DNA – Spurensuche im Erbgut

01|Überuns
scinexx.de-DasWissensmagazin
scinexx®-sprich['saineks],eineKombinationaus“science”und“next
generation”-bietetalsOnlinemagazinseit1998einenumfassenden
Einblick in die Welt des Wissens und der Wissenschaft. Mit einem
breiten Mix aus News, Trends, Ergebnissen und Entwicklungen
präsentiert scinexx.de anschaulich Informationen aus Forschung
undWissenschaft.
DieSchwerpunktthemenliegenindenBereichenGeowissenschaften,
Biologie und Biotechnologie, Medizin, Astronomie, Physik, Technik
sowie Energie- und Umweltforschung. Das Internetmagazin spricht
allewissbegierigenUseran-obinBeruf,StudiumoderFreizeit.
scinexx wurde 1998 als Gemeinschaftsprojekt der MMCD NEW
MEDIA GmbH in Düsseldorf und des Heidelberger Springer Verlags
gegründet und ist heute Teil der Konradin Mediengruppe mit dem
bekannten Magazin Bild der Wissenschaft sowie den
Wissensangeboten:wissen.de,wissenschaft.de,scienceblogs.de,
natur.deunddamals.de.
02|Inhalt
01
02
ÜBERUNS
INHALT
03
DNA
SpurensucheimErbgut
04
IMPRESSUM
03|DNA
SpurensucheimErbgut
VONNADJAPODBREGAR
MitihremStrukturmodellderDoppelhelixsetztendie
NaturwissenschaftlerJamesWatsonundFrancisCrick1953das
großePuzzlederDNAzusammen.Seitdemhabenwireinegenaue
VorstellungvomräumlichenAufbauunsererErbinformation.
HAPPYBIRTHDAYDNA
W
ie“zweiClowns”dieWissenschaftrevolutionierten:“Ich
glaube, nur wenige Entdeckungen waren von so
perfekter Schönheit,” so beschrieb James Watson vor
rund 60 Jahren ein mehr als zwei Meter hohes
Metallgerüst aus Pappe und Drähten, das einer schraubenförmig
gewundenenStrickleiterglich-dieDoppelhelix.
FrancisCrickundJamesWatson©MarjorieMcCarty,PLoSBiology/CC-by-sa2.5us
Auf einer knappen Seite, illustriert lediglich durch eine einzige
Abbildung,veröffentlichteerzusammenmitFrancisCrickam25.April
1953 in der Zeitschrift “Nature” den Modellvorschlag für die
räumliche Struktur unseres Erbguts, der Desoxyribonukleinsäure
(DNA). Es schien, als wären sich die beiden Forscher der
zukunftsweisenden Bedeutung ihres Modells ziemlich sicher, denn
schon im zweiten Satz wiesen sie auf “die neuartigen Eigenschaften
vonbeträchtlichembiologischenInteresse”hin.
KeineLustaufChemie
Doch zugetraut hätte den beiden “wissenschaftlichen Clowns”, wie
derBiochemikerErwinChargaffsiedamalsbezeichnete,einesolche
Entdeckung zunächst niemand. Hochbegabt, schrieb sich James
WatsonschonimAltervon15JahrenanderUniversitätvonChicago
zum Biologiestudium ein. Sein Interesse galt damals vor allem der
Vogelwelt und so drückte er sich erfolgreich um jeden Chemie- und
Physikkurs.Daherwareswenigverwunderlich,dassseineKenntnisse
aufdiesemGebieteherbescheidenausfielen,alsderdamalserst23jährige Zoologe im Herbst 1951 an das Cavendish Laboratory ins
britische Cambridge kam. Dort traf er auf den 13 Jahre älteren
britischenPhysikerFrancisCrick,derseineKollegenvorallemdurch
sein dröhnendes Lachen nervte. Der Institutsleiter Sir Lawrence
Bragg fasste Cricks bisheriges Forscherdasein damals mit den
Worten zusammen, dass “Francis nun schon ununterbrochen
geredethabe,undsogutwienichtsvonentscheidendemWertdabei
herausgekommensei.”
WettlaufderWissenschaftler
Bereits 1949 hatte Erwin Chargaff nachgewiesen, dass in der DNA
die Basen Adenin und Thymin sowie Cytosin und Guanin jeweils im
Verhältnis eins zu eins, möglicherweise paarförmig vorliegen. Jetzt
galt es herauszufinden, wie die Basen zueinander angeordnet sind
und wie sie zusammengehalten werden. Im November 1951 hörte
Watson - zunächst eher desinteressiert - einen Vortrag der
Physikerin Rosalind Franklin vom nahegelegenen Londoner King's
College, in dem sie ihre jüngsten Röntgenbeugungsaufnahmen der
DNA präsentierte. Er war begeistert von ihrer Idee, die DNA könnte
möglicherweiseineinergewundenenHelixstrukturvorliegen,dieaus
zwei, drei oder vier Windungen besteht. Zurück in Cambridge
versuchte er zusammen mit Crick diese Struktur nachzubauen.
BasierendaufchemischenGleichungenvermutetensieeinenAufbau
aus drei Ketten, die schraubenförmig von Magnesium-Ionen
zusammengehaltenwerden,dessenMolekülarmenachaußenzeigen
würden.
AusFehlernlernen
Doch Watson hatte nicht
richtig aufgepasst und so
berechneten
sie
die
chemische Struktur ihres
Modells schlichtweg falsch.
Ein Zusammentreffen mit
Rosalind Franklin und dem
Biophysiker Maurice Wilkins
aus London wurde zur
Blamage auf ganzer Linie.
Der Verriss durch die
Kollegen war gnadenlos. Die
RöntgenbeugungsmusterderDNA©
von diesen beiden Forschern
Franklin/Golsing,Nature171,738-740
(1953)
zuvor
gemachten
Röntgenbilder zeigten deutlich, dass entgegen Watsons und Cricks
AnnahmedietragendenKettennichtinnenliegenkonnten,unddass
Magnesium-IonenkauminderLageseien,dieseStrukturzutragen.
Erwin Chargaff besuchte Watson und Crick im Juli 1952. Sein
wissenschaftliches Urteil über die beiden Jungforscher war ebenfalls
vernichtend:“EnormerEhrgeizundAngriffslust,vereintmiteinerfast
vollständigenUnwissenheitundVerachtungderChemie”.Alsseidies
nicht genug, verschlimmerte sich der wissenschaftliche Rückschlag
durch die Nachricht, dass sich der renommierte Chemiker Linus
Pauling jenseits des Atlantiks ebenfalls für den Aufbau der
Erbinformation interessierte und einen Modellvorschlag ankündigte.
DieZeitdrängte.
Das Schlüsselerlebnis zum Erfolg kam
dann durch eine eher beiläufige Geste:
Ende 1952 zeigte Maurice Wilkins
Watson und Crick im Vorbeigehen eine
Röntgenstrukturanalyse seiner Kollegin
Franklin–ohnederenWissen.Eswardie
Aufnahme einer neu entdeckten
StrukturformderDNA.Danachstandfür
die beiden Forscher fest: Die DNA
besteht aus zwei Ketten, die sich
strickleiterförmig umeinander winden.
Ihre Molekülarme, die jeweiligen
komplementären Basen, werden dabei
durch
Wasserstoffbrückenbindungen
zusammengehalten. Wie ein Puzzle
ModellderDNA-Struktur©NIH
setzten Watson und Crick nun ihr
MetallgerüstderDoppelhelixzusammen.
DieseVarianteüberzeugteauchdieschärfstenKritiker.
RuhmundEhre
Die Veröffentlichung des “Watson-Crick-Modells” der DNA-Struktur
gilt vielen als die Geburtsstunde der molekularen Genetik.
ZusammenmitMauriceWilkinsteiltensichJamesWatsonundFrancis
Crick 1962 den Nobelpreis für Medizin und Physiologie zu je einem
Drittel. Rosalind Franklin, deren Arbeit erst den entscheidenden
Hinweisgab,gingdagegenleeraus.Siestarb1958imAltervonnur
37 Jahren an Gebärmutterkrebs und konnte den Ruhm ihrer
langjährigenArbeitnichtmehrernten.FranklinundauchWilkinssind
heute fast vergessen. Das Modell der Doppelhelix bleibt mit den
NamenWatsonundCrickverbunden.
DIESPRACHEDERGENE
W
iefunktioniertderInformationsaustausch?
Seit 1953 ist die Grundstruktur unserer Erbsubstanz
bekannt–undauch,dasssiedieBauanleitungfürall
das beinhaltet, was uns ausmacht – vom Aussehen
über unsere Gesundheit bis hin zu vielen anderen Eigenschaften.
JedesBasenpaar,sovielwarschonfrühklar,entsprichtdabeieinem
Buchstaben in dieser Bauanleitung. Aber wie wird aus dieser
kryptischen Anleitung ein Lebewesen, und wie ein einzigartiges
Individuum?
Begeben wir uns auf Spurensuche. Nach Zusammentreffen einer
mütterlichen Eizelle und eines väterlichen Spermiums besitzt jeder
MenschinjederseinerZellenzweimal23Chromosomen.DieHälfte
dieser mehr oder weniger X-förmigen Gebilde stammt von der
Mutter, die andere aus dem Spermium und damit vom Vater. Die
ChromosomensinddabeiimPrinzipnichtsanderesalsdiekompakt
verstaute Lager- und Transportform unserer Erbinformation, der
Desoxyribonukleinsäure (DNA). Stark komprimiert liegt unsere
gesamte DNA zusammen mit Hüllstrukturen aufgeteilt auf die
einzelnenChromosomenvor.
ChromosomendesMenschen©NGHRI
DieCodesonnezeigt,welcheBasensequenzwelcheAminosäureergibt©Mouagip/gemeinfrei
BasenfolgealsBuchstabenimBuchdesLebens
Die Buchstaben der genetischen Information sind die Basen Adenin
(A),Guanin(G),Thymin(T)undCytosin(C).Sieverbindensichjeweils
zuPaaren–A-TundC-G-undhaltensodiebeidenaußenliegenden
Gerüststränge der DNA zusammen. Sie bilden quasi die Sprossen
diesergenetischenStrickleiter.BetrachtetmannureinenStrangder
DNAmitjeweilsdemzudiesemgehörendenSprossenteil,ergibtsich
eine lange Reihe von Basenbuchstaben. Und in diesen steckt der
genetische Code. Denn jeweils drei dieser Buchstaben zusammen
ergebeneinWort:dieAngabe,welcheAminosäureanwelcherStelle
in das zu produzierende Protein eingebaut werden soll. Und
mehreredieserWörterergebeneinenSatz–dieBauanleitungfürein
Protein.DieseMolekülewiederumsorgenalseineArtbiochemisches
Mädchen für Alles dafür, dass Zellen und Gewebe entstehen, dass
SignaleimKörperausgetauschtwerdenunddassunserStoffwechsel
funktioniert.
VOMGENZUMPROTEIN
T
ranskriptionundTranslation
Wie aber wird aus der Bauanleitung ein Protein? Dies
erfolgt in der sogenannten Proteinbiosynthese. Damit die
InformationfüreinProteinausderDNAausgelesenwerden
kann, muss das Erbgut an dieser Stelle zunächst entpackt werden.
Die normalerweise als Doppelstrang vorliegende DNA teilt sich in
zwei Einzelstränge auf. Die freien Ärmchen der Strickleitersprossen
werdendadurchzugänglich.UndgenaudasistdasEntscheidende.
Transkription:EineBoten-RNAwirderzeugt©NIH/NHGRI
AmAnfangstehtdieKopie
Denn jetzt können mit Hilfe von Enzymen genaue Kopien dieses
Strangabschnitts entstehen, einfach indem sich an jedes freie
Ärmchen wieder eine passende Base anlagert. Einziger Unterschied:
Statt Thymin bindet sich an das Adenin die Base Uracil. Verbunden
sind diese neu kombinierten Basen ebenfalls über einen
Gerüststrang, diesmal aber der sogenannten Ribonukleinsäure
(RNA).IstdieKopiefertig,trennenEnzymediesenStrangsamtseinen
Basen von der DNA ab und es ist eine transportfähige Kopie dieses
Erbgutabschnitts entstanden, die sogenannte Boten- oder
Messenger-RNA (mRNA). Dieser Schritt des Kopierens und
UmschreibenswirdalsTranskriptionbezeichnet.
ÜbersetzunginEiweiß-Bausteine
DochdasisterstderAnfang.JetzttransportiertdiemRNAdaskurze
Stück kopierter Erbinformation aus dem Zellkern in das Zellplasma
zudenRibosomen,den“Proteinfabriken”derZelle.Siebestehenaus
zwei unterschiedlich großen Untereinheiten, zwischen die sich die
mRNA einschiebt – wie ein Tonband am Tonkopf wandert die mRNA
nun Stück für Stück an einer Art Ableseeinheit vorbei. Sie liest aus,
welchedreiBasen–unddamitwelchesWortdesgenetischenCodes
–jeweilsvorliegen.
Gleichzeitig sammeln sich an
den Ribosomen zahlreiche
Bausteine für das zukünftige
Protein: Aminosäuren, an die
jeweils ein kurzes Stück RNA
angekoppelt ist, das genau
drei
Basenbuchstaben
umfasst.WieeinEtikettverrät
Translation:DerBasencodewirdin
Aminosäurenübersetzt©NIH/NHGRI
dieser
Code,
welche
AminosäureandieserTransport-RNA(tRNA)hängt.ImRibosomwird
nun jeweils der zum Code der ausgelesenen mRNA passende
Aminosäurebaustein angedockt und mit der im Code als nächstes
folgenden Aminosäure verbunden. So entsteht nach und nach eine
Kette aus miteinander verbundenen Aminosäuren – ein Polypeptid,
das dann zur nächstgrößeren Einheit verkoppelt wird, dem Protein.
ErstdurchdiesenProzessderÜbersetzungdesgenetischenCodesin
eine Aminosäureabfolge, die sogenannte Translation, kann die DNA
ihreFunktionerfüllen.
LESENIMBUCHDESLEBENS
D
as Humangenom Projekt und seine Anfänge: Es ist der
26. Juni 2000. US-Präsident Bill Clinton hat zusammen
mit seinem britischen Amtskollegen Tony Blair zu einer
außerordentlichen Pressekonferenz ins Weiße Haus
gebeten. Das Thema ist nichts weniger als der Stoff, der uns zu
Menschen macht: unser Genom. Denn Clinton und nach ihm die
Vertreter zweier konkurrierender Forschergruppen - eine staatlich,
eine privat - verkünden nun offiziell die Entschlüsselung unseres
Erbguts.
ScheintBuchstabensalat,istaberderCodedesLebens©SXC
EinMeilensteinfürdieMenschheit
Sowohl
die
Wissenschaftler
des
internationalen
Humangenomprojekts (HGP) als auch der Gentech-Pionier Craig
Venter mit seiner Firma Celera haben eine erste Version vom “Buch
des Lebens” dekodiert. Sein Text besteht aus gut drei Milliarden
scheinbar willkürlich aneinander gereihten Buchstaben - endlosen
Wiederholungen der Basen Adenin, Cytosin, Guanin und Thymin.
Welche Worte diese Buchstaben aber formen und welche Sätze, wo
sichwelcheFunktionseinheitendesErbgutsverbergen-alldasistzu
diesemZeitpunktnochunklar.Dennochistdamiteinentscheidender
Meilenstein der Genforschung erreicht. Entsprechend vollmundig
sprichtClintoninseinerRedevoneiner“neuenÄradergenetischen
Medizin”. Die Entzifferung des Genoms werde neue Wege eröffnen,
Krankheitenvorzubeugen,siezudiagnostizierenundzuheilen.Zwar
sei die vorliegende Sequenz erst der erste Schritt zur vollen
Entschlüsselung des menschlichen Genoms. Aber mit Hilfe dieser
ersten Erkenntnisse werde es zukünftig leichter sein, auch die
Funktionen und damit den Inhalt des Codes lesen zu lernen. Die
VerkündungderEntschlüsselungsorgtfüreinenormesMedienecho
rundumdieWelt:ZeitungenzeigenaufihrenTitelseitenAusschnitte
ausdemgenetischenBuchstabensalatundfeierndenMeilensteinals
gewaltigenFortschrittderMenschheit.
Aufregend,
machbar…
aber
nicht
15 Jahre früher allerdings
hatte das Ganze noch ganz
anders ausgesehen. 1985
trommeltederBiologeRobert
Sinsheimer ein paar auf dem
Feld der Genetik erfahrene
Kollegen auf dem Campus
der University of California in
Santa Cruz zusammen und
machte
ihnen
einen
IsolierungderErbsubstanzDNA©Harald
Frater
ungewöhnlichen Projektvorschlag: Warum nicht versuchen, das
menschliche Genom zu sequenzieren? Die Reaktion war ebenso
einmütig wie eindeutig: Mutig, aufregend - aber schlicht nicht
machbar. Zu mühsam ist das Dekodieren selbst kleiner DNAAbschnittezudieserZeitnoch,zuunfassbargewaltigdieseAufgabe.
DennochlässtdieIdeeeinenderbeteiligtenForscher,WalterGilbert
von der Harvard University, nicht mehr los. Er hat gemeinsam mit
einem Kollegen rund zehn Jahre früher als erster eine Methode
entwickelt, um den genetischen Code auszulesen - wenn es ums
Sequenzieren geht, kennt er sich aus. Wieder und wieder sprechen
erundallmählichaucheinigeMitstreiterindenfolgendenJahrenmit
Kollegen,mitVertreternderstaatlicherForschungseinrichtungenund
Politikern. Doch vor allem die prospektiven Geldgeber bleiben
skeptisch:Was,wennsichamEndeherausstellt,dassdasGanzeden
gigantischen Aufwand nicht wert ist? Sollte man nicht vielleicht erst
malmitdemErbguteineseinfachen,unkomplizierterenOrganismus
anfangen,wiebeispielsweiseeinemBakterium?
WETTLAUFUMSGENOM
D
ieEndphasedesHGP:VenterversusNIH
Nach viel hin und her und politischen Manövern ist es
dann endlich soweit: 1988 lassen sich die US National
Institutes of Health (NIH) breitschlagen, ein Projekt zur
EntschlüsselungdesmenschlichenErbgutszukoordinieren.AlsLeiter
bestimmen sie keinen geringeren als James Watson, einen der
beidenEntdeckerderDoppelhelix-StrukturderDNA.
StreitumKrankheitsgene
Doch der Anfang ist schleppend. Immer
wieder brechen Streitigkeiten darüber
LagedesdefektenGensbeiXSCID©NHGRI
aus,obmannichtliebererstgezieltnach
Krankheitsgenen suchen sollte, statt
mühsam alles zu sequenzieren. Ein
Genetiker am National Institute for
Neurological Disorders and Stroke (NINDS) tut sich hier besonders
hervor:CraigVenter.ErundseinKollegenhabeneineneueMethode
entwickelt, mit der sie Genfragmente mit bisher unerreichter
Geschwindigkeitaufspürenkönnen-allerdingsohnederenFunktion
zu kennen. Dennoch sind die Leiter der NIH zunächst begeistert,
denn einmal patentiert, könnten sich diese Gene zu barem Geld
machen lassen, so hoffen sie. Watson wehrt sich und protestiert
öffentlichgegenden“AusverkaufdesErbguts”.Dasbleibtnichtohne
Folgen:ImApril1992verliertWatsonseinenPostenalsProjektleiter
undwirdvonFrancisCollinsabgelöst.
NurschleppendeFortschritte
1993ziehtCollinseineeherkläglicheBilanz:GehedieSequenzierung
im bisherigen Tempo weiter, könne man nicht vor dem Jahr 2005
damit rechnen, fertig zu werden. Schuld daran sind einerseits nur
langsame Fortschritte in der Automatisierung der Entschlüsselung und zu wenig Geld für die Entwicklung und den Kauf modernster
Sequenzierer. Andererseits aber auch die Vorgabe, mit möglichst
99,99-prozentiger Genauigkeit zu arbeiten. Immerhin beteiligen sich
inzwischen immer mehr Forschungseinrichtungen, auch anderer
Länder, an dem Unterfangen. Wachgerüttelt werden die HGPForscher und Verantwortlichen dann 1995 - durch Craig Venter.
Dieser, inzwischen bei einer privaten Firma tätig, veröffentlicht nun
das erste Erbgut eines kompletten Organismus, der Mikrobe
Haemophilus
influenzae.
Und
hat,
dank
modernster
Computertechnik, dafür nur ein Jahr gebraucht. Aber auch Collins
und die HGP-Forscher kommen allmählich voran - wenngleich noch
immerlangsameralsvielenliebist.
SequenziergeräteamNIHimJahr2001©NIH/NHGRI
KopfanKopf-Rennen
1998 dann folgt der nächste Venter-Coup: Vor einem Jahrestreffen
vomGenforschernverkündetderForschervollmundig,erwerdeeine
neueFirmagründenundmitihrinnurdreiJahrendasmenschliche
Genom entschlüsseln - und zu einem Bruchteil des für das HGP
veranschlagten Geldes. Helfen soll ihm dabei eine neu entwickelte,
automatisierte Sequenziermaschine. Jetzt müssen Collins und seine
Leutereagieren.SechsMonatespäterkündigensieihrerseitsan,nun
eineverschärfteGangartvorlegenzuwollen.Schon2003statt2005
solldasgesamteGenomentziffertsein.UndbiszumFrühjahr2001
wollemanzudemeinerund90ProzentgenaueersteArbeitsversion
desErbgutsveröffentlichen.DerWettlaufzwischenCraigVenterund
seinerFirmaCelerawirdnunzueinemKopf-an-KopfRennen.Hinter
den Kulissen allerdings wird bereits über eine gütliche Einigung
verhandelt. Der Vorschlag seitens des HGP: Beide Projekte sollen
ihre erste Version gleichzeitig auf einer gemeinsamen
Pressekonferenz vorstellen und gleichzeitig publizieren. Dies
geschiehtdannam26.Juli2000auch.Publiziertwirddannallerdings
strengnachProjektengetrennt:DasHGPveröffentlichtimbritischen
Magazin “Nature”, Venter und sein Team bei der US-Konkurrenz
“Science”. Inzwischen kennen die Forscher weit mehr als nur die
grobe Buchstabenfolge unseres Erbguts. Und längst existieren für
vieleErbkrankheitenundgenetischbedingteErkrankungenGentests,
die die Diagnose erleichtern - wie von Clinton 2000 prognostiziert.
Eines aber sorgte für Rätselraten, je mehr Gene man identifizierte:
Auf der gesamten rund drei Milliarden Basenpaare langen DNA des
Menschen lagen nur rund 23.000 Gene - und dazwischen gab es
langeBereiche,derenFunktionmannichtkannte.
JUNK-DNA
V
om Schrott zum Steuerpult: Jedes Gen, bestehend aus
einerbestimmtenAbfolgederBasenpaareCytosin,Adenin,
Guanin und Thymin, enthält Informationen, um ein
bestimmtes Protein zu produzieren. Es ist quasi die
Bauanleitung für diese wichtigen Funktionsträger unseres
Organismus. Schnell wurde aber klar, dass weite Bereiche unsers
Erbguts eben keine offensichtlichen Bauanleitungen enthielten. Sie
schienen aus unsinnigen, teilweise vielfach wiederholten,
funktionslosen DNA-Abschnitten zu bestehen. Als „Junk-DNA“ Schrott-DNA - bezeichneten Wissenschaftler demzufolge diese
Abschnitteauch.
MillionenBasenpaare-undnurzweiProzentdavonkodierenProteine©NIH
NurzweiProzentechteGene?
Doch als sich Genforscher den Anteil der verschiedenen Teile
unserer DNA genauer anschauten, wurden sie stutzig: Denn unser
Erbgut besteht im Prinzip sogar aus fast nur “Junk”: 44 Prozent der
DNAbestehtausWiederholungen-zahllosenKopienvonGenenund
Genbruchstücken. Weitere gut 52 Prozent sind auf den ersten Blick
völlig sinnlos, kodieren auf jeden Fall keine Proteine. Das aber
bedeutet im Endeffekt: Nur zwei bis vier Prozent unserer DNA
enthalten tatsächlich proteinkodierende Gene. Wozu aber dient der
ganze Rest? “Wieso die Evolution abgesehen von diesen
GensequenzenUnmengenannutzloserDNAerhaltenhat,warlange
ein Mysterium”, erklärt Ewan Birney, der leitende Koordinator des
EncyclopediaofDNAElementsProjekts(ENCODE).2004lieferteeine
StudieimmerhineineersteAntwortaufdieseFrage.“DieWüstelebt”
-unterdiesemTitelberichtetenUS-amerikanischeForschervoneiner
erstaunlichenErkenntnis:Vielenicht-kodierendeAbschnittederDNA
sind alles andere als untätig. Ganz im Gegenteil: Sie enthalten
Sequenzen, die andere Gene an- oder abschalten können und dies
übergroßeDistanzenhinweg.
“Müll”alsRegulator?
Damit
könnte
der
vermeintliche“Müll”imErbgut
sogar
eine
ziemlich
entscheidende Rolle in der
Regulation der Genaktivität
spielen - und zumindest in
Teilen erklären, warum selbst
Organismen mit bis auf
wenige Prozent identischen
Labormaus:IhrErbgutistdemunsrigen
Genen
so
grundlegend
sehrähnlich©NCI
verschieden sind wie Mensch
und Maus oder Mensch und Affe. Und noch etwas entdeckten die
Forscher des Lawrence Livermore National Laboratory (LLNL) und
desGenomeInstitute(JGI):InderJunk-DNAgibtesAbschnitte,dieim
Laufe der Evolution relativ stabil geblieben sind, und solche, die
erheblichen Veränderungen durchgemacht haben. Die stabilen
„Wüstenregionen“, die einer Umorganisation widerstehen und sich
durch wiederholte Junk-DNA-Sequenzen schützen, enthalten eine
große Anzahl von nicht-kodierenden regulatorischen Elementen. „Es
gibt viele Hinweise darauf, dass stabile Genwüsten eine Art
Schatztruhen multipler Genregulations-Elemente sind, die die
komplexe Funktion der benachbarten Gene schützen“, erklärt Ivan
Ovcharenko, Bioinformatiker am LLNL und Leiter der Studie. Die
veränderlichen Genabschnitte hingegen, die etwa zwei Drittel der
Genwüsten ausmachen und nahezu 20 Prozent des gesamten
Genoms umfassen, „könnten tatsächlich ohne jede biologische
Funktion sein und deuten so darauf hin, dass ein erheblicher Anteil
des Erbguts nicht essenziell ist.“ So zumindest glaubte Ovcharenko
nochimJahr2004.
GIGANTISCHESSTEUERPULT
D
ie Junk-DNA kontrolliert unser Erbgut: 2011 aber brach
das bisherige Bild einer in großen Teilen überflüssigen
Junk-DNA dann endgültig in sich zusammen. Denn
Forscher
des
internationalen
ENCODE-Projekts
entdecktenErstaunliches:InWirklichkeitbildetfastdiegesamteJunkDNAeingewaltigesSteuerpultfürunserErbgut:SieenthältMillionen
molekularer Schalter, die unsere Gene nach Bedarf an- und
abschalten können - und dies auch dort, wo zuvor nur instabile
Wüstevermutetwurde.
MillionenSchalterim“Müll”
In einer umfangreichen Karte hielten die Forscher fest, wo welche
Steuerelemente liegen und wie sie verteilt sind. Dabei zeigte sich,
dass die Kontrollschalter oft unerwartet weit weg von dem Gen
liegen, das sie steuern. Aufgrund der komplexen dreidimensionalen
Form, mit der die DNA-Stränge aufgerollt und umeinander
gewundensind,könnensiesichjedochtrotzdemnahekommenund
ihre regulierende Wirkung ausüben. “Unser Genom ist ganz
offensichtlich nur lebendig mithilfe von Schaltern: Millionen von
Abschnitten, die bestimmen, ob Gene an- oder ausgeschaltet sind”,
fasst Birney die aktuellsten Ergebnisse des ENCODE-Projekts
zusammen. “Wir beginnen nicht nur zu verstehen, wo bestimmte
Geneliegen,sondernauch,welcheSequenzendiesekontrollieren.”
NeueGeneausderJunk-DNA
Dass die Junk-DNA aber keineswegs nur regulierende Funktionen
übernimmt,entdeckteeinedeutscheForschergruppevorkurzem.Sie
fandenbeiMäuseneinGenaufChromosom10,dasneuauseinem
zuvor funktionslosen DNA-Abschnitt entstanden sein musste. Mit
HilfevonErbgutvergleichendatiertendieWissenschaftlerdieGeburt
dieses neuen Gens auf eine Zeit vor rund 2,5 bis 3,5 Millionen
Jahren.DurcheinezufälligeAbfolgevonMutationeninderJunk-DNA
musste sich damals allmählich dieses Gen gebildet haben. „Unser
neuentdecktesGenistdaseinzige,dassichinderMitteeineslangen
nicht-kodierenden Chromosomenabschnitts befindet”, sagt Fabian
StaubachvomMax-Planck-InstitutfürEvolutionsbiologieinPlön.“Der
gleiche Abschnitt kommt auch in allen anderen uns bekannten
Säugetier-Genomen vor. Aber nur bei Mäusen existiert dieses Gen.”
Dass ein Gen theoretisch an einer bislang funktionslosen Stelle der
DNA entstehen kann, hatten Forscher schon zuvor nicht
ausgeschlossen, einen Beweis dafür gab es allerdings bisher nicht.
Wie genau dieser Prozess vonstattengeht, konnten die Plöner
Wissenschaftler ebenfalls feststellen: “Durch eine Reihe von
SequenzanalysenkonntenwirkonkreteMutationenidentifizieren,die
nurinderMausvorkommenunddiewirfürdiedenovo-Entstehung
desGenesverantwortlichmachen”,sagtStaubach.Damitistklar:Die
Zwischenräume zwischen den klassischen Genen sind alles andere
als nutzlos. Sie sind stattdessen integraler und entscheidend
wichtiger Teil unserer genetischen Ausstattung. Und auch in vielen
Gentestsspielendiesenicht-kodierendenGenabschnitteheutelängst
eineHauptrolle.
MOLEKULAREKRIMINALISTIK
E
in DNA-Test klärt auf: Verbrecher aufgepasst! Kleinste
Speichelreste an der Cola-Flasche und am Zigarettenfilter,
einige Hautzellen unter den Fingernägeln oder Blutflecken
an der Kleidung des Opfers - winzige Mengen davon
reichen aus, um den Täter durch seinen genetischen Fingerabdruck
zweifelsfreizuüberführen.
ErgebniseinesDNA-Tests©NIH/NHGRI
Verräterischer Ausgangspunkt sind in allen diesen Fällen
Erbgutspuren, die dieser unwissentlich am Tatort hinterlassen hat.
DenndiemeistenunsererKörperflüssigkeitenenthaltenauchZellen
unseres Körpers - und mit ihnen auch unsere Erbinformation. Und
wennwirmitderHandaneinerrauenOberflächeentlangschleifen
odergekratztwerden,bleibenimmerauchHautzellenhängen-und
auchdamitwiederunsereDNA.VerlierenwireinHaar,bleibtmitder
HaarwurzelaucheinbisschenErbgutaufdemBodenliegen.Fürdie
Ermittler sind diese Erbgutreste eine große Hilfe. Sie können ihnen
verraten, ob beispielsweise ihr Verdächtiger auch wirklich der Täter
war. Die Sache hat allerdings einen Haken: Für eine Analyse findet
sich in den Tatortspuren viel zu wenig Erbmaterial. Denn um die
entscheidendenDNA-Abschnittezuentschlüsseln,benötigtmaneine
gewisse Mindestanzahl an Genmaterial. Lange Zeit war genau das
der Grund, warum DNA-Analysen aus solchen Relikten unmöglich
waren.
Polymerase-KettenreaktionmachtDNA-Testserstmöglich
Das aber änderte sich durch einen US-amerikanischen Chemiker,
KaryB.Mullis.1983kameraufeineIdee,wiesichdiewenigenDNASpuren vermehren lassen könnten - und erfand eine der bis heute
wichtigsten Methoden der Genetik und Biotechnologie: die
Polymerase-Kettenreaktion(PCR).
Das Prinzip ist denkbar
einfach: Ein bis zu 3.000
Basenpaare langes DNAFragment wird zunächst auf
94bis96GradCelsiuserhitzt.
Dadurch
werden
die
Wasserstoffbrücken
aufgespalten, die die Basen
des
Doppelstrangs
VervielfältigungderDNAdurchPCR©
Ygonaar/CC-by-sa3.0
zusammenhalten. Als Folge trennt sich die Doppelhelix in zwei
Einzelstränge auf. Zur DNA-Lösung werden zusätzlich zwei
sogenanntePrimergegeben.Sielagernsich-vorgegebendurchihre
jeweiligeStruktur-anbestimmteStellenderDNA-Abschnitteanund
dienenalsStartsignalfürdennächstenSchritt-dasKopieren.Dafür
kommt ein ebenfalls hinzugesetztes, hitzestabiles Enzym, die
Polymerase, ins Spiel. Bei einer Temperatur von 60 bis 70 Grad
verknüpftsiefreiinderLösungherumschwimmendeDNA-Bausteine
so, dass sie eine genaue Kopie der durch die Primer markierten
Sequenz bilden. Damit liegt erneut ein Doppelstrang vor, die
ursprüngliche Menge der Sequenzen hat sich verdoppelt. Nun geht
das Ganze von vorne los: Die Doppelstränge werden aufs Neue
voneinander getrennt und anschließend von der Polymerase mit
neuen Hälften ergänzt. Durch die zigfach wiederholten Zyklen steigt
die Anzahl der DNA-Fragmente exponentiell an. Ist die PCR
durchgelaufen,istausdenwenigenReliktenvomTatorteineLösung
mitmillionenfachenKopienderTäter-DNAgeworden.
IndividuellesWiederholungsmuster
Jetzt kann der eigentliche Test beginnen. Die Forscher vergleichen
nunnichtdiegesamteSequenzdergefundenenDNA-daswäreviel
zuaufwändigundzeitraubend.Stattdessenbetrachtensienurkurze
Ausschnitte davon. Sie liegen in den nichtkodierenden Abschnitten
des Erbguts und bestehen aus sich mehrfach wiederholenden
Basenfolgen, den sogenannten “Short Tandem Repeats” (STR). Die
STRsunterscheidensichinihrerAnzahlvonMenschzuMenschund
sind damit ein individueller genetischer Fingerabdruck. Für den
typischen DNA-Test im Kriminallabor werden in Deutschland acht
STR-Systeme auf verschiedenen Chromosomen untersucht und
zusätzlich ein geschlechtsunterscheidendes Merkmal. Das reicht
immerhin aus, um eine zufällige Übereinstimmung des DNA-Profils
weitgehend auszuschließen. Denn nach gängigen Schätzungen ist
unser individuelles STR-Muster mit weniger einem unter einer
Milliarde Menschen identisch. Die Ausnahme sind eineiige Zwillinge.
Nach Vergleich des genetischen Fingerabdrucks vom Tatort und des
Verdächtigen ist somit ziemlich klar, ob er dort Spuren hinterlassen
hat oder nicht. Stimmen die Profile überein, kann er demnach der
Tätergewesensein-seineeigeneDNAhatihnüberführt.
VATERSCHAFTSTEST
I
st es ein “Kuckuckskind”?: Wer ist der Vater? Nicht immer ist
dieseFrageaufAnhiebzubeantworten.DieMutteristleichtzu
bestimmen,sieistschließlich-außerbeiLeihmüttern-diejenige,
die das Kind auf die Welt bringt. Ihr Partner kann sich da
weitaus weniger sicher sein. Was, wenn die Frau doch heimlich
fremdgegangen ist? Oder wenn sie noch kurz vor ihrer Trennung
vomPartnerschwangerwirdundihmdengemeinsamenNachwuchs
schlicht verschweigt? Möglicherweise stellt sich dann die Frage nach
der Vaterschaft erst Jahre später, wenn das Kind längst selbst
erwachsenist.
Auch bei solch ungeklärten Verwandtschaftsbeziehungen kann die
DNA-Analyse helfen. Zahlreiche Labore weltweit bieten solche
genbasiertenVaterschaftstestslängstauchüberdasInternetan.Das
Prozedere für die Testwilligen ist dabei denkbar einfach: das
Einschicken einer Speichelprobe, von ein paar Haaren mit
Haarwurzel, dem mit Spucke bedeckten Babyschnuller oder einem
gut durchkauten Kaugummi reicht. Im Labor wird dann aus diesen
ProbenzunächstdieDNAisoliertundmittelsPCRvervielfältigt.Dann
geht es zum eigentlichen
Vergleichstest. Dafür werden
ErbgutprobendesKindesund
desVaters,bessernochauch
der Mutter benötigt. Beim
DNA-Test wird von diesen
nicht das gesamte Erbgut,
sondern
nur
die
Basenabfolgevonrund15bis
20 Abschnitten verglichen.
Auchhier,wiebeimDNA-Test
der Rechtsmediziner, handelt
es sich um Short Tandem
Baby©IMSIMasterClips
Repeats. Wie oft eine
bestimmte Basenabfolge innerhalb eines solchen “STR-Markers”
wiederholt wird, ist individuell unterschiedlich - wird aber von den
Eltern auf die Kinder vererbt. An jedem Genort tragen sie zwei
Varianten dieser Marker - einen von der Mutter und einen vom
Vater. Die Wahrscheinlichkeit, dass zwei nicht verwandte Menschen
das genau gleiche Muster von Wiederholungen an diesen Marken
besitzen,liegtnachaktuellenSchätzungengeradeeinmalbeieinszu
100 Milliarden. Umgekehrt gilt eine Vater- oder Mutterschaft dann
alsausgeschlossen,wennsichdasErbgutvonElternteilundKindsich
andreiodermehrSTR-Markernunterscheidet.
VONABISZ:KLEINESLEXIKONDERGENETIK
A
minosäuren
Bausteine der Proteine. Es gibt 20 verschiedene
Aminosäuren.IndenGenenistfestgeschrieben,inwelcher
Abfolge
die
Aminosäuren
zu
einer
Kette
aneinandergehängtwerden,umeinProteinzubilden.
Basen
In der doppelsträngigen DNA sind die Basen Adenin (A) mit Thymin
(T) und Cytosin (C) mit Guanin (G) nach dem Prinzip der
komplementären Basenpaarung miteinander verbunden. In der
einzelsträngigenRNAwirdThymindurchUracil(U)ersetzt.
Chromosomen
Träger der Erbinformation eines Lebewesens. Die Gesamtheit aller
ChromosomendesMenschen,derChromosomensatz,beträgtinden
Körperzellenzweimal23(46)Chromosomen.
Codon
Die Abfolge von drei Basen enthält die Information für eine
Aminosäure.
DNA
Desoxyribonukleinsäure
(engl.
desoxyribonucleic
acid),
doppelsträngiges Molekül mit einem Rückgrat aus Zuckermolekülen
(Desoxyribose) und Phosphatgruppen und einer linearen Abfolge
von Basenpaaren. Die beiden Einzelstränge sind komplementär
zueinander, verlaufen in antiparalleler Richtung und werden über
Basenpaarezusammengehalten.
DNA-Sequenz
ReihenfolgederBausteineineinemDNA-Molekül.
Dolly
Berühmtes Klonschaf, das 1996 als erstes Säugetier aus einer
einfachenKörperzelleeineserwachsenenSchafeshergestelltwurde.
Gen
Abschnitt auf der DNA, der die genetische Information zur Synthese
eines oder mehrerer Proteine oder einer funktionellen RNA (z.B.
tRNA) enthält. Bei Eukaryonten setzen sich Gene häufig aus
codierenden Bereichen (Exons) und nicht codierende Einschüben
(Introns)zusammen.
Genetik
Die Vererbungslehre genetischen Materials. Die klassische Genetik
befasst sich mit der Vererbung von Merkmalen vor allem bei
höheren Organismen. Die molekulare Genetik erforscht die
grundlegenden Regeln der Vererbung auf molekularem Niveau. Die
angewandteGenetikbeschäftigtsichmitderZüchtungwirtschaftlich
besondersertragreicherNutzpflanzenund-Tiere.
GenetischerCode
Der genetische Code ist eine Art Verschlüsselung, in der die
Information auf der DNA gespeichert ist. Er ist bei allen Lebewesen,
egal ob Pflanze, Tier oder Mensch durch eine Abfolge von je drei
Basencodiert.
GenetischerFingerabdruck
Charakteristisches Muster des Erbmaterials, das nach der
Behandlung mit den so genannten Restriktionsenzymen und
zusätzlichen Analyseverfahren entsteht und für jeden Menschen
unterschiedlichist.
Genom
DieGesamtheitallerGeneeinesOrganismusnenntmanGenom.
Humangenomeproject
Internationales Projekt unter der Trägerschaft verschiedener
staatlicher Institutionen, welche die systematische Erforschung der
Struktur,FunktionundRegulationvonmenschlichenGenenzumZiel
hat.
Keimzelle
Geschlechtszelle eines Organismus (Eizelle, Spermium) ausgestattet
mitdem“einfachen”Chromosomensatzvon23Chromosomen(beim
Menschen).
Klonierung
Erzeugung genetisch identischer Individuen durch Zellteilung oder
Kerntransplantation.
Mutation
Jede Veränderung des Erbgutes (z.B. Austausch einer Base;
Umstellung einzelner DNA-Abschnitte; Einfügung zusätzlicher Basen;
Verlust von Basen oder ganzen DNA-Abschnitten). Mutationen
kommen in der Natur ständig vor (z.B. ausgelöst durch UV-Strahlen,
natürlicheRadioaktivität)undsinddieGrundlagederEvolution.
Nukleinsäuren
DNAund/oderRNA
Nukleotide
Der DNA-Grundbaustein besteht aus einer Phosphatgruppe, einem
ZuckerundeinerBase.
Nukleus
Zellkern der eukaryotischen Zelle und Träger der genetischen
Erbinformation.
Peptide
Verbindungen,dieauszweiodermehrerenAminosäurenaufgebaut
sind. Die Aminosäuren können unterschiedlich oder identisch sein.
Man unterscheidet entsprechend der Anzahl der Aminosäuren
zwischen Dipeptiden (zwei Aminosäuren), Tripeptiden (drei
Aminosäuren), Oligopeptiden (zwei bis neun oder zehn
Aminosäuren), Polypeptiden (zehn bis 99 oder 100 Aminosäuren)
und Makropeptiden (ab 100 oder mehr als 100 Aminosäuren =
Proteine).
Polypeptid
Ein Polymer (eine Kette) aus zehn bis 100 Aminosäuren, die durch
Peptidbindungenverknüpftsind.
Polymerase
Enzym,
das
entlang
einer
Polynukleotid-Matritze
ProteinbiosynthesederDNAkatalysiert.
die
Polymerase-Kettenreaktion(PCR)
Enzymatische Vermehrung von DNA, um aus wenig Probenmaterial
in Stunden genügend Material für die genetische Analyse der
Nukleinsäuresequenzen zu gewinnen. Kary Mullis hat die
Vervielfältigungstechnik1985entwickelt.
Proteinbiosynthese
Zelluläre Synthese von Proteinen; umfasst Transkription und
Translation.OrtderProteinbiosynthesesinddieRibosomen.Proteine
Eiweiße, Eiweißstoffe. Proteine sind vorwiegend aus 20
verschiedenenAminosäurenaufgebaut.ZudenProteinenzählenu.a.
Enzyme,HormonesowieAntikörper.
Proteom
Gesamtheit aller Proteine einer Zelle, eines Organs oder einer
Gewebsflüssigkeit.
Purinbasen
ZudenPurinbasengehörenAdeninundGuanin.
Pyrimidinbasen
ZudenPyrimidinbasengehöreninderDNACytosinundThyminund
inderRNAUracil.
Restriktionsenzyme
Enzyme, die auf der DNA eine bestimmte Buchstabenabfolge
erkennenunddieDNAdortschneiden(“DNA-Schere”).
Ribonukleinsäure(RNA)
“Kleine Schwester” der DNA. An der Proteinbiosynthese beteiligte
einzelsträngige Nukleinsäuremolekül, wobei die Base Uracil (U)
Thyminersetzt.
Ribosom
Die “Eiweiß-Fabrik” der Zelle. Die Ribosomen lesen die Gen-Kopie
durchundstellendasentsprechendeProteinher.
Telomere
DNA-Stücke, die an den Enden der Chromosomen sitzen und keine
Erbinformation enthalten, verkürzen sich bei jeder Zellteilung. Eine
normaleZelleverträgtunbeschadetrund2.000Zellteilungen.
Transkription
DasÜberschreibenderDNAeinesGensinBoten-RNA(mRNA).
Translation
ProzessindenRibosomen,beidemdieBasensequenzdermRNAin
dieAminosäuresequenzdesProteinsübersetztwird.
Virus
Biologische Struktur, bestehend aus Proteinen und Nukleinsäuren.
Befällt andere Zellen, vermehrt sich darin und wirkt darum oft
krankheitserregend. Viren haben keinen eigenen Stoffwechsel und
sindaufeinensogenanntenWirtsorganismusangewiesen.
Zelle
Kleinste vermehrungsfähige Einheit. In den höheren Organismen
liegtdieDNAalsChromosomenimZellkernverpackt.
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