ml Injektionslösung
in einer Fertigspritze
Binocrit® 30.000 I.E./0,75 ml Injektionslösung
in einer Fertigspritze
Binocrit® 40.000 I.E./1 ml Injektionslösung
in einer Fertigspritze
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Binocrit 1.000 I.E./0,5 ml Injektionslösung
in einer Fertigspritze:
Jeder ml Lösung enthält 2.000 I.E. Epoetin
alfa* entsprechend 16,8 Mikrogramm pro ml.
1 Fertigspritze mit 0,5 ml enthält 1.000 Internationale Einheiten (I.E.), entsprechend
8,4 Mikrogramm Epoetin alfa.
Stand: Juli 2013
Binocrit 2.000 I.E./1 ml Injektionslösung
in einer Fertigspritze:
Jeder ml Lösung enthält 2.000 I.E. Epoetin
alfa* entsprechend 16,8 Mikrogramm pro ml.
1 Fertigspritze mit 1 ml enthält 2.000 Internationale Einheiten (I.E.), entsprechend
16,8 Mikrogramm Epoetin alfa.
Binocrit 3.000 I.E./0,3 ml Injektionslösung
in einer Fertigspritze:
Jeder ml Lösung enthält 10.000 I.E. Epoetin
alfa* entsprechend 84,0 Mikrogramm pro ml.
1 Fertigspritze mit 0,3 ml enthält 3.000 Internationale Einheiten (I.E.), entsprechend
25,2 Mikrogramm Epoetin alfa.
Binocrit 4.000 I.E./0,4 ml Injektionslösung
in einer Fertigspritze:
Jeder ml Lösung enthält 10.000 I.E. Epoetin
alfa* entsprechend 84,0 Mikrogramm pro ml.
1 Fertigspritze mit 0,4 ml enthält 4.000 Internationale Einheiten (I.E.), entsprechend
33,6 Mikrogramm Epoetin alfa.
Binocrit 40.000 I.E./1 ml Injektionslösung
in einer Fertigspritze:
Jeder ml Lösung enthält 40.000 I.E. Epoetin
alfa* entsprechend 336,0 Mikrogramm pro ml.
1 Fertigspritze mit 1 ml enthält 40.000 Internationale Einheiten (I.E.), entsprechend
336,0 Mikrogramm Epoetin alfa.
Binocrit 5.000 I.E./0,5 ml Injektionslösung
in einer Fertigspritze:
Jeder ml Lösung enthält 10.000 I.E. Epoetin
alfa* entsprechend 84,0 Mikrogramm pro ml.
1 Fertigspritze mit 0,5 ml enthält 5.000 Internationale Einheiten (I.E.), entsprechend
42,0 Mikrogramm Epoetin alfa.
* Hergestellt durch rekombinante DNATechnologie in einer CHO-Zelllinie
Binocrit 6.000 I.E./0,6 ml Injektionslösung
in einer Fertigspritze:
Jeder ml Lösung enthält 10.000 I.E. Epoetin
alfa* entsprechend 84,0 Mikrogramm pro ml.
1 Fertigspritze mit 0,6 ml enthält 6.000 Internationale Einheiten (I.E.), entsprechend
50,4 Mikrogramm Epoetin alfa.
Binocrit 7.000 I.E./0,7 ml Injektionslösung
in einer Fertigspritze:
Jeder ml Lösung enthält 10.000 I.E. Epoetin
alfa* entsprechend 84,0 Mikrogramm pro ml.
1 Fertigspritze mit 0,7 ml enthält 7.000 Internationale Einheiten (I.E.), entsprechend
58,8 Mikrogramm Epoetin alfa.
Binocrit 8.000 I.E./0,8 ml Injektionslösung
in einer Fertigspritze:
Jeder ml Lösung enthält 10.000 I.E. Epoetin
alfa* entsprechend 84,0 Mikrogramm pro ml.
1 Fertigspritze mit 0,8 ml enthält 8.000 Internationale Einheiten (I.E.), entsprechend
67,2 Mikrogramm Epoetin alfa.
Binocrit 9.000 I.E./0,9 ml Injektionslösung
in einer Fertigspritze:
Jeder ml Lösung enthält 10.000 I.E. Epoetin
alfa* entsprechend 84,0 Mikrogramm pro ml.
1 Fertigspritze mit 0,9 ml enthält 9.000 Internationale Einheiten (I.E.), entsprechend
75,6 Mikrogramm Epoetin alfa.
Binocrit 10.000 I.E./1 ml Injektionslösung
in einer Fertigspritze:
Jeder ml Lösung enthält 10.000 I.E. Epoetin
alfa* entsprechend 84,0 Mikrogramm pro ml.
1 Fertigspritze mit 1 ml enthält 10.000 Internationale Einheiten (I.E.), entsprechend
84,0 Mikrogramm Epoetin alfa.
Binocrit 20.000 I.E./0,5 ml Injektionslösung
in einer Fertigspritze:
Jeder ml Lösung enthält 40.000 I.E. Epoetin
alfa* entsprechend 336,0 Mikrogramm pro ml.
1 Fertigspritze mit 0,5 ml enthält 20.000 Internationale Einheiten (I.E.), entsprechend
168,0 Mikrogramm Epoetin alfa.
Binocrit 30.000 I.E./0,75 ml Injektionslösung
in einer Fertigspritze:
Jeder ml Lösung enthält 40.000 I.E. Epoetin
alfa* entsprechend 336,0 Mikrogramm pro ml.
1 Fertigspritze mit 0,75 ml enthält 30.000 Internationale Einheiten (I.E.), entsprechend
252,0 Mikrogramm Epoetin alfa.
1
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Injektionslösung in einer Fertigspritze
(Injektionszubereitung)
Klare, farblose Lösung
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Behandlung der symptomatischen Anämie
bei chronischer Niereninsuffizienz bei Kindern und Erwachsenen.
- Behandlung der Anämie bei chronischer
Niereninsuffizienz bei Kindern und Erwachsenen unter Hämodialysebehandlung und
bei Erwachsenen unter Peritonealdialysebehandlung (siehe Abschnitt 4.4).
- Behandlung der schweren symptomatischen renalen Anämie bei Erwachsenen mit Niereninsuffizienz, die noch nicht
dialysepflichtig sind (siehe Abschnitt 4.4).
Behandlung der Anämie und Reduktion des
Transfusionsbedarfs bei Erwachsenen mit
soliden Tumoren, malignen Lymphomen
oder multiplem Myelom, die eine Chemotherapie erhalten und bei denen das Risiko einer Transfusion aufgrund des Allgemeinzustandes (beispielsweise kardiovaskulärer Status, vorbestehende Anämie bei
Beginn der Chemotherapie) besteht.
Binocrit kann zur Steigerung der autologen Blutgewinnung bei Patienten angewendet werden, die an einem Eigenblutspendeprogramm teilnehmen. Die Anwendung in dieser Indikation muss gegenüber dem Risiko thromboembolischer Ereignisse abgewogen werden. Die Behandlung sollte nur bei Patienten mit mittelschwerer Anämie (Hämoglobin (Hb) 10-13 g/dl
(6,2-8,1 mmol/l), ohne Eisenmangel) durchgeführt werden, falls blutsparende Maßnahmen nicht verfügbar oder unzureichend
sind, bei geplanten größeren operativen
Eingriffen, die einen großen Blutvolumenersatz fordern (4 oder mehr Einheiten Blut
bei Frauen; 5 oder mehr Einheiten Blut
bei Männern).
Zur Reduktion von Fremdblut kann Binocrit
vor einem großen elektiven orthopädi-
51007583
1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL
Binocrit® 1.000 I.E./0,5 ml Injektionslösung
in einer Fertigspritze
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schen Eingriff bei Erwachsenen ohne
Eisenmangel angewendet werden, bei
denen ein hohes Risiko von Transfusionskomplikationen zu erwarten ist. Es sollte nur
bei Patienten mit mittelschwerer Anämie
(z. B. Hb 10-13 g/dl bzw. 6,2-8,1 mmol/l)
und einem erwarteten mittelschweren Blutverlust von 900-1800 ml angewendet werden, die nicht an einem autologen Blutspendeprogramm teilnehmen können.
Fremdblutsparende Maßnahmen sollten
immer bei operativen Eingriffen zur Anwendung kommen.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Die Behandlung mit Binocrit muss unter
Aufsicht von Ärzten eingeleitet werden,
die Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit den oben genannten Indikationen haben.
Dosierung
Behandlung der symptomatischen Anämie
bei Kindern und Erwachsenen mit chronischer Niereninsuffizienz:
Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz darf das Arzneimittel ausschließlich intravenös angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).
Anämiesymptome und -folgeerscheinungen
können abhängig von Alter, Geschlecht
und Komorbiditäten unterschiedlich sein;
daher ist die Beurteilung des individuellen klinischen Verlaufs und Krankheitszustands durch den Arzt erforderlich.
Binocrit ist so anzuwenden, dass der Hämoglobinwert auf maximal 12 g/dl (7,5 mmol/l)
gesteigert wird.
Ein Anstieg des Hämoglobinwerts um mehr
als 2 g/dl (1,25 mmol/l) innerhalb von vier
Wochen ist zu vermeiden. Wenn dies geschieht, ist eine entsprechende Dosisanpassung vorzunehmen wie beschrieben.
Aufgrund der intraindividuellen Variabilität
eines jeden Patienten können gelegentlich bei ein- und demselben Patienten individuelle Hämoglobinwerte über oder unter
der Hämoglobin-Zielkonzentration beobachtet werden. Solchen Schwankungen
der Hämoglobinkonzentration sollte durch
Dosisanpassungen
entgegengesteuert
werden, wobei der Hämoglobin-Zielbereich von 10 g/dl (6,2 mmol/l) bis 12 g/dl
(7,5 mmol/l) im Blick zu behalten ist. Bei
Kindern und Jugendlichen beträgt der
empfohlene Zielbereich des Hämoglobinwerts 9,5-11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).
Ein dauerhafter Hämoglobinwert über 12 g/dl
(7,5 mmol/l) sollte vermieden werden.
Wenn der Hämoglobinwert um mehr als
2 g/dl (1,25 mmol/l) pro Monat ansteigt
oder wenn der dauerhafte Hämoglobinwert 12 g/dl (7,5 mmol/l) überschreitet, ist
die Epoetin-alfa-Dosis um 25 % zu reduzieren. Bei einem Anstieg des Hämoglobins über 13 g/dl (8,1 mmol/l) ist die Therapie zu unterbrechen, bis der Hämoglobinwert auf unter 12 g/dl (7,5 mmol/l) gefallen ist. Anschließend ist die Epoetin-alfaTherapie mit einer um 25 % reduzierten
Dosis wieder aufzunehmen.
Die Patienten sollten engmaschig überwacht werden, um sicherzustellen, dass
Epoetin alfa in der niedrigsten zugelassenen Dosis, welche für die Kontrolle der
Anämie und der Anämiesymptome erforderlich ist, angewendet wird.
Vor und während der Behandlung sollte
der Eisenstatus überprüft werden und gegebenenfalls eine Eisensubstitution erfolgen. Zusätzlich sollten andere Ursachen
einer Anämie, z. B. Vitamin-B12- oder Folsäuremangel, vor Beginn der Epoetin-alfaTherapie ausgeschlossen werden. Bei
Nichtansprechen auf die Epoetin-alfa-Therapie können folgende Ursachen in Betracht kommen: Eisen-, Folsäure- oder
Vitamin-B12-Mangel, Aluminiumintoxikation, interkurrente Infekte, Entzündungen
oder Verletzungen, okkulter Blutverlust,
Hämolyse und Knochenmarkfibrose jeglicher Genese.
Erwachsene Hämodialysepatienten:
Die Behandlung erfolgt in zwei Phasen:
Korrekturphase:
50 I.E./kg dreimal pro Woche mittels intravenöser Applikation. Falls eine Dosisanpassung notwendig ist, sollte sie in mindestens 4-wöchigen Abständen erfolgen.
Jede Erhöhung oder Reduktion der Dosis
sollte in Schritten von 25 I.E./kg dreimal
pro Woche erfolgen.
Erhaltungsphase:
Die Anpassung der Dosis sollte so gewählt werden, dass die Hämoglobin-Zielkonzentration zwischen 10 und 12 g/dl
(6,2-7,5 mmol/l) liegt.
Die empfohlene wöchentliche Gesamtdosis liegt zwischen 75 und 300 I.E./kg mittels intravenöser Applikation.
Die vorliegenden klinischen Ergebnisse
deuten darauf hin, dass Patienten mit anfänglich sehr niedrigem Hb-Wert (< 6 g/dl
oder < 3,75 mmol/l) möglicherweise höhere Erhaltungsdosen benötigen als Patienten, bei denen die anfängliche Anämie
weniger schwer ausgeprägt ist (Hb > 8 g/dl
oder > 5 mmol/l).
Pädiatrische Hämodialysepatienten:
Die Behandlung erfolgt in zwei Phasen:
Korrekturphase:
50 I.E./kg dreimal pro Woche mittels intravenöser Applikation. Falls eine Dosisanpassung notwendig ist, sollte sie in mindestens 4-wöchigen Abständen erfolgen.
2
Jede Dosisanpassung sollte in Schritten
von 25 I.E./kg dreimal pro Woche erfolgen,
bis der gewünschte Zielwert erreicht ist.
Erhaltungsphase:
Die Anpassung der Dosis sollte so gewählt werden, dass die Hämoglobin-Zielkonzentration zwischen 9,5 und 11 g/dl
(5,9-6,8 mmol/l) liegt.
Im Allgemeinen benötigen Kinder unter
30 kg höhere Erhaltungsdosen als Kinder
über 30 kg und Erwachsene.
In klinischen Prüfungen wurden nach sechsmonatiger Behandlung die folgenden Erhaltungsdosen festgestellt:
Dosis (I.E./kg gegeben 3 x/Woche)
Gewicht (kg)
Median
übliche
Erhaltungsdosis
< 10
100
75-150
10-30
75
60-150
> 30
33
30-100
Die vorliegenden klinischen Ergebnisse deuten darauf hin, dass pädiatrische Patienten mit anfänglich sehr niedrigem Hb-Wert
(< 6,8 g/dl oder < 4,25 mmol/l) möglicherweise höhere Erhaltungsdosen benötigen
als Patienten, bei denen der anfängliche
Hämoglobinwert höher ist (> 6,8 g/dl oder
> 4,25 mmol/l).
Erwachsene Peritonealdialyse-Patienten:
Die Behandlung erfolgt in zwei Phasen:
Korrekturphase:
Anfangsdosis von 50 I.E./kg 2-mal pro
Woche mittels intravenöser Applikation.
Erhaltungsphase:
Anpassung der Dosis, um die Hämoglobinwerte im gewünschten Bereich zu halten:
Hb zwischen 10 und 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l).
Erhaltungsdosis zwischen 25 und 50 I.E./kg
2-mal pro Woche, verteilt auf zwei gleich
große Injektionen.
Noch nicht dialysepflichtige Erwachsene
mit Niereninsuffizienz:
Die Behandlung erfolgt in zwei Phasen:
Korrekturphase:
Anfangsdosis 50 I.E./kg dreimal pro Woche
mittels intravenöser Applikation, falls notwendig mit einer Dosissteigerung von 25 I.E./kg
(dreimal pro Woche), bis der gewünschte
Zielwert erreicht ist (dieses sollte in Schritten von wenigstens 4 Wochen erfolgen).
Erhaltungsphase:
Die Dosis ist bei Bedarf anzupassen, um
die Hämoglobinwerte im gewünschten Bereich zu halten: Hb zwischen 10 und 12 g/dl
(6,2-7,5 mmol/l). Bei einer Verlängerung des
Dosisintervalls kann eine Erhöhung der Dosis erforderlich werden.
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Die maximale Dosis sollte 150 I.E./kg dreimal pro Woche nicht überschreiten.
Patienten mit chemotherapiebedingter Anämie:
Bei Patienten mit Anämie (z. B. Hämoglobinkonzentration ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l))
sollte die Behandlung mit Epoetin alfa
mittels subkutaner Applikation erfolgen.
Anämiesymptome und -folgeerscheinungen können abhängig von Alter, Geschlecht
und Gesamtkrankheitslast unterschiedlich
sein; daher ist die Beurteilung des individuellen klinischen Verlaufs und Krankheitszustands durch den Arzt erforderlich.
Aufgrund der intraindividuellen Variabilität
eines jeden Patienten können gelegentlich bei ein- und demselben Patienten individuelle Hämoglobinwerte über oder unter
der Hämoglobin-Zielkonzentration beobachtet werden. Angesichts dieser Hämoglobinvariabilität sollte über ein entsprechendes Dosismanagement versucht werden, die Hämoglobin-Zielkonzentration von
10 g/dl (6,2 mmol/l) bis 12 g/dl (7,5 mmol/l)
zu erreichen. Ein dauerhafter Hämoglobinwert über 12 g/dl (7,5 mmol/l) sollte
vermieden werden. Das Vorgehen für die
entsprechende Dosisanpassung bei Hämoglobinwerten über 12 g/dl (7,5 mmol/l)
wird nachfolgend beschrieben.
Nach Beendigung der Chemotherapie sollte die Behandlung mit Epoetin alfa einen
Monat lang fortgesetzt werden.
Die Anfangsdosis beträgt 150 I.E./kg subkutan dreimal pro Woche gegeben. Alternativ kann Epoetin alfa auch einmal wöchentlich subkutan mit einer Initialdosis
von 450 I.E./kg angewendet werden.
- Wenn nach 4 Behandlungswochen der
Hämoglobinwert um mindestens 1 g/dl
(0,62 mmol/l) oder die Retikulozytenzahl um ≥ 40.000 Zellen/µl gegenüber
dem Ausgangswert angestiegen ist,
sollte die Dosis von 150 I.E./kg dreimal
pro Woche oder 450 I.E./kg einmal pro
Woche beibehalten werden.
- Wenn der Hämoglobinanstieg < 1 g/dl
(< 0,62 mmol/l) und die Retikulozytenzahl < 40.000 Zellen/µl gegenüber dem
Ausgangswert angestiegen ist, sollte die
Dosis auf 300 I.E./kg dreimal pro Woche
angehoben werden. Wenn nach weiteren
4 Behandlungswochen mit 300 I.E./kg
dreimal pro Woche der Hämoglobinwert
um ≥ 1 g/dl (≥ 0,62 mmol/l) oder die Retikulozytenzahl um ≥ 40.000 Zellen/µl
angestiegen ist, sollte die Dosis von
300 I.E./kg dreimal pro Woche beibehalten werden. Ist dagegen der Hämoglobinwert um < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) bzw.
die Retikulozytenzahl um < 40.000 Zellen/µl
gegenüber dem Ausgangswert angestiegen, ist ein Ansprechen auf die
Epoetin-alfa-Therapie unwahrscheinlich und die Behandlung sollte abgebrochen werden.
Die empfohlene Dosierung wird in folgendem Diagramm beschrieben:
pie mit Epoetin alfa verminderte das Risiko für eine homologe Bluttransfusion um
50 % im Vergleich zur Kontrollgruppe.
Alle Patienten unter Binocrit sollen während der Behandlung eine adäquate
Eisensubstitution erhalten (z. B. orale
Eisensubstitution mit 200 mg Fe2+ pro
Tag). Mit der Eisensubstitution sollte so
früh wie möglich - z. B. einige Wochen
vor Beginn des autologen Blutspendeprogramms - begonnen werden, damit vor
Beginn der Binocrit-Therapie große Eisenreserven zur Verfügung stehen.
≤
Erwachsene, bei denen ein elektiver orthopädischer Eingriff vorgesehen ist:
Die Anwendung sollte mittels subkutaner
Applikation erfolgen.
Die Patienten sollten engmaschig überwacht werden, um sicherzustellen, dass
Epoetin alfa in der niedrigsten zugelassenen Dosis, welche für die Kontrolle der
Anämiesymptome erforderlich ist, angewendet wird.
Dosisanpassung mit dem Ziel, den Hämoglobinwert zwischen 10 g/dl und 12 g/dl
(6,2-7,5 mmol/l) zu halten:
Wenn der Hämoglobinwert um mehr als
2 g/dl (1,25 mmol/l) pro Monat ansteigt
oder 12 g/dl (7,5 mmol/l) überschreitet, wird
die Epoetin-alfa-Dosis um etwa 25-50 %
reduziert. Bei einem Anstieg des Hämoglobins über 13 g/dl (8,1 mmol/l) ist die
Therapie zu unterbrechen, bis der Hämoglobinwert auf unter 12 g/dl (7,5 mmol/l)
gefallen ist. Anschließend ist die Epoetinalfa-Therapie mit einer um 25 % reduzierten Dosis wieder aufzunehmen.
Erwachsene chirurgische Patienten in einem
autologen Blutspendeprogramm:
Binocrit sollte intravenös appliziert werden.
Das empfohlene Dosierungsschema beträgt
600 I.E./kg Epoetin alfa, die wöchentlich
über drei Wochen (Tag -21, -14 und -7) vor
dem operativen Eingriff und am Tag des
Eingriffs (Tag 0) gegeben werden sollte.
Falls medizinisch indiziert, kann die präoperative Zeit auf weniger als drei Wochen verkürzt werden. Hierbei sollte
Epoetin alfa präoperativ 300 I.E./kg an
jeweils 10 aufeinanderfolgenden Tagen
vor, am Tag des Eingriffs sowie 4 Tage
unmittelbar danach gegeben werden.
Wenn präoperativ bei einer hämatologischen Kontrolluntersuchung der Hämoglobinwert ≥ 15 g/dl (9,38 mmol/l) ist,
sollten keine weiteren Epoetin-alfa-Gaben mehr erfolgen.
Es sollte sichergestellt werden, dass bei
Therapiebeginn bei den Patienten kein
Eisenmangel vorliegt.
Alle Patienten, die mit Epoetin alfa behandelt werden, sollten während der gesamten Behandlung eine ausreichende
Eisensubstitution (z. B. orale Eisensubstitution mit 200 mg Fe2+ pro Tag) erhalten.
Um ausreichende Eisenreserven zu erhalten, sollte (wenn möglich) mit einer Eisensubstitution vor der Epoetin-alfa-Therapie begonnen werden.
Art der Anwendung
Die Verabreichung von Binocrit sollte jeweils nach Abschluss der Eigenblutspende erfolgen.
Patienten mit leichter Anämie (Hämatokrit
33-39 %), bei welchen die vorsorgliche
Einlagerung von ≥ 4 Blutkonserven erforderlich ist, sollten Binocrit in einer Dosis
von 600 I.E./kg Körpergewicht 2-mal wöchentlich für 3 Wochen vor dem operativen Eingriff erhalten. Mit diesem Regime
war es möglich, bei 81 % der mit Epoetin
alfa behandelten Patienten ≥ 4 Einheiten
Blut zu entnehmen, verglichen mit 37 %
der Patienten unter Placebo. Die Thera-
3
Wie bei allen Produkten zur Injektion ist zu
überprüfen, dass die Lösung partikelfrei
ist und keine farbliche Veränderung aufweist. Binocrit ist ein steriles, jedoch nicht
konserviertes Produkt und nur zur einmaligen Anwendung bestimmt.
Geben Sie dieses Arzneimittel nicht als
intravenöse Infusion, und mischen Sie es
nicht mit anderen Arzneimitteln (weitere
Informationen siehe Abschnitt 6.6).
Intravenöse Injektion: in Abhängigkeit von
der Gesamtdosis über mindestens eine bis
fünf Minuten. Bei Hämodialyse-Patienten
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kann während der Dialyse eine Bolusinjektion über einen geeigneten Venenzugang in die Dialyseleitung gegeben werden. Alternativ kann die Injektion am Ende der Dialyse über den Schlauch einer
Fistelnadel gegeben werden, gefolgt von
10 ml isotonischer Kochsalzlösung, um
den Schlauch zu spülen und eine ausreichende Injektion des Arzneimittels in den
Kreislauf sicherzustellen.
Bei Patienten, die auf die Behandlung mit
grippeähnlichen Symptomen reagieren, ist
eine langsamere Injektion vorzuziehen.
Subkutane Injektion: ein Maximalvolumen
von 1 ml an einer Injektionsstelle sollte im
Allgemeinen nicht überschritten werden.
Bei größeren Volumen sollte mehr als
eine Injektionsstelle gewählt werden. Die
Injektionen werden in die Extremitäten
oder die vordere Bauchwand gegeben.
In Situationen, in denen nach Meinung des
Arztes eine sichere und wirksame subkutane Verabreichung von Binocrit durch den
Patienten oder Betreuer erfolgen kann,
müssen Hinweise zur korrekten Dosierung
und Verabreichung gegeben werden.
Eine „Anleitung zur Selbstinjektion“ findet
sich am Ende der Packungsbeilage.
4.3 Gegenanzeigen
- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
- Patienten, die unter der Behandlung mit
irgendeinem Erythropoetin an einer Erythroblastopenie (Pure Red Cell Aplasia,
PRCA) erkranken, sollten kein Binocrit
oder ein anderes Erythropoetin erhalten (siehe Abschnitt 4.4 Erythroblastopenie).
- Unkontrollierter Bluthochdruck.
- Patienten, die für einen chirurgischen Eingriff vorgesehen sind, und bei denen
keine adäquate Thromboseprophylaxe
durchgeführt werden kann.
- Alle Gegenanzeigen in Zusammenhang
mit autologen Blutspendeprogrammen
sind bei Patienten unter Epoetin alfa zu
berücksichtigen.
Bei Patienten, die für einen größeren elektiven orthopädischen Eingriff vorgesehen
sind und die nicht an einem autologen
Blutspendeprogramm teilnehmen können,
ist die Anwendung von Epoetin alfa bei
folgenden Vor-, Begleit- oder Grunderkrankungen kontraindiziert: schwere koronare Herzkrankheit, periphere arterielle
Verschlusskrankheit, vaskuläre Erkrankung
der Karotiden oder zerebrovaskuläre Erkrankung; bei Patienten mit vor Kurzem
eingetretenem Herzinfarkt oder zerebrovaskulärem Ereignis.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Allgemein
Bei allen Patienten, die mit Epoetin alfa behandelt werden, sollte der Blutdruck engmaschig überwacht und gegebenenfalls
behandelt werden. Epoetin alfa sollte mit
Vorsicht angewendet werden bei unbehandeltem, unzureichend behandeltem
oder schlecht einstellbarem Bluthochdruck.
Eine zusätzliche oder verstärkte antihypertensive Therapie kann notwendig sein. Ist
der Blutdruck nicht kontrollierbar, sollte die
Epoetin-alfa-Behandlung beendet werden.
Auch bei Epilepsie und chronischer Leberinsuffizienz sollte Epoetin alfa mit Vorsicht angewendet werden.
Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz und Krebserkrankungen unter Epoetin alfa sollten die Hämoglobinspiegel regelmäßig gemessen werden, bis ein stabiler Wert erreicht ist. Danach sollte in periodischen Abständen gemessen werden.
Bei allen Patienten sollten die Hämoglobinwerte engmaschig überwacht werden,
da ein potentiell erhöhtes Risiko für thromboembolische Ereignisse und Mortalität
besteht, wenn der Hämoglobin-Wert der
Patienten oberhalb des für die jeweilige
Indikation gültigen Zielbereichs liegt.
Alle genannten zusätzlichen Anämieursachen sollten sorgfältig bei Tumorpatienten bei der Entscheidung über eine Dosissteigerung von Epoetin alfa berücksichtigt
werden.
In sehr seltenen Fällen wurde bei Patienten unter Epoetin alfa eine Porphyrie oder
die Verschlimmerung einer Porphyrie beobachtet. Epoetin alfa ist daher bei Patienten mit Porphyrie mit Vorsicht anzuwenden.
Zur Verbesserung der Rückverfolgbarkeit
von ESAs (die Erythropoese stimulierende Wirkstoffe) sollte der Name des gegebenen ESA in der Patientenakte eindeutig
dokumentiert (oder angegeben) werden.
Ein Wechsel von einem ESA zu einem anderen ESA sollte nur unter angemessener
Überwachung des Patienten stattfinden.
Erythroblastopenie (PRCA)
Es wurde über das Auftreten einer antikörpervermittelten PRCA nach monate- bis
jahrelanger Behandlung mit subkutanem
Erythropoetin berichtet, hauptsächlich bei
Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz. Entsprechende Fallberichte liegen
auch für Patienten mit Hepatitis C vor, die
mit Interferon und Ribavirin behandelt
wurden und gleichzeitig Epoetine erhielten. Binocrit ist nicht für die Behandlung
einer mit Hepatitis C assoziierten Anämie
zugelassen.
Während der Epoetin-alfa-Behandlung kann
es innerhalb des Normbereiches zu einem
leichten dosisabhängigen Anstieg der
Thrombozytenzahl kommen. Dieser ist
bei fortgesetzter Behandlung rückläufig.
Zudem wurde über eine Thrombozythämie
oberhalb des Normbereichs berichtet. Es
wird empfohlen, die Thrombozytenzahl
während der ersten 8 Wochen der Behandlung regelmäßig zu überwachen.
Bei Patienten mit plötzlichem Wirkverlust,
definiert als Verminderung der Hämoglobinwerte (1-2 g/dl bzw. 0,62-1,25 mmol/l
pro Monat) mit erhöhtem Bedarf an Transfusionen, sollte der Retikulozytenwert bestimmt und die üblichen Ursachen für ein
Nichtansprechen (Eisen-, Folsäure- oder
Vitamin B12-Mangel, Aluminiumintoxikation,
Infektionen oder Entzündungen, Blutverlust und Hämolyse) untersucht werden.
Alle anderen Anämieursachen (Eisenmangel, Hämolyse, Blutverlust, Vitamin-B12oder Folsäuremangel) sollten berücksichtigt und vor Beginn der Epoetin-alfa-Therapie behandelt werden. In den meisten
Fällen wird der Serumferritinwert simultan
zum Anstieg des Hämatokritwertes abfallen. Um ein optimales Ansprechen auf
Epoetin alfa zu erzielen, müssen ausreichende Eisenspeicher gewährleistet sein:
- Orale Eisensubstitution, beispielsweise
200-300 mg Fe2+/Tag (100-200 mg Fe2+/
Tag für Kinder), wird für Patienten mit
chronischer Niereninsuffizienz empfohlen, deren Serumferritinspiegel unter
100 ng/ml liegt.
- Orale Eisensubstitution mit 200-300 mg
Fe2+/Tag wird für alle Tumorpatienten
empfohlen, deren Transferrinsättigung
unter 20 % liegt.
Eine paradoxe Abnahme des Hämoglobinwerts und die Entwicklung einer schweren Anämie in Verbindung mit niedrigen
Retikulozytenzahlen sollten Anlass sein
zum Absetzen der Behandlung mit Binocrit
und zur Durchführung einer Untersuchung
auf Anti-Erythropoetin-Antikörper. Auch
eine Knochenmarkuntersuchung zur Diagnose einer PRCA sollte erwogen werden.
4
Angesichts des Risikos einer Kreuzreaktion sollte keine andere ESA-Therapie eingeleitet werden.
Behandlung einer symptomatischen Anämie bei erwachsenen und pädiatrischen
Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz
Die Daten zur Immunogenität bei subkutaner Anwendung von Binocrit bei Patien-
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ten mit einem Risiko für eine antikörperinduzierte PRCA (Patienten mit renaler
Anämie) sind nicht ausreichend. Bei Patienten mit renaler Anämie muss das Arzneimittel daher intravenös gegeben werden.
Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz sollte der Hämoglobinanstieg ungefähr 1 g/dl (0,62 mmol/l) pro Monat betragen und sollte 2 g/dl (1,25 mmol/l) pro
Monat nicht überschreiten, um das Risiko
einer Zunahme des Bluthochdrucks zu
minimieren.
Hämoglobinkonzentration
Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz sollte bei Erhaltungstherapie die
unter Abschnitt 4.2 empfohlene Obergrenze der Hämoglobin-Zielkonzentration nicht
überschritten werden. In klinischen Studien wurden ein erhöhtes Mortalitätsrisiko
und Risiko für schwerwiegende kardiovaskuläre oder zerebrovaskuläre Ereignisse
einschließlich Schlaganfall beobachtet,
wenn ESAs mit einer Hämoglobin-Zielkonzentration von über 12 g/dl (7,5 mmol/l)
gegeben wurden.
Kontrollierte klinische Studien haben keinen signifikanten Nutzen gezeigt, der auf
die Gabe von Epoetinen zurückzuführen
ist, wenn die Hämoglobinkonzentration über
den für die Kontrolle der Anämiesymptome und die Vermeidung von Bluttransfusionen erforderliche Konzentration gesteigert wird.
Bei Verabreichung von Epoetin alfa in längeren Dosisintervallen (länger als eine Woche) werden möglicherweise bei einigen
Patienten keine ausreichenden Hämoglobinwerte aufrechterhalten (siehe Abschnitt
5.1), und eine Erhöhung der Epoetin-alfaDosis kann erforderlich werden. Der Hämoglobinwert ist regelmäßig zu überwachen.
Shunt-Thrombosen sind bei Hämodialysepatienten, insbesondere bei Patienten
mit Neigung zu Hypotonie oder bei Komplikationen an den arteriovenösen Fisteln
(z. B. Stenosen, Aneurysmen, etc.) aufgetreten. Eine frühzeitige Shuntrevision und
Thromboseprophylaxe durch Gabe von
z. B. Acetylsalicylsäure wird bei diesen
Patienten empfohlen.
In Einzelfällen wurde über Hyperkaliämie
berichtet, wenngleich kein Kausalzusammenhang hergestellt werden konnte. Bei
Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz sollten die Serumelektrolyte überwacht werden. Bei erhöhtem oder steigendem Kaliumwert sollte zusätzlich zur
angemessenen Behandlung der Hyperkaliämie erwogen werden, die Epoetin-alfa-
Therapie bis zur Normalisierung der Kaliumwerte im Serum zu unterbrechen.
Aufgrund des Anstiegs des Hämatokrits
im Rahmen der Epoetin-alfa-Behandlung
ist häufig eine Erhöhung der Heparin-Dosis während der Dialyse notwendig. Ein
Verschluss des Dialysesystems ist bei
nicht optimaler Heparinisierung möglich.
Nach zur Zeit vorliegenden Erkenntnissen
wird durch die Behandlung der Anämie
mit Epoetin alfa bei Erwachsenen mit
Niereninsuffizienz, die noch nicht dialysepflichtig sind, das Fortschreiten der Niereninsuffizienz nicht beschleunigt.
Behandlung von Patienten mit chemotherapiebedingter Anämie
Erythropoetine sind Wachstumsfaktoren,
die in erster Linie die Produktion roter
Blutzellen anregen. Erythropoetin-Rezeptoren können auf der Oberfläche verschiedener Tumorzellen vorhanden sein.
Wie bei allen Wachstumsfaktoren sollte
bedacht werden, dass Epoetine das
Wachstum von Tumoren stimulieren können. In mehreren kontrollierten Studien
wurde für Epoetine nicht nachgewiesen,
dass sie bei Tumorpatienten mit symptomatischer Anämie das Gesamtüberleben
verbessern oder das Risiko der Tumorprogression vermindern.
In kontrollierten klinischen Studien wurde
bei Anwendung von Epoetin alfa und anderen ESA Folgendes beobachtet:
- verminderte lokoregionale Kontrolle bei
Patienten mit fortgeschrittenen KopfHals-Tumoren, die eine Strahlentherapie
erhielten, wenn eine Hämoglobin-Zielkonzentration über 14 g/dl (8,7 mmol/l)
angestrebt wurde
- kürzeres Gesamtüberleben und erhöhte
Sterblichkeit, die auf eine Krankheitsprogression nach 4 Monaten bei Patienten mit metastasierendem Brustkrebs,
die eine Chemotherapie erhielten, zurückgeführt wurde, wenn eine Hämoglobin-Zielkonzentration von 12-14 g/dl
(7,5-8,7 mmol/l) angestrebt wurde
- erhöhtes Mortalitätsrisiko, wenn eine Hämoglobin-Zielkonzentration von 12 g/dl
(7,5 mmol/l) bei Patienten mit aktiver
maligner Erkrankung, die weder Chemo- noch Strahlentherapie erhielten,
angestrebt wurde. ESA sind für diese
Patientenpopulation kontraindiziert.
Daher sollte in einigen klinischen Situationen die symptomatische Anämie bei Tumorpatienten bevorzugt durch Bluttransfusionen behandelt werden. Die Entscheidung für die Anwendung rekombinanter
Erythropoetine sollte auf einer Nutzen
Risiko Abwägung unter Beteiligung des
5
jeweiligen Patienten beruhen, die auch
den spezifischen klinischen Kontext berücksichtigen sollte. In diese Beurteilung
einzubeziehende Faktoren sind: Tumortyp und -stadium, Anämiegrad, Lebenserwartung, Umgebung, in der der Patient
behandelt wird, sowie Präferenzen des
Patienten (siehe Abschnitt 5.1).
Bei Tumorpatienten unter Chemotherapie
sollte für die Beurteilung der Therapieeffizienz von Epoetin alfa eine 2-3-wöchige
Verzögerung zwischen Epoetin-alfa-Gabe
und der Erythropoetin-Antwort berücksichtigt werden (Patienten, die möglicherweise transfundiert werden müssen).
Da bei Tumorpatienten, die Erythropoesestimulierende Wirkstoffe erhielten, eine
erhöhte Inzidenz von thrombotischen vaskulären Ereignissen (TVEs) beobachtet
werden konnte (siehe Abschnitt 4.8), sollte das Risiko gegenüber den aus der Behandlung mit Epoetin alfa abgeleiteten
Vorteilen sehr sorgfältig abgewogen werden, besonders bei Tumorpatienten mit
einem erhöhten Risiko für thrombotische
vaskuläre Ereignisse, z. B. Adipositas oder
bei Patienten mit TVEs in der Anamnese
(z. B. tiefe Venenthrombosen oder Lungenembolien). In einer klinischen Studie
(BEST-Studie) mit Frauen mit metastasierendem Mammakarzinom sollte untersucht
werden, ob eine Behandlung mit Epoetin
alfa, die über die Korrektur der Anämie
hinausging, die Behandlungsergebnisse
verbessern könnte. In dieser Studie war
die Inzidenz tödlicher thromboembolischer
Ereignisse bei Patientinnen, die Epoetin
alfa erhielten, höher als bei Frauen, die
Placebo erhielten (siehe Abschnitt 5.1).
Chirurgische Patienten in einem autologen
Blutspendeprogramm
Alle spezifischen Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen, die mit einem autologen Blutspendeprogramm assoziiert sind,
insbesondere routinemäßiger Volumenersatz, sind zu berücksichtigen.
Patienten, bei denen ein elektiver orthopädischer Eingriff vorgesehen ist
Bei Patienten, die für einen größeren elektiven orthopädischen Eingriff vorgesehen
sind, sollte, wenn möglich, vor Beginn der
Epoetin-alfa-Therapie die Ursache der
Anämie untersucht und entsprechend behandelt werden. Thrombotische Ereignisse können ein Risiko für diese Patientengruppe darstellen. Diese Möglichkeit sollte sorgfältig gegenüber dem zu erwartenden Nutzen der Behandlung dieser Patientengruppe abgewogen werden.
Patienten, die sich einem größeren elektiven orthopädischen Eingriff unterziehen,
sollten eine angemessene Thromboseprophylaxe erhalten, da sie ein erhöhtes
Risiko für thrombotische und vaskuläre
Fachinformation
Binocrit®
Erkrankungen, besonders bei einer zugrunde liegenden kardiovaskulären Erkrankung, haben. Zusätzlich sollten spezielle
Vorsichtsmaßnahmen bei Patienten mit
einer Prädisposition für tiefe Venenthrombosen (TVT) ergriffen werden. Darüber
hinaus kann nicht ausgeschlossen werden, dass bei Behandlung mit Epoetin
alfa für Patienten mit einem Ausgangshämoglobinwert von > 13 g/dl (> 8,1 mmol/l)
ein erhöhtes Risiko für postoperative
thrombotische/vaskuläre Ereignisse bestehen kann. Aus diesem Grund sollte es
bei Patienten mit einem Ausgangshämoglobinwert von > 13 g/dl (> 8,1 mmol/l)
nicht angewendet werden.
Sonstige Bestandteile
Dieses Arzneimittel enthält weniger als
1 mmol Natrium (23 mg) pro Fertigspritze,
d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Es gibt keine Hinweise, dass die Behandlung mit Epoetin alfa Einfluss auf die Verstoffwechselung anderer Arzneimittel hat.
Da jedoch Ciclosporin an Erythrozyten
gebunden wird, besteht potentiell die
Möglichkeit einer Wechselwirkung. Wird
Epoetin alfa zusammen mit Ciclosporin
angewendet, sollten die Blutspiegel von
Ciclosporin kontrolliert und die Ciclosporindosis dem steigenden Hämatokrit angepasst werden.
Aus in-vitro-Untersuchungen an Tumorgeweben ergeben sich keine Hinweise auf
eine Wechselwirkung zwischen Epoetin alfa
und dem Granulozyten-Kolonie stimulierenden Faktor (G-CSF) oder dem Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktor GM-CSF bezüglich hämatologischer Differenzierung oder Proliferation.
Kinder und Jugendliche
Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung
von Epoetin alfa bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien haben eine
Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).
Daraus folgt:
- Bei Patientinnen mit chronischer Niereninsuffizienz sollte Binocrit in der Schwangerschaft nur angewendet werden,
wenn der mögliche Nutzen das mögliche Risiko für den Föten überwiegt.
- Bei schwangeren Patientinnen, die an
einem autologen Blutspendeprogramm
teilnehmen, wird die präoperative Anwendung von Epoetin alfa nicht empfohlen.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Epoetin alfa in die
Muttermilch übergeht.
Epoetin alfa sollte bei stillenden Müttern mit
Vorsicht angewendet werden. Es muss
eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen fortzuführen/zu unterbrechen ist oder ob die Behandlung mit
Epoetin alfa fortzuführen/zu unterbrechen
ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen von
Epoetin alfa für die Frau zu berücksichtigen.
Bei stillenden Patientinnen, die an einem
autologen Blutspendeprogramm teilnehmen, wird die präoperative Anwendung
von Epoetin alfa nicht empfohlen.
Fertilität
Es liegen keine Daten zur Fertilität vor.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen
Binocrit hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen
von Maschinen.
4.8 Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Bei Tumorpatienten und Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz ist die häufigste Nebenwirkung während der Behandlung mit Epoetin alfa ein dosisabhängiger
Anstieg des Blutdrucks oder die Verschlechterung einer bestehenden Hypertonie.
Eine Überwachung des Blutdrucks, insbesondere zu Therapiebeginn, wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Andere häufige Nebenwirkungen, die bei klinischen
Studien mit Epoetin alfa beobachtet wurden, sind tiefe Venenthrombosen, Lungenembolie, Krämpfe, Diarrhö, Übelkeit,
Kopfschmerzen, grippeähnliche Symptome, Pyrexie, Hautausschlag und Erbrechen. Grippeähnliche Symptome mit Kopfschmerzen, Arthralgie, Myalgie und Pyrexie können insbesondere zu Behandlungsbeginn auftreten. Die Häufigkeit kann von
der Indikation abhängen (siehe nachstehende Tabelle).
Kongestion der Atemwege (einschließlich
Kongestion der oberen Atemwege und
der Nase sowie Nasopharyngitis) ist in
Studien zur Anwendung in längeren Dosisintervallen bei noch nicht dialysepflichtigen Erwachsenen mit Niereninsuffizienz
beobachtet worden.
Schwerwiegende Nebenwirkungen beinhalten venöse und arterielle Thrombosen und Embolien (auch mit letalem Ausgang), z. B. tiefe Venenthrombosen, Lungenembolie, arterielle Thrombosen (einschließlich Herzinfarkt und myokardiale
6
Ischämien), Retinathrombose und ShuntThrombose (einschließlich Thrombosen im
Dialysesystem). In klinischen Studien mit
Epoetin alfa wurde außerdem über zerebrovaskuläre Komplikationen (einschließlich Zerebralinfarkte und zerebrale Blutungen) und transitorische ischämische
Attacken berichtet.
Es wurde über Aneurysmen berichtet.
Überempfindlichkeitsreaktionen, z. B. Hautausschlag, Urtikaria, anaphylaktische Reaktionen und angioneurotisches Ödem traten ebenfalls auf.
Hypertensive Krisen mit Enzephalopathie
und Krampfanfällen, die eine sofortige
ärztliche und intensivmedizinische Behandlung erforderten, kamen auch bei einzelnen Patienten mit normalem oder erniedrigtem Blutdruck vor, die mit Epoetin
alfa behandelt wurden. Als mögliches Warnsignal sollten plötzlich auftretende stechende, migräneartige Kopfschmerzen besonders beachtet werden.
Sehr selten (in < 1/10.000 Fällen pro Patientenjahr) wurde über eine antikörpervermittelte Erythroblastopenie nach monate- bis jahrelanger Behandlung mit
Epoetin alfa berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
Das Gesamtsicherheitsprofil von Epoetin
alfa wurde bei 142 Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz und bei 765 Tumorpatienten ermittelt, die an placebokontrollierten, doppelblinden klinischen Zulassungsstudien teilnahmen. Die Nebenwirkungen, die von ≥ 0,2 % der in diesen
Studien mit Epoetin alfa behandelten Patienten, von weiteren klinischen Studien
und nach Markteinführung gemeldet wurden, sind nachstehend nach Systemorganklasse und Häufigkeit geordnet aufgeführt.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die Häufigkeit wird definiert als: Sehr
häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10);
gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten
(≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten
(< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit
auf Grundlage der verfügbaren Daten
nicht abschätzbar).
Nebenwirkungen siehe Tabelle auf Seite 7.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz können Hämoglobinkonzentrationen über 12 g/dl (7,5 mmol/l) mit einem
höheren Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse, bis hin zum Tod, assoziiert sein
(siehe Abschnitt 4.4).
Fachinformation
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Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Systemorganklasse
Häufigkeit
Nebenwirkung
Erkrankungen des Blutes und des
Lymphsystems
Gelegentlich
Häufigkeit nicht bekannt
Thrombozythämie (Tumorpatienten)
Erythropoetin-antikörpervermittelte Erythroblastopenie1
Thrombozythämie (Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz)
Erkrankungen des Immunsystems Häufigkeit nicht bekannt
Anaphylaktische Reaktion
Überempfindlichkeit
Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig
Häufig
Kopfschmerzen (Tumorpatienten)
Krampfanfälle (Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz)
Kopfschmerzen (Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz)
Schlaganfall
Zerebrale Blutungen2
Krämpfe (Tumorpatienten)
Zerebrovaskuläre Komplikationen2
Hypertensive Enzephalopathie
Transitorische ischämische Attacken
Gelegentlich
Häufigkeit nicht bekannt
Augenerkrankungen
Häufigkeit nicht bekannt
Retinathrombose
Herzerkrankungen
Häufigkeit nicht bekannt
Myokardinfarkt
Gefäßerkrankungen
Häufig
Tiefe Venenthrombose2 (Tumorpatienten)
Hypertonie
Tiefe Venenthrombose2 (Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz)
Arterielle Thrombose
Hypertone Krise
Lungenembolie2 (Tumorpatienten)
Lungenembolie2 (Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz)
Häufigkeit nicht bekannt
Erkrankungen der Atemwege, des Häufig
Brustraums und Mediastinums
Häufigkeit nicht bekannt
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig
Häufig
Übelkeit
Diarrhö (Tumorpatienten)
Erbrechen
Diarrhö (Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz)
Gelegentlich
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautzellgewebes
Häufig
Häufigkeit nicht bekannt
Hautausschlag
Angioneurotisches Ödem
Urtikaria
Arthralgie (Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz)
Arthralgie (Tumorpatienten)
Myalgie (Tumorpatienten)
Myalgie (Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz)
Skelettmuskulatur-, BindegeSehr häufig
webs- und Knochenerkrankungen Häufig
Gelegentlich
Häufigkeit nicht bekannt
Kongenitale, familiäre und
Häufigkeit nicht bekannt
genetische Erkrankungen
Sehr häufig
Allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig
Häufigkeit nicht bekannt
Untersuchungen
Porphyrie
Pyrexie (Tumorpatienten)
Grippeähnliche Symptome (Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz)
Grippeähnliche Symptome (Tumorpatienten)
Substanz unwirksam
Peripheres Ödem
Pyrexie (Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz)
Reaktionen an der Injektionsstelle
Anti-Erythropoietin-Antikörper positiv1
Häufigkeit nicht bekannt
Verletzung, Vergiftung und durch
Häufig
Eingriffe bedingte Komplikationen
1
2
Shunt-Thrombosen einschließlich Thrombosen im Dialysesystem (Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz)
Die Häufigkeit kann nicht durch klinische Studien bestimmt werden
Einschließlich Fälle mit letalem Ausgang.
7
Fachinformation
Binocrit®
Shunt-Thrombosen können bei Hämodialysepatienten vorkommen, besonders bei
Patienten mit Neigung zu Hypotonie oder
bei Komplikationen an den arteriovenösen Fisteln (z. B. Stenosen, Aneurysmen,
etc.) (siehe Abschnitt 4.4).
Tumorpatienten
Bei Tumorpatienten unter ESAs, einschließlich Epoetin alfa, wurde über eine erhöhte
Inzidenz thromboembolischer Ereignisse
berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
Chirurgische Patienten
Klinische Studien ergaben, dass bei Patienten mit einem Ausgangshämoglobinwert
von 10 bis 13 g/dl (6,2-8,1 mmol/l), die für
einen größeren elektiven orthopädischen
Eingriff vorgesehen waren, die Häufigkeit
thrombotischer/vaskulärer Ereignisse (meist
tiefe Venenthrombosen) in allen Epoetinalfa-Gruppen und der Placebogruppe
vergleichbar waren. Die klinischen Erfahrungen sind jedoch begrenzt.
Darüber hinaus kann nicht ausgeschlossen
werden, dass bei Behandlung mit Epoetin
alfa für Patienten mit einem Ausgangshämoglobinwert von > 13 g/dl (8,1 mmol/l) ein
erhöhtes Risiko für postoperative thrombotische/vaskuläre Ereignisse bestehen kann.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von
großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine
kontinuierliche Überwachung des NutzenRisiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind
aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer
Nebenwirkung dem
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D- 53175 Bonn
Website: www.bfarm.de
anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Die therapeutische Breite von Epoetin alfa
ist sehr groß. Eine Überdosierung von
Epoetin alfa kann zu Wirkungen führen,
die die pharmakologischen Effekte des Hormons noch weiter verstärken können. Bei
exzessiv hohen Hämoglobin- oder Hämatokritwerten kann ein Aderlass durchgeführt werden. Wenn notwendig, sollten
zusätzliche supportive Maßnahmen bereitgestellt werden.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere
Antianämika, ATC-Code: B03XA01
Binocrit ist ein biologisch / biotechnologisch hergestelltes Arzneimittel, das im
Wesentlichen einem bereits zugelassenen
Arzneimittel gleicht. Ausführliche Informationen sind auf den Internetseiten der
Europäischen Arzneimittel-Agentur http://
www.ema.europa.eu/ verfügbar.
Wirkmechanismus
Erythropoetin ist ein Glykoprotein, das als
Mitose-stimulierender Faktor und Differenzierungshormon die Bildung von Erythrozyten aus Vorläuferzellen des Stammzellkompartiments stimuliert.
Das Molekulargewicht von Erythropoetin
beträgt 32.000 bis 40.000 Dalton. Der
Proteinanteil des Moleküls ist 58 % und
besteht aus 165 Aminosäuren. Die vier
Kohlenhydratketten sind über drei N-Glykosid- und eine O-Glykosid-Bindung an
das Protein gebunden. Das gentechnologisch gewonnene Epoetin alfa ist glykosiliert und bezüglich der Aminosäuren und
des Kohlenhydratanteils identisch mit dem
endogenen humanen Erythropoetin, das
aus dem Urin anämischer Patienten isoliert wurde.
Binocrit besitzt einen nach dem gegenwärtigen Stand der Wissenschaft höchstmöglichen Reinheitsgrad. Insbesondere
sind keine Rückstände aus der für die Herstellung eingesetzten Zelllinie bei den
therapeutisch am Menschen angewendeten Konzentrationen nachweisbar.
Pharmakodynamische Wirkungen
Die biologische Wirksamkeit von Epoetin
alfa wurde in vivo in verschiedenen Tiermodellen gezeigt (normale und anämische
Ratten, polyzythämische Mäuse). Nach
Applikation von Epoetin alfa stiegen die
Zahl der Erythrozyten, der Hb-Wert, die
Retikulozytenzahl und die 59Fe Einbaurate.
Ein erhöhter 3H-Thymidin-Einbau in die
erythroiden kernhaltigen Milzzellen wurde
in vitro (Mäusemilzzellkultur) nach Inkubation mit Epoetin alfa beobachtet.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Es konnte mit Hilfe von Kulturen menschlicher Knochenmarkszellen gezeigt werden, dass Epoetin alfa spezifisch die Erythropoese stimuliert und die Leukopoese
nicht beeinflusst. Zytotoxische Wirkungen von Epoetin alfa auf Knochenmarkszellen konnten nicht beobachtet werden.
In drei placebokontrollierten Studien erhielten 721 Tumorpatienten eine nicht-platinhaltige Chemotherapie: 389 Patienten mit
Hämoblastosen (221 multiple Myelome,
144 Non-Hodgkin-Lymphome und 24 weitere Hämoblastosen) und 332 Patienten
mit soliden Tumoren (172 Mammakarzinome, 64 gynäkologische Tumoren, 23 Bron-
8
chialkarzinome, 22 Prostatakarzinome,
21 gastrointestinale Karzinome und 30 weitere). In zwei großen, offenen Studien wurden 2697 Tumorpatienten mit nicht-platinhaltiger Chemotherapie eingeschlossen: 1.895 Patienten mit soliden Tumoren
(683 Mammakarzinome, 260 Bronchialkarzinome, 174 gynäkologische Tumoren, 300 gastrointestinale Tumoren und
478 andere) und 802 Patienten mit Hämoblastosen.
In einer prospektiven, randomisierten,
doppelblinden, placebokontrollierten Studie, die an 375 anämischen Patienten mit
verschiedenen nicht-myeloischen Tumoren mit nicht-platinhaltiger Chemotherapie durchgeführt wurde, zeigte sich eine
signifikante Reduktion der anämiebedingten Folgeerscheinungen (z. B. Fatigue/Erschöpfung, verminderte Leistungsfähigkeit und Aktivitätseinschränkung). Diese
Folgeerscheinungen wurden mit folgenden Instrumenten und Skalen ermittelt:
Functional Assessment of Cancer Therapy
Anemia (FACT-An) General Scale, FACTAn Fatigue Scale und Cancer Linear Analogue Scale (CLAS). Zwei weitere, kleinere,
randomisierte, placebokontrollierte Studien
konnten keine signifikante Verbesserung
der mit EORTC-QLQ-C30 Scale oder
CLAS ermittelten Lebensqualität zeigen.
Erythropoetin ist ein Wachstumsfaktor, der
in erster Linie die Produktion roter Blutzellen anregt. Erythropoetinrezeptoren können auf der Oberfläche verschiedener Tumorzellen vorhanden sein.
Überleben und Tumorprogression wurden
in fünf großen kontrollierten Studien mit
insgesamt 2.833 Patienten untersucht;
vier dieser Studien waren doppelblinde
placebokontrollierte Studien und eine war
eine offene Studie. In die Studien wurden
entweder Patienten aufgenommen, die
eine Chemotherapie erhielten (zwei Studien), oder es wurden Patientenpopulationen untersucht, bei denen Erythropoese-stimulierende Wirkstoffe (ESA) nicht
indiziert sind: Anämie bei Tumorpatienten, die keine Chemotherapie erhielten, und
Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren, die eine
Strahlentherapie erhielten. In zwei Studien war die Hämoglobin-Zielkonzentration > 13 g/dl (8,1 mmol/l), in den anderen
drei Studien 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l).
In der offenen Studie bestand kein Unterschied im Gesamtüberleben zwischen
den mit rekombinantem humanen Erythropoetin behandelten Patienten und den
Kontrollpatienten. In den vier placebokontrollierten Studien lag die Hazard Ratio für das Gesamtüberleben zwischen
1,25 und 2,47 zugunsten der Kontrollen.
In diesen Studien zeigte sich bei den mit
rekombinantem humanen Erythropoetin
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Binocrit®
behandelten Patienten mit einer Anämie
aufgrund verschiedener häufiger Malignome
konsistent eine ungeklärte, statistisch signifikant höhere Sterblichkeit als bei den
Kontrollen. Das Gesamtüberleben in den
Studien konnte nicht durch Unterschiede
in der Inzidenz von Thrombosen und damit zusammenhängenden Komplikationen
bei mit rekombinantem humanen Erythropoetin behandelten Patienten und bei Kontrollen zufriedenstellend erklärt werden.
Darüber hinaus wurde eine Datenanalyse
auf Patientenebene zu mehr als 13.900
Tumorpatienten (Chemo-, Radio-, Chemoradiotherapie oder keine Behandlung)
durchgeführt, die an 53 kontrollierten klinischen Studien mit verschiedenen Epoetinen teilnahmen. Die Metaanalyse der Gesamtüberlebensdaten ergab eine Punktschätzung der Hazard-Ratio von 1,06 zugunsten der Kontrollen (95 %-KI: 1,00,
1,12; 53 Studien und 13.933 Patienten);
für die Tumorpatienten unter Chemotherapie betrug die Hazard-Ratio für das Gesamtüberleben 1,04 (95 %-KI: 0,97, 1,11;
38 Studien und 10.441 Patienten). Metaanalysen weisen außerdem übereinstimmend auf ein signifikant erhöhtes relatives Risiko thromboembolischer Ereignisse bei Tumorpatienten hin, die rekombinantes humanes Erythropoetin erhalten
(siehe Abschnitt 4.4).
In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit 4.038 Typ2-Diabetikern mit nicht dialysepflichtiger
Niereninsuffizienz und renaler Anämie
(Hämoglobin ≤ 11 g/dl) wurden die Patienten auf zwei Therapiearme randomisiert und erhielten entweder Darbepoetin
alfa zum Erreichen eines Ziel-Hb von 13 g/dl
oder Placebo (siehe Abschnitt 4.4). In
dieser Studie konnten allerdings die beiden Hauptziele, eine Reduktion der Gesamtmortalität und kardiovaskulären Morbidität bzw. des Risikos einer terminalen
Niereninsuffizienz (ESRD) aufzuzeigen,
nicht erreicht werden. Die Analyse der
einzelnen Kriterien der zusammengesetzten Endpunkte ergab folgende HazardRatios (95 %-Konfidenzintervall): Tod 1,05
(0,92-1,21), Schlaganfall 1,92 (1,38-2,68),
kongestive Herzinsuffizienz 0,89 (0,741,08), Herzinfarkt 0,96 (0,75-1,23), Hospitalisierung aufgrund myokardialer Ischämie 0,84 (0,55-1,27), terminale Niereninsuffizienz 1,02 (0,87-1,18).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Die Bioverfügbarkeit von subkutan injiziertem Epoetin alfa beträgt ca. 20 % der
intravenösen Gabe.
Elimination
Intravenöse Applikation
Epoetin-alfa-Bestimmungen nach wieder-
holter intravenöser Applikation zeigten
eine Halbwertszeit von etwa 4 Stunden bei
gesunden Probanden und eine etwas
verlängerte Halbwertszeit von etwa 5 Stunden bei Patienten mit Niereninsuffizienz.
Über eine Halbwertszeit von annähernd
6 Stunden wurde bei Kindern berichtet.
Subkutane Applikation
Nach subkutaner Injektion sind die Serumspiegel von Epoetin alfa viel niedriger als
die Serumspiegel, die nach intravenöser
Injektion erreicht werden. Die Spiegel steigen langsam an und erreichen ein Maximum nach 12 bis 18 Stunden. Das Maximum liegt immer deutlich unter demjenigen, das nach intravenöser Applikation
erreicht wird (etwa 1/20 des Wertes).
Es gibt keine Kumulation: die Serumspiegel bleiben gleich, unabhängig davon, ob
sie 24 Stunden nach der ersten Gabe
oder 24 Stunden nach der letzten Gabe
bestimmt werden.
Für die subkutane Anwendung ist die
Halbwertszeit schwer zu bestimmen. Sie
wird auf etwa 24 Stunden geschätzt.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
In einigen präklinischen Toxizitätsstudien
an Hunden und Ratten, nicht jedoch bei
Affen, war die Epoetin-alfa-Therapie mit
subklinischer Knochenmarkfibrose assoziiert. (Knochenmarkfibrose ist eine bekannte Komplikation der chronischen Niereninsuffizienz beim Menschen und könnte auf einen sekundären Hyperparathyreoidismus oder unbekannte Faktoren
zurückzuführen sein. In einer Studie an
Hämodialysepatienten, die drei Jahre mit
Epoetin alfa behandelt wurden, war die
Inzidenz der Knochenmarkfibrose gegenüber der Kontrollgruppe mit Dialysepatienten, die nicht mit Epoetin alfa behandelt wurden, nicht erhöht).
In tierexperimentellen Studien mit annähernd der 20fachen der zur Anwendung
beim Menschen empfohlenen Wochendosis führte Epoetin alfa zu vermindertem
fötalem Körpergewicht, zu einer Verzögerung der Ossifikation und zu einem Anstieg der fötalen Sterblichkeit. Es wird angenommen, dass dies auf eine verminderte maternale Gewichtszunahme zurückzuführen ist.
Epoetin alfa zeigte keinerlei Veränderungen in Mutagenitätstests an Bakterienund Säugerzellen bzw. im in vivo Mikrokerntest an Mäusen.
Langzeitstudien zur Kanzerogenität sind
nicht durchgeführt worden. In der Literatur gibt es widersprüchliche Berichte bezüglich einer tumorproliferierenden Wirkung von Erythropoetinen. Diese Berichte stützen sich auf in vitro Befunde mit
Zellen aus humanen Tumorgewebeproben,
9
die für die klinische Situation aber von
unsicherer Signifikanz sind.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat
Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat
Natriumchlorid
Glycin
Polysorbat 80
Wasser für Injektionszwecke
Salzsäure (zur pH-Einstellung)
Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung)
6.2 Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht
mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die
Aufbewahrung
Kühl lagern und transportieren (2 °C-8 °C).
Nicht einfrieren.
In der Originalverpackung aufbewahren,
um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Im Rahmen der ambulanten Anwendung
kann der Patient Binocrit einmalig für einen
Zeitraum von maximal 3 Tagen außerhalb
des Kühlschrankes und nicht über 25 °C
lagern.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
0,3 ml, 0,4 ml, 0,5 ml, 0,6 ml, 0,75 ml,
0,8 ml bzw. 1 ml Lösung in Fertigspritzen
(Glasart Typ 1), mit oder ohne Nadelschutzsystem, mit Kolbenstopfen (teflonüberzogener Gummi), versiegelt in einer
Blisterpackung.
Packungen mit 1 oder 6 Spritzen.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die
Beseitigung und sonstige Hinweise zur
Handhabung
Binocrit sollte nicht angewendet werden
und ist zu verwerfen,
- wenn die Flüssigkeit eine Färbung aufweist oder Schwebepartikel enthält,
- wenn die Versiegelung aufgebrochen ist,
- wenn Sie wissen oder vermuten, dass das
Arzneimittel versehentlich eingefroren
wurde,
- wenn der Kühlschrank ausgefallen ist.
Die Fertigspritzen sind applikationsfertig
(siehe Abschnitt 4.2). Die Fertigspritze
sollte nicht geschüttelt werden. Die Spritzen sind mit Graduierungsringen versehen, so dass, falls erforderlich, die Abmessung von Teilmengen möglich ist.
Fachinformation
Binocrit®
Jeder Graduierungsring entspricht einem
Volumen von 0,1 ml. Das Produkt ist nur
zur einmaligen Verwendung bestimmt. Nur
eine einzige Dosis Binocrit aus der Spritze
entnehmen und nicht benötigte Lösung
vor der Injektion verwerfen.
Verwendung der Fertigspritze mit Nadelschutzsystem
Das Nadelschutzsystem bedeckt die Nadel nach der Injektion, um Nadelstichverletzungen vorzubeugen. Die normale Bedienung der Spritze wird hierdurch nicht
beeinträchtigt. Den Kolben langsam und
gleichmäßig herabdrücken, bis die gesamte Dosis verabreicht worden ist und
der Kolben nicht weiter herabgedrückt
werden kann. Spritze mit weiterhin gedrücktem Kolben herausziehen. Das Nadelschutzsystem bedeckt die Nadel, wenn
der Kolben losgelassen wird.
Verwendung der Fertigspritze ohne Nadelschutzsystem
Die Dosis gemäß dem Standardverfahren
verabreichen.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Sandoz GmbH
Biochemiestr. 10
A-6250 Kundl
Österreich
8. ZULASSUNGSNUMMER(N)
Binocrit 1.000 I.E./0,5 ml Injektionslösung
in einer Fertigspritze:
EU/1/07/410/001-002
EU/1/07/410/027-028
Binocrit 2.000 I.E./1 ml Injektionslösung
in einer Fertigspritze:
EU/1/07/410/003-004
EU/1/07/410/029-030
Binocrit 3.000 I.E./0,3 ml Injektionslösung
in einer Fertigspritze:
EU/1/07/410/005-006
EU/1/07/410/031-032
Binocrit 4.000 I.E./0,4 ml Injektionslösung
in einer Fertigspritze:
EU/1/07/410/007-008
EU/1/07/410/033-034
Binocrit 7.000 I.E./0,7 ml Injektionslösung
in einer Fertigspritze:
EU/1/07/410/017-018
EU/1/07/410/039-040
Binocrit 8.000 I.E./0,8 ml Injektionslösung
in einer Fertigspritze:
EU/1/07/410/013-014
EU/1/07/410/041-042
Binocrit 9.000 I.E./0,9 ml Injektionslösung
in einer Fertigspritze:
EU/1/07/410/019-020
EU/1/07/410/043-044
Binocrit 10.000 I.E./1 ml Injektionslösung
in einer Fertigspritze:
EU/1/07/410/015-016
EU/1/07/410/045-046
Binocrit 20.000 I.E./0,5 ml Injektionslösung
in einer Fertigspritze:
EU/1/07/410/021-022
EU/1/07/410/047-048
Binocrit 30.000 I.E./0,75 ml Injektionslösung
in einer Fertigspritze:
EU/1/07/410/023-024
EU/1/07/410/049-050
Binocrit 40.000 I.E./1 ml Injektionslösung
in einer Fertigspritze:
EU/1/07/410/025-026
EU/1/07/410/051-052
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung:
28. August 2007
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:
18. Juni 2012
10. STAND DER INFORMATION
Juli 2013
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig
Ausführliche Informationen zu diesem
Arzneimittel sind auf den Internetseiten
der Europäischen Arzneimittel-Agentur
http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.
Binocrit 5.000 I.E./0,5 ml Injektionslösung
in einer Fertigspritze:
EU/1/07/410/009-010
EU/1/07/410/035-036
Binocrit 6.000 I.E./0,6 ml Injektionslösung
in einer Fertigspritze:
EU/1/07/410/011-012
EU/1/07/410/037-038
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