Cymbalta ®

Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz®
Cymbalta®
Eli Lilly (Suisse) SA
AMZV
Zusammensetzung
Wirkstoff: Duloxetin als Duloxetinhydrochlorid.
Hilfsstoffe:
Kapselinhalt
Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxy​propyl​methyl​cellulose​acetat​succinat, Saccharose, Zucker-Stärke-Pellets, Talkum. Farbstoff: Titandioxid (E 171)
Triethylcitrat.
Kapselhülle:
30 mg: Gelatine, Natriumlaurylsulfat; Farbstoffe: Titandioxid (E 171), Indigocarmin (E 132), essbare grüne Bedruckungstinte.
60 mg: Gelatine, Natriumlaurylsulfat; Farbstoffe: Titandioxid (E 171), Indigocarmin (E 132), gelbes Eisenoxid (E 172), essbare weisse Bedruckungstinte.
Essbare grüne Bedruckungstinte enthält: Farbstoff: schwarzes und gelbes Eisenoxid (E 172), Propylenglykol, Schellack.
Essbare weisse Bedruckungstinte enthält: Farbstoff: Titandioxid (E 171), Propylenglykol, Schellack, Povidon.
Farbe des Kapseloberteils:
30 mg: Opak blau.
60 mg: Opak blau.
Farbe des Kapselunterteils:
30 mg: Opak weiss.
60 mg: Opak grün.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Magensaftresistente Hartkapsel zu 30 mg und 60 mg Duloxetin als Duloxetinhydrochlorid.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Behandlung einer Depression.
Rezidivprophylaxe rezidivierender (≥3 depressive Episoden) unipolarer Depression (nach initialem Ansprechen Prävention des Wiederauftretens neuer
depressiver Episoden).
Behandlung von durch eine diabetische Neuropathie verursachten Schmerzen.
Behandlung der generalisierten Angststörung.
Dosierung/Anwendung
Depression
Die Startdosis und die empfohlene Erhaltungsdosis von Duloxetin betragen 60 mg einmal täglich unabhängig von den Mahlzeiten. Obwohl in klinischen Studien
die Wirksamkeit und die Sicherheit in einem Dosisbereich von 60 bis 120 mg Duloxetin/Tag nachgewiesen wurden, konnte kein zusätzlicher signifikanter
Nutzen für Dosen über 60 mg Duloxetin/Tag belegt werden. Dosen über 60 mg Duloxetin/Tag wurden auch weniger gut vertragen.
Eine klinische Beurteilung sollte bei den Patienten erfolgen, die auf 60 mg einmal täglich nicht angemessen ansprechen. Da die Plasmakonzentrationen von
Duloxetin eine grosse interindividuelle Variabilität aufweisen, könnten einzelne Patienten von einer höheren Dosis profitieren.
Ein therapeutisches Ansprechen wird normalerweise nach einer Behandlungsdauer von 2-4 Wochen beobachtet.
Dauer der Behandlung: Nach Stabilisierung des antidepressiven Ansprechens wird empfohlen, die Behandlung für einige Monate weiterzuführen, um einen
Rückfall zu vermeiden.
Rezidivprophylaxe depressiver unipolarer Erkrankungen
Bei Patienten, welche auf Duloxetin ansprechen und bei denen in der Vergangenheit wiederholt (≥3) Episoden einer depressiven unipolaren Erkrankung
auftraten, kann eine Langzeittherapie in einer Dosierung von 60-120 mg Duloxetin/Tag in Erwägung gezogen werden. Dabei werden normalerweise die
gleichen Dosierungen angewendet wie bei der Akutbehandlung. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Rezidivprophylaxe sollte regelmässig überprüft und in
Betracht gezogen werden, dass es auch andere Möglichkeiten der Rezidivprophylaxe bei unipolaren depressiven Episoden gibt. In einer klinischen Studie
konnte eine anhaltende Wirksamkeit bis zu einer einjährigen Therapiedauer festgestellt werden. Bei Beendigung der Behandlung sollte Cymbalta über mehrere
Wochen ausgeschlichen werden, um Entzugssymptome zu vermeiden.
Generalisierte Angststörung
Die empfohlene Startdosis von Duloxetin beträgt 30 mg einmal täglich unabhängig von den Mahlzeiten. Bei Patienten mit einem unzureichenden Ansprechen
sollte die Dosis auf 60 mg einmal täglich erhöht werden, was der üblichen Erhaltungsdosis für die meisten Patienten entspricht.
Für Patienten mit komorbiden depressiven Erkrankungen beträgt die Start- und Erhaltungsdosis 60 mg einmal täglich (siehe auch Dosierungsangaben weiter
oben).
Die Wirksamkeit von Dosen bis 120 mg ist nachgewiesen und ihre Sicherheit ist in klinischen Studien eingehend untersucht worden. Für Dosen über 60 mg
konnte aber kein zusätzlicher Nutzen belegt werden.
Eine klinische Beurteilung sollte bei den Patienten erfolgen, die auf 30 mg einmal täglich nicht angemessen ansprechen. Da die Plasmakonzentrationen von
Duloxetin eine grosse interindividuelle Variabilität aufweisen, könnten einzelne Patienten von einer höheren Dosis profitieren.
Dauer der Behandlung: Nach Stabilisierung des Ansprechens wird empfohlen, die Behandlung für einige Monate weiterzuführen, um einer
Symptomverschlechterung vorzubeugen.
Es liegen limitierte Langzeitdaten bis 12 Monate vor.
Der Nutzen im Falle einer Langzeitbehandlung sollte regelmässig überprüft werden.
Schmerzen bei diabetischer Neuropathie
Die Startdosis und die empfohlene Erhaltungsdosis von Duloxetin betragen 60 mg einmal täglich unabhängig von den Mahlzeiten. Obwohl in klinischen Studien
die Wirksamkeit und die Sicherheit in einem Dosisbereich von 60 bis 120 mg Duloxetin/Tag nachgewiesen wurden, konnte kein zusätzlicher signifikanter
Nutzen für Dosen über 60 mg Duloxetin/Tag belegt werden. Dosen über 60 mg Duloxetin/Tag wurden auch weniger gut vertragen.
Eine klinische Beurteilung sollte bei den Patienten erfolgen, die auf 60 mg einmal täglich nicht angemessen ansprechen. Da die Plasmakonzentrationen von
Duloxetin eine grosse interindividuelle Variabilität aufweisen, könnten einzelne Patienten von einer höheren Dosis profitieren.
Nach einer Behandlungsdauer von 2 Monaten sollte die Wirksamkeit der Duloxetin-Therapie beurteilt werden.
Nach dieser Zeit ist eine weitere Zunahme der Wirksamkeit bei Patienten mit unzureichendem initialen Ansprechen unwahrscheinlich.
Der therapeutische Nutzen muss regelmässig (mindestens alle 3 Monate) überprüft werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Leberinsuffizienz
Duloxetin darf nicht bei Patienten mit einer Lebererkrankung angewendet werden, die zu einer Leberfunktionsstörung führt (siehe «Kontraindikationen» und
«Pharmakokinetik»).
Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30 bis 80 ml/Min.) ist keine Dosisanpassung notwendig, schwere
Nierenfunktionsstörungen: siehe «Kontraindikationen».
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist eine Dosisanpassung allein auf Grund des Alters nicht erforderlich. Die Behandlung von älteren Patienten sollte jedoch – wie bei jeder
medikamentösen Behandlung – mit Vorsicht erfolgen, insbesondere bei einer täglichen Dosierung von 120 mg Cymbalta bei depressiven Erkrankungen, da
hierfür begrenzte Daten vorliegen.
Kinder und Jugendliche
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Duloxetin ist bei Patienten unter 18 Jahren nicht indiziert.
Absetzen der Behandlung
Wenn Duloxetin nach einer Einnahmezeit von mehr als einer Woche abgesetzt werden soll, empfiehlt es sich im Allgemeinen, die Dosis bis zum endgültigen
Absetzen über einen Zeitraum von 1 bis 2 Wochen ausschleichend zu reduzieren, um das Risiko möglicher Entzugserscheinungen zu vermindern (siehe
«Unerwünschte Wirkungen»).
Allgemein wird empfohlen, die Dosis während dieser Zeit um die Hälfte zu reduzieren oder jeden zweiten Tag einzunehmen. Das befolgte Regime sollte
jedoch den individuellen Umständen des Patienten Rechnung tragen wie Dauer der Behandlung, Dosis bei Absetzen usw.
Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegenüber Duloxetin oder einem der Hilfsstoffe.
Die gleichzeitige Anwendung von Duloxetin und irreversiblen Monoaminooxidase-Hemmern (MAO-Hemmern) wie Selegilin ist kontraindiziert (siehe
«Interaktionen»).
Lebererkrankung, die zu einer Leberfunktionsstörung führt (siehe «Pharmakokinetik»).
Cymbalta darf nicht in Kombination mit CYP1A2-Hemmern wie Fluvoxamin, Ciprofloxacin oder Enoxacin angewendet werden, da die Kombination zu
erhöhten Plasmakonzentrationen von Duloxetin führt (siehe «Interaktionen»).
Schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/Min).
Der Beginn einer Behandlung mit Cymbalta ist bei Patienten mit unkontrolliertem Bluthochdruck, der die Patienten der möglichen Gefahr einer hypertensiven
Krise aussetzen könnte, kontraindiziert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Anwendung zusammen mit Antidepressiva
Bei der Anwendung von Duloxetin zusammen mit Antidepressiva ist Vorsicht geboten. Insbesondere die Kombination von Duloxetin mit reversiblen MAOHemmern wie Moclobemid oder dem Antibiotikum Linezolid wird nicht empfohlen. (Irreversible MAO-Hemmer: siehe «Kontraindikationen»)
Johanniskraut: Nebenwirkungen könnten häufiger auftreten, wenn Cymbalta zusammen mit pflanzlichen Zubereitungen angewendet wird, die Johanniskraut
(Hypericum perforatum) enthalten.
Manie und epileptische Krampfanfälle
Bei Patienten mit Manie in der Anamnese oder einer bipolaren Störung und/oder epileptischen Krampfanfällen ist Duloxetin mit Vorsicht anzuwenden.
Engwinkelglaukom
Mydriasis wurde im Zusammenhang mit der Duloxetin-Einnahme mitgeteilt, daher ist bei der Verschreibung von Duloxetin für Patienten mit erhöhtem
Augeninnendruck bzw. mit einem Risiko für ein akutes Engwinkelglaukom Vorsicht geboten.
Herzkrankheiten, Blutdruck und EKG
Die Anwendung von Duloxetin ist mit einer durchschnittlichen Erhöhung des Blutdrucks von 1-2 mm Hg verbunden. Fälle von hypertensiven Krisen wurden im
Zusammenhang mit Duloxetin berichtet, besonders bei Patienten mit vorbestehendem Bluthochdruck. Bei Patienten mit bekannter Hypertonie und/oder
Herzkrankheit wird eine regelmässige Blutdruckkontrolle empfohlen. Vorsicht ist angezeigt bei Patienten mit einer Grunderkrankung, die durch eine
Blutdruckerhöhung verschärft werden könnte. Duloxetin hat nicht zu klinisch relevanten Änderungen der Herzfrequenz oder der EKG geführt.
In 8-wöchigen klinischen Studien zur Behandlung von depressiven Episoden wurden von 1139 mit Duloxetin und 777 mit Placebo behandelten Patienten
Elektrokardiogramme aufgezeichnet. Ebenso wurden in bis zu 13-wöchigen klinischen Studien zur Behandlung von Schmerzen bei diabetischer Neuropathie
von 528 mit Duloxetin und 205 mit Placebo behandelten Patienten Elektrokardiogramme aufgezeichnet. Die herzfrequenzkorrigierten QT-Intervalle der mit
Duloxetin behandelten Patienten unterschieden sich nicht von denen der mit Placebo behandelten Patienten. Es wurden keine klinisch signifikanten
Unterschiede zwischen mit Duloxetin und mit Placebo behandelten Patienten bei den Messintervallen QT, PR, QRS, QTcB beobachtet.
Nierenfunktionsstörungen
Bei hämodialysierten Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/Min.) treten erhöhte Duloxetin-Plasmaspiegel auf. Bei
Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung: siehe «Kontraindikationen». Informationen über Patienten mit leichter bis mittelschwerer
Nierenfunktionsstörung: siehe «Dosierung/Anwendung».
Suizidgedanken und suizidales Verhalten:
Unter antidepressiver Therapie kann es zu einer Verstärkung von Suizidgedanken, Selbstverletzung und Suizidverhalten kommen.
Grundsätzlich bleibt ein solches Risiko bestehen, sogar wenn Zeichen einer Verbesserung zu erkennen sind, bis zur deutlichen Remission.
Patienten unter einer Behandlung mit Antidepressiva müssen deshalb engmaschig in Bezug auf Zeichen einer Depressionsverschlechterung, insbesondere von
suizidalem Verhalten, sowie von Unruhe und/oder Akathisie (innere Unruhe, psychomotorische Agitiertheit) überwacht werden, dies vor allem zu Beginn und
bei Dosisänderungen. Bei jeder Veränderung inkl. auch der Beendigung der Behandlung müssen die Patienten gut überwacht werden, ob oben genannte
Symptome auftreten, da sie sowohl Zeichen eines Entzuges oder eines beginnenden Rückfalls sein können.
Besonders trifft dies auch für Patienten mit vorausgegangenen Suizidversuchen oder mit Suizidgedanken bei Behandlungsbeginn zu. Die Patienten und die sie
betreuenden Personen müssen aufmerksam gemacht werden auf das mögliche Auftreten von Suizidalität im Rahmen einer antidepressiven Therapie und auf
die dringende Notwendigkeit, umgehend den behandelnden Arzt in solchen Fällen aufzusuchen bzw. medizinische Beratung einzuholen.
Ärzte sollten ihre Patienten ermuntern, das Auftreten von deprimierenden Gedanken oder Gefühlen jederzeit mit dem Arzt zu besprechen.
Duloxetin ist bei Patienten unter 18 Jahren nicht indiziert. Es gibt Analysen von gepoolten Studien zum Einsatz von Antidepressiva bei psychiatrischen
Erkrankungen in denen im Vergleich zu Placebo ein Anstieg suizidaler Gedanken und/oder suizidaler Verhaltensweisen bei pädiatrischen und jugendlichen
Patienten (<25 Jahre) gezeigt wurde. Ein kausaler Zusammenhang für Duloxetin ist bislang nicht nachgewiesen worden.
Saccharoseintoleranz
Cymbalta magensaftresistente Hartkapseln enthalten Saccharose. Patienten mit den seltenen hereditären Problemen einer Fructoseintoleranz, einer GlukoseGalaktose-Malabsorption oder einer Saccharose-Isomaltose-Intoleranz sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Akathisie
Bei Auftreten einer Akathisie in den ersten Wochen der Behandlung sollte keine Dosiserhöhung vorgenommen werden.
Blutungen
Im Zusammenhang mit SSRI (Selective Serotonin Reuptake Inhibitor) und SNRI (Serotonin/Norepinephrine Reuptake Inhibitor), einschliesslich Duloxetin,
wurden Blutungen wie Ekchymosen, Purpura und gastrointestinale Blutungen berichtet.
Vorsicht ist geboten bei Patienten, welche Antikoagulantien und/oder Arzneimittel erhalten, welche die Thrombozytenfunktion beeinflussen (z.B.
nichtsteroidale antiinflammatorische Arzneimittel (NSAR) oder Acetylsalicylsäure), sowie bei Patienten mit bekannter Blutungsneigung.
Hyponatriämie
In seltenen Fällen wurde bei Anwendung von Cymbalta über Hyponatriämien (einige mit Serum-Natrium-Werten niedriger als 110 mmol/L) berichtet. Die
Mehrheit dieser Fälle traten bei älteren Patienten auf, insbesondere in Verbindung mit kürzlich aufgetretener Veränderung des Flüssigkeitshaushalts oder mit
Erkrankungen, die für eine Veränderung des Flüssigkeitshaushalts prädisponieren.
Eine Hyponatriämie kann sich in unspezifischen Zeichen und Symptomen äussern, z.B. Schwindel, Schwäche, Übelkeit, Erbrechen, Verwirrtheit, Schläfrigkeit
und Lethargie. In schwerwiegenderen Fällen sind auch Synkopen, Stürze oder Krämpfe aufgetreten.
Vorsicht ist geboten bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Hyponatriämie, wie z.B.: ältere Patienten, Patienten mit Zirrhose oder dehydrierte Patienten oder
Patienten, die mit Diuretika behandelt werden. Eine Hyponatriämie kann Folge des Syndroms der inadäquaten ADH Sekretion (SIADH) sein.
Hepatitis/Erhöhte Leberenzymwerte
Unter Duloxetin-Therapie wurden Fälle von Leberschädigung, einschliesslich schwerwiegender Erhöhung von Leberenzymwerten (>10-fache Erhöhung
gegenüber den Normalwerten), Hepatitis und Gelbsucht berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die meisten Fälle traten im ersten Behandlungsmonat
auf. Die Form der Leberschädigung war überwiegend hepatozellulär. Duloxetin sollte nicht angewendet werden bei Patienten, die eine Lebererkrankung haben
oder die andere Arzneimittel einnehmen, die zu einer Leberschädigung führen können (siehe «Kontraindikationen»).
Serotonin-Syndrom: siehe «Interaktionen».
Duloxetin wird in verschiedenen Indikationen verwendet (Depression, generalisierte Angststörung, Schmerzbehandlung bei diabetischer Neuropathie,
Belastungsinkontinenz). Die gleichzeitige additive Einnahme von Duloxetin zur Behandlung verschiedener Indikationen, ist zu vermeiden.
Interaktionen
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Da Duloxetin stark an Plasmaproteine gebunden wird, kann die Gabe von Duloxetin bei Patienten, die bereits ein anderes, ebenfalls stark an Plasmaproteine
gebundenes Arzneimittel (z.B. orale Antikoagulantien, Digitoxin) einnehmen, zu Abweichungen der Plasmakonzentration führen, die wiederum unerwünschte
Reaktionen verursachen können.
ZNS-wirksame Arzneimittel: Das Risiko der Anwendung von Duloxetin in Kombination mit anderen ZNS-wirksamen Arzneimitteln ist – ausser in den
nachstehend beschriebenen Fällen – nicht systematisch untersucht worden. Bei Einnahme von Duloxetin zusammen mit anderen zentral wirksamen
Arzneimitteln oder Substanzen einschliesslich Alkohol und Sedativa (z.B. Benzodiazepine, Morphinomimetika, Antipsychotika, Phenobarbital, sedative
Antihistaminika) wird daher zu Vorsicht geraten.
Monoaminooxidase-Hemmer (MAO-Hemmer): Wegen des Risikos eines Serotonin-Syndroms darf Duloxetin nicht in Kombination mit irreversiblen MAOHemmern oder innerhalb der ersten 14 Tage nach Beendigung der Behandlung mit einem MAO-Hemmer eingenommen werden. Aufgrund der Halbwertszeit
von Duloxetin müssen mindestens 5 Tage nach dem Absetzen von Duloxetin vergehen, bevor mit der Einnahme eines MAO-Hemmers begonnen wird (siehe
«Kontraindikationen»).
Für reversible MAO-Hemmer (z.B. Moclobemid oder das Antibiotikum Linezolid) ist das Risiko eines Serotonin-Syndroms geringer. Dennoch wird die
gleichzeitige Anwendung von Duloxetin und reversiblen MAO-Hemmern nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Serotonin-Syndrom: In seltenen Fällen wurde ein Serotonin-Syndrom bei Patienten mitgeteilt, die gleichzeitig SSRI und serotonerge Arzneimittel
eingenommen haben. Vorsicht ist geboten, wenn Duloxetin gleichzeitig mit serotonergen Antidepressiva wie SSRI, trizyklischen Antidepressiva wie
Clomipramin oder Amitriptylin, Johanniskraut (Hypericum perforatum), Lithium, Venlafaxin oder Triptanen, Tramadol und Tryptophan eingenommen wird.
Wirkungen von Duloxetin auf andere Arzneimittel
Über CYP1A2 metabolisierte Arzneimittel: In einer klinischen Studie wurde die Pharmakokinetik von Theophyllin, einem CYP1A2 Substrat, durch die
gleichzeitige Gabe von Duloxetin (60 mg zweimal täglich) nicht klinisch signifikant beeinflusst.
Über CYP2D6 metabolisierte Arzneimittel: Die gleichzeitige Verabreichung von Duloxetin erhöht die Steady-state-AUC von Tolterodin (2 mg zweimal täglich)
um 71%, beeinflusst jedoch nicht die Pharmakokinetik des 5-Hydroxy-Metaboliten, sodass keine Dosisanpassung empfohlen wird. Die AUC von Desipramin
(50 mg) erhöhte sich unter Duloxetin auf das Dreifache. Zu Vorsicht wird geraten, wenn Duloxetin zusammen mit Arzneimitteln (z.B. Nortriptylin, Amitriptylin,
Imipramin, Phenothiazinen, Propafenon) verabreicht wird, die vorwiegend über CYP2D6 metabolisiert werden, zumal wenn diese eine geringe therapeutische
Breite aufweisen.
Orale Kontrazeptiva und andere steroidale Arzneimittel: Ergebnisse von In-vitro-Studien zeigen, dass Duloxetin die katalytische Aktivität von CYP3A nicht
induziert. Spezifische In-vivo-Untersuchungen der Arzneimittelinteraktionen sind nicht durchgeführt worden.
Wirkungen anderer Arzneimittel auf Duloxetin
Antazida und H2-Antagonisten: Die gleichzeitige Verabreichung von Duloxetin und aluminium- und magnesiumhaltigen Antazida oder von Duloxetin und
Famotidin hat nach einer oralen Dosis von 40 mg keine signifikante Wirkung auf die Geschwindigkeit oder das Ausmass der Duloxetin-Resorption. Unter
Steady-state-Bedingungen hat Duloxetin keine Wirkung auf die Lorazepam-Kinetik und Lorazepam hat keine Wirkung auf die Duloxetin-Kinetik. Die
Kombination von Duloxetin und Lorazepam führte im Vergleich zu Lorazepam alleine zu einer erhöhten Sedierung.
CYP1A2-Inhibitoren: Da CYP1A2 am Metabolismus von Duloxetin beteiligt ist, wird die gleichzeitige Anwendung von Duloxetin und starken CYP1A2Inhibitoren wahrscheinlich zu einer höheren Konzentration von Duloxetin führen. Fluvoxamin (100 mg einmal täglich), ein potenter Hemmer von CYP1A2,
senkt die apparente Plasma-Clearance von Duloxetin um rund 77% und erhöhte die AUC um das Sechsfache. Deshalb darf Duloxetin nicht gleichzeitig mit
potenten CYP1A2-Hemmern wie Fluvoxamin verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen»).
CYP1A2-Induktoren: Wie im Fall einiger anderer Psychopharmaka kann es bei Rauchern bekanntlich zu niedrigeren Plasmakonzentrationen kommen.
Bevölkerungsbasierte pharmakokinetische Studien haben gezeigt, dass die Duloxetin-Exposition bei Rauchern um fast 50% geringer ist als bei Nichtrauchern.
CYP2D6-Inhibitoren: Da CYP2D6 an der Metabolisation von Duloxetin beteiligt ist, kann die gleichzeitige Anwendung von Duloxetin und potenten CYP2D6Inhibitoren zu einer höheren Konzentration von Duloxetin führen. So erhöhte Paroxetin (20 mg einmal täglich) die Konzentration von Duloxetin (40 mg
einmal täglich) um 60%.
Warfarin: Bei gleichzeitiger Gabe von Duloxetin und Warfarin wurden erhöhte Gerinnungswerte (INR) berichtet. Bei gesunden Freiwilligen führte jedoch die
gleichzeitige Gabe von Duloxetin und Warfarin im Rahmen einer klinischen pharmakologischen Studie unter Steady-state-Bedingungen nicht zu einer klinisch
signifikanten Veränderung der INR im Vergleich zum Ausgangswert oder der Pharmakokinetik von R- oder S-Warfarin. Mit den in der Schweiz verfügbaren
Cumarinderivaten liegen keine Untersuchungen vor.
Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen keine ausreichenden Daten über die Anwendung von Duloxetin bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien haben eine
Reproduktionstoxizität bei Vorliegen mütterlicher Toxizität im Fall einer systemischen Duloxetin-Exposition (AUC) aufgezeigt, die unter der maximalen
klinischen Exposition lag (siehe «Präklinische Daten»).
Das potenzielle Risiko für den Menschen ist unbekannt.
Daten aus epidemiologischen Studien deuten darauf hin, dass die Anwendung von Selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRI) in der
Schwangerschaft, insbesondere im späten Stadium einer Schwangerschaft, das Risiko für das Auftreten einer primären pulmonalen Hypertonie bei
Neugeborenen (PPHN, auch persistierende pulmonale Hypertonie genannt) erhöhen kann. Obwohl es keine Studien gibt, die einen Zusammenhang zwischen
der Behandlung mit SNRI und dem Auftreten von PPHN untersucht haben, kann dieses potentielle Risiko für Duloxetin nicht ausgeschlossen werden, wenn
man den zugehörigen Wirkmechanismus (Inhibition der Wiederaufnahme von Serotonin) berücksichtigt.
Wie bei anderen serotonergen Arzneimitteln können Entzugssymptome bei Neugeborenen auftreten, wenn die Mutter kurz vor dem Entbindungstermin
Duloxetin eingenommen hat. Zu diesen Entzugssymptomen bei Neugeborenen, deren Mütter Duloxetin eingenommen hatten, gehören Hypotonie, Tremor,
nervöse Unruhe, Stillschwierigkeiten, Atemnotsyndrom und zerebrale Krampfanfälle. Die Mehrzahl der Fälle traten bei Geburt auf oder innerhalb von wenigen
Tagen nach der Geburt.
Duloxetin sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn dies ist klar notwendig. Frauen ist zu empfehlen, dass sie ihren Arzt
unterrichten, wenn sie während der Behandlung schwanger werden oder beabsichtigen, schwanger zu werden.
Stillzeit
Duloxetin geht in die Muttermilch über. Die von einem Säugling pro kg Körpergewicht aufgenommene Menge liegt bei etwa 0,14% der von der Mutter
eingenommenen Dosis. Da keine Information über die Verträglichkeit von Duloxetin bei Säuglingen und Kindern vorliegt, wird die Anwendung von Duloxetin
während der Stillzeit nicht empfohlen.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Obwohl in kontrollierten Studien mit Duloxetin keine Beeinträchtigungen der psychomotorischen und kognitiven Fähigkeiten oder des Erinnerungsvermögens
nachgewiesen wurden, kann eine Sedierung oder Schwindel mit der Anwendung einhergehen. Deshalb sollten die Patienten darauf hingewiesen werden, dass
bei der aktiven Teilnahme am Strassenverkehr und beim Bedienen von gefährlichen Maschinen Vorsicht angezeigt ist.
Unerwünschte Wirkungen
Es werden Nebenwirkungen aus Spontanberichten sowie aus placebokontrollierten klinischen Studien (insgesamt 9454 Patienten, von denen 5703 Patienten
Duloxetin und 3751 Placebo erhielten) zur Behandlung von depressiven Erkrankungen, generalisierten Angststörung und Schmerzen bei diabetischer
Neuropathie aufgeführt.
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Duloxetin behandelt wurden, waren Kopfschmerzen, Übelkeit, Mundtrockenheit und
Schläfrigkeit. Die Nebenwirkungen waren jedoch überwiegend leicht bis mittelschwer. Sie traten gewöhnlich zu Behandlungsbeginn auf und verschwanden
meistens, auch unter Fortsetzung der Therapie.
Häufigkeitseinteilung: Sehr häufig (≥10%), häufig (≥1% und <10%) und gelegentlich (≥0,1% und <1%), selten (≥0,01% und <0,1%), sehr selten
(<0,01%).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Gelegentlich: Laryngitis.
Erkrankungen des Immunsystems
Selten: Anaphylaktische Reaktionen1, Überempfindlichkeitsreaktion.
Endokrine Erkrankungen
Selten: Hypothyreose.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
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Häufig: Verminderter Appetit, Gewichtsabnahme.
Gelegentlich: Gewichtszunahme, Hyperglykämie (insbesondere bei diabetischen Patienten).
Selten: Dehydratation, Hyponatriämie, SIADH (Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion)1.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Schlaflosigkeit, Angst, Libidoverminderung, abnormaler Orgasmus, Agitiertheit, abnormale Träume (einschliesslich Albträume).
Gelegentlich: Suizidgedanken2 (während einer Duloxetin-Therapie oder kurz nach Absetzen der Therapie, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»),
Schlafstörungen, Zähneknirschen, Verwirrtheit, Apathie.
Selten: Suizidales Verhalten2 (während einer Duloxetin-Therapie oder kurz nach Absetzen der Therapie, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»),
Manie, Halluzinationen, Aggression und Wut (insbesondere zu Beginn und auch nach Absetzen der Therapie).
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen (13.7%), Schläfrigkeit (10.0%).
Häufig: Schwindel, Lethargie, Tremor, Paraesthesien.
Gelegentlich: Myoklonus, Akathisie2, Nervosität, Aufmerksamkeitsstörung, Geschmacksstörung, Dyskinesie, schlechte Schlafqualität, Restless-Legs
Syndrom, Gangstörungen.
Selten: Serotonin-Syndrom1, Krampfanfälle (auch nach Absetzen der Therapie berichtet), extrapyramidale Symptome1, psychomotorische Unruhe1.
Augenerkrankungen
Häufig: Verschwommenes Sehen.
Gelegentlich: Mydriasis, Sehbehinderung, trockene Augen.
Selten: Glaukom.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Häufig: Tinnitus (auch nach Absetzen der Therapie berichtet).
Gelegentlich: Vertigo, Ohrenschmerzen.
Herzerkrankungen
Häufig: Herzklopfen.
Gelegentlich: Tachykardie, supraventrikuläre Arrhythmien, überwiegend Vorhofflimmern.
Gefässerkrankungen
Häufig: Blutdruckanstieg (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Erröten.
Gelegentlich: Hypertonie2 (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), kalte Extremitäten. Orthostatische Hypotension und Synkope besonders zu
Beginn der Therapie.
Selten: Hypertensive Krise1 (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Oropharyngeale Schmerzen, Gähnen.
Gelegentlich: Engegefühl im Rachen.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit (23.0%), Mundtrockenheit (12.7%).
Häufig: Obstipation, Diarrhoe, Abdominalschmerzen, Erbrechen, Dyspepsie, Flatulenz.
Gelegentlich: Gastrointestinale Blutungen2, Aufstossen, Gastroenteritis, Gastritis, Dysphagie.
Selten: Stomatitis, Mundgeruch, Hämatochezie.
Sehr selten: mikroskopische Kolitis.
Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich: Erhöhte Leberenzymwerte (ALT, AST, alkalische Phosphatase), Hepatitis (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), akute
Leberschädigung.
Selten: Ikterus und Leberinsuffizienz1.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Vermehrtes Schwitzen, Hautausschlag, Juckreiz.
Gelegentlich: Nachtschweiss, Urtikaria, Kontaktdermatitis, Lichtüberempfindlichkeit der Haut, kalter Schweiss, erhöhte Neigung zu Blutergüssen.
Selten: Angioödem und Stevens-Johnson Syndrom1.
Sehr selten: Ekchymosen, kutane Vaskulitis (manchmal verbunden mit systemischer Beteiligung).
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Muskuloskeletale Schmerzen, Muskelkrämpfe.
Gelegentlich: Muskelsteifigkeit, Muskelzuckungen.
Selten: Krampf der Kaumuskulatur.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Dysurie, häufiges Wasserlassen.
Gelegentlich: Nykturie, Harnverzögerung, Harnverhalten, Polyurie, verminderter Harnfluss.
Selten: Abnormaler Uringeruch.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Häufig: Erektile Dysfunktion, Ejakulationsstörungen, verzögerte Ejakulation.
Gelegentlich: Sexuelle Funktionsstörungen, Hodenschmerzen, gynäkologische Blutungen, Menstruationsstörung.
Selten: Menopausale Symptome, Galaktorrhoe, Hyperprolaktinämie.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Müdigkeit, Stürze (häufiger bei älteren Patienten ≥65 Jahre).
Gelegentlich: Brustschmerzen2, Hitzegefühl, Kältegefühl, Unwohlsein, Durst, Schüttelfrost, Unbehagen.
Untersuchungen
Gelegentlich: Blutkreatinphosphokinase-Anstieg, Anstieg des Kaliumplasmaspiegels.
Selten: Erhöhter Blutcholesterinspiegel.
1 Geschätzte Häufigkeit der nach Markteinführung berichteten Nebenwirkungen; in klinischen placebo-kontrollierten Studien nicht beobachtet.
2 Statistisch nicht signifikant unterschiedlich versus Placebo.
Nach Beenden der Einnahme von Duloxetin wurde über Absetzsymptome berichtet. Zu den häufigen Symptomen, besonders nach abruptem Absetzen,
zählen Schwindel, Hyperhidrose, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Schlafstörungen (einschliesslich Schlaflosigkeit, Albträume und intensive Träume), Müdigkeit,
Schläfrigkeit, Kopfschmerzen, Myalgie, sensorische Störungen (einschliesslich Parästhesien oder Elektroschock-ähnliche Empfindungen), Reizbarkeit und
Angst (siehe «Dosierung/Anwendung»).
In drei klinischen Studien mit Duloxetin zur Behandlung der Schmerzen einer diabetischen Neuropathie bestand der Diabetes im Durchschnitt seit rund zwölf
Jahren, der durchschnittliche Nüchternblutzuckerspiegel bei Studienaufnahme betrug 176 mg/dl und der durchschnittliche HbA1C-Wert belief sich auf 7.81%.
In diesen Studien wurden bei den mit Duloxetin behandelten Patienten im Vergleich zur Placebogruppe in Woche 12 und bei der Routineuntersuchung nach 52
Wochen, geringfügige Erhöhungen des Nüchternblutzuckerspiegels beobachtet und bei 52 Wochen eine Erhöhung der HbA1C-Werte mit einer Differenz zu
Placebo um 0.3%.
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Überdosierung
Seit der Markteinführung sind Todesfälle aufgrund einer akuten Überdosierung aufgetreten, überwiegend bei Überdosierung in Kombination mit anderen
Arzneimitteln, aber auch mit Duloxetin allein bei einer Dosierung von ungefähr 1000 mg.
Anzeichen und Symptome der Überdosierung (Duloxetin allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln) beinhalteten das Auftreten von Schläfrigkeit,
Koma, Serotonin-Syndrom, Tachykardie, Erbrechen und zerebralen Krampfanfällen.
Es ist kein spezifisches Antidot für Duloxetin bekannt, sollte jedoch ein Serotonin-Syndrom auftreten, kann eine entsprechende Behandlung (mit z.B.
Cyproheptadin und/oder Temperaturkontrolle) in Erwägung gezogen werden. Die Aufrechterhaltung der Atmung muss sichergestellt werden. Die
Überwachung der Herz- und Vitalfunktionen wird neben weiteren angemessenen symptomatischen und unterstützenden Massnahmen empfohlen. Eine
Magenspülung kann sinnvoll sein, wenn sie bald nach der Einnahme oder bei symptomatischen Patienten durchgeführt wird. Die Gabe von Aktivkohle kann
helfen, die Resorption zu begrenzen. Duloxetin hat ein grosses Verteilungsvolumen, so dass eine forcierte Diurese, Hämoperfusion und Austauschperfusion
(Peritonealdialyse) wahrscheinlich wenig hilfreich sind.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code: N06AX21.
Duloxetin ist ein kombinierter Serotonin-(5-HT)- und Noradrenalin-(NA)-Wiederaufnahmehemmer. Es hemmt schwach die Wiederaufnahme von Dopamin
ohne signifikante Affinität für histaminerge, dopaminerge, cholinerge und adrenerge Rezeptoren. In verschiedenen Hirnbereichen von Tieren erhöht Duloxetin
dosisabhängig die extrazellulären Serotonin- und Noradrenalinspiegel.
Neurochemische und Verhaltensstudien an Labortieren zeigten eine Erhöhung sowohl der Serotonin- als auch der Noradrenalin-Neurotransmission im ZNS
auf. Ausserdem normalisierte Duloxetin die Schmerzschwelle in mehreren präklinischen Modellen neuropathischer und entzündlicher Schmerzen und
verminderte das Schmerzverhalten in einem Modell anhaltender Schmerzen.
Behandlung einer Depression
Es wird angenommen, dass der Wirkmechanismus von Duloxetin bei der Behandlung der emotionalen und somatischen Symptome der Depression auf der
Hemmung der neuronalen Aufnahme von Serotonin und Noradrenalin beruht, wodurch es zu einer Verstärkung der serotonergen und noradrenergen
Neurotransmission im ZNS kommt.
Cymbalta wurde in klinischen Studien mit insgesamt 2951 Patienten (1259 Patientenjahre Exposition), die die Diagnosekriterien einer Depression nach DSMIV erfüllten, untersucht.
Die Wirksamkeit von Cymbalta in der empfohlenen Dosis von 60 mg einmal täglich wurde in zwei von zwei randomisierten, doppelblinden,
placebokontrollierten Akutstudien mit fixer Dosierung mit erwachsenen, ambulanten, depressiven Patienten nachgewiesen.
Insgesamt wurde die Wirksamkeit von Cymbalta in Tagesdosen von 60-120 mg in vier von sechs randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten
Akutstudien mit fixer Dosierung mit erwachsenen, ambulanten, depressiven Patienten nachgewiesen.
Cymbalta zeigte statistisch signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo, erhoben an Hand der Verbesserung des Gesamtwertes der 17 Punkte umfassenden
Hamilton Depression Rating Scale (HAMD17) (beinhaltet die emotionalen und somatischen Symptome der Depression).
Die Ansprech- und die Remissionsraten waren mit Cymbalta im Vergleich mit Placebo ebenfalls statistisch signifikant höher. Nur ein geringer Teil der Patienten,
die in zulassungsrelevanten klinischen Studien eingeschlossen waren, hatten eine schwere Depression (HAM-D-Wert >25) zu Beginn der Behandlung.
In einer Studie zur Rückfallprävention wurden die Patienten, die auf eine 12-wöchige Akuttherapie mit Cymbalta 60 mg einmal täglich ansprachen, für weitere
6 Monate entweder auf Cymbalta 60 mg einmal täglich oder auf Placebo randomisiert. Bezogen auf das primäre Endziel, die Prävention eines Rückfalls –
gemessen als die Zeit bis zum Auftreten des Rückfalls – zeigte Cymbalta 60 mg einmal täglich gegenüber Placebo eine statistisch signifikante Überlegenheit
(p= 0,004). Die Inzidenz von Rückfällen während der 6-monatigen doppelblinden Follow-up-Phase betrug 17% für die Duloxetin-Gruppe und 29% für die
Placebo-Gruppe.
In einer placebokontrollierten, doppelblinden Studie zur Rezidivprophylaxe hatten Patienten mit rezidivierender (≥3 depressive Episoden) unipolarer
Depression ohne psychotische Symptome, die mit Duloxetin behandelt wurden, eine signifikant längere symptomfreie Zeit (p<0,001) als Patienten, die auf
Placebo randomisiert wurden.
Alle Patienten hatten zuvor in einer offenen Behandlung (28 bis 34 Wochen) auf Duloxetin in Dosierungen von 60 bis 120 mg täglich angesprochen. Während
der 52-wöchigen placebokontrollierten, doppelblinden Behandlungsphase erfuhren 14,4% der mit Duloxetin behandelten Patienten und 33,1% der mit Placebo
behandelten Patienten eine Wiederkehr ihrer depressiven Symptome (p<0,001).
Generalisierte Angststörung
In fünf von insgesamt fünf Studien, zu denen vier randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde Akutstudien und eine Studie zur Rezidivprophylaxe bei
erwachsenen Patienten mit generalisierter Angststörung zählten, zeigte Cymbalta eine statistisch signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo. Dabei wurden
in den Studien verschiedene Dosierungen getestet. Die niedrigste wirksame Dosis war 20 mg, die höchste Dosis 120 mg, d.h. in Dosierungen von 20 mg bis
120 mg einmal täglich war Cymbalta Placebo statistisch signifikant überlegen, wie anhand der Besserung des Gesamtscores der Hamilton Anxiety Scale
(HAM-A) und des Gesamtscores für funktionelle Beeinträchtigung der Sheehan Disability Scale (SDS) gemessen wurde. Bezüglich Wirsamkeit zeigte sich in
den Studien zwischen den Dosierungen von 60 mg und 120 mg kein Unterschied.
Auch die Ansprech- und Remissionsraten waren unter Cymbalta höher als unter Placebo. Cymbalta zeigte Wirksamkeitsergebnisse, die im Sinne der
Besserungen des HAM-A-Gesamtscores mit Venlafaxin vergleichbar sind.
In einer Langzeitstudie wurden die Patienten, die auf die sechsmonatige offene Akutbehandlung mit Cymbalta ansprachen, für weitere sechs Monate
randomisiert der Behandlung mit entweder Cymbalta oder Placebo zugeteilt. Cymbalta 60 mg bis 120 mg einmal täglich war Placebo statistisch signifikant
überlegen (p<0.001), wie anhand der Zeit bis zur Verschlechterung (gemessen mit HAM-A Skala) erfasst wurde. Während der sechsmonatigen,
doppelblinden Follow-up-Periode belief sich die Inzidenz einer Verschlechterung unter Cymbalta auf 14% und unter Placebo auf 42%.
Behandlung von durch eine diabetische Neuropathie verursachten Schmerzen
Es wird angenommen, dass die schmerzhemmende Wirkung von Duloxetin das Ergebnis der Potenzierung absteigender inhibitorischer Schmerzbahnen
innerhalb des zentralen Nervensystems ist.
Die Wirksamkeit von Duloxetin zur Behandlung der Schmerzen einer diabetischen Neuropathie wurde in zwei randomisierten, 12-wöchigen,
placebokontrollierten Doppelblindstudien mit fester Dosis bei Erwachsenen (22 bis 88 Jahre) nachgewiesen, welche seit mindestens 6 Monaten eine
diabetische Neuropathie hatten. In Studie 1 wurden die Patienten randomisiert der Behandlung mit Duloxetin 20 mg einmal täglich, Duloxetin 60 mg einmal
täglich, Duloxetin 60 mg zweimal täglich oder Placebo zugeteilt. In Studie 2 wurden die Patienten randomisiert der Behandlung mit Duloxetin 60 mg einmal
täglich, Duloxetin 60 mg zweimal täglich oder Placebo zugeteilt. Bei den Patienten in dieser Studie wurde die Behandlung nach 12 Wochen ausschleichend
abgesetzt. Patienten, welche die diagnostischen Kriterien für eine schwerere depressive Erkrankung erfüllten, wurden aus dieser Studie ausgeschlossen. In
beiden Studien war die primäre Ergebnismessung der wöchentliche Mittelwert der durchschnittlichen Schmerzen pro 24 Stunden, der von den Patienten in
einem Tagebuch auf einer 11 Punkte umfassenden Likert-Skala notiert wurde.
In beiden Studien reduzierten sowohl Duloxetin 60 mg einmal täglich als auch 60 mg zweimal täglich die Schmerzen signifikant im Vergleich zu Placebo. Die
Besserung der Patienten ging während der gesamten Studiendauer weiter und die Wirkung auf die Schmerzen war bereits bei der ersten wöchentlichen Visite
sichtbar. Die mittlere Verbesserung zwischen den zwei Behandlungsarmen war nicht signifikant unterschiedlich. Im Vergleich zu ca. 26% der Patienten, die das
Placebo erhielten, teilten 50% der mit Duloxetin behandelten Patienten eine Verminderung der Schmerzen um mindestens 50% mit.
In einer offenen, nicht-kontrollierten Langzeitstudie bei Patienten, die auf eine 8-wöchige Akuttherapie mit Cymbalta 60 mg einmal täglich ansprachen, blieb
die Schmerzreduktion über weitere 6 Monate erhalten, gemessen anhand der Veränderung des mit dem Schmerzfragebogen «Brief Pain Inventory» (BPI)
erfassten durchschnittlichen Tagesschmerzes (über 24 Stunden).
Pharmakokinetik
Duloxetin wird als ein einzelnes Enantiomer verabreicht. Duloxetin wird extensiv durch oxidative Enzyme (CYP1A2 und das polymorphe CYP2D6)
metabolisiert und anschliessend konjugiert. Die Pharmakokinetik von Duloxetin zeigt eine grosse interindividuelle Variabilität (im Allgemeinen 50-60%), die
zum Teil durch Geschlecht, Alter, Rauchgewohnheiten und den CYP2D6-Metabolisierungsstatus bedingt ist.
Duloxetin wird nach oraler Gabe gut resorbiert, Cmax wird nach 6 Stunden erreicht. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Duloxetin liegt zwischen 32% und
80% (im Mittel 50%; n= 8 Probanden). Nahrungsaufnahme verlängert die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration von 6 auf 10 Stunden und
vermindert geringfügig das Ausmass der Resorption (etwa 11%). Diese Veränderungen haben keine klinische Bedeutung.
Duloxetin wird beim Menschen zu >90% an Plasmaproteine gebunden. Duloxetin bindet sowohl an Albumin als auch an saures alpha1-Glykoprotein. Die
Proteinbindung wird durch eine Nieren- oder Leberfunktionsstörung nicht beeinträchtigt.
Duloxetin wird extensiv metabolisiert und die Metaboliten werden hauptsächlich im Urin ausgeschieden. Die Cytochrome P450-CYP2D6 und P450-CYP1A2
katalysieren die Bildung der zwei Hauptmetaboliten, das heisst des Glucuronidkonjugats von 4-Hydroxyduloxetin und des Sulfatkonjugats von 5-Hydroxy-6methoxyduloxetin. In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass die zirkulierenden Metaboliten von Duloxetin als pharmakologisch inaktiv anzusehen sind. Die
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Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz®
Pharmakokinetik von Duloxetin bei Patienten mit geringem CYP2D6-Metabolismus ist nicht spezifisch untersucht worden. Eine begrenzte Anzahl von Daten
deutet darauf hin, dass die Plasmaspiegel von Duloxetin bei diesen Patienten höher sind.
Die Eliminationshalbwertszeit von Duloxetin beträgt zwischen 8 und 17 Stunden (im Mittel 12 Stunden). Nach oraler Gabe beträgt die apparente PlasmaClearance von Duloxetin zwischen 33 und 261 l/h (im Mittel 101 l/h).
Kinetik spezieller Patientengruppen
Geschlecht: Obwohl geringe pharmakodynamische Unterschiede zwischen Männern und Frauen identifiziert worden sind (die Plasma-Clearance ist bei Frauen
rund 50% geringer), ist die Grösse dieses Unterschiedes nicht ausreichend, um eine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechtes zu rechtfertigen.
Alter: Pharmakokinetische Unterschiede wurden zwischen jüngeren und älteren Frauen (≥65 Jahre) festgestellt (bei älteren Frauen ist die AUC ca. 25%
grösser und die Halbwertszeit ca. 25% länger), dennoch reicht das Ausmass dieser Veränderungen nicht aus, um eine Dosisanpassung zu rechtfertigen.
Nierenfunktionseinschränkung: Dialysepflichtige Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz hatten im Vergleich zu gesunden Probanden eine 2-fach höhere
C max und AUC. Die pharmakokinetischen Daten zu Duloxetin bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionseinschränkung sind begrenzt.
Schwere Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance <30 ml/Min.) bilden eine Kontraindikation.
Leberfunktionseinschränkung: Eine mittelschwere Lebererkrankung (Child-Pugh Klasse B) beeinflusste die Pharmakokinetik von Duloxetin. Im Vergleich zu
gesunden Probanden waren bei Patienten mit mittelschwerer Lebererkrankung die apparente Plasma-Clearance von Duloxetin 79% geringer, die apparente
terminale Halbwertszeit 2.3-mal länger und die AUC 3.7-mal höher. Die Pharmakokinetik von Duloxetin und seinen Metaboliten ist bei Patienten mit leichter
oder schwerer Leberinsuffizienz nicht untersucht worden. Somit bilden Lebererkrankungen, die zu einer Leberfunktionsstörung führen, eine Kontraindikation.
Präklinische Daten
Duloxetin zeigte in Standard-Testreihen keine genotoxische Wirkung und erwies sich bei Ratten als nicht karzinogen. In der Karzinogenitätsstudie bei Ratten
wurden in der Leber multinukleäre Zellen ohne weitere histopathologische Veränderungen gefunden. Der zugrundeliegende Mechanismus und die klinische
Relevanz sind unbekannt.
Bei weiblichen Mäusen, die 2 Jahre lang Duloxetin erhielten, kam es nur unter der hohen Dosis (144 mg/kg/Tag) zu einer erhöhten Inzidenz hepatozellulärer
Adenome und Karzinome, die jedoch als Folge einer mikrosomalen Leberenzyminduktion angesehen wurden. Die Relevanz dieser bei Mäusen erhobenen
Daten für den Menschen ist unbekannt. Bei weiblichen Ratten, die Duloxetin vor und während der Paarung und in der Frühphase der Trächtigkeit erhielten,
wurden bei systemischen Expositionsniveaus, die schätzungsweise höchstens der maximalen klinischen Exposition (AUC) entsprachen, eine Verminderung
des Nahrungskonsums und des Körpergewichts, eine Unterbrechung des Estrogenzyklus, eine Abnahme der Zahl der Lebendgeburten und der überlebenden
Nachkommen sowie eine Wachstumsverzögerung der Jungen beobachtet.
In einer Embryotoxizitätsstudie an Kaninchen wurde eine höhere Inzidenz kardiovaskulärer und das Skelett betreffender Missbildungen bei systemischen
Expositionsniveaus beobachtet, die unter der maximalen klinischen Exposition (AUC) lagen. In einer anderen Studie mit einer höheren Dosis eines anderen
Duloxetin-Salzes wurden keine Missbildungen festgestellt. In einer prä-/postnatalen Toxizitätsstudie an Ratten induzierte Duloxetin bei systemischen
Expositionsniveaus unterhalb der maximalen klinischen Exposition (AUC) Verhaltensanomalien bei den Nachkommen.
Sonstige Hinweise
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Kapseln im Blister in der Originalverpackung aufbewahren, um sie vor Feuchtigkeit zu schützen. Nicht über 30 °C lagern.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Zulassungsnummer
56983 (Swissmedic).
Zulassungsinhaberin
Eli Lilly (Suisse) S.A., Vernier/Genève.
Stand der Information
Juni 2015.
Packungen
Menge CHF
Abgabekat. Rückerstattungskat.
CYMBALTA Kaps 30 mg 28 Stk 46.95
B
SL O+
CYMBALTA Kaps 60 mg 14 Stk 44.80
B
SL O+
28 Stk 70.20
B
SL O+
84 Stk 173.40
B
SL O+
Publiziert am 14.09.2015
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