Untersuchungen zur Koronarperfusion bei kathetergestützter Valve
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Aus der Klinik für Herz- und thorakale Gefäßchirurgie der Universität zu Lübeck Direktor: Prof. Dr. med. H.-H. Sievers Untersuchungen zur Koronarperfusion bei kathetergestützter Valve-in-Valve-Implantation innerhalb unterschiedlicher chirurgischer Bioprothesen Inaugural-Dissertation zur Erlangung der Doktorwürde der Universität zu Lübeck -Aus der Sektion Medizin- vorgelegt von Sina Stock aus Kassel Lübeck 2015 1. Berichterstatter: Priv.-Doz. Dr. med. Thorsten Hanke 2. Berichterstatter: Priv.-Doz. Dr. med. Hauke Paarmann Tag der mündlichen Prüfung: 15.10.2015 Zum Druck genehmigt. Lübeck, den 15.10.2015 Promotionskommission der Sektion Medizin Meinem Großvater Heinrich Stock in ehrendem Gedanken Inhaltsverzeichnis 1. Einleitung............................................................................................................ 1 1.1 Allgemeine Vorbemerkungen ........................................................................ 1 1.2 Anatomie der Aortenwurzel und –klappe ...................................................... 3 1.3 Pathophysiologie von Aortenklappenvitien ................................................... 5 1.3.1 Aortenklappenregurgitation .................................................................... 6 1.3.2 Aortenklappenstenose............................................................................ 7 1.4 Operative Therapie von Aortenklappenvitien ................................................ 9 1.4.1 Aortenklappenrekonstruktion .................................................................. 9 1.4.2 Mechanischer Aortenklappenersatz ....................................................... 9 1.4.3 Biologischer Aortenklappenersatz ........................................................ 10 1.5 Therapie von Aortenklappenvitien mittels TAVI .......................................... 12 1.6 Zielsetzung und Aufgabenstellung .............................................................. 14 2. Material und Methoden ..................................................................................... 16 2.1 Verwendete Klappenarten .......................................................................... 16 2.1.1 Edwards Perimount Magna Ease ...................................................... 16 2.1.2 St. Jude Medical Trifecta ................................................................... 16 2.1.3 Edwards Sapien XT .......................................................................... 17 2.2 Aortenwurzelmodelle .................................................................................. 19 2.3 Versuchsaufbau .......................................................................................... 20 2.3.1 Kreislaufsimulator ................................................................................. 20 2.3.2 Messtechnik ......................................................................................... 24 2.4 Auswertung ................................................................................................. 24 2.5 Versuchsdurchführung ................................................................................ 27 2.6 Statistik ....................................................................................................... 29 3. Ergebnisse ....................................................................................................... 30 3.1 Diastolischer Koronarfluss .......................................................................... 30 3.1.1 Linkskoronarer diastolischer Fluss ....................................................... 30 3.1.2 Rechtskoronarer diastolischer Fluss .................................................... 32 3.2 Geometrische Klappenöffnungsfläche ........................................................ 34 3.2.1 Native Klappen ..................................................................................... 34 3.2.2 Verkalkte Klappen ................................................................................ 35 3.3 Transvalvuläre Druckgradienten ................................................................. 36 3.3.1 Native Klappen ..................................................................................... 36 3.3.2 Verkalkte Klappen ................................................................................ 37 4. Diskussion ........................................................................................................ 40 4.1 Diskussion des Parameters Koronarfluss ................................................... 40 4.2 Diskussion des Parameters Hämodynamik ................................................ 43 4.2.1 Geometrische Klappenöffnungsfläche.................................................. 43 4.2.2 Transvalvuläre Druckgradienten .......................................................... 44 4.3 Limitationen ................................................................................................ 45 5. Zusammenfassung ........................................................................................... 46 6. Literaturverzeichnis .......................................................................................... 47 7. Anhang ............................................................................................................. 53 7.1 Abbildungsverzeichnis ................................................................................ 53 7.2 Tabellenverzeichnis .................................................................................... 55 8. Messdaten ........................................................................................................ 56 9. Danksagungen ................................................................................................. 63 10. Lebenslauf ...................................................................................................... 64 Einleitung 1. Einleitung 1.1 Allgemeine Vorbemerkungen Im Jahr 2012 wurden in Deutschland insgesamt 28 521 isolierte Operationen an Herzklappen durchgeführt, die somit nach isolierten Bypass-Operationen die zweithäufigste herzchirurgische Intervention darstellen. Mit einer Fallzahl von 20 422 bilden Eingriffe an der Aortenklappe mit Abstand den Großteil der Herzklappenoperationen. Die Inzidenz chirurgisch therapiebedürftiger Aortenklappenvitien ist vor allem auf Grund einer immer älter werdenden Bevölkerung steigend. Dieser demographische Wandel spiegelt sich beim Alter von herzchirurgischen Patienten wieder, die bereits zu 53,7% älter als 70 Jahre und zu 13,8% älter als 80 Jahre sind (23). Ein typisches Krankheitsbild dieser älteren Patienten stellt die Aortenklappenstenose dar, die durch eine Kalzifizierung der Klappentaschen und des Klappenrings hervorgerufen wird und im Rahmen einer allgemeinen Arteriosklerose auftritt. Von der Aortenklappenstenose unterscheidet man die Aortenklappenregurgitation, welche zum Beispiel durch prolabierende Klappensegel oder eine Dilatation der Aortenwurzel hervorgerufen wird. Beiden Vitien gemeinsam ist eine Druck- beziehungsweise Volumenbelastung des linken Ventrikels. In der Folge kommt es zu einer pathologischen Hypertrophie beziehungsweise Dilatation desselben, welche unbehandelt zur Herzinsuffizienz führen können und somit einer – meist chirurgischen – Intervention bedürfen (34). In den letzten Jahren hat auf Grund des oben genannten demographischen Wandels und der damit einhergehenden häufigeren Multimorbidität herzchirurgischer Patienten ein neues Verfahren, die Transcatheter Aortic Valve Implantation, kurz TAVI genannt, zunehmend an Bedeutung gewonnen. Bei diesem Verfahren wird die neue Herzklappe mit Hilfe eines Kathetersystems über die Femoralarterie oder die Herzspitze eingebracht. Es ist somit weniger invasiv als eine konventionelle Herzoperation. Waren 2006 lediglich 0,67% aller isolierten Aortenklappeneingriffe TAVI-Prozeduren, so stieg deren Anteil bis 2012 auf 35,5% stetig an (23). -1- Einleitung Abb. 1: Graphische Darstellung verschiedener Verfahren bei isolierten Aortenklappeneingriffen von 2006 bis 2012 Eine weitere Entwicklung aus dem Gebiet der TAVI-Prozeduren ist das „Valve-inValve (ViV)“-Verfahren, welches seit 2007 eine Therapiemöglichkeit bei degenerativen Veränderungen an biologischen Aortenklappenprothesen darstellt (51). Als Alternative zur erneuten offen-chirurgischen Therapie besteht bei diesem Behandlungskonzept die Möglichkeit einer kathetergeführten Klappenimplantation innerhalb der zuvor implantierten chirurgischen Aortenklappenbioprothese. Neben ersten, durchaus zufriedenstellenden Ergebnissen des ViV-Verfahrens traten jedoch auch Komplikationen auf, wie beispielsweise eine Verlegung der Koronarostien. Diese Komplikation wurde bisher vor allem bei chirurgischen Bioprothesen mit innen liegendem Stentgerüst beobachtet (26). Diese tragen, im Unterschied zu Aortenklappenbioprothesen mit außen liegendem Stentgerüst und innen liegenden Klappensegeln, das Segelmaterial an der Außenseite des Stents. Es wurde anhand von Fallbeispielen vermutet, dass ein Zusammenhang zwischen oben beschriebener Komplikation und der Geometrie der primär implantierten Bioprothese besteht (26; 27; 52). -2- Einleitung 1.2 Anatomie der Aortenwurzel und –klappe Als Aortenwurzel wird der herznahe Teil der Aorta bezeichnet, der an den linksventrikulären Ausflusstrakt grenzt. Sie besteht aus dem Anulus als proximale Begrenzung, der Aortenklappe, den Sinus aortae mit den Koronarostien und der sinutubulären Junktion als distale Begrenzung (Abb. 2). Abb. 2: Sagittalschnitt einer Aortenwurzel (oben), zur besseren Sicht auf die Taschenklappen aufgeklappt (unten) (49) In Bezug auf den Anulus unterscheidet man den anatomischen Anulus fibrosus vom chirurgischen Anulus. Erstgenannter dient der Anheftung der Aortenklappentaschen an der Aortenwand und besteht aus fibrösem Gewebe. Der Verlauf folgt dem der Aortenklappe und wird auf Grund dessen häufig als „kronenförmig“ beschrieben (41). Als chirurgischen Anulus hingegen bezeichnet man den zirkulären Bereich am tiefsten Punkt der Aortenklappe (Abb. 3). Da dieser keine anatomische sondern eine gedachte Begrenzung ist, besteht er aus inhomogenem Gewebe: Es finden sich sowohl muskuläre (Myokard des linken Ventrikels) als auch fibröse Anteile (linkes und rechtes Trigonum, membranöses Septum, vorderes Mitralklappensegel) (6; 53). -3- Einleitung Abb. 3: Anatomische Strukturen des ventrikulo-aortalen Übergangs (34) Die Aortenklappe (Valva aortae) zählt wie die Pulmonalklappe zu den Taschenklappen und fungiert als Ventil zwischen linkem Ventrikel und Aorta. Während der Systole ist die Aortenklappe geöffnet, während der Diastole geschlossen. Somit wird während der Diastole ein Rückstrom des Blutes in den linken Ventrikel verhindert. Gebildet wird die Aortenklappe durch den oben beschriebenen Anulus fibrosus sowie die drei an ihm befestigten halbmondförmigen Taschen: Valvula semilunaris dextra, sinistra und posterior. Diese bestehen aus dünnem Bindegewebe mit Endokardüberzug (42). Die Berührungspunkte der einzelnen Taschen, welche jeweils die höchsten Punkte des Anulus fibrosus markieren, werden als Kommissuren bezeichnet. Bei circa 1-2% der Bevölkerung findet sich hier eine anatomische Varianz, die bikuspide Aortenklappe. Statt der drei Taschen sind lediglich zwei vorhanden. Funktionsstörungen der Klappe sowie Aortendilatationen werden bei dieser Anatomie häufiger und in früheren Lebensjahren beobachtet als bei trikuspiden Aortenklappen (28). Der Bereich zwischen Anulus fibrosus und Oberrand der Klappensegel wird durch die Sinus aortae, auch Sinus von Valsalva genannt, gebildet. Diese sind Ausbuchtungen der Aortenwand zwischen jeweils zwei Kommissuren. Hier unterscheidet man einen rechtskoronaren und einen linkskoronaren Sinus, die jeweils den Abgang der rechten beziehungsweise linken Koronararterie enthalten, von einem -4- Einleitung akoronaren Sinus. In Bezug auf die Lage der Koronarostien sind vielfältige anatomische Varianten bekannt, die bei operativen Eingriffen in dieser Region berücksichtigt werden müssen. Als sinutubuläre Junktion wird eine kreisrunde Linie bezeichnet, die sich am Oberrand der Kommissuren befindet und die distale Begrenzung der Aortenwurzel darstellt (Abb. 4). Abb. 4: Dreidimensionale Darstellung der Aortenwurzel (43) 1.3 Pathophysiologie von Aortenklappenvitien Generell unterscheidet man bei der Ätiologie von Aortenklappenvitien zwischen einer primären und einer sekundären Genese (12). Als primäre Erkrankungen werden kongenitale Malformationen (zum Beispiel die bikuspide Aortenklappe), inflammatorische Erkrankungen (zum Beispiel Lupus erythematodes aus dem rheumatischen Formenkreis), degenerative Veränderungen wie Klappensklerose und kalzifizierende Stenose, bakterielle Endokarditis, Traumata und Tumoren be- -5- Einleitung zeichnet. Zu den sekundären Ursachen zählen die aortoanuläre Ektasie, das Aortenaneurysma und die Aortendissektion. In der Folge kann es zu einer Aortenklappenregurgitation oder -stenose sowie zu einer Kombination beider Vitien kommen. 1.3.1 Aortenklappenregurgitation Bei diesem Klappenvitium entsteht während der Diastole ein unphysiologischer Rückstrom des Blutes in den linken Ventrikel. Als Folge tritt eine erhöhte Volumenund Druckbelastung desselben mit anschließender exzentrischer Myokardhypertrophie auf, die unbehandelt zu einer Herzinsuffizienz führt. Die Regurgitation kann entweder durch Funktionsstörungen der Aortenklappentaschen selbst (zum Beispiel durch Perforationen oder Vegetationen bei Endokarditis) oder durch Änderungen der Aortenwurzelgeometrie im Sinne einer Dilatation bedingt sein. Letztgenannte ist mit 46% die häufigste Ursache der Aortenklappenregurgitation (11), an zweiter Stelle steht die kongenitale Anomalie der Bikuspidalität. Klinisch lässt sich die Aortenklappenregurgitation wie folgt klassifizieren: Typ I normale Segelbewegung [anuläre Dilatation, Segelperforation, Vegetation] Typ II Segelprolaps (exzessive Segelbewegung) [Segelruptur, Distension, Kommissurenablösung] Typ III IIIa restriktive Segelbewegung restriktive Segelöffnung und -schluss [Segelverdickung, Kommissurenfusion, Kalzifikation] IIIb alleiniger restriktiver Segelschluss [sinutubuläre Dilatation] Tab. 1: Einteilung der Aortenklappenregurgitation (12) -6- Einleitung Abb. 5: Graphische Darstellung der Einteilung der Aortenklappenregurgitation nach Carpentier (12) 1.3.2 Aortenklappenstenose Die Aortenklappenstenose ist durch eine Verringerung der Klappenöffnungsfläche und eine Erhöhung des transvalvulären Druckgradienten gekennzeichnet. Die Nachlast des linken Ventrikels wird hierdurch erhöht und es entsteht eine verstärkte Druckbelastung desselben. Um trotz dessen ein ausreichendes Herzminutenvolumen aufrechterhalten zu können, kommt es zu einer konzentrischen Hypertrophie des linken Ventrikels. Durch diesen Umbauprozess ist die systolische Herzfunktion bei vielen Patienten bis in fortgeschrittene Stadien der Erkrankung noch gut erhalten, die diastolische Funktion ist jedoch auf Grund der erhöhten Wanddicke oftmals erheblich eingeschränkt (39). Unbehandelt führt die Aortenklappenstenose ebenso wie die Aortenklappenregurgitation zu einer Herzinsuffizienz. Die degenerative kalzifizierende Aortenklappenstenose ist mit einem Anteil von 2-9% bei über 65-jährigen das häufigste Klappenvitium der Industrieländer (24). Hier resultieren Plaquebildungen und Lipid- und Kalziumablagerungen in den Aortenklappentaschen sowie dem umliegenden Gewebe in einer Verdickung der Aortenklappentaschen, die dadurch in ihrer Beweglichkeit eingeschränkt werden (Abb. 6). -7- Einleitung Abb. 6: Aufsicht auf eine funktionsfähige Aortenklappe (links) und eine verkalkte Aortenklappe mit verringerter Öffnungsfläche (rechts) An zweiter Stelle der Ursachen einer Aortenklappenstenose steht die kongenitale Anomalie der bikuspiden Aortenklappe. Im Vergleich zur trikuspiden Aortenklappe findet sich hier ein verändertes Flussprofil des Blutes durch die Klappe, was im Vergleich zu einer höheren Belastung und früheren Degeneration des Gewebes führt (48). Abb. 7: Aufsicht auf eine verkalkte bikuspide Aortenklappe in situ (links) und ein exzidiertes Präparat (rechts) Goldstandard für die Bestimmung des Schweregrades einer Aortenklappenstenose ist die Doppler-Echokardiographie. Hier lassen sich das Ausmaß der Kalzifizierung, die linksventrikuläre Funktion und Wanddicke, die Klappenöffnungsfläche (KÖF) und der transvalvuläre Druckgradient (ΔP) bestimmen (48). -8- Einleitung Eine Einteilung der Aortenklappenstenose lässt sich wie folgt vornehmen: Mittlerer Gradient (mmHg) KÖF (cm²) a leichtgradig mittelgradig hochgradig < 20b (< 30a) 20-40b (30-50a) > 40b (> 50a) > 1,5 1,0-1,5 < 1,0 b ESC Guidelines, AHA/ACC Guidelines Tab. 2: Echokardiographische Klassifizierung der Aortenklappenstenose mittels mittlerem transvalvulärem Druckgradienten und Aortenklappenöffnungsfläche (9) 1.4 Operative Therapie von Aortenklappenvitien Prinzipiell unterscheidet man zwei unterschiedliche Arten der chirurgischen Therapie eines Aortenklappenvitiums: zum Einen die Rekonstruktion und zum Anderen den Klappenersatz. 2012 fanden in Deutschland 11 906 isolierte chirurgische Aortenklappeneingriffe statt, bei denen in 85,1% der Fälle biologische Klappenprothesen eingesetzt wurden. Der Anteil mechanischer Klappenprothesen ist mit 13,9% deutlich geringer. Eine Rekonstruktion der Klappe war lediglich bei 1% der Patienten möglich (23). 1.4.1 Aortenklappenrekonstruktion Im Gegensatz zur Mitralklappe ist bei der Aortenklappe eine Rekonstruktion nur in den seltensten Fällen möglich, nämlich dann, wenn einer Regurgitation keine primäre Erkrankung der Aortenklappentaschen zu Grunde liegt. 1.4.2 Mechanischer Aortenklappenersatz Mechanische Aortenklappenprothesen bestehen aus pyrolytischem Kunststoff. Dieses anorganische Material ist in seiner Haltbarkeit praktisch unbegrenzt und bietet für die Patienten den Vorteil, dass eine Re-Operation auf Grund einer fehlerhaften Klappenfunktion sehr selten ist. Gerade junge Patienten profitieren daher von dieser Therapie. Der große Unterschied im Vergleich zum biologischen Klappenersatz besteht in der lebenslang notwendigen Antikoagulation, da das Material mechanischer Klappenprothesen eine hohe Thrombogenität aufweist. Thromboembolische Ereignisse sind jedoch trotz Antikoagulation mit einer Inzidenz von 2% -9- Einleitung pro Patient pro Jahr zu beobachten. Des Weiteren besteht durch die Gerinnungshemmung eine erhöhte Blutungsgefahr in etwa derselben Größenordnung (5; 25). Daher entscheiden sich oftmals auch junge Patienten trotz der unbeschränkten Haltbarkeit gegen eine mechanische Klappenprothese und nehmen eine mögliche Re-Operation nach biologischem Klappenersatz bewusst in Kauf. Auf Grund der Materialeigenschaften mechanischer Klappenprothesen ist eine ViV-Implantation in diesen Prothesentyp bisher nicht möglich. 1.4.3 Biologischer Aortenklappenersatz Bei den biologischen Klappenprothesen unterscheidet man zwischen xenogenen und allogenen Prothesen. Die allogenen Klappenprothesen sind sogenannte Homografts, Spenderklappen von Verstorbenen. Diese finden heutzutage hauptsächlich Einsatz bei der Therapie einer Endokarditis in Aortenklappenposition oder als Ersatz der Pulmonalklappe im Zuge der Ross-Operation. Zu den xenogenen Klappenprothesen zählen komplette Klappen von Tieren sowie Klappen, deren Segel aus Perikard von Tieren gefertigt wurden. Man unterscheidet prinzipiell zwei Arten: die Stentless-Prothesen, bei denen es sich um komplette Aortenwurzeln von Tieren handelt, und die gestenteten Klappenprothesen, bei denen das Segelmaterial auf einen Kunststoff- oder Metallring aufgenäht wird. Die gestenteten Bioprothesen bilden den größten Anteil der verwendeten Klappenprothesen und sind auf Grund der festen Struktur des Stentgerüsts besonders geeignet für eine ViVImplantation. Generell unterscheidet man bei den heute verwendeten gestenteten Aortenklappenprothesen zwei unterschiedliche Geometrien. Biologische Klappenprothesen mit außen liegendem Stentgerüst tragen das Segelmaterial an der Innenseite („Perikard-innen-Stentklappen“). Ein Beispiel hierfür ist das Modell Perimount Magna Ease (Edwards Lifesciences LLC, Irvine, USA). Bei Aortenklappenprothesen mit innen liegendem Stentgerüst ist das Segelmaterial an der Außenseite angebracht („Perikard-außen-Stentklappen“). Ein Vertreter dieses Klappentyps ist das Modell Trifecta™ (St. Jude Medcial Inc., St. Paul, USA). -10- Einleitung Abb. 8: Oben Fotographie der Edwards Perimount Magna Ease (links) und der St. Jude Medical Trifecta (rechts). Unten schematische Darstellung der Klappentypen: A: Befestigung des Perikards (rot) an der Innenseite des Stents; B: Befestigung des Perikards an der Außenseite des Stents Bei biologischen Aortenklappenprothesen entfällt die Notwendigkeit einer lebenslangen Antikoagulationstherapie, ihre Haltbarkeit ist jedoch durch immunologische und mechanische Beanspruchungen begrenzt (30). Beeinflussende Faktoren dieser Beanspruchungen sind zum Einen der Implantationsort (Aorten- oder Pulmonalisposition) und zum Anderen das Alter des Patienten. Aktuellen Studien zufolge wurde bei den gestenteten Klappenprothesen bei Patienten unter 40 Jahren nach 10 Jahren eine Degenerationsrate von 40% festgestellt, bei 60-70-jährigen von 15% und bei über 70-jährigen von unter 10%. Als mögliche Ursache kommt die verminderte körperliche Leistung älterer Patienten und die damit verbundene geringere hämodynamische Belastung der Klappenprothese in Betracht (16; 35; 45). Durch den demographischen Wandel und das durchschnittlich zunehmende Lebensalter ergibt sich ein wachsendes Patientenkollektiv, bei dem die implantierten -11- Einleitung biologischen Klappenprothesen auf Grund degenerativer Veränderungen wieder ersetzt werden müssen. Diese Patienten besitzen oft schon zum Zeitpunkt der Erstimplantation ein hohes Lebensalter und bedürfen in einigen Fällen wegen einer Klappenprothesendegeneration einer Re-Intervention. Gleichzeitig ist zu erwarten, dass diese alten Patienten ein hohes Maß an Begleiterkrankungen aufweisen, sodass eine erneute offen-chirurgische Therapie mit einem hohen Operationsrisiko verbunden ist (32; 33). Bei diesen Hochrisiko-Patienten überwiegt das Risiko der Re-Operation deren Nutzen. Als Alternative für diese Patienten existiert seit 2007 das kathetergeführte ViV-Verfahren (s. 1.5). 1.5 Therapie von Aortenklappenvitien mittels TAVI Man unterscheidet prinzipiell zwei verschiedene Verfahrensweisen der TAVIProzeduren: zum Einen den retrograden Zugang über die Femoralarterie und zum Anderen den anterograden Zugang über die Herzspitze (transapikal). Diesen wählt man beispielsweise bei ausgeprägten arteriosklerotischen Veränderungen der Beckengefäße (zum Beispiel beim Lériche-Syndrom) oder der Aorta. Im Gegensatz zum chirurgischen Aortenklappenersatz wird die erkrankte Klappe nicht entfernt, sondern die Transkatheterklappe innerhalb der ursprünglichen Klappe platziert (22). Ein Vertreter der Transkatheterklappen ist beispielsweise die Sapien XTBioprothese (Edwards Lifesciences LLC, Irvine, USA). Die verwendeten Klappentypen zählen allesamt zu den biologischen Klappenprothesen. Die Geschichte der kathetergestützten Implantation biologischer Aortenklappenprothesen ist noch relativ jung. Die erste erfolgreiche TAVI wurde 2002 bei einem 57-jährigen Mann mit hochgradiger Aortenklappenstenose durchgeführt und beschrieben (15). Dieser Patient galt auf Grund schwerer Komorbiditäten sowie hämodynamischer Instabilität als inoperabel und so entschied man sich nach erfolgreichen in vitro- und Tierversuchen zu diesem „last resort“-Eingriff. Die Prozedur verlief erfolgreich und der klinische Zustand des Patienten besserte sich zunächst, allerdings verstarb der Patient 17 Wochen nach dem Eingriff an einem septischen Schock. In Deutschland werden seit 2006 das TAVI zur Primärintervention an der Aortenklappe eingesetzt und ist inzwischen bei multimorbiden Patienten mit hohem Risi-12- Einleitung koprofil ein mögliches interventionelles Verfahren zur Therapie kalzifizierter Aortenklappenvitien. Als Alternative zur konventionellen chirurgischen Therapie hat dieses minimal-invasive Verfahren in den letzten Jahren stetig an Bedeutung gewonnen (Abb. 1). Den Erfolg dieser Technik verdeutlichen die steigenden Zahlen: Waren es 2006 noch 78 Patienten, die eine Transkatheterklappe erhielten, so waren es 2012 bereits 6 479 Patienten (23). Im Jahr 2013 wurden erstmals mehr Transkatheterklappen als chirurgische Klappenprothesen implantiert. Im Zuge dieser Entwicklung entstand auch das „Valve-in-Valve“-Verfahren als Behandlungsoption für diejenigen Patienten, die auf Grund ihres Alters und vorliegender schwerer Begleiterkrankungen für eine Re-Operation nicht geeignet erscheinen (21). Die erste erfolgreiche Prozedur dieser Art wurde 2007 beschrieben (51). Die Transkatheterklappe wird hierbei innerhalb der degenerierten chirurgischen Bioprothese platziert. Neben zahlreichen positiven Aspekten der kathetergestützten ViV-Implantation wurde allerdings auch von Komplikationen berichtet. Bezüglich der 30-TagesMortalität und des Schlaganfallrisikos zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen einer normalen TAVI und einer ViV-Implantation, wohingegen hohe trans-valvuläre Druckgradienten, eine fehlerhafte Positionierung der Transkatheterklappe und Obstruktionen der Koronarostien häufiger beziehungsweise schwerwiegender auftraten (46). Bei letztgenannter Komplikation scheint neben anatomischen Aspekten, wie dem Abstand der Koronarostien zum Anulus oder der Größe der Sinus, auch die Geometrie der primär implantierten chirurgischen Bioprothese von Bedeutung zu sein. Gurvitch et al. publizierten zwei Fallberichte, die diese Vermutung möglich erscheinen lassen. Bei zwei Patienten wurde das ViV-Verfahren durchgeführt, nachdem deren chirurgische Bioprothesen hochgradige Stenosierungen aufwiesen. In beiden Fällen handelte es sich um Prothesen des Typs Mitroflow® (Sorin Group Inc, Vancouver, Canada), die das Segelmaterial vergleichbar mit der Trifecta™-Aortenklappenprothese an der Außenseite des Stentgerüsts trägt und, wie für diese Klappenarten typisch, supraanulär implantiert wird. Es resultierte ein sehr geringer Abstand der Klappensegel zu den Koronarostien, in einem Fall reichten die Segel der Mitroflow®-Bioprothese sogar bis über die sinutubuläre Junktion hinaus. Nach ViV-Implantation wurden die Segel der Mitroflow®-Bioprothese soweit nach außen gedrückt, dass das linke Koronarostium -13- Einleitung und in einem Fall zusätzlich das rechte Koronarostium vollständig verlegt wurden. Beide Patienten überlebten diese Komplikation nicht (26). 1.6 Zielsetzung und Aufgabenstellung Die koronare Obstruktion nach ViV-Implantation ist mit einer Inzidenz von 3,5% eine seltene, aber lebensbedrohliche Komplikation mit hoher periprozeduraler Mortalität (18). Als anatomische Risikofaktoren gelten vor allem niedrig liegende Koronarostien (<12mm) und enge Aortensinus (Durchmesser <30mm). In 98% der Fälle war eine Dislokation des ursprünglichen Klappengewebes für die Flussminderung in den Koronararterien verantwortlich (36), sodass es notwendig erscheint, die primär implantierten chirurgischen Klappenprothesen näher zu untersuchen. Basierend auf aktuellen Fallberichten liegt die Vermutung nahe, dass biologische Klappenprothesen mit der Geometrie der „Perikard-außen-Stentklappen“ (Sorin Mitroflow und St. Jude Medical Trifecta) eine Obstruktion der Koronarostien hervorrufen könnten (26). Die Segel sind bei diesen Klappen außen am Stent befestigt und stehen höher als die Segel der „Perikard-innen-Stentklappen“ (zum Beispiel Edwards Perimount Magna Ease). Da bei degenerativen Veränderungen die Segel verdicken, können diese schließlich im Zuge einer „Valve-in-Valve“-Prozedur, bei der die Transkatheterklappe innerhalb der verkalkten Bioprothese aufgedehnt wird, möglicherweise über den ursprünglichen Durchmesser der Bioprothese hinaus nach außen gedrückt werden. Dies verkleinert den Raum zwischen Koronarostien und Klappensegeln eventuell so stark, dass die nativen Koronarostien verlegt werden und somit der Koronarfluss vermindert wird. Da normalerweise bei jeder Klappenimplantation zum Erreichen eines geringen Strömungswiderstandes versucht wird, eine Prothese mit möglichst großem Durchmesser zu implantieren, bleibt zwischen der Prothese und der Aortenwand generell wenig Platz. Des Weiteren werden chirurgische Klappenprothesen häufig supraanulär implantiert, um größere Durchmesser und Öffnungsflächen zu erreichen (17). Diese Implantationstechnik kann oben beschriebene Problematik zusätzlich verstärken. Insbesondere die TrifectaBioprothese ist primär als eine solche supraanuläre Klappe ausgelegt. Auf Grund dessen besteht die Wahrscheinlichkeit, dass nach ViV-Implantation in eine -14- Einleitung Trifecta-Bioprothese bei niedriger Lage der Koronarostien und kleinen Aortensinus ebensolche Obstruktionen auftreten können. Ziel dieser Arbeit ist es, spezifische Unterschiede des Koronarflusses sowie der Hämodynamik bei Bioprothesen unterschiedlicher Geometrien nach Implantation einer Transkatheterklappe im ViV-Verfahren zu untersuchen. Mögliche Koronarobstruktionen sollen aufgezeigt und gegebenenfalls Strategien zur präinterventionellen Planung entwickelt werden. -15- Material und Methoden 2. Material und Methoden 2.1 Verwendete Klappenarten 2.1.1 Edwards Perimount Magna Ease Diese biologische Aortenklappenprothese besitzt die Geometrie einer „Perikardinnen-Stentklappe“. Die Klappensegel bestehen aus bovinem Perikard und sind an der Innenseite des Stentgerüsts aus Kobaltchrom befestigt (2). An der Unterseite befindet sich ein textiler Nahtring, der die Befestigung der Klappe in der Aortenwurzel ermöglicht. Die Edwards Perimount Magna Ease-Bioprothese ist für eine supraanuläre Implantation ausgelegt. Für die im Folgenden beschriebenen Versuche wurden insgesamt fünf Klappen der Größe 25 verwendet. Nach Abschluss der ersten Versuchsreihe wurde eine Verkalkung der Klappen mittels Biokleber simuliert (7). Abb. 9: Edwards Perimount Magna Ease, links nativ (2) und rechts mittels Biokleber verändert 2.1.2 St. Jude Medical Trifecta Die Trifecta-Bioprothese besitzt die Geometrie der „Perikard-außen- Stentklappen“. Bei diesem Klappentyp bestehen die Segel aus bovinem Perikard und sind an der Außenseite des Stentgerüsts aus Titan befestigt, um eine große Klappenöffnungsfläche erzielen zu können (4). Die Trifecta-Bioprothese ist für eine supraanuläre Implantation ausgelegt. -16- Material und Methoden Für den experimentellen Teil dieser Arbeit standen insgesamt fünf Klappen der Größe 25 zur Verfügung. Nach Abschluss der ersten Versuchsreihe wurde eine Verkalkung der Klappen mittels Biokleber simuliert (7). Abb. 10: St. Jude Medical Trifecta, nativ (links) (4) und mittels Biokleber verändert (rechts) 2.1.3 Edwards Sapien XT Die Edwards Sapien XT ist eine Transkatheterklappe, die mittels Ballon expandiert wird. Das Segelgewebe aus bovinem Perikard ist an der Innenseite des Kobaltchrom-Stents befestigt (3). Insgesamt wurden zwei Transkatheterklappen der Größe 23 verwendet, da diese bei einer ViV-Implantation in chirurgische Bioprothesen der Größe 25, deren Innendurchmesser jeweils mit 22mm gemessen wurden, eine optimale Hämodynamik mit minimalen transvalvulären Druckgradienten aufweisen (20; 52). Abb. 11: Edwards Sapien XT (3) -17- Material und Methoden 2.1.3.1 Implantationstechnik der Edwards Sapien XT Für die Implantation der Edwards Sapien XT innerhalb der chirurgischen Bioprothesen wurde der Ascendra Ballonkatheter (Modell 9100BAVC) verwendet. Ein Zusammenfalten der Transkatheterklappe erfolgte mit Hilfe der Crimp-Vorrichtung (Modell 9350CR). Abb. 12: ViV-Implantation der Sapien XT™ in eine Trifecta™ (oben) und in eine Perimount Magna Ease (unten). Bei korrekter Implantation befindet sich der Unterrand der Transkatheterklappe etwas unterhalb des Nahtringes der chirurgischen Bioprothese (Pfeile) -18- Material und Methoden 2.2 Aortenwurzelmodelle Grundlage für das Design der Aortenwurzelmodelle bildeten Untersuchungen von Ribeiro et al. Hier zeigte sich bei 86% der Patienten mit einer Obstruktion der Koronarostien nach TAVI ein Abstand von Ostium zu Klappenring von unter 12mm. Im Mittel betrug der Abstand 10,6mm. Des Weiteren zeigte sich ein mittlerer Durchmesser der Sinus von Valsalva von 28,1mm (36; 52). Es wurden daher insgesamt drei unterschiedliche Modelle angefertigt, die sich jeweils in der Höhe der Koronarostien (8mm, 10mm und 12mm) unterschieden. Als Arbeitsmaterial dienten drei Aortenprothesen mit Sinusgewebe (26mm Durchmesser), an welche jeweils zwei Dacronprothesen (8mm Durchmesser) als Koronararterien in entsprechender Höhe anastomosiert wurden. Eine zirkuläre Verstärkung der Aortenprothesen durch jeweils einen Filzstreifen simulierte den chirurgischen Anulus. Sie diente zum Einen als Schutz der Prothese vor Schäden durch mehrmaliges Einnähen und Entfernen der chirurgischen Bioprothesen und zum Anderen als Markierung des Klappenrings, um eine identische Implantationshöhe zu gewährleisten. Abb. 13: Aortenwurzelmodelle mit unterschiedlicher Höhe der Koronarostien (in mm, s. Beschriftung) -19- Material und Methoden 2.3 Versuchsaufbau 2.3.1 Kreislaufsimulator Für die Imitation des physiologischen Kreislaufs stand ein Linksherzsimulator der Klinik für Herzchirurgie zur Verfügung, welcher die Beurteilung der Hämodynamik der verwendeten Klappenprothesen ermöglichte (40). Abb. 14: Fotographie des Linksherz-Simulators (40) -20- Material und Methoden Die Nachlast des linken Ventrikels wird durch das offene Reservoir dargestellt, dessen Füllhöhe sich individuell anpassen lässt und somit einen variablen arteriellen Vordruck simuliert. Über zwei parallel geschaltete Scheibenventile, die die Mitralklappe nachahmen, gelangt die Flüssigkeit in einen kurzhubigen Membrankolben. Die Höhe der Flüssigkeit kann individuell moduliert werden. Eine angepasste Steuerscheibe, die der natürlichen Volumenkurve des Herzens nachempfunden ist, dient als Antrieb für den Membrankolben. Durch einen Austausch der Steuerscheibe können verschiedene Schlagvolumina eingestellt werden. Des Weiteren ist der Antrieb der Maschine frequenzvariabel. Die Elastizität des Ventrikels wird durch die am Pumpenausgang einstellbare Luftkammer simuliert. Eine weitere Kammer befindet sich unmittelbar unterhalb der Klappenebene und dient der Nachahmung der Strömungsverhältnisse der linksventrikulären Ausflussbahn. In einem oberhalb befindlichen Testraum werden die Aortenwurzelmodelle freistehend zwischen zwei Halterungen montiert. Eine optische Beobachtung sowie Aufnahmen mit einer Kamera zur Dokumentation der Klappenbewegung werden durch eine Umlenk-Kammer mit Sichtscheibe ermöglicht, die sich oberhalb des Aortenwurzelmodells befindet. Drei verschieden Elemente des Kreislaufsimulators stellen das arterielle Nachlastsystem dar: Ein konstanter diastolischer Gefäßdruck wird durch eine höhenvariable Flüssigkeitssäule, eine justierbare Luftkammer für die Simulation der typischen Dehnbarkeit der Aorta und ein weiteres Element für den peripheren Wiederstand erreicht. Die Flüssigkeit gelangt über einen am oberen Ende der höhenvariablen Säule befindlichen Überlauf zurück in das atriale Reservoir. -21- Material und Methoden 1 Atriales Reservoir 8 2 Kolbenpumpe 3 Frequenzvariabler Antrieb mit Kurvenscheiben 10 4 Scheibenventil 5 Compliance Element 6 Aortenwurzel 13 7 Kammer mit Beobachtungsfens- 9 ter 8 Höhenvariable Flüssigkeitssäule 9 Compliance Element 7 10 Widerstandselement 11 Druckmesspunkte 1 P 13 Hochgeschwindigkeitskamera 6 11 P 12 Volumenmesspunkt Q 12 5 2 4 3 Abb. 15: Schematische Darstellung des Kreislaufsimulators -22- Material und Methoden Über eine zusätzliche Vorrichtung am Kreislaufsimulator wird der physiologische Koronarfluss wie folgt dargestellt: 1 Druckluftkammer 2 Überlaufreservoir 3 Druckluftpumpe 4 Aortenwurzel Q Volumenmesspunkte Abb. 16: Schematische Darstellung der Vorrichtung zur Messung des Koronarflusses Die Prothesen, welche die Koronararterien darstellen, durchlaufen jeweils eine geschlossene Druckluftkammer und münden anschließend in ein Überlaufreservoir, das für einen konstanten Gegendruck sorgt. Die Druckluftkammern sind an eine Pumpe angeschlossen, welche mit dem Kreislaufsimulator synchronisiert ist. In der Systole wird der Druck in den Druckluftkammern gesteigert, sodass eine Simulation des physiologisch erhöhten Fließwiderstandes in den Koronararterien durch die Kontraktion des Myokards erfolgt. Hier wird der Druck um die linke Koronararterie höher eingestellt als der um die rechte Koronararterie, was den physiologischen Bedingungen am Herzen entspricht. Über jeweils einen Volumenmesspunkt an der linken und der rechten Koronararterie kann der entsprechende Fluss durch die Prothesen bestimmt werden. -23- Material und Methoden 2.3.2 Messtechnik Unter Zuhilfenahme zweier kapazitiver Druckaufnehmer Envec Ceracore M (Endress+Hauser, Maulburg, Deutschland) wurde zum Einen der linksventrikuläre Druck (4cm unterhalb der Aortenklappe) und zum Anderen der aortale Druck (6cm oberhalb der Aortenklappe) gemessen. Die Sensoren dieser Druckaufnehmer sind firmenseitig auf einen Messbereich von -20 bis +160mmHg und eine Auflösung von 0,02mmHg kalibriert. Ein Ultraschall-Flussmessgerät TS-410 (Transonic Inc., Ithaca, USA), dessen Sensor unmittelbar unterhalb der Aortenklappenprothese angebracht war, diente der Messung des Volumenflusses durch die Klappe. Der Sensor arbeitet bidirektional mit einer Auflösung von 2ml/min und kann Volumenflüsse bis zu 20l/min erfassen. Der Koronarfluss wurde mit dem Ultraschallmessgerät TS-420 und 6mm Koronarsonden (Transonic System Inc., Ithaca, USA) gemessen. Eine Hochgeschwindigkeitskamera (Motionscope HR-1000, Redlake Imaging Corp., Morgan Hill, USA) oberhalb des Sichtfensters zeichnete das Bewegungsverhalten der Klappenprothesen mit 500 Bildern pro Sekunde auf. Mit Hilfe von Triggersignalen wurden Videoaufnahmen und Flussmessungen simultan gestartet. 2.4 Auswertung Druck- und Flusswerte wurden durch einen Analog-Digital-Wandler mit 500 Werten pro Sekunde registriert. Pro Messung wurden mindestens zehn aufeinander folgende Herzzyklen aufgezeichnet, um einen Mittelwert bilden zu können. Bei simultaner Videoaufnahme war auf Grund der begrenzten Bildspeicherkapazität der Kamera nur eine Aufzeichnung von zwei Herzzyklen möglich. Grundlage für die Auswertung der Messergebnisse bildet die internationale Norm für die Testung von Herzklappen (1). Die Bestimmung der geometrischen Klappenöffnungsfläche wurde durch die Aufnahmen der Hochgeschwindigkeitskamera ermöglicht. Die Berechnung erfolgte mit Hilfe des Programms ImageJ, als Referenzwert diente der jeweilige Innendurchmesser der Klappe. -24- Material und Methoden Abb. 17: Bestimmung der geometrischen Klappenöffnungsfläche anhand einer Aufnahme der Hochgeschwindigkeitskamera Bei der Betrachtung der transvalvulären Druckgradienten wurde zwischen maximalem (ΔPmax) und mittlerem Gradienten (ΔPmean) unterschieden. Diese Werte finden sich in Abb. 18 im Bereich zwischen A und B, wobei A die Öffnung der Aortenklappe und B den Schluss derselben markiert. Der mittlere Gradient entspricht dem Mittelwert der Druckdifferenzen. 140 120 100 80 60 40 20 0 -20 A B -40 Linksventrikulärer Druck Aortaler Druck Abb. 18: Aortale und linksventrikuläre Druckkurve. Die Bestimmung der Druckgradienten erfolgte zwischen den Punkten A und B. -25- Material und Methoden Bezüglich des Koronarflusses wurde das diastolische Volumen ausgewertet. Dieses ergibt sich aus der Fläche zwischen A und B in Abb. 19. 200 A B 150 100 50 0 -50 -100 120 B A 100 80 60 40 20 0 -20 -40 Abb. 19: Flussprofil der linken (oben) und rechten (unten) Koronararterie. Das diastolische Volumen entspricht der Fläche zwischen A und B. -26- Material und Methoden 2.5 Versuchsdurchführung Insgesamt wurden zwei Versuchsreihen mit jeweils fünf Trifecta™-Klappen und fünf Perimount Magna Ease-Klappen durchgeführt. Während der ersten Versuchsreihe (A) wurden die unveränderten biologischen Klappenprothesen verwendet, während der zweiten (B) die künstlich degenerativ veränderten. Pro Aortenwurzelmodell und Versuchsreihe wurden fünf Messungen mit der Trifecta™Bioprothese und ebenso mit der Perimount Magna Ease-Bioprothese durchgeführt. Bei Versuchsreihe B wurde auf die Verwendung des Aortenwurzelmodells mit 12mm Abstand der Koronarostien verzichtet. Es standen weiterhin insgesamt zwei Sapien XT-Transkatheterklappen für die Versuche zur Verfügung. Zunächst wurden die biologischen Klappenprothesen in unverändertem Zustand untersucht. Zu diesem Zweck wurden je nach Versuch eine Trifecta™-Bioprothese oder eine Perimount Magna Ease-Bioprothese in eines der Aortenwurzelmodelle in üblicher Art und Weise eingenäht. Es folgte die Implantation dieses Conduits in den zuvor beschriebenen Kreislaufsimulator, welcher Koronarfluss und Hämodynamik unter physiologischen Bedingungen darstellte (40) und die Messung folgender Werte erlaubte: systolischer und diastolischer Koronarfluss (ml/stroke) sowie maximaler und mittlerer Druckgradient (mmHg). Über die Hochgeschwindigkeitskamera wurde Bildmaterial aufgenommen, welches anschließend die Bestimmung der geometrischen Klappenöffnungsfläche ermöglichte. Nach Beendigung dieser Messungen wurde das Conduit wieder aus dem Kreislaufsimulator entfernt und eine Sapien XT-Klappe innerhalb der chirurgischen Aortenklappenbioprothese implantiert (s. 2.1.3.1). Hierbei wurde ein besonderes Augenmerk auf die korrekte Platzierung der Transkatheterklappe gelegt. Das Conduit wurde anschließend wieder an den Kreislaufsimulator angeschlossen und die Messungen wiederholt. Nach Abschluss dieser ersten Versuchsreihe wurde eine Verkalkung der chirurgischen Bioprothesen durch Versteifung der Klappensegel mittels Biokleber simuliert (7). Die zweite Versuchsreihe wurde anschließend in identischer Verfahrensart wie die erste durchgeführt. -27- Material und Methoden Abb. 20: Schematische Darstellung der ViV-Implantation, unten zusätzlich Verkalkung der chirurgischen Bioprothesen Während der Messungen betrug der diastolische Druck 80mmHg und der systolische 120mmHg, die Frequenz 64 Schläge pro Minute und das Schlagvolumen 70ml. Als Versuchslösung diente physiologische Kochsalzlösung (0,9%) mit einer Dichte von 1,0046g/cm³ und einer dynamischen Viskosität von 0,9mPa·s bei einer Umgebungstemperatur von 20°C. -28- Material und Methoden 2.6 Statistik Die Darstellung der Ergebnisse erfolgte als Mittelwert und Standardabweichung. Auf sämtliche Messungen wurde der T-Test für verbundene Stichproben angewendet, da die einzelnen Versuche der beiden Versuchsreihen (native beziehungsweise verkalkte Klappen) nacheinander am gleichen Modell durchgeführt wurden. Die Signifikanz wurde mit dem Chi-Quadrat-Test überprüft, das Signifikanzniveau war mit p<0,05 definiert. Eine einfaktorielle Varianzenanalyse (ANOVA) wurde jeweils für die Versuche mit nativen beziehungsweise verkalkten Klappen durchgeführt, um die verschiedenen Versuchsreihen miteinander -29- zu vergleichen. Ergebnisse 3. Ergebnisse 3.1 Diastolischer Koronarfluss Die Auswertung der Messergebnisse beschränkt sich auf den diastolischen Koronarfluss, da dieser physiologisch bedeutsamer als der systolische Fluss ist. 3.1.1 Linkskoronarer diastolischer Fluss Folgend sind die Ergebnisse der statistischen Auswertung der Messwerte für den diastolischen Koronarfluss der linken Koronararterie bei unveränderten und verkalkten chirurgischen Bioprothesen sowie jeweils nach ViV-Implantation dargestellt. Abb. 21: Linkskoronarer Fluss bei nativen chirurgischen Bioprothesen sowie nach ViV-Implantation Es zeigt sich bezüglich des Koronarflusses nach ViV-Implantation in beide gestenteten nativen Bioprothesen eine signifikante Reduktion, bei Verwendung der -30- Ergebnisse Trifecta™-Bioprothese um 7% und um 3% bei Verwendung der Perimount Magna Ease-Bioprothese (p<0,007). Es bestand ein signifikanter Unterschied zwischen „Perikard-innen-Stentklappen“ und „Perikard-außen-Stentklappen“ (p=0,007). Die Höhe der Koronarostien beeinflusste den Koronarfluss bei beiden Klappentypen nicht (p=0,09). Abb. 22: Linkskoronarer diastolischer Fluss bei degenerierten chirurgischen Bioprothesen und nach ViV-Implantation Nach ViV-Implantation in degenerativ veränderte Aortenklappenbioprothesen zeigte sich weder eine statistisch signifikante Veränderung des Koronarflusses noch ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen „Perikard-innen-Stentklappen“ und „Perikard-außen-Stentklappen“. Die Höhe der Koronarostien beeinflusste den Koronarfluss ebenfalls nicht. -31- Ergebnisse 3.1.2 Rechtskoronarer diastolischer Fluss Abb. 23 und Abb. 24 zeigen die Ergebnisse der statistischen Auswertung der Messwerte für den diastolischen Koronarfluss der rechten Koronararterie bei nativen und degenerativ veränderten Aortenklappenbioprothesen sowie jeweils nach ViV-Implantation. Abb. 23: Rechtskoronarer diastolischer Fluss bei nativen chirurgischen Bioprothesen sowie nach ViV-Implantation Die Auswertung der Ergebnisse bei nativen Bioprothesen ergab eine signifikante Reduktion des Flusses, entsprechend den Ergebnissen für den linkskoronaren Fluss, bei Verwendung der Trifecta™-Bioprothese um 7% und um 3% bei Verwendung der Perimount Magna Ease-Bioprothese (p=0,04). Ein signifikanter Unterschied zwischen der Trifecta™- und Perimount Magna Ease-Bioprothese sowie der Höhe der Koronarostien konnte nicht beobachtet werden (p=0,4 beziehungsweise p=0,88). -32- Ergebnisse Abb. 24: Rechtskoronarer diastolischer Fluss bei degenerativ veränderten Bioprothesen sowie nach ViV-Implantation Bei degenerativ veränderten Bioprothesen zeigten sich hinsichtlich des Klappentyps und der ViV-Therapie keine statistisch signifikanten Unterschiede des Koronarflusses. In Bezug auf die unterschiedlichen Höhen der Koronarostien konnte ebenso kein signifikanter Unterschied festgestellt werden. -33- Ergebnisse 3.2 Geometrische Klappenöffnungsfläche 3.2.1 Native Klappen Abb. 25 zeigt die statistische Auswertung der Messergebnisse für die geometrische Klappenöffnungsfläche (GOA, Geometric Orifice Area) nativer Aortenklappenbioprothessen sowie nach ViV-Implantation. Abb. 25: Klappenöffnungsflächen der nativen Bioprothesen sowie nach ViV-Implantation Die native Trifecta™-Bioprothese zeigte eine signifikant größere GOA als die Perimount Magna Ease-Bioprothese (p<0,001). Eine ViV-Implantation in Perimount Magna Ease-Bioprothesen resultierte in einer signifikanten Abnahme der GOA um 25%, bei Verwendung der Trifecta™-Klappen wurde die GOA um 42% reduziert (p<0,001). Es bestand ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen „Perikard-innen-Stentklappen“ und „Perikard-außen-Stentklappen“ (p<0,001). -34- Ergebnisse 3.2.2 Verkalkte Klappen Die statistische Auswertung der Messergebnisse für die GOA der degenerativ veränderten chirurgischen Bioprothesen sowie nach ViV-Implantation lieferte die in Abb. 26 dargestellten Ergebnisse. Abb. 26: Klappenöffnungsflächen der degenerativ veränderten Klappenprothesen sowie nach ViV-Implantation Es bestand kein signifikanter Unterschied zwischen „Perikard-innen-Stentklappen“ und „Perikard-außen-Stentklappen“ (p=0,76). Nach Implantation der Sapien XTTranskatheterklappe wurde eine signifikante Zunahme der GOA um 37% bei Verwendung der Trifecta™-Bioprothese und um 85% bei Verwendung der Perimount® Magna Ease-Bioprothese beobachtet (p<0,001). -35- Ergebnisse 3.3 Transvalvuläre Druckgradienten 3.3.1 Native Klappen Abb. 27 und Abb. 28 zeigen die Ergebnisse der statistischen Auswertung der maximalen und mittleren transvalvulären Druckgradienten der nativen chirurgischen Bioprothesen sowie nach Implantation der Sapien XT-Transkatherklappe. Abb. 27: Maximale Druckgradienten bei unveränderten Bioprothesen und nach ViVImplantation Die ViV-Implantation der Sapien XT-Transkatheterklappe in die nativen chirurgischen Bioprothesen hatte eine Zunahme des maximalen Gradienten um 8% bei Verwendung Perimount Magna Ease-Bioprothese und um 10% bei Verwendung der Trifecta™-Bioprothese zur Folge (p<0,001). Es bestand ein statistisch signifikanter Einfluss des Klappentyps (p=0.008). -36- Ergebnisse Abb. 28: Mittlere Druckgradienten bei unveränderten Bioprothesen und nach ViVImplantation Der mittlere transvalvuläre Druckgradient stieg nach ViV-Implantation in eine Trifecta™-Bioprothese um 27%, bezüglich der Perimount Magna EaseBioprothese zeigte sich ein Anstieg um 15% (p=0,0001). Auch hier bestand ein statistisch signifikanter Einfluss des Klappentyps (p=0,003). 3.3.2 Verkalkte Klappen In Abb. 29 und Abb. 30 sind die Ergebnisse der statistischen Auswertung aller Messwerte für maximale und mittlere transvalvuläre Druckgradienten der degene-37- Ergebnisse rativ veränderten Aortenklappenprothesen sowie nach ViV-Implantation dargestellt. Abb. 29: Maximale Druckgradienten bei degenerativ veränderten Bioprothesen sowie nach ViV-Implantation Die ViV-Implantation der Sapien XT-Transkatheterklappen in die degenerativ veränderten Bioprothesen resultierte in einer signifikanten Abnahme des maximalen Gradienten um 32% bei Verwendung der Trifecta™-Bioprothese und um 55% bei Verwendung der Perimount® Magna Ease-Bioprothese (p<0,001). Ein signifikanter Unterschied zwischen „Perikard-innen-Stentklappen“ und „Perikardaußen-Stentklappen“ bestand nicht (p=0,17). -38- Ergebnisse Abb. 30: Mittlere Druckgradienten bei degenerativ veränderten Bioprothesen sowie nach ViV-Implantation Der mittlere transvalvuläre Druckgradient wurde nach ViV-Implantation in beide Klappentypen signifikant reduziert. Bei Verwendung einer Trifecta™-Bioprothese wurde eine Reduktion um 55% und bei Verwendung einer Perimount® Magna Ease-Bioprothese um 77% beobachtet (p<0,001). Auch hier ließ sich kein signifikanter Einfluss der zuvor verwendeten Klappentypen beobachten (p=0,11). -39- Diskussion 4. Diskussion Die Ergebnisse dieser Arbeit sollen einen Anhalt dafür liefern, ob ein signifikanter Unterschied des Koronarflusses sowie der Hämodynamik nach ViV-Implantation in chirurgische Aortenklappenbioprothesen unterschiedlicher Geometrie besteht. 4.1 Diskussion des Parameters Koronarfluss Die Ergebnisse der vorgestellten Studie zeigen im degenerativ veränderten Modell, dass bei sorgfältiger präinterventioneller Planung nach ViV-Implantation einer Transkatheterklappe sowohl bei modernen „Perikard-außen-Stentklappen“ als auch bei „Perikard-innen-Stentklappen“ keine statistisch signifikante Reduktion des Koronarflusses entsteht. Dvir et al. beschreiben, dass eine Obstruktion der Koronarostien bei Patienten mit stenotisch veränderten chirurgischen Bioprothesen signifikant häufiger auftrete als bei Patienten, deren Klappen lediglich eine Regurgitation aufweisen (19). Als hauptsächliche Ursache einer Verlegung der Koronarostien vermutet man die Dislokation von Segelmaterial der verkalkten Bioprothese in Richtung des Koronarostiums (31). Anhand klinischer Beobachtungen stellen Dvir et al. die Hypothese auf, dass eine Obstruktion der Koronarostien bei Aortenklappenprothesen vom Typ der „Perikard-außen-Stentklappen“ bevorzugt auftrete und hauptsächlich mit der Geometrie des Segelmaterials vergesellschaftet sei (18; 26). Möglicherweise führt in der vorgelegten Versuchsreihe die künstliche Versteifung der Klappensegel dazu, dass eine Dislokation des Segelmaterials über den Klappenring hinaus nicht möglich war und folglich keine kritische Reduktion der Sinusvolumina auftreten konnte. Sowohl bei degenerativ veränderten „Perikard-außenStentklappen“ als auch „Perikard-innen-Stentklappen“ fand auch bei niedriger Lage der Koronarostien keine deutliche Änderung des Flussprofils statt, da der Abstand der Koronarostien zum Segelmaterial der chirurgischen Bioprothesen bei den verwendeten Maßen der Aortenwurzelmodelle nicht kritisch verringert wurde (Abb. 31). Folglich ist davon auszugehen, dass eine ViV-Implantation in Aortenklappenbioprothesen beider Geometrien prinzipiell in gleichem Maße möglich und das Risiko einer Obstruktion der Koronarostien ähnlich niedrig, mit einem in der Literatur beschriebenen Wert von 3,5%, einzuschätzen ist (18). -40- Diskussion Abb. 31: Aortenwurzelmodell mit ViV-Implantation in eine verkalkte Trifecta™Bioprothese. Der rote Pfeil markiert den Raum zwischen Klappensegel und Koronarostium. Um dieses Risiko jedoch generell zu minimieren, sollte ein besonderes Augenmerk auf die exakte präinterventionelle Planung einer ViV-Prozedur gelegt werden (26). Mittels Cardio-CT sind heutzutage sehr genaue Abbilder der anatomischen Verhältnisse eines Patienten verfügbar, die sowohl zweidimensional als auch dreidimensional dargestellt werden können. Neben Merkmalen der Aortenwurzel, wie dem Durchmesser und der Höhe der Sinus von Valsalva, einer engen und tiefliegenden sinutubulären Junktion oder dem Abstand der Koronarostien vom Nahtring der chirurgischen Bioprothese, sollten vor allem die Charakteristika und das radiologische Erscheinungsbild der degenerierten Bioprothese beachtet werden (8). Als Risikofaktoren für eine Obstruktion der Koronarostien gelten hier eine supraanuläre Position der chirurgischen Aortenklappenbioprothese, ein hohes Profil derselben, ein innen liegendes Stentgerüst und das Ausmaß der Segelverkalkungen beziehungsweise eine enge Lagebeziehung großer Kalkablagerungen zu den Koronarostien (26; 38; 44; 50). Ergänzend sollten zudem eine 3D-Echokardiographie sowie eine Koronarangiographie mit Aortographie durchgeführt werden, um die Bildgebung zu komplettieren (50). -41- Diskussion Unsere Ergebnisse werden durch Untersuchungen von Gurvitch et al. und Ye et al. unterstützt (27; 52). Beide Gruppen beschreiben, dass nicht die primär verwendete Aortenklappenbioprothese den Haupteinfluss auf die Koronarperfusion habe, sondern dass eine gründliche präoperative Abmessung aller anatomischen Strukturen vor Durchführung eine ViV-Implantation zur Vermeidung eines Koronarostiumverschlusses essentiell sei. So konnte Linke nach intensiven präinterventionellen Abmessungen aller anatomischen Aortenwurzelparameter erfolgreich eine CoreValve-Transkatheterklappe der Größe 23 in eine degenerierte Trifecta™Bioprothese der Größe 23, also einer Aortenklappenbioprothese mit der Geometrie der „Perikard-außen-Stentklappen“, ohne Okklusion der Koronargefäße implantieren. Diese Autoren kommen zu dem Schluss, dass nach ausführlicher präinterventioneller Planung eine ViV-Implantation in „Perikard-außen-Stentklappen“ sicher und ohne Komplikationen möglich sei (29). Weist ein Patient ein erhöhtes Risiko für eine Obstruktion der Koronarostien auf, muss dies generell nicht als absolute Kontraindikation für eine ViV-Implantation gesehen werden. Es existieren verschiedene Strategien, um bei diesen RisikoPatienten eine Verlegung des gefährdeten Ostiums zu vermeiden. Eine intraoperativ durchgeführte transösophageale Echokardiographie und Angiographie bieten die Möglichkeit, eine eventuelle Koronarobstruktion schnell zu detektieren und dementsprechend zu handeln. Durch die Wahl einer kleineren Transkatheterklappe als die Größe der chirurgischen Bioprothese eigentlich zulassen würde, erhofft man sich, dass das Segelmaterial nicht über den Diameter des Stentgerüsts nach außen gedrückt wird. Außerdem kann die intraoperative Platzierung eines Führungsdrahtes in der gefährdeten Koronararterie von Vorteil zu sein, um die Dislokation von Segelmaterial zu verhindern und im Notfall einen Zugang zur Koronararterie zu gewährleisten (13; 31; 44; 50). Urena et al. beschreiben eine ViVProzedur bei einem Patienten mit erhöhtem Risiko für eine Koronarobstruktion, bei der sie von eben diesem Führungsdraht Gebrauch machten und die Klappenimplantation erfolgreich durchführen konnten (47). Die Reliabilität oben genannter Strategien ist auf Grund der geringen Datenlage beziehungsweise Fallzahlen jedoch noch unklar (50), sodass stets evaluiert werden sollte, ob eine ViV-Prozedur bei vorliegenden Risikofaktoren die beste Therapieoption für den Patienten darstellt. -42- Diskussion Bezüglich des Einsatzes dieser modernen Technik der Herzklappenimplantation bei einem nativen, degenerationsfreien Modell konnte in der vorgelegten Versuchsreihe ein statistisch signifikant erniedrigter Koronarfluss festgestellt werden. Diese Beobachtung ist hinsichtlich der Therapie von Aortenklappenbioprothesen interessant, bei denen eine reine Insuffizienz vorliegt und die somit von der Beschaffenheit des Segelmaterials unserem nativen Modell entsprechen. Die Flussänderung ist vermutlich auf die maximale Verdrängung des nicht versteiften Segelmaterials der chirurgischen Bioprothesen durch das Stentgerüst der Transkatheterklappe zurück zu führen. Dies könnte zu einer Abnahme der Volumina der einzelnen Sinus und damit einhergehend zu einer verminderten Koronarperfusion führen. Es muss jedoch darauf hingewiesen werden, dass die statistisch signifikante Reduktion des Koronarflusses klinisch zu vernachlässigen ist, da es sich um sehr kleine Werte handelt. 4.2 Diskussion des Parameters Hämodynamik 4.2.1 Geometrische Klappenöffnungsfläche Nach Implantation der Sapien XT-Transkatheterklappe in degenerativ veränderte Aortenklappenbioprothesen wurde eine Zunahme der effektiven Klappenöffnungsfläche beobachtet. Dies erklärt sich durch die stark verringerte Öffnungsfläche der chirurgischen Bioprothesen im Zuge der künstlich herbeigeführten Stenosierung. Durch diese wurde zudem die Differenz der GOA der nativen „Perikardinnen-Stentklappen“ und „Perikard-außen-Stentklappen“ aufgehoben, sodass hier erwartungsgemäß kein Einfluss des zuvor verwendeten Klappentyps bestand. Eine ViV-Implantation in die nativ belassenen chirurgischen Bioprothesen führte zu einer statistisch signifikanten Reduktion der GOA bei beiden chirurgischen Bioprothesen. Diese Abnahme ist durch die Verwendung unterschiedlicher Größen der einzelnen Klappen begründet. Sie betrug bei den chirurgischen Klappenprothesen 25 und bei den Transkatheterklappen lediglich 23. Des Weiteren bestand ein signifikanter Unterschied zwischen der Trifecta™- und der Perimount Magna Ease-Klappenprothese, da die Trifecta™-Klappenprothese durch das außerhalb des Stentgerüsts liegende Segelmaterial eine größere GOA erreichen kann als eine Perimount Magna Ease-Bioprothese gleicher numerischer Klappengröße -43- Diskussion (Abb. 8). Diese Beobachtung ist vor allem hinsichtlich der Implantation von Transkatheterklappen in degenerativ veränderte chirurgische Aortenklappenbioprothesen mit fehlender stenotischer Komponente interessant. In dieser Konstellation wird zwar die Regurgitation erfolgreich behandelt, der Preis ist jedoch eine nicht unerhebliche Reduktion der Klappenöffnungsfläche. Inwiefern diese Verkleinerung einen klinischen Effekt hat, kann nur vermutet werden, allerdings sollte diese Tatsache in die präoperative Planung einer ViV-Therapie mit einbezogen werden. Dies stützen die Untersuchungen von Ruel et al., welche bei Patienten mit Aortenklappenbioprothesen einen Zusammenhang zwischen einer im Verhältnis zur Körperoberfläche zu kleinen Klappenöffnungsfläche und der Entwicklung einer Herzinsuffizienz aufzeigen (37). In diese Studie eingeschlossene Patienten mit zu geringen Klappenöffnungsflächen entwickelten signifikant häufiger eine postoperative Herzinsuffizienz als Patienten mit angemessenen Klappenöffnungsflächen. 4.2.2 Transvalvuläre Druckgradienten Die ViV-Implantation der Sapien XT-Transkatheterklappe in die degenerativ veränderten chirurgischen Bioprothesen resultierte in einer signifikanten Abnahme des maximalen und des mittleren transvalvulären Druckgradienten. Ein signifikanter Unterschied zwischen „Perikard-innen-Stentklappen“ und „Perikard-außenStentklappen“ konnte nicht beobachtet werden, da durch die artifizielle Kalzifizierung die ursprünglichen Charakteristika der Klappen in gleichem Maße aufgehoben wurden. Dass diese Reduktion der transvalvulären Druckgradienten von klinischer Relevanz ist, zeigen die Untersuchungen von Chan et al. Eine Reduktion der transvalvulären Druckgradienten führte hier in einem Beobachtungzeitraum von bis zu 15 Jahren in dem ausgewählten Patientenkollektiv zu einer signifikant niedrigeren Inzidenz einer Herzinsuffizienz als bei Patienten mit unveränderten transvalvulären Druckgradienten nach ViV-Implantation (14). Bei Verwendung der nativen chirurgischen Bioprothesen fiel eine signifikante Zunahme des maximalen und des mittleren transvalvulären Druckgradienten auf. In dieser Versuchsreihe zeigte sich ein signifikanter Unterschied zwischen „Perikardinnen-Stentklappen“ und „Perikard-außen-Stentklappen“. Dies lässt sich durch die unterschiedlichen Druckgradienten der Trifecta™- und der Perimount Magna Ease-Bioprothese erklären. In nativem Zustand ist der transvalvuläre Druckgradi-44- Diskussion ent einer Trifecta™-Bioprothese signifikant geringer als der einer Perimount Magna Ease-Bioprothese gleicher klappennumerischer Größe, sodass die Implantation der Sapien XT-Transkatheterklappe in eine Trifecta™-Bioprothese in einem höheren Druckanstieg resultiert. Dies erklärt sich durch oben beschriebene Reduktion der Klappenöffnungsfläche und hat ebenfalls einen möglichen klinischen Einfluss. Neben einer Verringerung der Klappenöffnungsfläche sind laut Ruel et al. die transvalvulären Druckgradienten nach einem Aortenklappenersatz Faktoren, die die Entwicklung einer Herzinsuffizienz signifikant beeinflussen. Hier zeigte sich ein linearer Zusammenhang zwischen einem Anstieg der transvalvulären Druckgradienten und der Entwicklung einer Herzinsuffizienz (37). 4.3 Limitationen Das etablierte Prinzip des Kreislaufsimulators (1; 40) mit der zusätzlichen Vorrichtung zur Messung des Koronarflusses stellt durch seinen komplexen Aufbau eine sehr gute Näherung an physiologische Kreislaufverhältnisse im menschlichen Körper dar. Auch beim Design der Aortenwurzelmodelle wurde viel Wert auf eine möglichst exakte Nachbildung der humanen Anatomie gelegt. Doch trotz allem handelt es sich bei der vorliegenden Arbeit um in vitro durchgeführte Versuchsreihen, die einige Limitationen aufweisen und deren Ergebnisse auf Grund verschiedener Aspekte sicherlich nur teilweise auf ein in vivo-Modell übertragbar sind. Die zur Herstellung der Aortenwurzelmodelle verwendeten Sinusprothesen weisen im Gegensatz zur menschlichen Aorta keine Elastizität auf und können damit ihren Diameter in der Systole und in der Diastole nicht verändern. Des Weiteren sind die Aortensinus in natura im Gegensatz zu denen der Prothese nicht gleich groß. Der rechtskoronare Sinus stellt in vivo den größten Sinus dar, gefolgt vom akoronaren Sinus und schließlich dem linkskoronaren Sinus. Dies könnte dazu führen, dass eine Obstruktion des linken Koronarostiums mit einer höheren Wahrscheinlichkeit auftritt als die des rechten Koronarostiums. Weiterhin wurde mit Hilfe der Aortenwurzelmodelle nur eine einzige Bulbusgröße simuliert. Bei humanen Aortenwurzeln finden sich jedoch bei gleicher Anulusgröße auch kleinere Sinus als im Modell dargestellt (10). Gurvitch et al. beschreiben diese Anatomie bei einem der Patienten, die eine Obstruktion der Koronarostien erlitten (26). -45- Zusammenfassung 5. Zusammenfassung Das kathetergestützte „Valve-in-Valve (ViV)“-Verfahren stellt ein alternatives neuartiges und attraktives Behandlungskonzept zur offen-chirurgischen Therapie degenerativ veränderter Bioprothesen der Aortenklappe dar. Neben ersten, durchaus zufriedenstellenden Ergebnissen dieses Therapiekonzepts traten jedoch auch Komplikationen auf, wie beispielsweise eine Verlegung der Koronarostien. Diese Komplikation wurde allerdings hauptsächlich bei ViV-Implantationen in chirurgische Bioprothesen mit der Geometrie der „Perikard-außen-Stentklappen“ beobachtet (26). Im Unterschied zu den „Perikard-innen-Stentklappen“, bei denen das Segelmaterial innerhalb des Stentgerüsts befestigt ist, befindet sich dort das Segelmaterial außerhalb. Die vorgestellte Untersuchungsreihe zeigt, dass in dem verwendeten in vitroModell eine differente Hämodynamik nach ViV-Implantation in geometrisch unterschiedliche Aortenklappenbioprothesen nicht festzustellen ist. Die Vermutung, dass bei „Perikard-außen-Stentklappen“ eine Verlegung der Koronarostien beziehungsweise eine pathologische Verminderung des Koronarflusses auftrete, konnte in dem verwendeten Modell nicht bestätigt werden. ViV-Implantationen sind prinzipiell in diesen Klappentyp möglich, allerdings sollte hier eine detaillierte präinterventionelle Planung, die sich vor allem mit der individuellen Anatomie der Aortenwurzel des Patienten beschäftigt, dem Eingriff vorangehen. Komplikationsträchtig erscheinen im Besonderen niedrige Abgänge der Koronararterien, kleine Sinus und eine große, supraanuläre Implantationshöhe der chirurgischen Bioprothese. Um die gewonnenen Ergebnisse dieser in vitro-Studie in ein in vivo-Modell übertragen zu können, sind weiterführende klinische Studien erforderlich. Diese Arbeit wurde mit 48 803,00 Euro durch die Deutsche Stiftung für Herzforschung unterstützt (Projektnummer -46- F/30/12). Literatur 6. Literaturverzeichnis 1. 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Anhang 7.1 Abbildungsverzeichnis Abb. 1: Darstellung verschiedener Verfahren bei Aortenklappeneingriffen ............ 2 Abb. 2: Sagittalschnitt einer Aortenwurzel .............................................................. 3 Abb. 3: Anatomische Strukturen des ventrikulo-aortalen Übergangs ..................... 4 Abb. 4: Dreidimensionale Darstellung der Aortenwurzel ........................................ 5 Abb. 5: Einteilung der Aortenklappenregurgitation ................................................. 7 Abb. 6: Funktionsfähige und verkalkte Aortenklappe ............................................. 8 Abb. 7: Verkalkte bikuspide Aortenklappe .............................................................. 8 Abb. 8: Unterschiedliche Aortenklappenprothesen im Vergleich .......................... 11 Abb. 9: Edwards Perimount Magna Ease .......................................................... 16 Abb. 10: St. Jude Medical Trifecta .................................................................... 17 Abb. 11: Edwards Sapien XT ............................................................................ 17 Abb. 12: ViV-Implantation der Sapien XT™ ......................................................... 18 Abb. 13: Aortenwurzelmodelle.............................................................................. 19 Abb. 14: Linksherz-Simulator ............................................................................... 20 Abb. 15: Schematische Darstellung des Kreislaufsimulators ............................... 22 Abb. 16: Darstellung der Vorrichtung zur Messung des Koronarflusses .............. 23 Abb. 17: Bestimmung der geometrischen Klappenöffnungsfläche ....................... 25 Abb. 18: Aortale und linksventrikuläre Druckkurve. .............................................. 25 Abb. 19: Flussprofil der linken und rechten Koronararterie. ................................. 26 Abb. 20: Schematische Darstellung der ViV-Implantation .................................... 28 Abb. 21: Linkskoronarer Fluss im nativen Modell ................................................. 30 Abb. 22: Linkskoronarer Fluss im verkalkten Modell ............................................ 31 Abb. 23: Rechtskoronarer Fluss im nativen Modell .............................................. 32 Abb. 24: Rechtskoronarer Fluss im verkalkten Modell ......................................... 33 Abb. 25: Klappenöffnungsflächen im nativen Modell ............................................ 34 Abb. 26: Klappenöffnungsflächen im verkalkten Modell ....................................... 35 Abb. 27: Maximale Druckgradienten im nativen Modell ........................................ 36 Abb. 28: Mittlere Druckgradienten im nativen Modell ........................................... 37 Abb. 29: Maximale Druckgradienten im verkalkten Modell ................................... 38 Abb. 30: Mittlere Druckgradienten im verkalkten Modell ...................................... 39 -53- Anhang Abb. 31: ViV-Implantation in eine verkalkte Trifecta™-Bioprothese ..................... 41 -54- Anhang 7.2 Tabellenverzeichnis Tab. 1: Einteilung der Aortenklappenregurgitation ................................................. 6 Tab. 2: Echokardiographische Klassifizierung der Aortenklappenstenose ............. 9 -55- Anhang 8. Messdaten LINKSKORONARER FLUSS (NATIVE BIOPROTHESEN, GEMESSEN IN ML/STROKE) A1 A2 A3 A4 A5 A6 A7 A8 A9 A10 A11 A12 A13 A14 A15 MITTELWERT ± 1 SD Trifecta Magna Ease 0,923 0,903 0,906 0,794 0,907 0,931 0,832 1,017 0,807 0,901 0,913 0,846 0,947 0,924 0,941 0,899 0,058 0,902 0,848 0,897 0,803 0,884 0,96 0,833 0,902 0,839 0,921 0,892 0,888 0,807 0,924 0,879 0,046 Trifecta + ViV 0,705 0,867 0,854 0,788 0,879 0,879 0,815 0,975 0,83 0,863 0,822 0,772 0,884 0,908 0,746 0,839 0,068 Magna Ease + ViV 0,839 0,821 0,877 0,81 0,821 0,987 0,813 0,935 0,778 0,924 0,852 0,833 0,886 0,779 0,903 0,857 0,06 LINKSKORONARER FLUSS (VERKALKTE BIOPROTHESEN, GEMESSEN IN ML/STROKE) B1 B2 B3 B4 B5 B6 B7 B8 B9 B10 MITTELWERT ± 1 SD Trifecta Magna Ease 0,615 0,778 0,885 0,832 0,832 0,898 0,771 0,863 0,908 0,8 0,818 0,086 0,57 0,871 0,773 0,889 0,718 0,865 0,788 0,881 0,802 0,807 0,797 0,097 -56- Trifecta + ViV 0,802 0,708 0,804 0,74 0,771 0,884 0,749 0,833 0,835 0,665 0,779 0,066 Magna Ease + ViV 0,774 0,806 0,863 0,809 0,75 0,835 0,824 0,893 0,697 0,6 0,785 0,086 Anhang RECHTSKORONARER FLUSS (NATIVE BIOPROTHESEN, GEMESSEN IN ML/STROKE) A1 A2 A3 A4 A5 A6 A7 A8 A9 A10 A11 A12 A13 A14 A15 MITTELWERT ± 1 SD Trifecta Magna Ease 0,628 0,63 0,635 0,531 0,685 0,687 0,628 0,666 0,526 0,659 0,6 0,659 0,685 0,691 0,688 0,64 0,053 0,666 0,597 0,639 0,557 0,642 0,696 0,625 0,655 0,493 0,641 0,591 0,634 0,662 0,497 0,662 0,617 0,06 Trifecta + ViV 0,59 0,603 0,623 0,506 0,604 0,585 0,606 0,629 0,489 0,665 0,557 0,605 0,606 0,642 0,644 0,597 0,048 Magna Ease + ViV 0,667 0,606 0,563 0,518 0,624 0,701 0,6 0,646 0,503 0,605 0,583 0,61 0,627 0,486 0,642 0,599 0,06 RECHTSKORONARER FLUSS (VERKALKTE BIOPROTHESEN, GEMESSEN IN ML/STROKE) B1 B2 B3 B4 B5 B6 B7 B8 B9 B10 MITTELWERT ± 1 SD Trifecta Magna Ease 0,539 0,582 0,637 0,718 0,716 0,669 0,623 0,619 0,694 0,728 0,652 0,064 0,423 0,599 0,561 0,72 0,609 0,629 0,596 0,623 0,646 0,755 0,616 0,089 -57- Trifecta + ViV 0,567 0,493 0,583 0,635 0,639 0,638 0,554 0,634 0,653 0,609 0,601 0,051 Magna Ease + ViV 0,605 0,564 0,605 0,613 0,536 0,599 0,985 0,65 0,63 0,57 0,635 0,127 Anhang GEOMETRISCHE KLAPPENÖFFNUNGSFLÄCHE (NATIVE BIOPROTHESEN, GEMESSEN IN CM²) A1 A2 A3 A4 A5 A6 A7 A8 A9 A10 A11 A12 A13 A14 A15 MITTELWERT ± 1 SD Trifecta Magna Ease 2,57 2,41 2,38 2,49 2,52 2,46 2,44 2,45 2,48 2,48 2,48 2,52 2,48 2,48 2,52 2,48 0,046 2,05 2,06 2,07 2,07 2,03 2,11 2,07 2,07 2,08 2,09 2,1 2,1 2,11 2,07 2,12 2,08 0,025 Trifecta + ViV 1,288 1,317 1,285 1,558 1,493 1,585 1,28 1,517 1,622 1,539 1,365 1,46 1,321 1,37 1,47 1,432 0,115 Magna Ease + ViV 1,6 1,545 1,334 1,423 1,776 1,625 1,552 1,756 1,87 1,728 1,35 1,47 1,435 1,368 1,494 1,555 0,168 GEOMETRISCHE KLAPPENÖFFNUNGSFLÄCHE (VERKALKTE BIOPROTHESEN, GEMESSEN IN CM²) B1 B2 B3 B4 B5 B6 B7 B8 B9 B10 MITTELWERT ± 1 SDA Trifecta Magna Ease 1,018 0,721 0,688 0,507 0,603 0,963 1,033 1,261 1,114 1,533 0,944 0,318 0,778 0,521 0,228 0,428 0,414 1,013 1,113 0,916 1,345 0,914 0,767 0,357 -58- Trifecta + ViV 1,437 1,422 1,361 1,314 1,301 0,996 1,364 1,326 1,109 1,321 1,295 0,138 Magna Ease + ViV 1,498 1,53 1,488 1,298 1,405 1,566 1,301 1,069 1,673 1,372 1,42 0,171 Anhang MITTLERE TRANSVALVULÄRE DRUCKGRADIENTEN (NATIVE BIOPROTHESEN, GEMESSEN IN MMHG) A1 A1 A2 A2 A3 A3 A4 A4 A5 A5 A6 A6 A7 A7 A8 A8 A9 A9 A10 A10 A11 A11 A12 A12 A13 A13 A14 A14 A15 A15 MITTELWERT ± 1 SD Trifecta Magna Ease 3,985 3,66 3,798 3,834 3,494 5,203 4,184 4,103 4,044 3,812 4,324 4,407 3,811 3,966 3,707 3,802 3,712 1,691 4,533 4,321 3,836 3,924 3,148 4,742 5,782 5,069 5,599 2,869 5,437 5,437 4,141 0,855 3,947 4,288 7,798 3,181 4,514 4,672 4,865 6,37 4,82 4,925 4,873 4,941 5,572 4,779 3,88 6,045 4,038 4,058 4,913 4,794 5,988 4,526 5,259 2,79 4,26 3,598 3,804 7,682 8,337 4,949 1,309 -59- Trifecta + ViV 5,389 5,356 4,741 6,114 6,993 4,304 3,085 5,047 4,788 4,696 5,722 6,425 5,715 5,272 7,282 6,541 4,382 4,61 5,005 5,157 2,684 7,547 6,557 4,403 4,114 4,495 3,145 5,439 5,794 5,784 5,22 1,178 Magna Ease + ViV 5,798 5,746 4,179 7,598 5,919 4,254 5,008 5,339 5,546 5,304 6,95 6,961 4,914 6,076 3,358 6,498 5,306 5,599 5,804 5,829 4,369 4,323 6,006 9,249 5,091 5,111 5,642 4,819 7,038 7,146 5,693 1,186 Anhang MAXIMALE TRANSVALVULÄRE DRUCKGRADIENTEN (NATIVE BIOPROTHESEN, GEMESSEN IN MMHG) A1 A1 A2 A2 A3 A3 A4 A4 A5 A5 A6 A6 A7 A7 A8 A8 A9 A9 A10 A10 A11 A11 A12 A12 A13 A13 A14 A14 A15 A15 MITTELWERT ± 1 SD Trifecta Magna Ease 10,379 9,659 11,71 12,095 11,375 11,76 11,536 11,918 12,141 11,977 10,686 10,637 11,962 12,27 11,051 11,031 10,31 4,785 12,653 11,602 10,541 10,456 10,821 13,428 15,067 15,69 15,406 10,616 15,136 15,573 11,809 2,165 9,861 10,699 17,445 9,316 13,186 13,693 12,814 14,007 13,322 13,636 13,328 13,624 14,321 13,556 10,587 16,485 11,204 11,108 15,302 15,114 15,224 12,877 15,272 9,375 12,025 9,093 9,934 17,21 17,409 13,139 2,487 -60- Trifecta + ViV 10,485 10,49 11,686 16,482 14,473 9,358 9,996 13,461 12,185 11,956 11,718 14,071 15,343 14,521 17,782 12,922 10,791 10,955 12,551 12,843 9,429 18,554 16,383 9,860 11,365 12,34 9,877 15,151 15,813 15,792 12,954 2,584 Magna Ease + ViV 12,157 12,084 11,765 18,841 14,881 11,592 12,755 12,978 13,264 12,861 16,82 16,062 13,114 14,937 9,761 13,8 12,411 12,577 16,661 17,002 13,751 13,417 13,101 19,104 14,803 14,637 14,358 12,6 17,636 17,219 14,232 2,285 Anhang MITTLERE TRANSVALVULÄRE DRUCKGRADIENTEN (VERKALKTE BIOPROTHESEN, GEMESSEN IN MMHG) B1 B1 B2 B2 B3 B3 B4 B4 B5 B5 B6 B6 B7 B7 B8 B8 B9 B9 B10 B10 MITTELWERT ± 1 SD Trifecta Magna Ease 10,961 11,083 15,701 15,616 13,99 13,654 6,989 7,007 8,359 8,51 22,659 24,599 14,897 14,831 10,927 10,749 9,141 10,594 5,892 6,004 12,108 5,055 18,4 19,164 23,78 27,787 43,722 44,567 7,281 7,141 10,715 9,806 24,878 26,994 33,975 43,359 9,377 7,720 6,276 6,327 9,213 9,368 19,492 13,453 -61- Trifecta + ViV 4,74 4,824 4,299 4,402 5,386 5,39 5,331 5,447 5,752 5,821 5,704 5,829 5,573 5,581 7,178 7,272 5,723 5,808 4,824 5,128 5,501 0,753 Magna Ease + ViV 5,154 5,564 5,317 5,192 5,128 5,358 4,950 4,996 4,473 4,647 6,083 6,093 5,554 5,718 5,099 5,196 6,190 7,366 7,872 7,891 5,692 0,982 Anhang MAXIMALE TRANSVALVULÄRE DRUCKGRADIENTEN (VERKALKTE BIOPROTHESEN, GEMESSEN IN MMHG) B1 B1 B2 B2 B3 B3 B4 B4 B5 B5 B6 B6 B7 B7 B8 B8 B9 B9 B10 B10 MITTELWERT ± 1 SD Trifecta Magna Ease Trifecta+ViV 19,618 19,105 26,855 26,579 26,79 24,353 16,142 16,093 17,52 15,167 40,112 42,04 23,035 22,949 24,504 22,125 23,384 23,459 14,29 14,51 22,932 7,48 33,112 32,722 39,392 47,758 68,27 68,7 17,226 17,219 18,882 16,784 42,652 46,505 58,935 72,015 17,971 16,038 14,376 14,371 16,409 15,955 33,765 20,48 13,219 13,629 16,524 16,475 17,907 18,156 15,504 16,143 13,68 13,822 15,065 15,333 15,92 15,823 17,252 16,993 16,579 16,581 15,124 15,1923 15,746 1,4 -62- Magna Ease+ViV 12,562 12,808 16,15 16,175 15,571 15,599 10,806 11,078 11,644 11,468 17,197 16,99 15,558 16,263 15,149 15,314 17,411 19,18 17,318 17,317 15,078 2,466 9. Danksagungen An erster Stelle möchte ich Herrn Prof. Dr. med. Hans-Hinrich Sievers, Direktor der Klinik für Herz- und thorakale Gefäßchirurgie des Universitätsklinikums Schleswig-Holstein, Campus Lübeck, für die Bereitstellung eines Arbeitsplatzes, das Überlassen von Materialien, die Möglichkeit der Nutzung des Labors und vor allem für seine Ratschläge und seine Unterstützung während der gesamten Dissertationszeit danken. Mein besonderer Dank gilt meinem Doktorvater Herrn PD Dr. med. Thorsten Hanke für das interessante Thema, seine uneingeschränkte Unterstützung durch Rat und Tat, die intensive Betreuung der Arbeit in allen Phasen und vor allem für die wertvollen motivierenden Worte, die maßgeblich zum Gelingen der Arbeit beigetragen haben. Ich danke Herrn PD Dr. med. Efstratios Charitos, PhD, für seine große Unterstützung bei der statistischen Auswertung der Daten und seine stete Hilfsbereitschaft in allen Belangen. Weiterhin bedanke ich mich bei Herrn Dr. rer. hum. biol. Dipl.-Ing. Dipl.-Ing. Michael Scharfschwerdt und Frau Dr. rer. hum. biol. Roza Meyer-Saraei für die technische Einarbeitung im Labor, ihre geduldige Hilfe bei der Durchführung und Auswertung der Versuche sowie bei der Erstellung meiner Dissertation. Ich danke Herrn Tobias Frin und Herrn Michael Diwoky für ihre Unterstützung bei der Auswertung der Daten sowie bei der graphischen Ausarbeitung der Arbeit. Großer Dank gilt außerdem meiner Familie für ihre uneingeschränkte Unterstützung, ohne die mir sowohl die Absolvierung meines Studiums als auch die Arbeit an meiner Dissertation nicht in diesem Maße möglich gewesen wären. 10. Lebenslauf Persönliche Daten Name: Sina Stock Geburtsdatum: 09.10.1988 Geburtsort: Kassel Staatsangehörigkeit: deutsch Schulbildung und Hochschulstudium 2008 Abitur am Friedrichsgymnasium in Kassel 2008 – 2014 Studium der Humanmedizin an der Universität zu Lübeck 2010 Bestehen des Ersten Abschnitts der Ärztlichen Prüfung 2014 Bestehen des Zweiten Abschnitts der Ärztlichen Prüfung; Approbation als Ärztin Promotion Seit 03/2013 Experimentelle Arbeit an der Universität zu Lübeck, Klinik für Herz- und thorakale Gefäßchirurgie (Direktor: Prof. Dr. med. H.-H. Sievers), Betreuer: PD Dr. med. T. Hanke Titel: „Untersuchungen zur Koronarperfusion bei kathetergestützter Valve-in-Valve-Implantation innerhalb unterschiedlicher chirurgischer Bioprothesen“ Beruflicher Werdegang 03/2010 – 12/2014 Operativ tätig als studentische Hilfskraft in der Klinik für Herz- und thorakale Gefäßchirurgie des Universitätsklinikums Schleswig-Holstein, Campus Lübeck (Direktor: Prof. Dr. med. H.-H. Sievers) 08 – 12/2013 PJ-Tertial in der Klinik für Chirurgie des Universitätsklinikums Schleswig-Holstein, Campus Lübeck (Direktor: Prof. Dr. med. T. Keck) 12/2013 – 03/2014 PJ-Tertial in der Klinik für Innere Medizin, Schön Klinik Neustadt (Direktoren: Prof. Dr. med. B. Bätge, Prof. Dr. med. 03 – 07/2014 P. W. Radke) PJ-Tertial in der Klinik für Herz- und thorakale Gefäßchirurgie des Universitätsklinikums Schleswig-Holstein, Campus Lübeck (Direktor: Prof. Dr. med. H.-H. Sievers) Seit 01/2015 Assistenzärztin in der Klinik für Herz- und thorakale Gefäßchirurgie des Universitätsklinikums Schleswig- Holstein, Campus Lübeck (Direktor: Prof. Dr. med. H.H. Sievers) Auslandsaufenthalte 2005 – 2006 Schüleraustausch in Santos, São Paulo, Brasilien 09/2012 Famulatur in der Klinik für Herz- und Thoraxchirurgie des Royal Prince Alfred Hospital Sydney, New South Wales, Australien (Direktor: Dr. M. Bayfield) Sprachkenntnisse Deutsch (Muttersprache), Portugiesisch (fließend), Englisch (fließend), Spanisch (gute Kenntnisse), Französisch (gute Kenntnisse), Latein (Latinum)