zusammenfassung der merkmale des arzneimittels

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
(= INFORMATIONEN AN DER SCHACHTEL FÜR ALKERAN PULVER
LÖSUNGSMITTEL ZUR HERSTELLUNG EINER INFUSIONSLÖSUNG)
1.
UND
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
ALKERAN 2 mg Filmtabletten
ALKERAN 50 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung
Melphalan
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Tabletten : 2 mg Melphalan.
Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung: 50 mg Melphalan zum
Auflösung in 10 ml Lösungsmittel.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Tabletten :
Filmtabletten (nicht trennbar).
Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung:
I.V. Perfusion – regionale Perfusion durch intraarteriellen Verabreichungsweg.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
1. Alkeran Tabletten: ist angezeigt zur Behandlung des multiplen Myeloms und des
fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms.
Alkeran kann allein oder in Kombination mit anderen Zytostatika bei Patienten mit
fortgeschrittenem Mammakarzinom eine therapeutisch signifikante Wirkung haben.
Alkeran ist bei der Behandlung von Polycythaemia vera aktiv.
-
2. Injizierbares Alkeran: Bei Verabreichung als regionale arterielle Perfusion ist Alkeran bei der
Behandlung von lokalen malignen Tumoren und lokalen Sarkomen im Weichteilgewebe der
Extremitäten angezeigt.
Das intravenös verabreichte Alkeran in konventioneller Dosierung kann zur Behandlung eines
multiplen Myeloms eingesetzt werden.
Alkeran intravenös hat sich allein oder in Kombination mit anderen Zytostatika als ebenso
wirksam erwiesen wie in der oralen Verabreichung bei der Behandlung des multiplen Myeloms.
Ovarialkarzinom: bei ca. 50 % der Patienten mit fortgeschrittenem Ovarialadenokarzinom erreicht
man entweder allein oder in Kombination ein objektives Ansprechen.
3. Hochdosiertes i.v. injizierbares Alkeran: kann bei der Behandlung :
- des multiplen Myeloms: Bei 50 % der Patienten, die höhere Dosen von Alkeran zur i.v.Anwendung mit oder ohne hämatopoetische Stammzelltransplantation erhalten haben, entweder als
Therapie erster Wahl oder als Konsolidierungstherapie einer konventionellen Chemotherapie,
wurden komplette Remissionen erzielt;
- des fortgeschrittenen Neuroblastoms bei Kindern: Höhere Dosen von Alkeran zur i.v.-Anwendung
mit hämatopoetischer Stammzelltransplantation wurden alleine oder in Kombination mit einer
Bestrahlung und/oder anderen Zytostatika als Konsolidierungstherapie einer konventionellen
Chemotherapie angewendet.
1
Version 29.0
In einer prospektiven, randomisierten Studie mit höheren Dosen von Alkeran zur i.v.-Anwendung
im Vergleich zum Abbruch jeglicher Therapie zeigte sich eine signifikante Verlängerung der
erkrankungsfreien Überlebenszeit.
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
1. Erwachsene:
Alkeran ist ein Zytostatikum, das zur Klasse der alkylierenden Substanzen gehört. Es sollte daher nur
von erfahrenen Ärzten in der Behandlung von malignen Erkrankungen verwendet werden. Wegen der
myelodepressiven Wirkung von Alkeran ist eine regelmäßige Blutbildkontrolle mit eventueller
Dosisreduzierung oder Behandlungsverzögerung erforderlich (siehe 4.4 Besondere Warnhinweise und
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). Da die gastrointestinale Resorption von Alkeran variabel
ist, muß die Dosis bis zur Erreichung der Myelodepression vorsichtig erhöht werden, um sicher zu
sein, daß die therapeutische Plasmakonzentration erreicht wird.
a. Multiplen Myelom:
Ein klassisches Behandlungsschema besteht aus einer Alkeran-Tagesdosis von 0,15 mg/kg
Körpergewicht, die auf 4 Einnahmen über 4 Tage verteilt wird. Diese Behandlung wird alle 6 Wochen
wiederholt. Die Kombination Alkeran-Prednison ist wirksamer als Alkeran allein. Die Kombination
wird üblicherweise intermittierend verabreicht.
Zahlreiche Behandlungsschemata wurden vorgeschlagen und angewandt. Für weitere Informationen
die wissenschaftliche Literatur konsultieren.
Bei Patienten, die auf Alkeran angesprochen haben, scheint eine Verlängerung der Behandlung über
ein Jahr hinaus die Ergebnisse nicht zu verbessern.
Alkeran i.v. wird intermittierend im Intervall von 2-6 Wochen entweder allein oder in Kombination
mit anderen Zytostatika in einer Dosierung zwischen 8 und 30 mg/m 2 Körperoberfläche verabreicht
(für weitere Details die Literatur konsultieren). Wird Alkeran allein verwendet, ist die klassische
Behandlung folgende: 0,4 mg/kg KG (16 mg/m2). Die Behandlung wird in regelmäßigen Intervallen
(z. B. alle 4 Wochen) wiederholt, vorausgesetzt, daß das Blutbild sich zwischenzeitlich erholt hat.
Bei hochdosierten Behandlungsschemata werden im allgemeinen intravenöse Einzeldosen von 100 bis
240 mg/m2 Körperoberfläche (ungefähr 2,5 bis 6 mg/kg KG) verabreicht. Eine autologe
Knochenmarkstransplantation ist nach Verabreichung von Dosen über 140 mg/m 2 erforderlich. Bei
Niereninsuffizienz ist die Dosis um 50 % zu reduzieren. Da hochdosiertes Alkeran i.v. eine schwere
Myelosuppression hervorruft, sollte die Behandlung nur in speziellen Zentren unter Beobachtung von
Spezialisten durchgeführt werden (siehe 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für
die Anwendung).
b. Ovarialadenokarzinom:
Das klassische Behandlungsschema ist folgendes: Alkeran Tabletten 0,2 mg/kg KG pro Tag über 5
Tage. Diese Behandlung wird alle 4 bis 8 Wochen wiederholt, oder sobald sich das Knochenmark
erholt hat. Wenn Alkeran i.v. in Monotherapie verabreicht wird, beträgt die verabreichte Dosis im
allgemeinen 1 mg/kg KG (± 40 mg/m2), wiederholt alle 4 Wochen. In Kombination mit anderen
Zytostatika werden Dosen zwischen 0,3 mg und 0,4 mg/kg KG (12 bis 16 mg/m 2) verwendet, die alle
4 bis 6 Wochen wiederholt werden.
c. Fortgeschrittenes Mammakarzinom:
Eine orale Alkeran-Dosis von 0,15 mg/kg KG oder 6 mg/m 2 Körperoberfläche pro Tag über 5 Tage
alle 6 Wochen. Bei Auftreten einer Myelotoxizität wird die Dosis reduziert.
d. Malignes Melanom:
Eine regionale hypertherme Alkeran-Perfusion wird als postoperative Adjuvanstherapie eines
malignen Melanoms im Frühstadium und als Palliativbehandlung bei fortgeschrittenen, aber
lokalisierten Melanomen angewandt (für weitere Details die wissenschaftliche Literatur konsultieren).
e. Weichteilsarkom:
2/12
Version 29.0
Eine regionale hypertherme Alkeran-Perfusion wird im allgemeinen in Kombination mit chirurgischen
Maßnahmen bei der Behandlung von Weichteilsarkomen eingesetzt. Alkeran wurde ebenfalls in
Kombination mit Actinomycin D angewandt (für weitere Details die wissenschaftliche Literatur
konsultieren).
f. Polycythaemia vera:
Die übliche Dosis zur Remissionsinduktion beträgt 6-10 mg pro Tag über 5-7 Tage. Danach werden 24 mg pro Tag verabreicht, bis eine zufriedenstellende Kontrolle der Krankheit erreicht ist. Die
Erhaltungsdosis beträgt 2-6 mg einmal pro Woche. Bei einer Dauerbehandlung ist eine regelmäßige
Blutbildkontrolle erforderlich, um die Dosis dem Hämogramm anpassen zu können.
g. Fortgeschrittenes Neuroblastom (bei Kindern):
Dosen von 100 bis 240 mg/m2 (manchmal verteilt auf 3 aufeinanderfolgende Tage), mit
anschließender hämatopoetischer Stammzelltransplantation wurden angewendet, allein oder in
Kombination mit einer Strahlentherapie und/oder anderen Zytostatika.
2. Kindern:
Alkeran in einer klassischen Dosierung ist sehr selten bei Kindern indiziert, deshalb können keine
allgemeinen Dosisrichtlinien abgegeben werden. Alkeran i.v. hochdosiert, gefolgt von einer
Knochenmarkstransplantation, wurde bei Kindern verabreicht (siehe Abschnitt „g. Fortgeschrittenes
Neuroblastom (bei Kindern)“). Die Dosisrichtlinien für Erwachsene, in mg/m 2 Körperoberfläche
ausgedrückt, können angewandt werden.
3. Ältere Personen:
Obwohl Alkeran in normalen Dosen bei älteren Personen häufig verabreicht wird, sind keine
spezifischen Daten über die Verabreichung dieses Produktes bei dieser Patientengruppe vorhanden.
Die Erfahrung in der Anwendung von Alkeran bei älteren Personen ist beschränkt. Vor der Anwendung
von höheren Dosen Alkeran zur i.v.-Anwendung bei älteren Patienten sollte ein angemessener
Allgemeinzustand und eine ausreichende Organfunktion der Patienten sichergestellt sein, insbesondere
eine ausreichende Nierenfunktion.
Pharmakokinetische Studien mit intravenösem Melphalan haben keine Korrelation zwischen dem
Alter und der Melphalan-Elimination oder der terminalen Eliminationshalbwertzeit von Melphalan
gezeigt. Es stehen nur begrenzte Daten zur Verfügung, die es nicht befürworten, die spezifische Dosis
bei älteren Patienten, die intravenöses Melphalan erhalten, anzupassen. Sie scheinen darauf
hinzuweisen, dass die gegenwärtige Praxis der Dosisanpassung im Verhältnis zum Allgemeinzustand
des älteren Patienten und zum Grad der Knochenmarksdepression, die im Laufe der Therapie erreicht
wird, fortgeführt werden muss.
4. Patienten mit Niereninsuffizienz:
(Siehe auch 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).
Die Alkeran-Clearance ist zwar variabel, kann jedoch bei Niereninsuffizienz verringert sein.
Wird Alkeran zur i.v.-Anwendung in konventionellen Dosierungen (8 bis
40 mg/m2
Körperoberfläche) verwendet, wird empfohlen, die Anfangsdosis bei Patienten mit mäßiger bis
schwerwiegender Niereninsuffizienz um 50 % zu verringern und die folgenden Dosen dem Grad der
Knochenmarksuppression anzupassen.
Bei intravenöser Anwendung höherer Alkeran-Dosen (100 bis 240 mg/m2 Körperoberfläche) ist die
Dosisreduktion abhängig vom Grad der Niereninsuffizienz (unabhängig von einer hämatopoetischen
Stammzelltransplantation) sowie vom therapeutischen Bedarf.
Für Therapien mit hohen Alkeran-Dosen ohne hämatopoetische Stammzelltransplantation bei
Patienten mit mäßiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 50 ml/min) ist eine
Dosisreduktion um 50 % üblich. Die Anwendung hoher Alkeran-Dosen ohne hämatopoetische
Stammzelltransplantation wird bei schwerwiegenderer Niereninsuffizienz nicht empfohlen.
3/12
Version 29.0
Die Anwendung hoher Dosen von Alkeran zur i.v.-Anwendung in Kombination mit einer
hämatopoetischen Stammzelltransplantation wurde selbst bei Dialysepatienten mit terminaler
Niereninsuffizienz mit Erfolg durchgeführt. Weitere Einzelheiten finden sich in der Literatur.
Bei Alkeran-Tabletten empfehlen die vorhandenen pharmakokinetischen Angaben keine Reduzierung
der Dosis. Vorsichtshalber sollte jedoch die Initialdosis reduziert werden.
4.3
Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen Melphalan oder einen der sonstigen Bestandteile.
4.4
Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Alkeran ist ein starkes Zytostatikum, das nur von einem in der Verabreichung von solchen Produkten
erfahrenen Arzt angewandt werden darf.
Da eine Beeinträchtigung des kutanen und subkutanen Gewebes bei paravenöser Verabreichung von
Alkeran auftreten kann, sollte das Produkt nicht direkt in eine periphere Vene verabreicht werden. Es
wird empfohlen, Alkeran i.v. langsam in den Schlauch einer schnell fließenden Perfusion oder in einen
Zentral-Venenkatheter zu injizieren.
Die Injektionen von hochdosiertem Alkeran werden nur in spezialisierten Zentren verabreicht, die über
geeignete Vorrichtungen verfügen.
Die prophylaktische Verabreichung von antiinfektiösen Produkten und Blutderivaten bei Patienten, die
hochdosiertes Alkeran i.v. erhalten, wird in Erwägung gezogen.
Vor der Anwendung von höheren Dosen Alkeran zur i.v.-Anwendung bei älteren Patienten sollte ein
angemessener Allgemeinzustand und eine ausreichende Organfunktion der Patienten sichergestellt
sein, insbesondere eine ausreichende Nierenfunktion.
Werden immunsupprimierte Personen mit einer Lebendimpfung geimpft, besteht ein Risiko dafür, eine
Infektion hervorzurufen. Daher werden Impfungen mit Lebendimpfstoffen nicht empfohlen.
Handhabung:
Siehe 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Therapieüberwachung:
Da Alkeran ein starkes Knochenmarksuppressivum ist, sind regelmäßige Blutuntersuchungen
unabdingbar, um eine exzessive Knochenmarksuppression und das Risiko einer irreversiblen
Knochenmarkaplasie zu vermeiden.
Da die Anzahl der Blutzellen nach Therapieabbruch weiter absinken kann, muss die Therapie bei den
ersten Anzeichen eines abnorm starken Absinkens der Leukozyten- oder Thrombozytenzahl zeitweilig
unterbrochen werden.
Alkeran ist bei Patienten, die kürzlich mit Bestrahlung oder Chemotherapie behandelt wurden, mit
Vorsicht anzuwenden, da das Risiko einer erhöhten Knochenmarkstoxizität besteht.
a. Niereninsuffizienz:
Die renale Clearance kann bei Patienten mit Niereninsuffizienz und einer Knochenmarksuppression
infolge der Niereninsuffizienz verringert sein. Eine Dosisreduktion kann erforderlich sein (siehe 4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung). Diese Patienten müssen engmaschig überwacht werden.
b. Mutagenität:
Chromosomenanomalien wurden bei Patienten beobachtet, die Melphalan erhalten haben.
4/12
Version 29.0
c. Kanzerogenität:
- Berichten zufolge gibt es Hinweise darauf, dass Melphalan sowie andere Alkylanzien eine
Leukämie hervorrufen.
Fälle von Leukämie wurden nach einer Behandlung von folgenden Krankheiten mit Melphalan
beobachtet: Amyloid, malignes Melanom, Multiplen Myelom, Makroglobulinämie,
Kältehämagglutinationskrankheit und Ovarialkarzinom.
Eine Vergleichsstudie zwischen den Patienten mit Ovarialkarzinom, die alkylierende Substanzen
erhalten haben, und den Patienten, die diese Substanzen nicht erhalten haben, hat gezeigt, daß die
Anwendung von alkylierenden Substanzen - darunter Melphalan - die Inzidenz einer akuten
Leukämie deutlich erhöht.
Das Risiko einer Leukämie muß dem potentiellen therapeutischen Nutzen vor der Anwendung von
Alkeran gegenübergestellt werden.
4.5
-
4.6
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Die intravenöse Anwendung von Melphalan in höheren Dosen in Kombination mit Nalidixinsäure
kann bei Kindern zu tödliche hämorrhagischen Enterokolitiden führen. Soweit möglich muss die
gleichzeitige Anwendung von Nalidixinsäure und Melphalan vermieden werden.
Eine Schädigung der Nierenfunktion wurde bei Patienten beobachtet, die hochdosiertes Alkeran
i.v. vor einer Knochenmarkstransplantation und später Cyclosporin zur Verhütung der "graft
versus host " Reaktion erhielten.
Impfungen mit Lebendimpfstoffen werden bei immunsupprimierten Personen nicht empfohlen
(siehe 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).
Schwangerschaft und Stillzeit
Teratogenität:
Das teratogene Potenzial von Alkeran wurde nicht untersucht. Aufgrund seiner mutagenen
Eigenschaften und seiner strukturellen Ähnlichkeit mit bekanntermaßen teratogenen Präparaten wird
vermutet, dass Melphalan bei Nachkommen von mit Alkeran behandelten Patienten kongenitale
Fehlbildungen hervorruft.
Fertilität:
Bei Patientinnen in der Prämenopause ruft Alkeran eine Suppression der Ovarialfunktion hervor, die
bei einer signifikanten Anzahl von Patientinnen zu Amenorrhoen führt.
Tierexperimentelle Versuche haben eine Schädigung der Spermatogenese gezeigt. Daher ist es
möglich, dass Alkeran bei männlichen Patienten zu einer temporären oder permanenten Sterilität
führt.
5/12
Version 29.0
Schwangerschaft :
Wie bei jeder Chemotherapie werden kontrazeptive Maßnahmen getroffen, wenn einer der Partner mit
Alkeran behandelt wird.
Die Anwendung von Alkeran während der Schwangerschaft muß möglichst vermieden werden, vor
allem während des ersten Trimenon. Auf jeden Fall muß immer das potentielle Risiko für den Fötus
gegenüber dem zu erwartenden Nutzen für die Mutter abgewogen werden.
Stillzeit :
Den Müttern, die Melphalan erhalten, muß abgeraten werden, ihr Baby zu stillen.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum
Maschinen
Bedienen von
Hierzu liegen keine Daten vor.
4.8
Nebenwirkungen
Es gibt keine moderne klinische Dokumentation, die als Grundlage dafür dienen könnte, die
Nebenwirkungshäufigkeit dieses Präparats zu bestimmen. Die Inzidenz der Nebenwirkungen kann je
nach Indikation und verabreichter Dosis sowie bei Anwendung in Kombination mit anderen Therapien
variieren.
Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 und < 1/10),
gelegentlich (≥ 1/1000 und < 1/100), selten (≥ 1/10000 und < 1/1000), sehr selten (< 1/10000),
einschließlich gemeldeter Einzelfälle, nicht bekannt (lässt sich nicht anhand verfügbarer Daten
abschätzen).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Knochenmarksuppression, die zu Leukämie, Thrombozytopenie und Anämie führt.
Selten: hämolytische Anämie.
Erkrankungen des Immunsystems
Selten: allergische Reaktionen (siehe „Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes“).
Gelegentlich wurden nach erstmaliger initialer Anwendung oder nach Anwendung einer
nachfolgenden Dosis allergische Reaktionen wie Urtikaria, Ödem, Hautausschlag und
anaphylaktischer Schock gemeldet, insbesondere nach intravenöser Anwendung. In seltenen Fällen
gingen diese Reaktionen mit einem Herzstillstand einher.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Selten: Fälle von interstitieller Pneumonie und Lungenfibrose wurden gemeldet; es gingen auch
Berichte über eine tödliche Lungenfibrose ein.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
Sehr häufig: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe; Stomatitis nach höheren Dosen.
Selten: Stomatitis nach konventionellen Dosen.
Alkeran Tabletten: Gastrointestinale Erkrankungen wie Übelkeit und Erbrechen treten bei etwa 30 %
der mit Alkeran behandelten Patienten auf.
Alkeran zur i.v.-Anwendung: Die Inzidenz von Diarrhoe, Erbrechen und Stomatitis ist bei Patienten,
die höhere Dosen Alkeran i.v. in Kombination mit einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation
erhalten, Hinweis auf die Dosisobergrenze. Eine Vorbehandlung mit Cyclophosphamid verringert den
Schweregrad von durch Melphalan in höheren Dosen induzierten gastrointestinalen Erkrankungen
(siehe Literatur).
6/12
Version 29.0
Leber- und Gallenerkrankungen
Selten: Lebererkrankungen, die von abnormen Leberwerten bis hin zu klinischen Manifestationen wie
Hepatitis und Ikterus reichen. Mit Alkeran zur i.v.-Anwendung wurden nach einer Therapie in höheren
Dosen Venenverschlusskrankheiten gemeldet.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: Alopezie bei höheren Dosen.
Häufig: Alopezie bei konventionellen Dosen.
Selten: makulopapulöser Ausschlag und Pruritus (siehe „Erkrankungen des Immunsystems“).
Skelettmuskulatur- und systemische Erkrankungen:
Injektion, nach Perfusion einer einzelnen Extremität:
Sehr häufig: Muskelatrophie, Muskelfibrose, Myalgie, Erhöhung des CPK-Spiegels im Blut
Häufig: Kompartmentsyndrom
Unbekannt: Muskelnekrose, Rhabdomyolyse
Erkrankungen der Nieren und der Harnwege
Häufig: Bei Patienten mit Myelom, die unter einer Niereninsuffizienz leiden, war zu Beginn der
Behandlung mit Alkeran eine temporäre Erhöhung des Harnstoffspiegels im Blut zu beobachten.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Ein subjektives und transitorisches Gefühl von Wärme und/oder Kribbeln wurde bei
Patienten gemeldet, die mit Alkeran in hohen Dosierungen über einen zentralen Katheter behandelt
wurden.
4.9
Überdosierung
Symptome:
Die unmittelbaren Folgen einer akuten intravenösen Überdosierung sind Übelkeit und Erbrechen. Eine
Schädigung der gastrointestinalen Schleimhaut und Diarrhö mit manchmal Hämorrhagie wurden nach
einer Überdosierung beobachtet. Die Hauptwirkung ist eine Knochenmarksdepression, die zu
Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie führt.
Behandlung:
Unterstützende Allgemeinmaßnahmen mit Blut- und Thrombozytentransfusionen müssen eingeleitet
werden.
Eine Hospitalisierung, eine Prophylaxe mit Antibiotika und die Anwendung hämatopoetischer
Wachstumsfaktoren müssen in Erwägung gezogen werden. Ein spezifisches Antidot gibt es nicht. Das
Hämogramm wird mindestens über 4 Wochen nach der Überdosierung sorgfältig kontrolliert, bis
Zeichen einer Normalisierung des Blutbildes auftreten.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Alkylans, Stickstofflost-Analogon, ATC-Code: L01A A03.
Melphalan ist ein bifunktionelles Alkylans mit zytostatischer Wirkung.
Die Bildung von intermediaten Carbenium-Ionen von jeder der beiden Bis-2-Chloroäthylengruppen
ermöglicht die Alkylierung durch eine kovalente Bindung zwischen den N7 des DNA-Guanins mit
Vernetzung zwischen den 2 DNA-Strängen, was zu einer Blockade der Zellreplikation führt.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Absorption :
Tabletten
7/12
Version 29.0
Die Resorption von Melphalan zum Einnehmen ist hinsichtlich des Erscheinens des Präparats im
Plasma (Latenzzeit) und des maximalen Plasmaspiegels sehr variabel.
In Studien zur Bioverfügbarkeit von Melphalan lag die absolute durchschnittliche Bioverfügbarkeit
zwischen 56 % und 85 %.
Die intravenöse Anwendung kann verwendet werden, um die mit der myeloablativen Behandlung
assoziierte Resorptionsvariabilität zu vermeiden.
In einer Studie mit 18 Patienten wurde 0,2 bis 0,25 mg/kg Körpergewicht Melphalan oral verabreicht,
die maximale Plasmakonzentration (von 87 bis 350 ng/ml) wurde innerhalb von 0,5 bis 2,0 Stunden
erreicht. Die durchschnittliche Eliminationshalbwertzeit betrug 1,12 ± 0,15 Stunden.
Die orale Verabreichung von Alkeran unmittelbar nach einer Mahlzeit verlängert die Zeit zum
Erreichen der maximalen Plasmakonzentration und reduziert die Fläche unter der
Plasmakonzentrationszeitkurve um 39 bis 45 %.
Distribution und Metabolismus:
Melphalan ist mäßig an Plasmaproteine gebunden. Die Plasmaproteinbindung liegt zwischen 69 %
und 78 %. Es wurde gezeigt, dass die Proteinbindung im Bereich der üblicherweise bei einer Therapie
mit Standarddosen erreichten Plasmakonzentrationen linear ist, dass sie jedoch bei einer Therapie mit
höheren Dosen von den Plasmakonzentrationen abhängen kann. Das Serumalbumin ist mit etwa 55 bis
60 % der Bindungen das hauptsächliche Bindungsprotein. 20 % sind an α-1-Glykoproteinsäure
gebunden. Zudem hat sich in Studien zur Melphalanbindung gezeigt, dass durch die Alkylierung mit
Plasmaproteinen eine irreversible Verbindung entsteht.
Nach direkter Injektion von 0,5 bis 0,6 mg/kg an 8 Patienten betrug die initiale, bzw. die terminale
Halbwertzeit 7,7 ± 3,3 Min. bzw. 108 ± 20,8 Min. Nach Injektion werden Monohydroxymelphalan
und Dihydroxymelphalan im Plasma nachgewiesen. Die maximale Plasmakonzentration dieser
Metaboliten wird ungefähr nach 60 bzw. 105 Minuten erreicht. Eine Halbwertzeit von 126 ± 6 Min.
wurde nach In-vitro-Inkubation bei 37 °C eines Serums mit Melphalan beobachtet, was darauf
hinweist, daß der wichtigste Faktor der Halbwertzeit des Produktes eher ein spontaner Abbau als ein
enzymatischer Metabolismus ist.
Nach 2-minutiger Perfusion in einer Dosis von 5 bis 23 mg/m 2 (ungefähr 0,1 bis 0,6 mg/kg) bei 10
Patienten mit Ovarialkarzinom und multiples Myelom betrugen die initialen und terminalen
Halbwertzeiten 8,1 ± 6,6 Min. bzw. 76,9 ± 40,7 Min.
Das durchschnittliche Verteilungsvolumen im Steady state und das zentrale Kompartimentvolumen
betrugen in dieser Studie 29,1 ± 13,6 Liter bzw. 12,2 ± 6,5 Liter.
Die durchschnittliche Clearance betrug 342,7 ± 96,8 ml/Min.
Bei 15 Kindern und 11 Erwachsenen mit erhöhter Diurese, die intravenös hohe Dosen von Alkeran
(140 mg/m2) erhalten haben, betrugen die durchschnittlichen initialen und terminalen Halbwertzeiten
6,5 ± 3,6 Minuten bzw. 41,4 ± 16,5 Minuten.
Bei 28 Patienten mit verschiedenen malignen Erkrankungen, die 70 bis 200 mg/m 2 als 2-minutige bis
20-minutige Perfusion erhielten, betrugen die durchschnittlichen initialen und terminalen
Halbwertzeiten 8,8 ± 6,6 Min. bzw. 73,1 ± 45,9 Min. Die durchschnittlichen Verteilungsvolumina im
Steady state und das zentrale Kompartimentvolumen betrugen 40,2 ± 18,3 l bzw. 18,2 ± 11,7 l. Die
durchschnittliche Clearance betrug 564,6 ± 159,1 ml/Min.
Bei 11 Patienten mit fortgeschrittenem malignem Melanom betrugen die initialen und terminalen
Halbwertzeiten nach einer hyperthermen Perfusion (39 °C) einer unteren Extremität nach einer
Dosierung von 1,75 mg/kg (KG) 3,6 ± 1,5 Min. bzw. 46,5 ± 17,2 Min. Die durchschnittlichen
Verteilungsvolumina im Steady state und das zentrale Kompartimentvolumen betrugen 2,87 ± 0,8 l
bzw. 1,01 ± 0,28 l. Die durchschnittliche Clearance betrug 55,0 ± 9,4 ml/Min.
Melphalan durchdringt in begrenztem Maße die Blut-Hirn-Schranke. Mehrere Untersucher haben
keine messbare Menge des Arzneimittels in Proben zerebrospinalen Liquors gefunden. Nur in einer
Einzelstudie mit höheren Dosen bei Kindern fanden sich geringe Konzentrationen (~ 10 % der
Plasmakonzentrationen).
8/12
Version 29.0
•
Spezielle Populationen
• Niereninsuffizienz
Die Melphalan-Elimination kann bei Niereninsuffizienz verringert sein (siehe Dosierung, Art und
Dauer der Anwendung – Niereninsuffizienz und Warnhinweise und besondere Vorsichtsmaßnahmen –
Niereninsuffizienz).
Ältere Patienten
Es fand sich keinerlei Korrelation zwischen dem Alter und der Melphalan-Elimination oder der
terminalen Halbwertzeit von Melphalan (siehe Dosierung, Art und Dauer der Anwendung).
Die verfügbaren pharmakokinetischen Angaben bezüglich der Rolle der Niere bei der Exkretion von
Melphalan sind unterschiedlich. Die Metaboliten, das Mono- und das Dihydroxymelphalan, sind
inaktiv.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Alkeran ist in Tieren mutagen.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Liste der sonstigen Bestandteile
Tabletten :
Tablettenkern :
Mikrokristalline Cellulose
Crospovidon
Wasserfreies kolloidales Silizium
Magnesiumstearat
Filmüberzug :
Opadry White YS-1-18097-A : Hypromellose, Titandioxid (E171), Macrogol 400
Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung :
Pulver :
Salzsäure
Povidon K12
Lösungsmittel:
Natriumcitrat
Propylenglycol
Ethanol 96 %
Wasser für Injectionszwecke.
6.2
Inkompatibilitäten
Alkeran Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung : Alkeran ist in
Infusionslösungen instabil. Alkeran darf nur mit physiologischen Salzlösungen (0,9 %iges NaCl)
gemischt werden. Alkeran darf mit Glucose-haltigen Infusionslösungen nicht gemischt werden.
Alkeran Tabletten : Keine bekannte Inkompatibilität.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
Tabletten : 2 Jaar.
Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung: 3 Jaar.
6.4
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Tabletten: Im Kühlschrank lagern (2°C-8°C ).
9/12
Version 29.0
Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung : Nicht über 30°C lagern und den
Inhalt vor Licht schützen.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
Tabletten :
Packung mit 25 Tabletten.
Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung:
Packung mit 1 Fläschchen Lyophilisat und 1 Ampulle von 10 ml Lösungsmittel.
6.6
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur
Handhabung
Tabletten : Es gibt keine mit der Handhabung der Tabletten verbundenen Risiken, vorausgesetzt, daß
der äußere Film intakt bleibt. Die Tabletten dürfen nicht geteilt werden.
Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung :
A.
VORSICHTSMASSNAHMEN:
Die Alkeran-Lösung muß von einem mit den Handhabungstechniken der Zytostatika
vertrauten Apotheker oder unter seiner Beobachtung zubereitet werden. Die Alkeran-Lösung
muß in einer aseptischen Einheit zubereitet werden, die mit einer vertikalen Laminarströmung
ausgestattet ist. Bei Nichtvorhandensein einer solchen Einheit muß die Lösung in einem zu
diesem Zweck eingerichteten Raum zubereitet werden. Bei der Zubereitung sind folgende
Schutzmaßnahmen durch das Personal zu treffen:
Einmalhandschuhe aus Polyvinylchlorid;
Operationsmaske;
Schutzbrille, die nach Anwendung mit Wasser sorgfältig gereinigt wird;
Einmalschürze.
Vergossene Flüssigkeit muß sofort mit Papier aufgenommen werden, das anschließend in eine
dafür vorgesehene Wegwerftüte entsorgt wird. Die kontaminierten Flächen werden mit
reichlich Wasser gereinigt. Bei Hautkontakt muß die Haut mit Seife reichlich gewaschen und
mit kaltem Wasser gespült werden. Bei Augenkontakt die Augen sofort mit NatriumchloridAugentropfen ausspülen und den Arzt aufsuchen. Sollten keine Augentropfen vorhanden sein,
die Augen mit Wasser reichlich ausspülen.
B.
ZUBEREITUNG:
Die Rekonstitution muss rasch erfolgen. Rekonstituieren Sie nur eine Flasche auf einmal.
Das Produkt (Pulver und Lösungsmittel) muss Raumtemperatur haben, vorzugsweise
zwischen 20°C und 25°C, bevor es rekonstituiert wird.
Die Herstellung der Alkeran-Lösung erfolgt bei Raumtemperatur. Dem lyophilisierten Pulver
10 ml des (beigefügten) Lösungsmittels hinzufügen und bis zur vollständigen Auflösung
sofort und stark schütteln. Die Lösung enthält 5 mg Melphalan pro ml und besitzt einen pHWert von ungefähr 6,5. Die Alkeran-Lösung muß sofort angewandt werden, da ihre
Haltbarkeit beschränkt ist. Diese Lösung darf nicht im Kühlschrank aufbewahrt werden
(Niederschlag). Die nicht verwendete Lösung muß entsorgt werden.
C.
VERABREICHUNGSWEGE:
Die Alkeran-Lösung wird intravenös verabreicht mit Ausnahme der Indikation einer
regionalen arteriellen Perfusion. Alkeran wird langsam injiziert (durch den lateralen Zugang
einer schnellfließenden Perfusion). Alkeran kann ebenfalls verdünnt und als Perfusion
verabreicht werden. Alkeran darf nur mit einer 0,9 %igen Natriumchloridlösung verabreicht
werden. Alkeran ist mit Dextroselösungen inkompatibel.
10/12
Version 29.0
Alkeran ist in Infusionslösungen instabil, und die Degradationsgeschwindigkeit nimmt mit
zunehmender Temperatur zu. Bei 25 °C darf die Zeit zwischen der Zubereitung und der
Verabreichung nicht 1,5 Stunden überschreiten. Bei sichtbarer Kristallisation oder Trübung in
der rekonstituierten Ampulle oder in der verdünnten Lösung muß die Alkeran-Lösung entsorgt
werden.
Eine Extravasation von Alkeran ist zu vermeiden. Sollte sich die direkte intravenöse
Verabreichung als schwierig erweisen, muß die Verwendung eines Zentral-Venenkatheters in
Erwägung gezogen werden. Die Verabreichung von hochdosiertem Alkeran mit oder ohne
autologe Knochenmarkstransplantation sollte vorzugsweise mittels eines ZentralVenenkatheters erfolgen.
Zum Verfahren der regionalen arteriellen Perfusion ist die Literatur zu konsultieren.
D.
7.
ENTSORGUNG:
Der Überschuß an Alkeran-Lösung wird in den Ausguß mit reichlich Wasser verworfen. Spitze
Gegenstände wie Nadeln, Spritzen, Sets und Ampullen müssen in harte Behältnisse
untergebracht werden, die mit einem Warnhinweis-Etikett versehen sind. Das Personal, das für
die Entsorgung verantwortlich ist, muß über die zu treffenden Maßnahmen ständig unterrichtet
werden.
Das Material muß verbrannt werden.
INHABER DER ZULASSUNG
Aspen Pharma Trading Limited
3016 Lake Drive
Citywest Business Campus
Dublin 24,Irlande
Hersteller
Tabletten:
Excella GmbH & Co. KG
Nürnberger Straße 12
90537 Feucht
Deutschland
Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung:
GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A.
Strada Provinciale Asolana N°90
43056 S. Polo di Torrile (Parma)
Italien
8.
ZULASSUNGSNUMMERN
Tabletten : BE058353
Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung: BE164561
9.
DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
A.Datum der erteilung der zulassung:
Alkeran Filmtabletten
26/1/1965
11/12
Version 29.0
Alkeran Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung
einer Infusionslösung
B. Datum der verlängerung der zulassung:
Alkeran Filmtabletten
/
Alkeran Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung
einer Infusionslösung
10.
1/5/1965
/
STAND DER INFORMATION
A. Stand der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels: Dezember 2009
B. Die Zulassung der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels erfolgte am: 02/2017
12/12