Prof. Dr. Wollenberg Larynxkarzinom im Wa
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Aus der Klinik für Hals-Nasen-Ohren Heilkunde der Universität zu Lübeck Direktorin: Prof. Dr. Wollenberg Larynxkarzinom im Wandel der Zeit Inauguraldissertation zur Erlangung der Doktorwürde der Universität zu Lübeck -Aus der Sektion Medizin- vorgelegt von Maximilian Peller aus Düsseldorf Hamburg 2015 Für meine Eltern 1. Berichterstatter: Prof. Dr. med. Jens Meyer 2. Berichterstatter: Prof. Dr. med. Fritz Sixtus Keck Tag der mündlichen Prüfung: 27.11.2015 Zum Druck genehmigt, Lübeck den 27.11.2015 -Promotionskommission der Sektion Medizin- Inhaltsverzeichnis Inhaltsverzeichnis ................................................................................................ 3 Abkürzungsverzeichnis....................................................................................... 5 Abbildungsverzeichnis........................................................................................ 6 Tabellenverzeichnis ............................................................................................. 7 1 Einleitung........................................................................................................ 8 1.1 Epidemiologie des Larynxkarzinoms........................................................ 8 1.2 Anatomie des Larynx.................................................................................. 9 1.3 Staging des Larynxkarzinoms ................................................................. 10 1.4 Risikofaktoren für die Entstehung des Larynxkarzinoms .................... 12 1.4.1 Rauchen in Deutschland als Hauptrisikofaktor ..................................... 13 1.4.2 Alkohol in Deutschland als potenzierender Faktor ............................... 14 2 1.5 Therapie ..................................................................................................... 15 1.6 Fragestellung ............................................................................................ 16 Material und Methode ...................................................................................... 17 2.1 Datenerhebung.......................................................................................... 17 2.2 Erfasste epidemiologische Daten ........................................................... 18 2.2.1 Deutschland-Pool ................................................................................. 20 2.2.2 DCO Fälle ............................................................................................. 21 2.2.3 Inzidenz und Mortalität ......................................................................... 21 2.3 3 Statistische Verfahren .............................................................................. 22 Ergebnisse ....................................................................................................... 23 3.1 Deskriptive Statistik.................................................................................. 23 3.1.1 Alter des Patientenkollektives ............................................................... 23 3.1.2 Geschlechterverteilung ......................................................................... 25 3.1.3 Lokalisation ........................................................................................... 26 3.1.4 UICC-Stadien ....................................................................................... 30 3.1.5 Therapie ............................................................................................... 31 3.2 Inzidenz ...................................................................................................... 34 3.2.1 Rohe Inzidenz ....................................................................................... 34 3.2.2 Standardisierte Inzidenz ....................................................................... 37 3.2.3 Absolute Erkrankungsrate .................................................................... 40 3.3 Sterberate .................................................................................................. 41 3.3.1 Rohe Sterberate ................................................................................... 41 3.3.2 Standardisierte Sterberate .................................................................... 44 3.3.3 Absolute Sterbezahlen ......................................................................... 45 3.4 Überleben und Sterberisiko ..................................................................... 46 3 4 Diskussion ........................................................................................................ 53 4.1 Stärken und Schwächen der vorliegenden Arbeit ................................. 53 4.2 Das mittlere Erkrankungsalter steigt ...................................................... 54 4.3 Männer erkranken nach wie vor häufiger ............................................... 55 4.4 Das glottische ist das häufigste Karzinom............................................. 55 4.5 Glottische Karzinome werden zum Großteil im Frühstadium erkannt 56 4.6 Mittel der Wahl für die Therapie in Deutschland ist die Operation ...... 58 4.7 Stagnierende Entwicklung der Inzidenz und Mortalität ........................ 60 4.8 Mehrere Faktoren haben Einfluss auf das Überleben der Patienten ... 62 5 Zusammenfassung .......................................................................................... 64 6 Literaturverzeichnis ......................................................................................... 66 7 Anhang ............................................................................................................. 74 4 Abkürzungsverzeichnis 5-JÜR 5-Jahres-Überlebensrate 10-JÜR 10-Jahres-Überlebensrate AUDIT-C The Alcohol Use Disorders Identification Test BKRG Bundeskrebsregisterdatengesetz BMI Body-Mass-Index DEGS1- Studie Studie zur Gesundheit Erwachsener in Deutschland DeLOS Deutsche Larynx-Organerhalt Studiengruppe DIMDI Deutsches Institut für Medizinische Dokumentation und Information ESA Epidemiologisches Suchtsurvey etc et cetera GEDA Gesundheit in Deutschland Aktuell GERD Refluxösophagitis HPV Humanes Papillomavirus KI Konfidenzintervall LKRG Landeskrebsregistergesetz M/I-Index Mortalitäts/Inzidenz-Index Py pack years RR Relatives Risiko RKI Robert Koch-Institut OR Odds-Ratio SEER Surveillance, Epidemiology, and End Results ZfKD Zentrum für Krebsregisterdaten 5 Abbildungsverzeichnis Abbildung 1 Altersverteilung der Männer und Frauen für das Larynxkarzinom in Deutschland Abbildung 2 24 Entwicklung des mittleren Erkrankungsalters für das Larynxkarzinom in Deutschland 25 Abbildung 3 Entwicklung der relativen Geschlechterverteilung 26 Abbildung 4 Verteilung der Lokalisation des Larynxkarzinoms 27 Abbildung 5 Entwicklung der Verteilung der Lokalisation der Männer 28 Abbildung 6 Entwicklung der Verteilung der Lokalisation der Frauen 29 Abbildung 7 Entwicklung der Therapieoptionen über die Jahre 32 Abbildung 8 Verteilung der Therapieoptionen nach Altersklassen 33 Abbildung 9 Verteilung der Therapieoptionen nach UICC-Stadien 34 Abbildung 10 Altersspezifische Erkrankungsraten der Männer 1998-2011 Deutschland Abbildung 11 Altersspezifische Erkrankungsraten der Frauen 1998-2011 Deutschland Abbildung 12 36 Altersspezifische Erkrankungsraten der Frauen 1998-2011 Deutschland mit Trendlinien Abbildung 14 35 Altersspezifische Erkrankungsraten der Männer 1998-2011 Deutschland mit Trendlinien Abbildung 13 35 37 Altersstandardisierte Erkrankungsrate, nach Geschlecht, Pool Ost, Pool West und Deutschland 1998-2011 38 Abbildung 15 Altersstandardisierte Erkrankungsrate nach Geschlecht 1998-2011 Abbildung 16 39 Absolute Neuerkrankungen nach Geschlecht, Pool Ost, Pool West und Deutschland, 1998-2011 40 Abbildung 17 Altersspezifische Sterberaten der Männer 1998-2011 41 Abbildung 18 Altersspezifische Sterberaten der Frauen 1998-2011 42 Abbildung 19 Rohe Sterberaten der Männer 1998-2011 um Trendlinien der Männer ergänzt Abbildung 20 Rohe Sterberaten der Frauen1998-2011 um Trendlinien der Frauen ergänzt Abbildung 21 42 43 Altersstandardisierte Sterberaten nach Geschlecht, Pool Ost, Pool West und Deutschland 1998-2011 44 Abbildung 22 Abbildung 23 Absolute Sterberaten nach Geschlecht, Pool Ost, Pool West und Deutschland 1998-2011 45 Überlebensfunktion der <65 Jährigen nach Geschlecht 47 6 Abbildung 24 Überlebensfunktion nach Therapieoptionen 50 Tabellenverzeichnis Tabelle 1 ICD-10-GM der bösartigen Neubildung des Larynx Tabelle 2 TNM Klassifikation des Larynxkarzinoms 11 Tabelle 3 UICC Stadien des Larynxkarzinoms 11 Tabelle 4 Verwendete epidemiologische Daten 19 Tabelle 5 Deutschland Pool 20 Tabelle 6 UICC-Stadien im Vergleich nach Geschlecht und Lokalisation Tabelle 8 30 Test auf Gleichheit der Überlebensverteilungen für Männer und Frauen Tabelle 9 8 46 Test auf Gleichheit der Überlebensverteilungen für verschiedene Lokalisationen. 47 Tabelle 10 5-JÜR der Sublokalisationen in den Diagnoseklassen 48 Tabelle 11 Test auf Gleichheit der Überlebensverteilungen für verschiedene UICC-Stadien 49 Tabelle 12 5-JÜR der UICC-Stadien nach Diagnoseklasse 49 Tabelle 13 Test auf Gleichheit der Überlebensverteilungen für verschiedene Therapieoptionen. 50 Tabelle 14 5-JÜR der Therapieoptionen 51 Tabelle 15 Multivariate Regressionanalyse nach Cox 52 7 1 Einleitung 1.1 Epidemiologie des Larynxkarzinoms Das Larynxkarzinom ist mit einem Anteil von 25-30% aller Karzinome des KopfHals- Bereiches das häufigste des Aerodigestivtraktes. (1) Nach dem Lungenkarzinom ist es das zweithäufigste Karzinom der Atemwege. (2, 3) In über 90% handelt Plattenepithelkarzinom. Adenokarzinome, neuroendokrine In es sich den einem seltensten adenoidzystische Tumoren, bei Fällen Karzinome, Melanome, Larynxkarzinom Sarkome, handelt es kleinzellige maligne um ein sich um Karzinome, Lymphome oder Metastasen anderer Primärtumoren. (4) Nach der aktuellen Klassifikation ICD-10-GM Version 2015 des Deutschen Instituts für Medizinische Dokumentation und Information (DIMDI) (5) werden dem Larynxkarzinom die bösartigen Neubildungen der Glottis, der Supraglottis, der Subglottis, des Larynxknorpels, mehrerer überlappender Teilbereiche des Larynx und nicht näher bezeichneter Teile des Larynx zugeordnet. Eine Übersicht über die Klassifikation des Larynxkarzinoms gibt Tabelle 1. ICD – 10 Code Lokalisation C32.- Bösartige Neubildung des Larynx C32.0 Glottis C32.1 C32.2 Supraglottis Exklusiv: Vorderfläche der Epiglottis (C10.1) Subglottis C32.3 Larynxknorpel C32.8 Larynx, mehrere Teilbereiche überlappend C32.9 Larynx, nicht näher bezeichnet Tabelle 1 ICD-10-GM der bösartigen Neubildung des Larynx (5) 8 1.2 Anatomie des Larynx Der Kehlkopf ist für verschiedene Aufgaben zuständig. Zu ihnen gehören die Sprachproduktion, die Atmung und der Schutz der weiter distal gelegenen Atemwege. (6) Anatomisch und klinisch werden drei Etagen des Kehlkopfes unterschieden. Dazu gehören die supraglottische, die glottische und die subglottische Etage. Die supraglottische Etage erstreckt sich vom Larynxeingang bis zu den Taschenfalten. Der supraglottische Raum entspricht dem Vestibulum laryngis. Er bildet den Übergang zum proximal angrenzenden Hypopharynx und geht distal in die glottische Etage über. Die glottische Etage reicht bis zu den Stimmlippen. Die paarigen Stimmlippen formen die Stimmritze, welche der Stimmbildung dient. Die subglottische Etage komplettiert den Kehlkopf und bildet den Übergang zur Trachea. (7, 8) Laut Mozet et al. (4) entstehen Larynxkarzinome zu 33% in der supraglottischen, zu ca. 66% in der glottischen und zu ca. 1% in der subglottischen Etage. 9 1.3 Staging des Larynxkarzinoms TNM-Klassifikation Um die anatomische Ausbreitung eines malignen Tumors standardisiert beschreiben zu können, bedarf es der TNM Klassifikation. Diese beschreibt den Primärtumor (T), einen eventuellen Befall der regionären Lymphknoten (N) und das Vorhandensein oder Nichtvorhandensein von Metastasen (M). Die TNM Klassifikation für das Larynxkarzinom (ICD10 32.0, 32.1, 32.2, 32.8, 32.9) ist in Tabelle 2 dargestellt, die UICC-Stadien Verteilung in Tabelle 3. T-Status TX Primärtumor kann nicht beurteilt werden T0 Kein Anhalt für Primärtumor Tis Carcinoma in situ Supraglottis* T1 Begrenzt auf einen Unterbezirk der Supraglottis T2 Schleimhaut von mindestens 2 Unterbezirken der Supraglottis befallen T3 Stimmbandfixation oder Invasion präepiglottisches Gewebe in die Postkrikoidgegend oder T4 T4a T4b Tumor infiltriert durch den Schildknorpel und/oder breitet sich außerhalb des Kehlkopfes aus Tumor infiltriert den Prävertebralraum, Mediastinum oder Ummauerung der A. carotis interna Glottis T1 Tumor auf Stimmlippe(n) begrenzt T1a eine Stimmlippe T1b beide Stimmlippen eingeschränkte Stimmlippenbeweglichkeit und/oder Ausbreitung auf Supra- und/oder Subglottis Tumor auf Larynxknorpel begrenzt mit Stimmlippenfixation T2 T3 T4 T4a wie Supraglottis T4b wie Supraglottis 10 Subglottis T1 Tumor auf die Subglottis begrenzt T2 Stimmband befallen, aber ohne Fixation T3 Tumor auf Larynxknorpel begrenzt mit Stimmlippenfixation T4 T4a wie Supraglottis T4b wie Supraglottis N-Status N0 keine Anzeichen für Lymphknotenbefall N1 Metastase(n) in einem solitären Lymphknoten ipsilateral max. 3 cm N2 N3 N2a Metastase solitär ipsilateral über 3cm und max. 6cm N2b Metastasen multipel ipsilateral, max. 6cm N2c Metastasen kontralateral oder bilateral, max. 6cm Metastase(n) in Lymphknoten, mehr als 6 cm in größter Ausdehnung M-Status M0 keine Fernmetastasen M1 Fernmetastasen Tabelle 2 TNM Klassifikation des Larynxkarzinoms (9) * Unterbezirke: Taschenband, Arythenoidgegend, suprahyoidale Epiglottis, infrahyoidale Epiglottis, laryngeale Fläche der aryepiglottischen Falte UICC-Stadien UICC T-Stadien N-Stadien M-Stadien I T1 N0 M0 II T2 N0 M0 III T1, T2 N1 M0 T3 N0 M0 T1, T2, T3 N2 M0 T4a N0,N1,N2 M0 T4b jedes N M0 jedes T N3 M0 jedes T jedes N M1 IVA IVB IVC Tabelle 3 UICC Stadien des Larynxkarzinoms (9) 11 1.4 Risikofaktoren für die Entstehung des Larynxkarzinoms Hauptrisikofaktoren für die Entstehung eines Larynxkarzinoms in Deutschland sind das Rauchen von Zigaretten bzw. der dabei entstehende Tabakrauch und der Konsum von Alkohol. (3, 10, 11) Zwischen dem Rauchen von Tabak und dem Konsum von Alkohol besteht eine synergistische Beziehung. (11-14) Neben den zwei Hauptrisikofaktoren existieren weitere Einflüsse, welche die Entstehung eines Larynxkarzinoms begünstigen können. Dazu zählen verschiedene Stäube wie Asbestfein-, Glasfaser-, Holz- und Zementstaub, polyzyklisch aromatische Kohlenstoffe, Nitrosamine etc. (15-18) In einer Multicenter Fall-Kontroll Studie aus dem Jahr 2011 bestätigten die Autoren um Sungshim Lani Park et al. (19) einen inversen Zusammenhang zwischen dem Body-Mass-Index (BMI) und Malignomen des Aerodigestivtraktes. Abasi et al. (20) berichten von einer genetischen Komponente, die einen Einfluss auf die Entstehung von Larynxkarzinomen haben könnte. Sie beschreiben Allele auf Genen, die zu Fehlern in der Reparatur der Desoxyribonukleinsäure führen können, und damit ein Risiko darstellen. Für Patienten mit Refluxösophagitis (GERD) besteht ein erhöhtes Risiko. (21) Das Humane Papillomavirus (HPV) wird in unterschiedlicher Häufigkeit in Proben von Larynxkarzinomen gefunden. Unklar ist jedoch, welche Rolle HPV in der Entstehung des Larynxkarzinoms einnimmt. (22) Die Risikofaktoren für die Entstehung eines Larynxkarzinoms sind vielfältig und es bedarf weiterführender intensiver Forschung, um alle beteiligten Faktoren benennen zu können. Da jedoch der Konsum von Alkohol und Tabakrauch eine herausragende Stellung in der Entstehung des Larynxkarzinoms einnehmen, sollen diese Hauptrisikofaktoren ausführlicher besprochen werden. 12 1.4.1 Rauchen in Deutschland als Hauptrisikofaktor Nach den Daten der Studie zur Gesundheit Erwachsener in Deutschland (DEGS1Studie) lag die Prävalenz der rauchenden Bevölkerung (18-79 Jahre) bei 29,7%. Der Anteil rauchender Frauen war mit 26,9% deutlich geringer als bei den Männern mit 32,6%. Die Daten zeigen auch eine starke Differenz der Prävalenz der rauchenden Bevölkerung bezogen auf die verschiedenen Altersgruppen. Die höchste Prävalenz liegt, sowohl bei Frauen als auch bei Männern, in der Altersgruppe von 18-29 Jahren bei 40% bzw. 47%. Demgegenüber waren in der gleichen Altersgruppe 45,5% bzw. 40,4% Nie-Raucher und 14,5% bzw. 12,6% ExRaucher. Bei beiden Geschlechtern nehmen die Prävalenzen mit dem Fortschreiten des Alters kontinuierlich ab. Die niedrigste Prävalenz ist in der Bevölkerung bei den 65-79 Jährigen zu verzeichnen. Hier macht der rauchende Anteil der Frauen 8,9% und der Anteil rauchender Männer 11,6% aus. (23) Grund für den starken Rückgang der Prävalenz in der Altersgruppe der 65-79 Jährigen kann nach Lampert et al. (24) der zunehmende Einfluss des Tabaks auf die Entstehung diverser Folgeerkrankungen und der daraus resultierenden Todesfälle sein. Nach einer Langzeitstudie von 1989, bei der 393 Patienten mit Larynxkarzinom unter anderem nach ihrem Rauchverhalten befragt wurden, rauchten 96% der männlichen und 38% der weiblichen Patienten zum Diagnosezeitpunkt. Durchschnittlich begannen die Patienten 31 bzw. 36 Jahre vor der Diagnose mit dem Rauchen. (3, 25) In der Meta-Analyse von Gandini et al. (26), bei der 10 Studien untersucht wurden, haben Raucher ein relatives Risiko (RR) von 6,98 mit einem Konfidenzintervall (KI) von 3,14-15,52 und Ex-Raucher ein RR 4,65 mit KI 3,35-6,45, an einem Larynxkarzinom zu erkranken. Die Dosis des Tabakkonsums war allerdings sehr heterogen und konnte nicht einheitlich definiert werden. Hashibe et al. (27) konnten in ihrer Meta-Analyse von 15 Studien eine Dosis-Wirkungsbeziehung zwischen der Dauer des Tabakkonsums, der Anzahl der gerauchten Zigaretten und pack years (py) mit der Wahrscheinlichkeit des Auftretens eines Larynxkarzinoms herstellen. Patienten, die 31-40 Jahre rauchten, hatten ein OR von 18,38 mit einem KI von 7,14-47,31 gegenüber Nie-Rauchern. In der Fall-Kontroll-Studie von Maier et al. (11) belief sich das RR für Raucher mit mehr als 50 py auf maximal 9,1. 13 Das Risiko von Ex-Rauchern, an einem Larynxkarzinom zu erkranken, beginnt sich mit 5 Jahren nach Beginn der Rauchentwöhnung wieder dem Risiko der NieRaucher zu nähern. Nach ca. 10 Jahren haben Ex-Raucher eine Odds-Ratio (OR) von 0,3 gegenüber Nie-Rauchern. (28) 1.4.2 Alkohol in Deutschland als potenzierender Faktor Im Jahr 2012 lag der pro Kopf Konsum von Reinalkohol in Deutschland bei 9,5l. (29) Von riskantem Alkoholkonsum wird bei Frauen ab einer täglichen Trinkmenge von 10-12g und bei Männern ab einer täglichen Trinkmenge von 20-24g gesprochen. (30) Nach Kriterien des Alcohol Use Disorders Identification Test (AUDIT-C) lag im Jahr 2010 die Prävalenz von Alkoholrisikokonsumenten in Deutschland bei 27,2%. Der Test wurde im Rahmen der Studie „Gesundheit in Deutschland Aktuell“ (GEDA) unter der Leitung des Robert Koch Institutes durchgeführt. Der AUDIT-C besteht aus Fragen, welche die Trinkgewohnheiten der Probanden hinterfragen. Der maximale Summenwert liegt bei 12 Punkten. Frauen gelten ab einem Summenwert von >3, Männer ab einem Summenwert von >4 als Risikokonsumenten. Sowohl bei Frauen als auch bei Männern liegt die höchste Prävalenz bei 32,4% und bei 44,6% in der Altersgruppe von 18-29 Jahren. Für beide Geschlechter liegt die geringste Prävalenz mit 18,5% bei Frauen und 27% bei Männern in der Altersgruppe ab 65 Jahren. (31) In einer Meta-Analyse von 20 Studien geben Altieri et al. (32) ein 1.38/ 1.94 bzw. 3.95 fach erhöhtes Risiko für den Konsum von 25/ 50 bzw. 100 g/Tag an. Ex-Trinker scheinen auch noch 10 Jahre nach Beendigung des Alkoholkonsums ein erhöhtes Larynxkarzinomrisiko zu haben. In einer Fall-Kontroll-Studie verglichen Altieri et al. (32) das OR von Ex-Trinkern und Trinkern. Der Konsum von Alkohol gilt als ein potenzierender Faktor für den Hauptrisikofaktor Tabakrauch. Die Gründe hierfür sind vielfältig. Alkohol dient als Lösungsmittel für verschiedene im Zigarettenrauch enthaltene, karzinogene Substanzen und führt damit zu einer Erhöhung der lokalen Konzentration derselben. (13) Zudem hat der Konsum von Alkohol einen negativen Effekt auf die Mukoziliäre Clearance der Schleimhaut des Larynx, welcher die Konzentration der lokalen, karzinogenen Substanzen noch weiter steigern kann. (33, 34) Neben seinem potenzierenden Effekt sollte der Konsum von Alkohol jedoch auch als eigenständiger Hauptrisikofaktor angesehen werden. (27, 35) In der Fall-Kontroll Studie von Maier et al. besteht für die Kombination aus maximalem Tabak- und Alkoholkonsum von >50 py und >75g/Tag ein RR von 146. 14 Dies gilt für die Entstehung von Plattenepithelkarzinomen des oberen Aerodigestivtraktes, aber nicht für das Larynxkarzinom im Speziellen. Dies zeigt, dass der synergistische Effekt weniger ein additiver als ein multiplikativer ist. (36) 1.5 Therapie Die Behandlungsmöglichkeiten des Larynxkarzinoms sind vielfältig. Zu den Therapieoptionen zählen verschiedene, operative Verfahren, die Strahlentherapie, die Chemotherapie und im Rahmen eines multimodalen Therapieansatzes verschiedene Kombinationen der genannten Optionen. Für Karzinome im Frühstadium (UICC I-II) bieten sich zum einen chirurgische Maßnahmen wie die transorale Laserchirurgie oder offene Larynxteilresektion an. Je nach Ausbreitung des Larynxkarzinoms kann auf unterschiedliche chirurgische Methoden zurückgegriffen werden. Larynxteilresektionen können zum Beispiel bei Begrenzung des Karzinoms auf einem Stimmband vorgenommen werden. In diesem Fall kann durch eine Thyreotomie und anschließende Chordektomie, bei welcher der Schildknorpel senkrecht durchtrennt und im Anschluss die betroffene Stimmlippe entfernt wird, vorgenommen werden. Wenn der Tumor durch Larynxteilresektion nicht entfernt werden kann, so ist meist die totale Laryngektomie die einzig verbleibende Alternative. Die totale Laryngektomie geht häufig mit einem vollständigen Organ- und Funktionsverlust des Kehlkopfes einher. Alternativ können größere Larynxkarzinome auch primär bestrahlt werden. Besonders bei fortgeschrittenen Larynxkarzinomen (UICC III-IV) bedarf es einer genauen Planung der Therapie. Im Rahmen eines multimodalen Therapieansatzes werden radikale Operationen mit Radio-Chemo-Therapien kombiniert. (37) Die aggressiven Therapieprotokolle gehen oftmals mit dem Organ- und dem damit verbundenen Funktionsverlust einher, was im Endeffekt eine verminderte Compliance der Patienten zur Folge hat. Gerade durch die weiter oben beschriebenen Aufgaben des Larynx rücken organerhaltende Therapieoptionen immer mehr in den Vordergrund. An erster Stelle steht jedoch nach wie vor die Prognoseverbesserung für den Patienten. 15 1.6 Fragestellung Derzeit gibt es keine validen Daten über die Entwicklung des Larynxkarzinoms in den letzten zwei Jahrzehnten in Deutschland. Es gibt Erkenntnisse, dass die Geschlechterspezifität des Larynxkarzinoms in den letzten Jahren kontinuierlich abgenommen hat. Dies ist möglicherweise auf eine steigende Inzidenz bei Frauen durch den größer werdenden Anteil der Raucherinnen bei einem gleichzeitig stagnierenden Anteil bei den Männern zurückzuführen. Um den Trend der Inzidenz zu untersuchen, und eventuell einen Ausblick für die zukünftige Entwicklung geben zu können, ist eine bundesweite epidemiologische Datenanalyse vonnöten. Zentrale Sammelstelle für epidemiologische Daten der Landeskrebsregister ist das Zentrum für Krebsregisterdaten des Robert Koch Institutes in Berlin. Dort können für alle Krebsarten relevante Daten zur Verfügung gestellt werden. Dabei ist bei der Auswertung der Daten u.a. die unterschiedliche Länge der Zeitreihen in den verschiedenen deutschen Krebsregistern zu berücksichtigen. Ziel sollte sein, mit Hilfe einer Korrelation der Entwicklung der Inzidenz mit der Entwicklung der Hauptrisikofaktoren (Tabakrauch und Alkoholkonsum) in Deutschland Risikogruppen zu benennen, welche sich regelmäßigen Screening Untersuchungen stellen sollten. Mit Hilfe der epidemiologischen Daten des Robert Koch Institutes soll der langfristige Einfluss einer veränderten Lebensweise auf das Auftreten des Larynxkarzinoms untersucht werden. 16 2 Material und Methode 2.1 Datenerhebung Die in dieser Arbeit diskutierten Daten bzgl. des Larynxkarzinoms stammen aus dem Zentrum für Krebsregisterdaten (ZfKD) im Robert Koch-Institut (RKI), welches in seiner jetzigen Form seit dem Jahr 2010 besteht. Die Bereitschaft der Bundesländer, epidemiologische Krebsregister zu führen, war in der Vergangenheit sehr heterogen. In Hamburg wurden bereits ab dem Jahr 1926 Daten bzgl. Krebserkrankungen gesammelt. Erst mit der Einführung des Bundeskrebsregistergesetzes (1995-1999) waren alle Bundesländer verpflichtet, epidemiologische Krebsregister zu führen. Den einzelnen Krebsregistern dient das jeweilige Landeskrebsregistergesetz (LKRG) als rechtliche Grundlage. Hier werden unter anderem der Zweck, die Organisation, die Meldepflicht etc. für die einzelnen Bundesländer gesetzlich geregelt. Als rechtliche Grundlage für die Einführung des ZfKD dient das Bundeskrebsregisterdatengesetz (BKRG) aus dem Jahr 2009. Im Zuge dessen ging das ZfKD aus der „Dachdokumentation Krebs“ hervor, einer damaligen Arbeitsgruppe des RKI. Das BKRG sah die Einrichtung eines Zentrums für Krebsregisterdaten vor, welche die erhobenen Daten der einzelnen epidemiologischen Krebsregister der Bundesländer in regelmäßigen Abständen zusammenfasste, auf seine Vollständigkeit überprüfte, und die bundesweite Inzidenz- und Überlebensraten schätzte. (38) Um die Aussagekraft der Daten der epidemiologischen Landesregister zu bewerten, ist die Vollzähligkeitsschätzung ein wichtiger Faktor. Für die Schätzung wird der Mortalitäts-Inzidenz-Index (M/I-Index) verwendet. Folgt man der Annahme, dass die Diagnostik und therapeutische Versorgung der Krebspatienten keinen regionalen Unterschieden unterliegen, so kann der Index als konstant angesehen werden. Mit dem bekannten M/I-Index einer Referenzregion und der Mortalität der zu untersuchenden Region kann die Inzidenz der zu gefragten Region geschätzt werden. Die Vollzähligkeit ergibt sich dann aus dem Vergleich der geschätzten Inzidenz mit den tatsächlich gemeldeten Fällen. Die Vollzähligkeitsschätzung erfolgt jährlich durch das ZfKD des RKI. Als Referenzregister dienen Landeskrebsregister, die über einen Zeitraum von mindestens 10 Jahren, eine konstante und ausreichend hohe Vollzähligkeit von über 90% aufweisen, und einen maximalen Anteil von Death Certificate Only Fällen (DCO), also Fällen, die dem Landeskrebsregister nur über den Totenschein bekannt werden, von 15% haben. 17 Diese Kriterien werden zur Zeit durch die Register Saarland, Hamburg, Bremen, Sachsen und dem Regierungsbezirk Münster (NRW) erfüllt, sie dienen damit als Referenzregister. (39) Weitere in dieser Arbeit verwendete Daten stammen vom Institut für Therapieforschung (IFT) in München. Sie beinhalten die Entwicklung der Hauptrisikofaktoren für die Entstehung des Larynxkarzinoms: Rauchen und Alkoholkonsum in Deutschland. Seit dem Jahr 1980 erfasst das IFT um Kraus et al. im Rahmen des Epidemiologischen Suchtsurveys (ESA) das Konsumverhalten von Tabak, Alkohol, Medikamenten und illegalen Drogen in Deutschland. Der ESA ist eine Querschnittsbefragung der deutschen Bevölkerung, die erstmals 1980 durchgeführt wurde. Zum damaligen Zeitpunkt wurde mittels schriftlicher Fragebögen Daten zum Konsumverhalten eines Teils der Bevölkerung generiert. Seit dem Jahr 2006 werden zusätzliche Telefoninterviews durchgeführt, da die Antwortrate auf die schriftlichen Fragebögen mit der Zeit abnahm. Neben Fragebögen in schriftlicher Form können diese seit dem Jahr 2009 auch Online ausgefüllt werden. Das Alter der in der Stichprobe befragten Bevölkerung hat sich in den Jahren verändert. Wurden beim ersten Survey noch die 12-24 Jährigen zu ihrem Konsumverhalten befragt, so wurde in der aktuellen Befragung aus dem Jahr 2012 eine Stichproben-Bevölkerung der 18-64 Jährigen befragt. Vor dem Jahr 1990 wurden lediglich Stichproben der westdeutschen Bevölkerung genommen. Danach wurden auch die neuen Bundesländer in die Querschnittsuntersuchung miteinbezogen. Mit Ausnahme der Befragung von 1980 können die durch den ESA gewonnenen Daten als repräsentativ für gesamt Deutschland angesehen werden. (40) 2.2 Die Erfasste epidemiologische Daten vom ZfKD des RKI übermittelten, anonymisierten Daten beinhalten Informationen über Patienten mit der Diagnose: Larynxkarzinom (C32.0, C32.1, C32.2, C32.8, C32.9). Um ansatzweise einen Überblick über Gesamtdeutschland geben zu können, wurde ein Pool aus 8 Bundesländern gebildet, welcher Ost- und Westbundesländer gleichermaßen vertritt. Da 1998 ein Wechsel von ICD 9 auf ICD 10 stattgefunden hat, werden lediglich Fälle untersucht, bei denen die Erstdiagnose nach 1998 gestellt wurde. Aktuell liegen Daten bis einschließlich dem Jahr 2011 vor. 18 In einem Antrag zur Nutzung eines Datensatzes des ZfKD durch Dritte nach § 5 Abs. 3 BKRG wurde die Verwendung der in Tabelle 4 dargestellten Daten erbeten und durch eine Kommission in der Folge erteilt: Angaben zur Person Geschlecht Geburtsjahr Bundesland Angaben mit Bezug zur Tumordiagnose Nach ICD 10 Lokalisation und Histologie nach ICD-0-3 Diagnosejahr- und Monat Art der Diagnosesicherung TNM-Stadium Angaben im Sterbefall Todesursache, soweit vorliegend Angaben zur Therapie Operation Bestrahlung Chemotherapie Tabelle 4 Verwendete epidemiologische Daten 19 2.2.1 Deutschland-Pool Da Anfang der 90er Jahre lediglich zwei Register (Hamburg, Saarland) mit kleiner Bevölkerungszahl eine Vollzähligkeit von >90% erreichten, kann in diesem Zeitraum keine Aussage für gesamt Deutschland getroffen werden. In einer Zeitreihe ist es essentiell, über den ganzen Zeitraum die gleiche Datengrundlage zu verwenden. Aus den bevölkerungsschwachen Bundesländern Hamburg und dem Saarland ist es kaum möglich, zeitliche Trends für ganz Deutschland herzuleiten. Dies ist sicherlich auch einem gewissen Ost-West Unterschied geschuldet. Deutschland-Pool Bundesland Beginn der Registrierung SchleswigHolstein Hamburg Niedersachsen Bremen NordrheinWestphalen Münster Hessen Rheinland-Pfalz BadenWürttemberg Bayern Saarland Berlin Ost-Berlin Brandenburg MecklenburgVorpommern FreistaatSachsen Sachsen Anhalt Thüringen Tabelle 5 1998 Geschätzte Vollzähligkeit 2010 ≥90% Bevölkerungszahl 2011* 1926 2000 1998 2005 ≥90% ≥90% ≥90% ≥90% 847.783 898.559 321.232 336.159 1986 ≥90% 1.255.689** 1.315.667** 1997 2009 80%-<90% <70% 1.958.936 2.035.430 1998 1967 1995 1953 1953 1953 ≥90% ≥90% 80%-<90% 80%-<90% ≥90% 80%-<90% 482.409 508.309 1.205.421 786.333 1.243.772 810.172 1953 ≥90% 1.979.188 2.067.197 1953 1953 70%-<80% 80%-<90% 1.063.664 1.097.176 m w 1.371.993 1.443.962 Deutschland Pool Die Tabelle zeigt die in den Pool aufgenommenen Bundesländer. Die kursiv markierten Bundesländer repräsentieren den Pool West. Die restlichen Bundesländer repräsentieren den Pool Ost. * Zahlen auf der Grundlage des Zensus 2011 (41) ** Zahlen auf der Grundlage des Zensus vom 9. Mai 2011 (42) 20 Um eine Aussage für gesamt Deutschland gesamt treffen zu können, gibt es die Möglichkeit, eine Zeitreihe aus einem Pool von Registern ab 1998 aufzubauen. Zu diesen Registern gehören die Länder: Schleswig-Holstein, Hamburg, Bremen, NRW (Münster), Rheinland-Pfalz, Saarland, Brandenburg, Mecklenburg-Vorpommern, Freistaat Sachen und Thüringen. Im Jahr 2011 waren 23.029.051 Personen in den Bundesländern gemeldet, welche den oben beschriebenen Deutschland Pool bilden. Im Pool West waren es 12.776.128 Personen, davon 6.238.042 Männer und 6.538.086 Frauen. Im Pool Ost waren 10.252.923 Personen mit einem Anteil von 5.034.606 Männern und 5.218.317 Frauen gemeldet. Wenn im Folgenden von Deutschland gesamt die Rede ist, wird Bezug auf den oben beschriebenen Pool genommen. 2.2.2 DCO Fälle Als DCO Fälle werden solche bezeichnet, bei denen die Krebsregister lediglich durch die Totenbescheinigung von der Krebserkrankung erfahren. Das Erkrankungsjahr gilt demnach als unbekannt. Die Fälle werden dem Meldejahr als Neuerkrankungen zugewiesen. Der DCO Anteil ist ein Maß für die Vollzähligkeit eines Krebsregisters. Je geringer der DCO Anteil pro Jahr, desto vollzähliger sind die Daten, welche das Register erheben konnte. Da in dieser Arbeit lediglich die Daten von Registern mit ausreichend geringen DCO Anteilen verwendet werden, wird in der folgenden Darstellung der Ergebnisse auf sie verzichtet. 2.2.3 Inzidenz und Mortalität Als Inzidenz einer Erkrankung werden die Neuerkrankungen in einer Bevölkerung in einem definierten Zeitraum bezeichnet. Sie gibt also das Verhältnis zwischen Neuerkrankungen und Personen mit Risiko für entsprechende Erkrankung wieder. Die Mortalität ist eine Kenngröße für die Sterblichkeit. Sie beschreibt die Todesfälle durch eine bestimmte Erkrankung in der Bevölkerung in einem definierten Zeitraum. Beide Raten beziehen sich in der Regel auf 100.000 Personen. Sowohl die Inzidenz als auch die Mortalität können als rohe, altersspezifische oder altersstandardisierte Raten wiedergegeben werden. Die rohe Rate gibt die Gesamtzahl der Krebsneuerkrankungen bzw. Sterbefälle in einer bestimmten Region pro 100.000 Einwohner in einem definierten Zeitraum, z.B. einem Kalenderjahr, wieder. Durch eventuelle Unterschiede der Altersstruktur einer Bevölkerung kann ein bundesweiter Vergleich der rohen Raten zu Verfälschungen führen. 21 Zum besseren Vergleich eignet sich die Verwendung von altersstandardisierten Raten. Durch diese Methode können unterschiedliche Altersstrukturen der zu vergleichenden Regionen ausgeglichen werden. So können verschiedene Regionen miteinander verglichen oder auch eine Region über mehrere Jahre untersucht werden. Um Häufigkeiten in einer bestimmten Altersgruppe darstellen zu können, werden altersspezifische Raten verwendet. (43) 2.3 Statistische Verfahren Die statistische Auswertung erfolgte mithilfe des Statistikprogrammes Superior Performing Software System (SPSS) Version 22.0 für Mac. Aus dem zur Verfügung gestellten Datensatz wurden mithilfe des Programms deskriptive Analysen angefertigt, welche Häufigkeitstabellen, Berechnung von Mittelwerten, Median, Standardabweichungen etc. enthalten. Kreuztabellen dienten zur Veranschaulichung von Geschlechterunterschieden. Die somit erhaltenen Daten wurden dann weiter mithilfe von Microsoft Excel 2011 bearbeitet und teilweise tabellarisch bzw. graphisch dargestellt. Mit der Kaplan-Meier Methode wurde das geschätzte Überleben bis zum Eintritt eines Ereignisses dargestellt. Das Ereignis wurde als „verstorben“ bzw. „nicht verstorben“ definiert. Für die Evaluierung prognostischer Faktoren wurde die Regressionsanalyse nach Cox angewandt. Mit Hilfe dieses Modelles kann der Einfluss verschiedener Kovariaten auf das Überleben einer Population sowohl univariat als auch multivariat untersucht werden. Der Einfluss wird in Form der Hazard Ratio bzw. Relativem Risiko ausgedrückt. Eine Hazard Ratio von 1 bedeutet, dass die Kovariate keinen Einfluss auf das Überleben hat. Ein Wert kleiner als 1 bedeutet, dass das Risiko, im gleichen Zeitraum zu versterben, geringer ist, und ein Wert größer als 1 ist mit einem höheren Risiko verbunden, im gleichen Zeitraum zu versterben. Es wurden außerdem die 95% Konfidenzintervalle berechnet. Die Berechnung der Inzidenz, Prävalenz und Mortalität erfolgte durch das Programm CARESS (Fa. OFFIS, Oldenburg). 22 3 Ergebnisse Zu Beginn der Darstellung der Ergebnisse sei nochmals erwähnt, dass, wenn im weiteren Verlauf von Ergebnissen für „Deutschland“ gesprochen wird, Bezug auf den oben beschriebenen Deutschland Pool genommen wird. Der ursprüngliche Datensatz bestand aus 39593 gemeldeten Fällen im Zeitraum von 1998 bis 2011. Nach Bereinigung des Datensatzes in zwei Schritten verblieben noch 14847 Fälle für die weitere Untersuchung. In Schritt 1 wurden 5354 DCO Fälle ermittelt und von den weiteren Berechnungen ausgeschlossen. Von den verbliebenen 34239 Fällen wurden in Schritt 2 weitere 19392 Fälle ausgeschlossen, da sie in Bundesländern mit unzureichender Vollzähligkeit gemeldet wurden. 3.1 Deskriptive Statistik 3.1.1 Alter des Patientenkollektives Zum Zeitpunkt der Diagnose waren die Patienten zwischen 10 und 98 Jahre alt. Allerdings waren lediglich 0,9% der gemeldeten Patienten bei Stellung der Diagnose jünger als 40 Jahre. Abbildung 1 zeigt die Verteilung der absoluten Fallzahlen in den Altersklassen. Bei den Männern ist die Altersklasse der 60-69 Jährigen am stärksten vertreten. Bei den Frauen ist dagegen die Altersklasse der 50-59 Jährigen am stärksten ausgeprägt. 23 6000 5000 Fallzahl 4000 3000 2000 1000 0 15-39 40-49 50-59 Männer Abbildung 1 60-69 70-79 80 + Frauen Altersverteilung der Männer und Frauen für das Larynxkarzinom in Deutschland Sowohl bei den Männern als auch bei den Frauen ist ein kontinuierlicher Anstieg des mittleren Erkrankungsalters zu erkennen. (Abbildung 2) Die Werte unterscheiden sich im Verlauf der Jahre zwischen 1998 und 2011 bei den Männern und den Frauen nur marginal. So lag das mittlere Erkrankungsalter im Jahr 1998 bei den Männern bei 62,06 Jahren und bei den Frauen bei 62,01 Jahren. Im Jahr 2011 lag das mittlere Erkrankungsalter dann bei den Männern bei 64,28 Jahren und bei den Frauen bei 64,88 Jahren. Im Anhang 3 ist die detaillierte Entwicklung des mittleren Erkrankungsalters aufgeführt. 24 80 70 Alter in Jahren 60 50 40 30 20 10 0 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 Männer Abbildung 2 Frauen Entwicklung des mittleren Erkrankungsalters für das Larynxkarzinom in Deutschland Dieser Trend stellt sich auch in den einzelnen Altersklassen dar (Anhang 1 und 2). Bei den Männern ist ein deutlicher Anstieg in der Altersklasse der 70-79 Jährigen und in geringerem Maße der über 80 Jährigen zu erkennen. Die Altersklasse der 50-59 Jährigen bleibt im Beobachtungszeitraum relativ konstant. In der Altersklasse der 40-49 Jährigen ist ein leichter Rückgang der gemeldeten Fälle zu erkennen. Diese Entwicklung ist auch bei den Frauen zu erkennen, allerdings nicht in dieser deutlichen Ausprägung wie bei den Männern. 3.1.2 Geschlechterverteilung Das relative Geschlechterverhältnis bleibt, wie in Abbildung 3 zu sehen, über den Beobachtungszeitraum konstant bei 9:1=♂:♀. In Anhang 4 ist das absolute Geschlechterverhältnis dargestellt. 25 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 Männer Abbildung 3 3.1.3 Frauen Entwicklung der relativen Geschlechterverteilung Lokalisation Abbildung 4 zeigt die Verteilung der absoluten Fallzahlen der Sublokalisationen nach Geschlecht. Betrachtet man nur die drei Hauptlokalisationen (Glottis, Supraglottis und Subglottis), zeigen sich 67% glottische, 30% supraglottische und 3% subglottische Karzinome. Auffällig ist eine Geschlechterdiskrepanz, welche die glottischen und supraglottischen Karzinome betrifft. Bei den Männern machen die glottischen Karzinome einen Anteil von 69% und die supraglottischen einen Anteil von 28% aus. Bei den Frauen verschiebt sich das Verhältnis zu den supraglottischen Karzinomen mit einem Anteil von 46% gegenüber glottischen Karzinomen mit 51%. Der Anteil subglottischer Karzinome ist mit 3% bei beiden Geschlechtern gleich. Bezieht man die Karzinome, welche mehrere Teilbereiche überschreiten, und die, die nicht näher bezeichnet sind, mit in die Verteilung ein, so ergeben sich folgende Werte. Bei den Männern machen die glottischen immer noch den größten Anteil mit 50% aus. Die supraglottischen machen einen Anteil von 21% und die subglottischen einen Anteil von 2% aus. Die Karzinome, welche mehrere Teilbereiche überschreiten, machen 10% aus, und die, welche nicht näher bezeichnet wurden, einen Anteil von 18%. 26 7000 6000 Fallzahl 5000 4000 3000 2000 1000 0 Glottis Supraglottis Subglottis männlich Abbildung 4 Mehrere Teilbereiche Unbekannt weiblich Verteilung der Lokalisation des Larynxkarzinoms Bei den Frauen ergibt sich nach Einbeziehung aller Lokalisationen eine ähnliche Umverteilung. Glottische Karzinome machen nun einen Anteil von 36%, supraglottische einen Anteil von 33% aus. Die subglottischen Karzinome machen mit 2% nach wie vor den geringsten Anteil aus. Große Karzinome, also die, die mehrere Teilbereiche überschreiten, machen bei den Frauen 8% und die, die nicht näher bezeichnet wurden, 21% aus. 27 Die Abbildungen 5 und 6 zeigen die Entwicklung der Verteilung der Lokalisationen der Männer und der Frauen im Zeitraum zwischen 1998 und 2011. 600 500 Fallzahl 400 300 200 100 0 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 Abbildung 5 Glottis Supraglottis Mehrere Teilbereiche Unbekannt Subglottis Entwicklung der Verteilung der Lokalisation der Männer Sowohl bei den Männern als auch bei den Frauen ist eine Zunahme glottischer Karzinome und ein Rückgang des nicht näher bezeichneten Anteils zu erkennen. Im Gegensatz zu den männlichen Patienten zeigt sich bei den weiblichen Patienten zudem eine Zunahme supraglottischer Karzinome. 28 70 60 Fallzahl 50 40 30 20 10 0 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 Abbildung 6 Glottis Supraglottis Mehrere Teilbereiche Unbekannt Subglottis Entwicklung der Verteilung der Lokalisation der Frauen Bei beiden Geschlechtern machen die subglottischen Karzinome den geringsten Anteil aus. Die Entwicklung der mehrere Teilbereiche überschreitenden Karzinome ist über die Jahre konstant. Der Anteil nicht näher bezeichneter Karzinome nimmt bei den Männern ab dem Jahr 2003 und bei den Frauen ab dem Jahr 2004 ab. 29 3.1.4 UICC-Stadien In Tabelle 6 sind die UICC-Stadien der Sublokalisationen des Larynxkarzinoms nach Geschlecht aufgeführt. Es wird die prozentuale Verteilung über den Beobachtungszeitraum von 1998 bis 2011 dargestellt. Die Entwicklung der UICCStadien in den unterschiedlichen Sublokalisationen wird in Anhang 5-10 dargestellt. UICC-Stadium Lokalisation Glottis ♂ Glottis ♀ Supraglottis ♂ Supraglottis ♀ Subglottisch ♂ Subglottisch ♀ Mehrere Teilbereiche ♂ Mehrere Teilbereiche ♀ ohne nähere Bezeichnung ♂ ohne nähere Bezeichnung ♀ Larynx ♂ Larynx ♀ Tabelle 6 Bei I % 61% 63% 14% 18% 11% 20% II % 19% 17% 16% 16% 19% 0% III % 11% 9% 25% 25% 32% 32% IVA+B % 7% 9% 40% 35% 35% 44% IVC % 1% 5% 18% 32% 38% 7% 7% 15% 34% 37% 6% 15% 17% 25% 28% 14% 14% 38% 34% 18% 18% 16% 30% 19% 20% 30% 21% 24% 8% 4% 5% 2% 5% 6% 4% 4% UICC-Stadien im Vergleich nach Geschlecht und Lokalisation Betrachtung der Sublokalisationen zeigen sich nur geringe geschlechterspezifische Unterschiede. Die größte Diskrepanz zwischen den Geschlechtern besteht im Stadium UICC I bei den subglottischen Karzinomen. Bei den Frauen wurden 20% der subglottischen Karzinome im UICC-Stadium I diagnostiziert. Bei den Männern waren es nur 11%. Glottische Karzinome werden hauptsächlich in frühen UICC, vornehmlich im Stadium I, diagnostiziert. Sowohl bei den supra- als auch bei den subglottischen Karzinomen verschiebt sich das Verhältnis zu den höheren UICC-Stadien. Um unterscheiden zu können, ob zum Zeitpunkt der Diagnose ein T4-Karzinom und/oder bereits Fernmetastasen vorhanden waren, wurde das Stadium IV in Stadium IVA+B und IVC unterteilt. Die Stadien IVA und IVB präsentieren Fälle, bei welchen zum Zeitpunkt der Diagnose regionäre Metastasen nachgewiesen wurden. Patienten, bei denen das Stadium IVC diagnostiziert wurde, hatten zum Diagnosezeitpunkt bereits Fernmetastasen. 30 Glottische Karzinome haben selten (1-2%) Fernmetastasen, während der Anteil von den subglottischen Karzinomen (4%), den supraglottischen Karzinomen (5-6%), zu den großen, mehrere Teilbereiche überlappenden Karzinomen (6-7%) ansteigt. Im Querschnitt aller Larynxkarzinome sind Fernmetastasen mit 4-5% ein seltenes Ereignis. Der höchste Anteil des Stadium IV ist bei den subglottischen Karzinomen zu finden. Bei den Karzinomen ohne nähere Bezeichnung finden sich am häufigsten Fernmetastasen. 3.1.5 Therapie Die Entwicklung der angewandten Therapieoptionen von 1998 bis 2011 ist in Abbildung 7 dargestellt. Aufgrund kontinuierlich geringer Fallzahlen und für eine bessere Übersicht, wurde auf die Darstellung von „Nur Chemotherapie“ und „Operation und Chemotherapie“ verzichtet. Die häufigste Therapieoption in Deutschland für die Behandlung des Larynxkarzinoms ist die Operation. Die Zahl der Operationen nimmt bis zum Jahr 2006 kontinuierlich zu und fällt danach mit einem kleinen Zwischenhoch im Jahr 2009 ab. Nach der alleinigen Operation wird die Kombination aus Operation und Bestrahlung am häufigsten angewandt. Diese Therapieoption erhielten bis zum Jahr 2005 ca. 160 Patienten im Jahr. Nach dem Jahr 2005 war die Anzahl der Patienten, welcher diese Therapieoption zuteil wurde, rückläufig. Dagegen gewinnt die Kombination aus Operation, Bestrahlung und Chemotherapie kontinuierlich an Bedeutung. Der größte Sprung ist im Jahr 2005 von 78 so behandelten Patienten auf 122 mit dieser Therapieoption behandelten Patienten. Jedes Jahr erhalten ca. 50 Patienten keine Therapie. Wie bereits eingangs erwähnt, spielt die Chemotherapie, ob alleine oder in Kombination mit einer anderen, nur eine untergeordnete Rolle bei der Behandlung des Larynxkarzinoms. 31 500 450 400 350 Fallzahl 300 250 200 150 100 50 0 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 Abbildung 7 keine Therapie Nur Operation Nur Bestrahlung Operation und Bestrahlung Bestrahlung und Chemotherapie Operation, Bestrahlung und Chemotherapie Entwicklung der Therapieoptionen über die Jahre Um zu untersuchen, ob das Alter einen Einfluss auf die Therapiewahl hat, wurde in Abbildung 8 die relative Verteilung der Therapieoptionen nach den gängigen Altersklassen dargestellt. Auch hier wurde aufgrund kontinuierlich geringer Fallzahlen und dem daraus folgenden geringen Anteil in den Altersklassen auf die Darstellung der Therapieoptionen „Nur Chemotherapie“ und „Operation und Chemotherapie“ verzichtet. Es zeigt sich, dass in allen Altersklassen die Operation den größten Anteil einnimmt. In den Altersklassen von 15-59 Jahren macht diese Therapieoption immer mindestens 40% aller angewandten Therapien aus. Bei den Patienten von über 60 Jahren sogar immer mehr als 50%. In allen Altersklassen haben in etwa 5% keine Therapie erhalten. Lediglich die Patienten von über 80 Jahren haben mit 13% einen höheren Anteil der Tumorpatienten 32 ohne Therapie. Mit höherem Alter bei Erstdiagnose nimmt der Anteil der Therapieoptionen „Operation und Bestrahlung“, „Operation, Bestrahlung und Chemotherapie“ und „Bestrahlung und Chemotherapie“ ab. Dagegen nimmt der Anteil der Patienten, welche lediglich eine Bestrahlung erhalten haben, über die Altersklassen zu. 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 15-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80 + keine Therapie Nur Operation Nur Bestrahlung Operation und Bestrahlung Bestrahlung und Chemotherapie Operation, Bestrahlung und Chemotherapie Abbildung 8 Verteilung der Therapieoptionen nach Altersklassen Abbildung 9 zeigt die Wahl der Therapieoption in Abhängigkeit des UICC-Stadiums. Der Anteil der Operationen allein nimmt mit größer werdendem UICC-Stadium kontinuierlich ab. Ab dem UICC-Stadium III übernimmt die Therapieoption „Operation und Bestrahlung“ den größten Anteil. Ab dem Stadium IV gewinnt die Chemotherapie zum einen in Kombination mit Bestrahlung und Operation und zum anderen in Kombination mit Bestrahlung allein zunehmend an Einfluss. Im Stadium IVC ist die Verteilung der Therapieoptionen bzw. der Anteil der Patienten, welche keine Therapie erhalten, ausgeglichen. 33 100% 80% 60% 40% 20% 0% I II III IVA+B IVC keine Therapie Nur Operation Nur Bestrahlung Operation und Bestrahlung Bestrahlung und Chemotherapie Operation, Bestrahlung und Chemotherapie Abbildung 9 Verteilung der Therapieoptionen nach UICC-Stadien 3.2 Inzidenz Die gemeldeten Neuerkrankungen werden im Folgenden als rohe, altersstandardisierte und absolute Erkrankungsraten dargestellt. 3.2.1 Rohe Inzidenz In Abbildung 10 und 11 ist der zeitliche Verlauf der rohen Inzidenz in Abhängigkeit von 10 Jahres-Altersklassen und der unterschiedlichen Diagnosejahre der Bevölkerung dargestellt. Für einen besseren Überblick wurden Mittelwerte aus vier Diagnosejahren bzw. zwei Diagnosejahren im Falle der Diagnosejahre 2010 und 2011 graphisch dargestellt. Über die Diagnosejahre zeigt sich bei der männlichen Bevölkerung eine einheitliche Entwicklung der rohen Inzidenz. Ein steiler Anstieg ist bei allen Kurven ab der Altersgruppe der 40-49 Jährigen zu erkennen. Das Maximum der rohen Inzidenz liegt in der Altersklasse der 60-69 Jährigen, bildet eine kurze Plateauphase aus und fällt in allen Diagnosejahren dann ab. Die Diagnosejahre 2010-2011 unterscheiden sich von den anderen durch eine geringere, rohe Inzidenz über die Altersklassen bis auf die der über 80 Jährigen. 34 30 je 100.000 25 20 15 10 5 0 0 - 14 15 - 39 1998-2001 Abbildung 10 40 - 49 50 - 59 2002-2005 60 -69 2006-2009 70 - 79 80 + 2010-2011 Altersspezifische Erkrankungsraten der Männer 1998-2011 Deutschland Bei den Frauen ist die Entwicklung der Inzidenz über die Diagnosejahre insgesamt nicht so einheitlich wie bei den Männern. Die Plateauphase beginnt allerdings eher in der Gruppe der 50-59 Jährigen. Die Kurven erreichen ihr Maximum in der Gruppe der 60-69 Jährigen. Auffällig ist auch die Entwicklung der Diagnosejahre 2010 und 2011, welche bis zu der Gruppe der 70-79 Jährigen ein höheres Niveau erreicht als die anderen Diagnosejahre. 3 je 100.000 2,5 2 1,5 1 0,5 0 0 - 14 15 - 39 1998-2001 Abbildung 11 40 - 49 50 - 59 2002-2005 60 -69 2006-2009 70 - 79 2010-2011 Altersspezifische Erkrankungsraten der Frauen 1998-2011 Deutschland 35 80 + Um die Entwicklung anhand von Trends in den verschiedenen Altersklassen darzustellen, ist in Abbildung 12 und 13 der Verlauf der rohen Inzidenz einzelner Altersklassen in Bezug auf die Diagnosejahre dargestellt. Es zeigt sich, dass die Altersgruppen der 40-49, 50-59 und 60-69 jährigen Männer in Deutschland negative Trendlinien aufweisen. In der Gruppe der 70-79 Jährigen bleibt die Erkrankungsrate in etwa konstant. In der Gruppe der über 80 Jährigen ist ein Aufwärtstrend zu erkennen. 30,00 je 100.000 25,00 20,00 15,00 10,00 5,00 0,00 1998 Abbildung 12 2000 2002 2004 2006 Linear (40 - 49) Linear (50 - 59) Linear (70 - 79) Linear (80 +) 2008 2010 Linear (60 -69) Altersspezifische Erkrankungsraten der Männer 1998-2011 Deutschland mit Trendlinien Bei der Darstellung der Trendentwicklung der rohen Erkrankungsrate der Frauen von 1998 bis 2011 in Deutschland zeigt sich in der Gruppe der 40-49 Jährigen ein Rückgang von 0,76/100.000 im Jahr 1998 auf 0,43/100.000 im Jahr 2011. Die Altersgruppe der 50-59, 70-79 und über 80 jährigen Frauen ist in diesem Zeitraum in etwa konstant. In der Gruppe der 60-69 jährigen Frauen ist ein positiver Trend zu beobachten. 1998 lag hier die rohe Rate noch bei 2,32/100.000 und im Jahr 2011 bei 2,85/100.000. 36 3,50 3,00 je 100.000 2,50 2,00 1,50 1,00 0,50 0,00 1998 2000 2002 Linear (40 - 49) Linear (70 - 79) Abbildung 13 3.2.2 Altersspezifische Trendlinien 2004 2006 Linear (50 - 59) Linear (80 +) Erkrankungsraten der Frauen 2008 2010 Linear (60 -69) 1998-2011 Deutschland mit Standardisierte Inzidenz Bei der altersstandardisierten Inzidenz in Abbildung 14 zeigt sich ein deutlicher Unterschied zwischen den Geschlechtern. Die Neuerkrankungsraten unterscheiden sich fast über den gesamten Zeitraum um den Faktor 7. Erst ab dem Jahr 2006 nimmt das Verhältnis zwischen den beiden Geschlechtern ab, wobei die altersstandardisierte Erkrankungsrate der Frauen eher konstant bleibt, dagegen nimmt die der Männer ab. Sowohl bei den Männern als auch bei den Frauen weist „Pool West“ zumindest bis zum Jahr 2006 stets eine höhere Neuerkrankungsrate auf als „Deutschland“ bzw. „Pool Ost“. Bei den Frauen bleibt dieses Verhältnis bis zum Jahr 2011 gleichbleibend. Bei den Männern dagegen nimmt die Erkrankungsrate des „Pool West“ kontinuierlich ab, und liegt im Jahr 2008 erstmals und danach unter der Rate von „Deutschland“ und „Pool Ost“. Dagegen steigt die Rate des „Pool Ost“ ab 2007 an und bleibt im weiteren Verlauf über dem Niveau von „Deutschland“ und „Pool West“. Die Rate von „Deutschland“ sinkt im gleichen Zeitraum etwas ab, von 7,13/100.000 im Jahr 2006 auf 5,47/100.000 im Jahr 2011 37 8,00 7,00 je 100.000 6,00 5,00 4,00 3,00 2,00 1,00 0,00 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 Abbildung 14 Pool West ♂ Pool Ost ♂ Deutschland ♂ Pool West ♀ Pool Ost ♀ Deutschland ♀ Altersstandardisierte Erkrankungsrate, nach Geschlecht, Pool Ost, Pool West und Deutschland 1998-2011 Sowohl bei den Männern als auch bei den Frauen wird im Jahr 2006 ein Maximum der Neuerkrankungsraten verzeichnet. Das der Männer beträgt 7,13/100.000 und wird mehr vom „Pool Ost“ getragen, wohingegen das der Frauen bei 0,92/100.000 liegt und eher auf die Zunahme der Neuerkrankungen des „Pool West“ zurückzuführen ist. In Abbildung 15 sind die Mittelwerte der altersstandardisierten Neuerkrankungsraten der Bundesländer, „Pool Ost“, „Pool West“ und „Deutschland“ zwischen 1998 und 2011 als Ranking dargestellt. Bei den Männern führt das Bundesland Bremen das Ranking mit einer Inzidenz von 8,5/100.000 vor den Bundesländern Saarland mit 8,2 und Hamburg mit 7,6 jeweils pro 100.000 Einwohner an. „Pool West“ befindet sich an 7., „Deutschland“ an 8. und „Pool Ost“ an 10. Stelle. Die geringste Inzidenz weist das Bundesland Thüringen mit 5,4/100.000 auf. 38 ♂ ♀ Bremen Hamburg Saarland Bremen Hamburg Münster Meckl-Vorpom. Saarland PoolWest Brandenburg SchleswigHolstein PoolWest Deutschland je100.000 je100.000 Münster Brandenburg Rheinland-Pfalz SchleswigHolstein Deutschland PoolOst Meckl.-Vorpom. Rheinland-Pfalz PoolOst Sachsen Sachsen Thüringen 10 Abbildung 15 Bei den 5 Thüringen 0 0 0,5 1 1,5 Altersstandardisierte Erkrankungsrate nach Geschlecht 1998-2011 Frauen rangiert Hamburg mit einer altersstandardisierten Neuerkrankungsrate von 1,42/100.000 an erster Stelle, gefolgt von Bremen mit einer Rate von 1,06/100.000 und dem Regierungsbezirk Münster mit 1,01/100.000. An fünfter Stelle ist hier der „Pool West“ zu finden. „Deutschland“ liegt auf Rang 9 und der „Pool Ost“ auf Rang 11. Die geringste Inzidenz bei den Frauen weist das Bundesland Thüringen mit einer Rate von 0,39/100.000 auf. 39 3.2.3 Absolute Erkrankungsrate 1200 1000 Fallzahl 800 600 400 200 0 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 Abbildung 16 Pool West ♂ Pool Ost ♂ Deutschland ♂ Pool West ♀ Pool Ost ♀ Deutschland ♀ Absolute Neuerkrankungen nach Geschlecht, Pool Ost, Pool West und Deutschland, 1998-2011 Betrachtet man die absoluten Fallzahlen über die Diagnosejahre in Abbildung 16, so ist bei den Männern eine bis zum Jahr 2006 kontinuierliche Zunahme der Fallzahlen in „Deutschland“ zu erkennen. Im Jahr 1998 wurden in „Deutschland“ 816 neu aufgetretene Larynxkarzinome bei Männern gemeldet, die Erkrankungsrate erreichte im Jahr 2006 ihr Maximum mit 1061 neuen Fällen, näherte sich danach dem Wert von 1998 an und erreichte 2011 schließlich 882 Neuerkrankungen. Bei den Frauen erreichte die Zahl der Neuerkrankungen im Jahr 2011 mit 113 ungefähr wieder den Wert aus dem Jahr 1998 mit 111. In der Zwischenzeit sind nur leichte Schwankungen zu beobachten. Ein Anstieg ist ebenfalls im Jahre 2006 zu beobachten, allerdings nicht im selben Ausmaß wie bei den Männern. Hier erreichten die Neuerkrankungen ihr Maximum mit nur 153 neuen Fällen. 40 3.3 Sterberate Die Mortalität wird als rohe, altersstandardisierte und absolute Sterberate dargestellt. 3.3.1 Rohe Sterberate Bei der Darstellung der rohen Sterberaten in Abhängigkeit von den 10 JahresAltersklassen in Abbildung 17 und 18 über Gruppen von Diagnosejahren zeigt sich bei beiden Geschlechtern eine stete Zunahme über die Jahre. Bei den Männern ist die Zunahme jedoch homogener über die Diagnosejahre. Zudem ist ein Rückgang der Sterberaten bei den Männern über die Diagnosejahre zu beobachten, wohingegen bei den Frauen eher eine Zunahme zu erkennen ist. 20 18 16 je 100.000 14 12 10 8 6 4 2 0 0 - 14 15 - 39 1998-2001 Abbildung 17 40 - 49 50 - 59 2002-2005 60 -69 2006-2009 Altersspezifische Sterberaten der Männer 1998-2011 41 70 - 79 2010-2011 80 + 2 1,8 je 100.000 1,6 1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 0 - 14 15 - 39 1998-2001 Abbildung 18 40 - 49 50 - 59 2002-2005 60 -69 2006-2009 70 - 79 80 + 2010-2011 Altersspezifische Sterberaten der Frauen 1998-2011 Die rohe Sterberate nimmt bei den Männern in allen Altersklassen über die Jahre ab. (Abbildung 19). Bei den Frauen ist ein ähnlicher Trendverlauf der verschiedenen Altersklassen zu erkennen. Lediglich die Klasse der 60-69 Jährigen zeigt eine positive Trendentwicklung. 20,00 je100.000 15,00 10,00 5,00 0,00 1998 2000 40-49 70-79 Linear(50-59) Linear(80+) Abbildung 19 2002 2004 2006 50-59 80+ Linear(60-69) 2008 2010 60-69 Linear(40-49) Linear(70-79) Rohe Sterberaten der Männer 1998-2011 um Trendlinien der Männer ergänzt 42 Bei den Frauen ist in Abbildung 20 ein ähnlicher Trendverlauf der verschiedenen Altersklassen zu erkennen. Lediglich die Klasse der 60-69 Jährigen zeigt eine positive Trendentwicklung. 2,50 je 100.000 2,00 1,50 1,00 0,50 0,00 1998 2000 2002 2004 2006 2008 2010 40 - 49 50 - 59 60 - 69 70 - 79 80 + Linear (40 - 49) Linear (50 - 59) Linear (60 - 69) Linear (70 - 79) Linear (80 +) Abbildung 20 Rohe Sterberaten der Frauen1998-2011 um Trendlinien der Frauen ergänzt 43 3.3.2 Standardisierte Sterberate In Abbildung 21 ist die Entwicklung der altersstandardisierten Sterberaten dargestellt. Die Entwicklung der Sterberaten der Frauen ähnelt der Entwicklung der altersstandardisierten Inzidenz über den gleichen Zeitraum. Bei den Männern unterscheidet sich die Entwicklung. Im Gegensatz zu der Inzidenz ist bei den Sterberaten ein kontinuierlicher Rückgang bereits seit dem Jahr 1998 zu erkennen. Auffällig ist die Entwicklung der Sterberaten des „Pools Ost“. Hier ist die Sterberate seit dem Jahr 2008 zunehmend. Im „Pool West“ scheint die Entwicklung der Sterberaten seit 2008 gleich zu bleiben. 3,50 3,00 je 100.000 2,50 2,00 1,50 1,00 0,50 0,00 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 Abbildung 21 Pool West ♂ Pool Ost ♂ Deutschland ♂ Pool West ♀ Pool Ost ♀ Deutschland ♀ Altersstandardisierte Sterberaten nach Geschlecht, Pool Ost, Pool West und Deutschland 1998-2011 44 3.3.3 Absolute Sterbezahlen Die absoluten Sterbezahlen sind in Abbildung 22 dargestellt. Zunächst fällt auf, dass die Entwicklung der Sterberaten in „Deutschland“ sowohl bei den Männern als auch bei den Frauen primär von der Entwicklung der Sterberaten des „Pool West“ beeinflusst werden. Die Fallzahlen des „Pool Ost“ machen bei beiden Geschlechtern nur einen geringeren Anteil aus. Bei den Männern ist die Entwicklung bis zum Jahr 2006 konstant. Danach sinken die Fallzahlen bis zum Jahr 2008 ab, um dann wieder das zuvor erreichte Niveau anzunehmen. Bei den Frauen ist ebenfalls eine konstante Entwicklung allerdings nur bis zum Jahr 2005 zu erkennen. Danach nehmen die Fallzahlen zu und sinken nach 2008 dann wieder auf den Ausgangswert. 1600 1400 Fallzahl 1200 1000 800 600 400 200 0 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 Abbildung 22 Pool West ♂ Pool Ost ♂ Deutschland ♂ Pool West ♀ Pool Ost ♀ Deutschland ♀ Absolute Sterberaten nach Geschlecht, Pool Ost, Pool West und Deutschland 1998-2011 45 3.4 Überleben und Sterberisiko Für die Darstellung des Überlebens der Tumorpatienten wurde die Kaplan-MeierMethode verwendet. Die verschiedenen Faktoren, welche einen Einfluss auf das Überleben haben können, wurden in Tabelle 15 im Rahmen einer multivariaten Regressionsanalyse nach Cox dargestellt. Es wurde der Einfluss der Faktoren auf das Überleben in drei Diagnoseklassen (1. die <65, 2. die 65-85 und 3. die >85 Jährigen) untersucht. Die erste Diagnoseklasse repräsentiert dabei die Tumorpatienten, welche sich zum Zeitpunkt der Diagnose noch im Berufsleben befanden. Die dritte Diagnoseklasse entspricht ungefähr der durchschnittlichen Lebenserwartung der Normalbevölkerung. Ergänzt wurden diese beiden Diagnoseklassen durch die zweite, welche alle Tumorpatienten im Rentenalter enthält. Überleben in Abhängigkeit des Geschlechtes in den drei Diagnoseklassen Zunächst wurde der Einfluss des Geschlechts auf das relative Überleben in den drei oben beschriebenen Diagnoseklassen untersucht. Tabelle 8 zeigt, dass in der Diagnoseklasse der <65 Jährigen ein signifikanter Einfluss durch das Geschlecht gegeben ist. Diese Erkenntnis wird durch die Darstellung in Abbildung 23 graphisch verdeutlicht. Diagnoseklasse Chi-Quadrat df Sig. <65 Log Rank (Mantel-Cox) 12,833 1 ,000 65-85 Log Rank (Mantel-Cox) 3,381 1 ,066 >85 Tabelle 8 Log Rank 1,430 1 ,232 (Mantel-Cox) Test auf Gleichheit der Überlebensverteilungen für Männer und Frauen Nach 5 Jahren leben noch 56% der Männer und 62% der Frauen aus der Diagnoseklasse <65 Jahren. Nach 10 Jahren leben noch 41% der Männer und 48% der Frauen. 46 Abbildung 23 Überlebensfunktion der <65 Jährigen nach Geschlecht Ergänzend sind die Überlebensfunktionen in den Diagnoseklassen der 65-85 und >85 Jährigen in Anhang 13 und 14 aufgeführt. Überleben in Abhängigkeit der Lokalisation in den drei Diagnoseklassen Die Lokalisation des Larynxkarzinoms hat, wie in Tabelle 9 zu sehen ist, in allen drei Diagnoseklassen einen signifikanten Einfluss auf das Überleben der Tumorpatienten. Diagnoseklasse Chi-Quadrat df Sig. <65 Log Rank (Mantel-Cox) 737,463 4 ,000 65-85 Log Rank (Mantel-Cox) 465,727 4 ,000 >85 Tabelle 9 Log Rank 13,612 4 ,009 (Mantel-Cox) Test auf Gleichheit der Überlebensverteilungen für verschiedene Lokalisationen. 47 In der Diagnoseklasse der <65 Jährigen leben nach 5 Jahren noch 70% der Tumorpatienten mit glottischem Karzinom. Tumorpatienten mit supraglottischem Karzinom haben eine 5-Jahres-Überlebensrate (5-JÜR) von 45%, genauso wie Patienten mit einem subglottischen Karzinom, die ebenfalls eine 5-JÜR von 45% besitzen. Patienten mit einem Karzinom, welches mehrere Teilbereiche überlappt, haben eine 5-JÜR von 36% und damit im Vergleich die schlechteste Prognose. Tumorpatienten, bei denen das Karzinom nicht näher bezeichnet wurde, haben eine 5-JÜR von 40%. In der Diagnoseklasse der 65-85 jährigen Patienten besitzen ebenfalls diejenigen mit glottischem Karzinom mit einer 5-JÜR von 50% die beste Prognose. Die schlechteste Prognose haben diejenigen, die Karzinome haben, welche nicht näher bezeichnet wurden, mit einer Überlebensrate von 23% nach 5 Jahren. Bei den über 85 jährigen Tumorpatienten sind die Überlebensraten relativ ausgeglichen. Die beste 5-JÜR haben hier Patienten mit einem subglottischem Karzinom mit 25%. Die schlechteste Prognose haben hier die Patienten mit einem Karzinom, welches mehrere Teilbereiche überlappt, bzw. die mit subglottischem Karzinom mit jeweils 0%. Tabelle 10 gibt einen Überblick über alle 5-JÜR der Sublokalisationen für die drei Diagnoseklassen. Diagnoseklasse Sublokalisation <65 Jahre 65-85 Jahre >85 Jahre Glottis 70% 50% 19% Supraglottis 45% 29% 19% Subglottis 45% 34% 0% 46% 25% 0% 40% 23% 6% Mehrere Teilbereiche überlappend Nicht näher bezeichnet Tabelle 10 5-JÜR der Sublokalisationen in den Diagnoseklassen Die zugehörigen Kaplan-Meier-Überlebenskurven sind in Anhang 15-17 aufgeführt. 48 Überleben in Abhängigkeit des UICC-Stadiums in den drei Diagnoseklassen Auch das UICC-Stadium hat in allen drei Diagnoseklassen einen signifikanten Einfluss auf das Überleben. (Tabelle 11) Diagnoseklasse Chi-Quadrat df Sig. <65 Log Rank (Mantel-Cox) 1191,244 4 ,000 65-85 Log Rank (Mantel-Cox) 568,615 4 ,000 >85 Tabelle 11 Log Rank 15,657 4 ,004 (Mantel-Cox) Test auf Gleichheit der Überlebensverteilungen für verschiedene UICC-Stadien Mit Zunahme des UICC-Stadiums bei Tumordiagnose verschlechtert sich die Prognose für die Patienten. Genauso wie sich die Prognose innerhalb der UICCStadien mit zunehmendem Alter verschlechtert. (Tabelle 12) Diagnoseklasse UICC-Stadium <65 Jahre 65-85 Jahre >85 Jahre I 78% 57% 20% II 64% 41% 14% III 54% 28% 0% IVA+B 34% 22% 0% 9% 6% 0% IVC Tabelle 12 5-JÜR der UICC-Stadien nach Diagnoseklasse Die beste 5-JÜR haben Patienten mit UICC-Stadium I aus der Diagnoseklasse der <65 Jährigen mit 78%. Die schlechtesten Prognosen haben über 85 jährige Patienten mit den Stadien III, IVA+B und IVC mit jeweils 0% 5-JÜR. Die Kaplan-Meier-Überlebenskurven für die drei Diagnoseklassen sind in Anhang 18-20 zu finden. 49 Überleben in Abhängigkeit der Therapieoption Wie Tabelle 13 verdeutlicht, hat die Wahl der Therapieoption einen signifikanten Einfluss auf die Überlebensfunktion. Chi-Quadrat df Sig. Log Rank (Mantel-Cox) 993,142 7 ,000 Tabelle 13 Test auf Gleichheit der Überlebensverteilungen für verschiedene Therapieoptionen. Tumorpatienten, die lediglich mittels Operation behandelt wurden, haben die beste Prognose, gefolgt von der Behandlung „Operation und Bestrahlung“, „Operation, Bestrahlung und Chemotherapie“ und „Operation und Chemotherapie“. Patienten die „keine Therapie“ erhalten haben, haben in etwa die gleiche Prognose wie Patienten mit „Bestrahlung und Chemotherapie“. Die schlechteste Prognose haben Tumorpatienten, die nur eine Chemotherapie erhalten haben. Abbildung 24 Überlebensfunktion nach Therapieoptionen 50 Dies spiegelt sich auch bei Betrachtung der 5-JÜR in Tabelle 14 wieder. Therapieoption 5-JÜR Keine Therapie 26% Nur Operation 60% Nur Bestrahlung 20% Nur Chemotherapie 0% Operation und Bestrahlung 43% Operation und Chemotherapie 36% Bestrahlung und Chemotherapie 26% Operation, Bestrahlung und Chemotherapie Tabelle 14 39% 5-JÜR der Therapieoptionen Multivariate Regressionsanalyse mit dem Cox-Modell Bei Betrachtung der Ergebnisse der multivariaten Analyse zeigt sich ein Überlebensvorteil für jüngere Patienten gegenüber älteren Patienten. Mit zunehmendem Alter bei Diagnosestellung steigt auch das Risiko an dem diagnostizierten Larynxkarzinom zu versterben. Bei den über 80 Jährigen ist das Risiko um das 5-fache erhöht gegenüber der Referenzgruppe der 16-39 Jährigen. Bei Betrachtung des Geschlechts ist ersichtlich, dass Frauen mit dem Faktor 0,7 ein geringeres Risiko haben, an einem Larynxkarzinom zu versterben. Die Lokalisation des Larynxkarzinoms nimmt ebenfalls Einfluss auf das Überleben der Patienten. Als Referenz dient das glottische Karzinom. Alle anderen Lokalisationen sind mit einem höheren Risiko verbunden zu versterben. Da das UICC-System die TNM-Klassifikation enthält und die Kovariaten damit stark voneinander abhängig sind, wurde in der multivariaten Analyse nur der UICC-Status als Kovariate verwendet. Mit fortschreitendem UICC-Status steigt auch das RR. Beim Stadium IVA ist das Sterberisiko um den Faktor 3 erhöht. Bei den Stadien IVB und IVC ist das Sterberisiko dann bereits um den Faktor 5 erhöht. 51 95,0% Konfidenzintervall für Exp(B) Sig. RR Kovariate Altersklasse Geschlecht Lokalisation Unterer Oberer 16-39 1 40-49 1,156 ,763 1,752 ,494 50-59 1,390 ,926 2,087 ,112 60-69 1,976 1,319 2,960 ,001 70-79 2,687 1,789 4,037 ,000 80+ 3,456 8,076 Referenz ,000 Männlich 5,283 1 Weiblich ,720 ,638 ,819 ,000 Glottis Referenz 1 Referenz Supraglottis 1,230 1,120 1,351 ,000 Subglottis 1,163 ,905 1,493 ,238 überlappend 1,259 1,120 1,416 ,000 Nicht näher bezeichnet 1,195 1 1,061 1,346 Referenz ,003 I II 1,524 1,366 1,700 ,000 III 1,883 1,684 2,105 ,000 IVA 2,965 2,650 3,318 ,000 IVB+C 4,545 6,378 Referenz ,000 G1 5,382 1 G2 1,152 1,004 1,323 ,044 G3 1,310 1,127 1,523 ,000 G4 1,110 1 ,683 1,804 Referenz ,674 Ja Nein 1,741 1,581 1,917 ,000 Mehrere Teilbereiche UICC-Status Grading Operation erhalten? Tabelle 15 Multivariate Regressionanalyse nach Cox 52 4 Diskussion Die vorliegende Arbeit basiert auf Daten des Robert Koch Institutes, die bei 14847 Patienten mit Larynxkarzinom während des Zeitraums von dem 01.01.1998 bis zum 31.12.2011 in Deutschland erhoben wurden. Das Robert Koch Institut hat diese Daten von den verschiedenen Landeskrebsregistern gesammelt und stellt sie zur weiteren Auswertung zur Verfügung. Mit diesen epidemiologischen Daten, den Tumorparametern und den angebotenen Therapieoptionen wurde der Verlauf der Entwicklung des Larynxkarzinoms in Deutschland dargestellt. Durch eine Einbettung der Ergebnisse in nationale und internationale Literatur wurden Unterschiede bzw. Übereinstimmungen herausgearbeitet. 4.1 Stärken und Schwächen der vorliegenden Arbeit Zunächst sollen Stärken und Schwächen der vorliegenden Arbeit besprochen werden. Negativ ist zu sehen, dass nur Daten von Landeskrebsregistern verwendet werden konnten, welche seit 1998 eine Vollzähligkeit von >90% nachweisen. Diese Anforderung ist zwar von 10 der 16 Landeskrebsregister zum Start des Beobachtungszeitraumes erfüllt. Insgesamt konnten aber nur ca. 20.500.000 in Deutschland lebende Personen erfasst werden. Grund hierfür ist, dass die Landeskrebsregister der bevölkerungsreichen Bundesländer wie Bayern und Baden-Württemberg eine zu geringe Vollzähligkeit besaßen, um in die Auswertung aufgenommen zu werden. Selbst für 2011 liegt die geschätzte Vollzähligkeit für Baden-Württemberg erst bei 70%. Außerdem fehlen Daten zu klinischen Parametern wie dem Rauchverhalten und genaue Details zu den angewandten Therapieoptionen. Diese Daten wurden bis dato nicht durch die epidemiologischen Krebsregister erfasst. Mit der Einführung klinischer Krebsregister, welche mit der Verabschiedung eines Gesetztes zur Qualitätssicherung im Jahr 2013 in Kraft getreten sind, können diese klinischen Parameter in Zukunft neben den epidemiologischen gesammelt und analysiert werden. Trotz fehlender Daten von sechs Landeskrebsregistern zeichnet sich die Arbeit mit 19789 registrierten Fällen jedoch durch eine große Fallzahl aus, wodurch ein populationsbezogener Ansatz verfolgt werden kann. Es spricht somit für die Güte der Ergebnisse, dass lediglich vollzählige Register für die Auswertung herangezogen wurden, und die DCO Fälle keinen Einfluss auf die Auswertung hatten. 53 4.2 Das mittlere Erkrankungsalter steigt Zum Zeitpunkt der Diagnose des Larynxkarzinoms über den Beobachtungszeitraum zwischen den Jahren 1998 bis 2011 lag das durchschnittliche Diagnosealter bei 63,08 Jahre. Das Alter der männlichen Patienten lag mit einem mittleren Erkrankungsalter von 63,09 Jahren nur gering über dem der Frauen mit 62,98 Jahren. Sowohl bei den Männern als auch bei den Frauen hat das mittlere Erkrankungsalter über die Jahre hinweg zugenommen. Im Jahr 2011 waren die Patienten, bei denen ein Larynxkarzinom diagnostiziert wurde, ca. 2 Jahre älter als jene Patienten, bei welchen die Diagnose im Jahr 1998 gestellt wurde. Grund für diese Entwicklung ist mit großer Wahrscheinlichkeit der demographische Wandel und die damit verbundene Umstrukturierung der Bevölkerung in Deutschland. Nach Katalinic et al. (44) ist der demographische Wandel auf mehrere Faktoren zurückzuführen. Der steigenden durchschnittlichen Lebenserwartung steht die zurückgehende Geburtenrate als eigenständiger Faktor in Deutschland gegenüber. Die Geburtenrate nahm von 2,54 im Jahr 1955 auf 1,45 im Jahr 1975 ab. (44, 45) Die Zunahme des mittleren Erkrankungsalters findet sich auch in der internationalen klinischen Literatur. Reizenstein et al. (46) untersuchten im Rahmen einer retrospektiven Studie in Schweden 945 Fälle von Larynxkarzinomen zwischen den Jahren 1978 und 2004. Auch hier ergab sich eine Zunahme des mittleren Erkrankungsalters im Laufe des Beobachtungszeitraumes. Es ist zu erwarten, dass sich das mittlere Erkrankungsalter des Larynxkarzinoms mit dem demographischen Wandel in den kommenden Jahren kontinuierlich weiter in höhere Lebensdekaden verschieben wird, mit deutlichem Einfluss auf die Therapieoptionen des Larynxkarzinoms. 54 4.3 Männer erkranken nach wie vor häufiger Das Larynxkarzinom gehört weltweit zu den malignen Erkrankungen mit der größten Geschlechterspezifizität. Das Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) führt lediglich das Kaposi-Sarkom und das Lippenkarzinom mit einer höheren Geschlechterspezifizität für die US Bevölkerung. (49) Zwischen den Jahren 1998 und 2011 ist das Geschlechterverhältnis bezogen auf die Neuerkrankungen von Larynxkarzinomen in Deutschland bei 9:1=♂:♀ konstant. Die absoluten Fallzahlen unterliegen zwar über die Jahre Veränderungen, jedoch mit gleichem Trend bei beiden Geschlechtern. Ein wesentlicher Faktor für die Entstehung des Larynxkarzinoms ist das Rauchen. Allerdings stellt sich die Frage, weshalb andere Karzinome, bei denen das Rauchen ebenfalls als primärer Geschlechterspezifizität Bronchialkarzinom. Das Risikofaktor aufweisen. Zu angesehen wird, nennen hier Geschlechterverhältnis ist des eine als geringere Beispiel Bronchialkarzinoms das in Deutschland liegt nach Angaben des RKI in etwa bei 2:1=♂:♀. (39) Möglicherweise spielen bei der Entwicklung des Larynxkarzinoms noch andere Faktoren eine Rolle. So könnte z.B. eine geschlechtergenetische Disposition diese erhöhte Geschlechterspezifizität erklären. 4.4 Das glottische ist das häufigste Karzinom Laut klinischer Literatur ist das glottische Larynxkarzinom sowohl bei den Männern als auch bei den Frauen das am meisten vorkommende Larynxkarzinom. (3) Auch in dieser Arbeit präsentiert sich das glottische Karzinom sowohl bei den Männern als auch bei den Frauen als das häufigste. Allerdings besteht ein massiver Geschlechterunterschied bezogen auf die drei Hauptentitäten glottisches, supraund subglottisches Karzinom und ihre Verhältnismäßigkeit. Bei den Männern ist das glottische Karzinom mit 69% am häufigsten vertreten. Bei den Frauen macht der Anteil glottischer Karzinome 51% aus. Dagegen machen supraglottische Karzinome bei den Frauen einen Anteil von 46% aus, bei den Männern aber nur 28%. Frauen erkranken also relativ gesehen häufiger an supraglottischen Karzinomen als Männer. Der subglottische Anteil ist bei beiden Geschlechtern mit 3% gleich. Dieses Verhältnis findet sich auch in den Ergebnissen der retrospektiven Untersuchung von Brandstorp-Boesen et al. (47). Dabei werteten sie Informationen von 1616 Patienten zwischen den Jahren 1983 und 2010 in Schweden aus. Bei den Frauen fanden sie bei den supraglottischen Karzinomen ebenfalls einen Anteil von 46%, wogegen bei den männlichen Patienten nur in 24% der Fälle supraglottische Karzinome diagnostiziert wurden. 55 Eine wichtige Rolle für die Geschlechterdiskrepanz könnten HPV-Viren als eigenständiger Risikofaktor für die Entstehung des Larynxkarzinoms spielen. Um den Einfluss von HPV-Viren auf die Sublokalisationen des Larynxkarzinoms zu untersuchen, bedarf es allerdings noch weiterer klinischer Studien. Neben den 3 Hauptentitäten gibt es noch eine weitere, in der Literatur weniger beachtete Entität. Es handelt sich dabei um Karzinome, welche zum Diagnosezeitpunkt mehrere Teilbereiche des Larynx überschreiten und somit nicht eindeutig zu den oben genannten Entitäten zugeordnet werden können. Bei ihnen könnte man von großen Karzinomen sprechen. Sie machen bei den Männern einen Anteil von 10% und bei den Frauen einen Anteil von 8% aus. Nicht näher bezeichnete Karzinome haben bei den Männern einen Anteil von 18% und bei den Frauen von 21%. Nach Einbeziehung dieser beiden Entitäten ergeben sich für die glottischen und supraglottischen Karzinome neue Verteilungen. Bei den Frauen sind es nun 36% glottische und 33% supraglottische, bei den Männern 50% glottische und 21% bei supraglottische Karzinome. Der Anteil der subglottischen Karzinome ist auch in diesem Fall bei beiden Geschlechtern in etwa gleich bei 2%. 4.5 Glottische Karzinome Frühstadium erkannt werden zum Großteil im Das TNM-System für die Beschreibung des Larynxkarzinoms findet sich in der UICC Klassifikation wieder. Es zeigt sich, dass glottische Karzinome in mehr als 60% der Fälle im frühen UICCStadium I diagnostiziert werden. In 80% der Fälle liegen zum Zeitpunkt der Diagnose noch keinerlei Metastasen vor, der Tumor ist also auf das Organ begrenzt. Supra- und Subglottische Karzinome werden dagegen eher in weiter fortgeschrittenen UICC Stadien diagnostiziert. Nur 14-20% dieser Karzinome werden in UICC-Stadium I diagnostiziert. Zum Zeitpunkt der Diagnose haben bereits 66-80% der Patienten fortgeschrittene Tumoren mit oder ohne Metastasen. Den größten Anteil von Karzinomen im UICC-Stadium IVC, also Karzinome, bei welchen bereits Fernmetastasen vorlagen, waren die großen Karzinome und diejenigen ohne nähere Bezeichnung. Es zeigt sich, dass je größer die Tumoren zum Diagnosezeitpunkt sind, umso häufiger auch bereits Metastasen vorliegen. Dies bestätigen die Untersuchungen von Lindberg (48) aus dem Jahr 1972. Mit zunehmender Tumormasse wird das wahrscheinlicher. 56 Auftreten zervikaler Metastasen Grund sind hier die unterschiedlichen Symptome bzw. Symptomkomplexe. Patienten mit glottischen Karzinomen verspüren oftmals andauernde Heiserkeit und in fortgeschrittenen Stadien auch Atemnot. Bedingt durch diese Symptome wird oftmals bei einem Arztbesuch der Tumor diagnostiziert. (49, 50) Supraglottische und subglottische Karzinome machen sich dagegen erst in weit fortgeschrittenen Stadien durch ein Engegefühl, Dyspnoe und/oder einen Stridor symptomatisch bemerkbar. (51) Die unterschiedliche Ausstattung der Etagen des Larynx bzgl. lymphatischer Drainage tragen auch zu der beschriebenen Verteilung der UICC-Stadien bei. Im Gegensatz zu der suprabzw. subglottischen Etage ist die glottische Etage nur spärlich mit Lymphbahnen durchzogen. Somit ist auch eine lymphatische Metastasierung weniger wahrscheinlich. Zu dieser Erkenntnis kamen Werner et al. (52), nachdem sie mit Hilfe von insgesamt 850 Proben des oberen Aerodigestivtraktes die Lymphstrukturen unter anderem der Mundhöhle, des Pharynx und des Larynx untersuchten. Generell ist festzustellen, dass Metastasen eher selten vorkommen. Nur 25% der Männer und 29% der Frauen haben zum Zeitpunkt der Diagnose mehrere kleine oder wenige große Metastasen. Eine mögliche Erklärung könnte hierfür der hohe Anteil glottischer Karzinome sein, welche in einem frühen UICC-Stadium erkannt werden. 57 4.6 Mittel der Wahl für die Therapie in Deutschland ist die Operation Larynxkarzinome in frühen Stadien (UICC I-II) können entweder operiert oder bestrahlt werden. Es existiert keine klare Aussage, welche der beiden Therapieoptionen besser geeignet ist. (53) Bei der Operation können sowohl die totale Kehlkopfresektion, die offene Larynxteilresektion oder die transorale Laserchirurgie angewandt werden. (54, 55) Bei weiter fortgeschrittenen Stadien (UICC III-IV) bedarf es häufig radikaler Operationen. Alternativ sollte versucht werden, einen organerhaltenden Ansatz mittels Induktionschemotherapie und anschließender Radiotherapie zu verfolgen. (56) Mittel der Wahl für die Therapie des Larynxkarzinoms in Deutschland ist die Operation. Sie war über den gesamten Beobachtungszeitraum die am häufigsten angewandte Therapieoption. Die Begründung dafür ist möglicherweise, dass glottische Karzinome den größten Anteil aller diagnostizierten Larynxkarzinome in Deutschland ausmachten. Da sie in über 80% in den frühen UICC-Stadien diagnostiziert werden, ist, wie oben beschrieben, die Operation die am häufigsten angewandte Therapieoption. Mit größer werdendem UICC-Stadium nimmt der Anteil der Operationen ab. Ab dem UICC-Stadium III gewinnt die Chemotherapie in Kombination mit Bestrahlung und Operation, möglicherweise im Rahmen einer Induktionschemotherapie Salvage-Operation, mit anschließender zunehmend Induktionschemotherapie mit an Einfluss. anschließender Radiotherapie Auch die Radiotherapie und eventueller Kombination ohne aus Salvage- Operation wird häufiger angewandt. Durch die Einführung der Laserchirurgie in den 80er Jahren nahm der Einfluss der Operation als Therapieoption weiter zu, speziell bei der Behandlung früher UICCStadien. Maßgeblich beteiligt an der Einführung der Laserchirurgie in Deutschland waren Frau Prof. Dr. med. Petra Ambrosch, Herr Prof. Dr. med. Wolfgang Steiner, Herr Prof. Dr. med. Burkard Lippert, Prof. Dr. med. Heinrich Rudert und Prof. Dr. Jochen A. Werner. (57, 58) Sie konnten zeigen, dass mit der transoralen Laserchirurgie vergleichbare Ergebnisse wie bei der totalen Kehlkopfresektion erzielt werden können. Dies war ein wichtiger Schritt hin zu organerhaltenden Therapieprotokollen. Auch bei der Behandlung weiter fortgeschrittener Larynxkarzinome (UICC III-IV) steht neben der Entfernung des Tumors der Organerhalt im Vordergrund. Bereits im Jahr 1991 konnte die randomisierte Studie des "Department of Veterans Affairs Laryngeal Cancer Study" (59) die Gleichwertigkeit der Induktionschemotherapie mit anschließender Radiotherapie gegenüber der totalen Kehlkopfresektion bezogen 58 auf die 2-Jahres- Überlebenszeit zeigen. Auch Forastiere et al. (60) bestätigen diese Ergebnisse. Sie konnten mit Hilfe gewonnener Erkenntnisse aus der Radiation Therapy Oncology Group zeigen, dass bei einem Großteil der Patienten mit fortgeschrittenem Larynxkarzinom (UICC III-IV) ein organerhaltender Therapieansatz angestrebt werden kann. Im Rahmen einer prospektiven Multicenter Studie hat die Deutsche LarynxOrganerhalt Studiengruppe (DeLOS) um Dietz et al. (61) die Wirksamkeit einer Induktionschemotherapie mit anschließender Radiotherapie bei der Behandlung weiter fortgeschrittener Larynxkarzinome zeigen können. Zwischen den Jahren 2002 und 2003 konnten 71 Patienten im Rahmen der Studie behandelt werden. Das Studienprotokoll sah zunächst zwei Zyklen Induktionschemotherapie mit anschließender Bestrahlung vor. Patienten, die nicht auf die Initialtherapie ansprachen, erhielten eine Operation mit anschließender Bestrahlung. Der Einfluss der DeLOS Studie in Deutschland scheint sich in der Entwicklung der Therapieoptionen über die Jahre abzuzeichnen. Ab dem Jahr 2006 wurden wahrscheinlich als Konsequenz aus der Studie weniger Larynxkarzinome operiert, dafür gewannen Therapieoptionen in Kombination mit Chemotherapie an Einfluss. Grundsätzlich sollte vor jeder Therapieoption die Fragen der Operabilität, der späteren Funktionalität, des Organerhalts und die daraus resultierende Lebensqualität überprüft und mit dem Patienten diskutiert werden. Um dem Patienten die Entscheidung die Wahl der Therapie zu erleichtern, besteht die Möglichkeit der Konsultierung eines Patientenbetreuers der Organisation des Bundesverband der Kehlkopfoperierten e.V. und die damit verbundene Information und Beratung durch andere Patienten mit ähnlicher Krankheitsgeschichte und deren Erfahrung nach erfolgter Therapie zur Verfügung. 59 4.7 Stagnierende Entwicklung der Inzidenz und Mortalität Die Zahl der jährlichen Neuerkrankungen bleibt in Deutschland sowohl bei den Männern als auch bei den Frauen bis zum Jahr 2006 konstant. Die Männer mit 7.13/100.000 Neuerkrankungen und die Frauen 0,92/100.000 Neuerkrankungen. Im Gegensatz zu den Frauen nimmt die Rate der Neuerkrankungen der Männer in den Folgejahren kontinuierlich ab und erreicht im Jahr 2011 mit 5,47/100.000 Neuerkrankungen die niedrigste Rate während des gesamten Beobachtungszeitraums. Bei Betrachtung der alterstandardisierten Inzidenz ist eine Annäherung der beiden Geschlechter seit dem Jahr 2006 zu beobachten. Diese Entwicklung zeigt sich auch in anderen Ländern, wie z.B. in den Niederlanden (62), Großbritannien (63), Amerika (64) und den skandinavischen Ländern (Dänemark, Färöer-Inseln, Finnland, Island, Norwegen, Schweden) (65). Es stellt sich nun die Frage, welche Gründe für den Rückgang bei den Männern verantwortlich sind. Wenn wir den Zusammenhang zwischen Rauchen und dem Risiko der Entstehung eines Larynxkarzinoms betrachten, so zeigen die Ergebnisse des IFT-Institutes einen Rückgang der 30-Tage Prävalenz des Rauchens sowohl für die Männer als auch für die Frauen. Insgesamt wird heute also weit weniger geraucht als noch vor 30 Jahren. Bei den Männern allerdings wird in allen befragten Altersklassen weniger geraucht als früher. Bei den Frauen dagegen ist ein Anstieg der Raucherinnen besonders in der Klasse der 40-59 Jährigen zu erkennen. Im Hinblick darauf, dass die Patienten durchschnittlich 30 Jahre rauchen, bevor sich ein Larynxkarzinom entwickelt, ist davon auszugehen, dass sich die Inzidenz der Frauen in den kommenden Jahren vom Status der Stagnation in einen Anstieg umwandeln könnte. (40) Auch in anderen Ländern werden die Veränderungen der Inzidenz des Larynxkarzinoms vornehmlich mit einer Veränderung des Rauchverhaltens der Bevölkerung in Zusammenhang gebracht. In England hat die Prävalenz des Rauchens der Männer seit den 1970er Jahren massiv abgenommen. Als Folge davon nimmt die Inzidenz des Larynxkarzinoms der Männer ab dem Jahr 2000 ebenfalls ab. Das Rauchverhalten der Frauen hat sich seit den 1970er Jahren zwar in geringerem Maße verändert, so kam es im Jahr 2008 dazu, dass der Unterschied zwischen Männern und Frauen statistisch gesehen nicht mehr relevant war. (66) Es ist davon auszugehen, dass der Unterschied der Inzidenz des Larynxkarzinoms auch nicht mehr statistisch relevant sein wird. 60 Auch in den Niederlanden ist ein Rückgang der Inzidenz bei den Männern zu beobachten, wohingegen die Inzidenz bei den Frauen zwischen den Jahren 1989 und 2010 konstant geblieben ist. Der Anteil rauchender Männer in den Niederlanden verringerte sich in den Jahren von 1960 mit 75% auf nur noch 42% Anfang der 1990er Jahre. Bei den Frauen war der Rückgang des rauchenden Anteils zwar ebenfalls zu erkennen, allerdings in geringerem Ausmaß. In den 1960er Jahren rauchten 37% der weiblichen Bevölkerung und in den 1990er Jahren noch 29%. (67) Generell zeigt sich, wie sehr die Inzidenz des Larynxkarzinoms von der Entwicklung der Rauchgewohnheiten abhängig ist. In einer Untersuchung im Jahre 2012 dominierten die Ost-Europäischen Länder die Inzidenzquoten für das Larynxkarzinom sowohl bei den Männern als auch bei den Frauen. Ungarn als Beispiel ist das mit der höchsten Raucherquote, als Konsequenz findet sich dort die höchste europäische Inzidenz für das Larynxkarzinom. Es ist mit 16,6/100.000 bei den Männern und mit 1,9/100.000 Neuerkrankungen im Jahr bei den Frauen zu finden. (68) Ungarn liegt damit genauso wie weitere Ost-Europäische Länder weit über dem europäischen Durchschnitt von 8,3/100.000 bei den Männern und 0,8/100.000 bei den Frauen. (69) Innerhalb Deutschlands existieren regionale Unterschiede bezüglich der altersstandardisierten Erkrankungsraten. Bei den Männern weist das Bundesland Bremen über den Zeitraum von 1998 bis 2011 durchschnittlich mit 8,5/100.000 Neuerkrankungen im Jahr die höchste Erkrankungsrate auf, wogegen der bundesdeutsche Durchschnitt der männlichen Bevölkerung bei 6,5/100.000 Neuerkrankungen pro Jahr liegt. Das höchste Erkrankungsrisiko bei den Frauen ist mit 1,4/100.000 Neuerkrankungen pro Jahr in Hamburg zu finden. Damit ist die Neuerkrankungsrate in etwa doppelt so hoch wie im bundesdeutschen Durchschnitt der Frauen. Völzke et al. (70) konnten anhand von Daten des Mikrozensus aus dem Jahr 1999 zeigen, dass in Metropolregionen wie Hamburg häufiger und mehr geraucht wurde als in ländlicheren Regionen. Die Entwicklung der Mortalität in Deutschland entspricht in etwa der Entwicklung der Inzidenz und ist wohl ebenfalls auf die veränderte Prävalenz der Hauptrisikofaktoren in Deutschland zurückzuführen. 61 4.8 Mehrere Faktoren haben Einfluss auf das Überleben der Patienten Mit Hilfe von Kaplan-Meier und multivariater Regressionsanalyse nach Cox wurden unabhängige Faktoren bestimmt, welche mit einem erhöhten Sterberisiko assoziiert sind. Als unabhängige Risikofaktoren präsentieren sich das Alter zum Diagnosezeitpunkt, das Geschlecht der Patienten, die Sublokalisation des Primärtumors, das UICC-Stadium und die Therapieoption, d.h. ob eine Operation stattgefunden hat oder nicht. Das Alter zum Zeitpunkt der Diagnose des Larynxkarzinoms erwies sich als unabhängiger Faktor für ein erhöhtes Sterberisiko im Beobachtungszeitraum. Die Altersklasse der 60-69 Jährigen hat ein RR von 1,9 gegenüber den Patienten, welche die Diagnose zwischen dem 16.-39. Lebensjahr erhalten hatten. Über 80 Jährige haben ein RR von 5,2. Mit zunehmendem Alter, nehmen allerdings auch die Begleiterkrankungen zu. Diese Patienten stellen sich in einem schlechteren Allgemeinzustand vor, was im Endeffekt mit einer geringeren Überlebenswahrscheinlichkeit nach Diagnosestellung verbunden ist. (46, 71) Das Geschlecht hat ebenfalls Einfluss auf das Sterberisiko der Patienten des untersuchten Kollektives. Frauen hatten im Beobachtungszeitraum ein geringeres Risiko an einem Larynxkarzinom zu versterben als Männer. Der Überlebensvorteil der Frauen ist besonders in der Altersgruppe der <65 Jährigen auffällig. Das RR der Frauen beträgt in der multivariaten Analyse 0,7. In den weiteren Altersklassen besteht kein signifikanter Unterschied bzgl. des Sterberisikos der Geschlechter. Mögliche Gründe für den Überlebensvorteil der weiblichen Bevölkerung können sowohl die allgemein günstigere Lebenserwartung der Frauen sein als auch die höhere Anfälligkeit der männlichen Bevölkerung gegenüber kardiovaskulären Erkrankungen. (72) Dieser Überlebensvorteil scheint in der Altersgruppen der >65 Jährigen nicht mehr relevant zu sein. Im Vergleich zu glottischen Karzinomen als Referenz sind die weiteren untersuchten Sublokalisation mit einem höheren Sterberisiko verbunden. Der Grund für die bessere Prognose glottischer Karzinome ist mit großer Wahrscheinlichkeit die günstigere Stadienverteilung zum Diagnosezeitpunkt. Über 50% der Karzinome werden im lokal begrenzten UICC-Stadium I diagnostiziert, welches in den drei untersuchten Diagnoseklassen mit der besten 5-JÜR verbunden ist. 62 Glottische Tumoren machen sich bereits in frühen Stadien durch eine Stimmveränderung bzw. durch das Auftreten andauernder Heiserkeit bemerkbar. Im Gegensatz dazu sind die Symptome der weiteren Lokalisationen im Vergleich viel diskreter, was dazu führt, dass diese Karzinome erst in weiter fortgeschrittenen Stadien diagnostiziert werden. Die dargestellten Ergebnisse verdeutlichen, dass die 5-JÜR der Tumorpatienten maßgeblich vom diagnostiziertem UICC-Stadium abhängig ist. Um nicht glottische Larynxkarzinome frühzeitig erkennen zu können, kann ein Screening der Patienten mit entsprechendem Risikoprofil ratsam sein. Der Einfluss der Therapieoption auf die Prognose des Larynxkarzinoms ist schwierig zu bewerten, da sie nicht frei von vorgefasster Meinung ist. In der multivariaten Regressionsanalyse nach Cox präsentiert sich die Therapieoption „Operation“ als die beste. Allerdings konnte gezeigt werden, dass vornehmlich Karzinome in frühen Stadien operiert wurden, welche per se mit einer günstigeren Prognose verbunden sind. 63 5 Zusammenfassung Das Larynxkarzinom ist mit einem Anteil von 25-30% aller Karzinome des KopfHals- Bereiches das häufigste des Aerodigestivtraktes. Im Gegensatz zu einer steigenden Inzidenz bei Frauen, scheint sie bei Männern in den letzten Jahren zu stagnieren. Eine mögliche Erklärung hierfür könnte ein größer werdender Anteil rauchender Frauen sein. Neben dem Rauchen ist der langjährige und intensive Konsum von Alkohol der wichtigste Risikofaktor für die Entwicklung eines Larynxkarzinoms. In der vorliegenden Arbeit wird die Entwicklung des Larynxkarzinoms im Beobachtungszeitraum von 1998 bis 2011 dargestellt. Präsentiert werden die Daten aller in diesem Zeitraum vollständigen Landeskrebsregister, welche durch das Robert Koch Institut für die weitere Auswertung zur Verfügung gestellt wurden. Die Untersuchung umfasst die Überlebenswahrscheinlichkeit, epidemiologischen Alter, Kennzahlen Lokalisation, wie Inzidenz, UICC-Stadium und Therapieoption. Das mittlere Erkrankungsalter hat, entsprechend dem demographischen Wandel, über den Beobachtungszeitraum kontinuierlich zugenommen. Zu Beginn des Beobachtungszeitraumes waren die Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose im Mittel 62 Jahre alt. Im Jahr 2011 lag das mittlere Erkrankungsalter sowohl bei den Männern als auch bei den Frauen um das 65. Lebensjahr. Männer erkranken häufiger am Larynxkarzinom als Frauen. Die relative Geschlechterverteilung liegt bei 9:1=♂:♀. Wie in der klinischen Literatur beschrieben, tritt das glottische Karzinom sowohl bei den Männern als auch bei den Frauen am häufigsten auf. Im Gegensatz zu den anderen Sublokalisationen besitzt das glottische Karzinom eine günstige UICC-Stadienverteilung, was auf die bereits frühzeitig einsetzende Symptomatik zurückzuführen ist. Die möglichen Therapieoptionen sind vielfältig und werden in Deutschland stadiengerecht angeboten, wobei der Großteil der in Deutschland diagnostizierten Karzinome mittels Operation behandelt wird. Mit der Einführung der transoralen Laserchirurgie im Jahr 1998 hat die Zahl der jährlich durchgeführten Operationen weiter zugenommen. Ab dem Jahr 2005 gewannen Therapieoptionen in Kombination mit Chemotherapie zunehmend an Einfluss, was möglicherweise auf die Arbeit um die DeLOS, sowie der amerikanischen Kollegen um Forastiere et al. und die daraus resultierenden Therapieempfehlungen zurückzuführen ist. Die Entwicklung der Inzidenz und der Mortalität für das Larynxkarzinom in Deutschland spiegelt in etwa die Entwicklung des Rauchverhaltens der deutschen Bevölkerung wider. Bei den Männern ist ab dem Jahr 2006 ein Rückgang der 64 Inzidenz zu erkennen. Die Inzidenz der Frauen bleibt für den Beobachtungszeitraum dagegen konstant. Auch in anderen Ländern zeichnet sich diese Entwicklung ab. Auch dort kann der Bezug zur Veränderung der Rauchgewohnheiten hergestellt werden. Neben der Entwicklung der Inzidenz des Larynxkarzinoms in Deutschland ist es von Interesse, Faktoren bestimmen zu können, welche einen Einfluss auf die Überlebensrate bereits erkrankter Patienten haben. Mit Hilfe einer multivariaten Regressionsanalyse nach Cox konnten das Alter zum Diagnosezeitpunkt, das Geschlecht (insbesondere das männliche), die Sublokalisation des Tumors, der T-Status und die Frage, ob die Therapie eine Operation beinhaltet hat oder nicht, als unabhängige Risikofaktoren ausgemacht werden. Um den positiven Trend der Inzidenzentwicklung der männlichen Bevölkerung beizubehalten und den der Frauen vom Status der Stagnation zu einem Rückgang zu bewegen, ist es unabdingbar, der Verbreitung des Rauchens in Deutschland weiterhin Einhalt zu gebieten. Die ausgemachten Risikofaktoren könnten dazu dienen Patientengruppen Kontrolluntersuchungen auszumachen, dem HNO-Arzt welche vorstellen sich sollten, in regelmäßigen um somit die Überlebensrate der Tumorpatienten steigern zu können. Um den Einfluss der Risikofaktoren weiter stratifizieren zu können, bedarf es klinischer Krebsregister, welche das individuelle Risikoprofil jedes Tumorpatienten aufzeigen. 65 6 Literaturverzeichnis 1. Strutz J MW. Praxis der HNO-Heilkunde, Kopf- und Halschirurgie. 2. Georg Thieme Verlag. 2001. 2. Cattaruzza MS, Maisonneuve P, Boyle P. Epidemiology of laryngeal cancer. European journal of cancer Part B, Oral oncology. 1996;32B(5):293-305. 3. Pantel M, Guntinas-Lichius O. 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600 Frauen 400 200 0 19981999200020012002200320042005200620072008200920102011 Anhang 4 Entwicklung der absoluten Geschlechterverteilung 76 UICC-Stadien UICC-Stadium Diagnosejahr 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 Gesamt Anhang 5 I II III IVA+B IVC % 58% 65% 63% 65% 63% 61% 59% 59% 65% 57% 66% 63% 57% 53% 61% % 26% 19% 23% 19% 22% 21% 19% 20% 17% 20% 17% 15% 18% 17% 19% % 9% 12% 9% 14% 8% 11% 14% 11% 10% 11% 9% 10% 14% 15% 11% % 5% 3% 3% 2% 5% 6% 6% 9% 6% 11% 6% 11% 10% 12% 7% 1% 1% 1% 0% 1% 1% 2% 1% 1% 1% 1% 2% 2% 2% 1% Entwicklung der UICC-Stadien glottischer Karzinome der Männer UICC-Stadium Diagnosejahr 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 Gesamt Anhang 6 I II III IVA+B IVC % 17% 14% 14% 15% 10% 7% 16% 14% 12% 18% 14% 13% 13% 13% 14% % 16% 17% 15% 18% 20% 24% 16% 21% 15% 14% 19% 15% 12% 12% 16% % 34% 27% 29% 36% 27% 28% 27% 21% 24% 20% 21% 23% 20% 20% 25% % 31% 34% 36% 29% 37% 36% 36% 38% 47% 41% 39% 45% 48% 48% 40% 3% 8% 6% 3% 6% 5% 5% 6% 3% 6% 6% 4% 7% 7% 5% Entwicklung der UICC-Stadien supraglottischer Karzinome der Männer 77 UICC-Stadium Diagnosejahr 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 Gesamt Anhang 7 I II III IVA+B IVC % 25% 18% 22% 25% 0% 18% 10% 13% 11% 0% 7% 0% 14% 0% 11% % 0% 9% 33% 25% 0% 36% 30% 38% 33% 25% 0% 15% 14% 9% 19% % 38% 45% 33% 25% 100% 9% 30% 50% 11% 13% 36% 31% 21% 45% 32% % 38% 27% 0% 25% 0% 27% 30% 0% 44% 63% 36% 54% 50% 45% 35% 0% 0% 11% 0% 0% 9% 0% 0% 0% 0% 21% 0% 0% 0% 4% Entwicklung der UICC-Stadien subglottischer Karzinome der Männer UICC-Stadium Diagnosejahr 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 Gesamt Anhang 8 I II III IVA+B IVC % 70% 75% 59% 75% 53% 67% 76% 52% 65% 68% 57% 48% 58% 59% 63% % 10% 19% 22% 13% 35% 15% 14% 19% 12% 16% 14% 22% 16% 23% 17% % 5% 6% 15% 6% 0% 7% 0% 14% 8% 5% 14% 15% 16% 5% 9% % 5% 0% 4% 6% 6% 7% 10% 14% 15% 11% 5% 11% 8% 14% 9% 10% 0% 0% 0% 6% 4% 0% 0% 0% 0% 10% 4% 3% 0% 2% Entwicklung der UICC-Stadien glottischer Karzinome der Frauen 78 UICC-Stadium Diagnosejahr 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 Gesamt Anhang 9 I II III IVA+B IVC % 0% 26% 12% 22% 31% 12% 26% 7% 31% 4% 13% 20% 27% 30% 18% % 14% 16% 29% 17% 13% 29% 5% 26% 9% 18% 13% 16% 8% 17% 16% % 24% 32% 12% 22% 44% 18% 32% 30% 31% 43% 15% 24% 15% 13% 25% % 52% 26% 47% 30% 13% 41% 32% 33% 22% 32% 51% 24% 50% 26% 35% 10% 0% 0% 9% 0% 0% 5% 4% 6% 4% 8% 16% 0% 13% 6% Entwicklung der UICC-Stadien supraglottischer Karzinome der Frauen UICC-Stadium Diagnosejahr 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 Gesamt Anhang 10 I II III IVA+B IVC % 25% 0% 0% 0% 100% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 33% 50% 0% 20% % 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% % 38% 100% 100% 0% 0% 100% 0% 100% 0% 0% 0% 33% 0% 0% 32% % 38% 0% 0% 100% 0% 0% 0% 0% 0% 100% 100% 0% 50% 100% 44% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 33% 0% 0% 4% Entwicklung der UICC-Stadien subglottischer Karzinome der Frauen 79 C320 männlich N weiblich N männlich N weiblich N männlich N weiblich N männlich N weiblich N männlich N weiblich N Larynx männlich N Larynx weiblich N C321 C322 C328 C329 Anhang 11 Gültig Fehlend Gültig Fehlend Gültig Fehlend Gültig Fehlend Gültig Fehlend Gültig Fehlend Gültig Fehlend Gültig Fehlend Gültig Fehlend Gültig Fehlend Gültig Fehlend Gültig Fehlend Übersicht der Fallzahlen nach Lokalisation 80 4011 2592 1779 933 134 110 788 509 936 1404 326 275 332 210 18 13 67 59 120 232 7648 5548 863 789 Therapie 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% T1 T2 T3 T4 keineTherapie NurOperation NurBestrahlung OperationundBestrahlung BestrahlungundChemotherapie Operation,BestrahlungundChemotherapie Anhang 12 Relative Verteilung der Therapieoptionen nach T-Stadium 81 Überleben Anhang 13 Überlebensfunktion in Diagnoseklasse 65-85 nach Geschlecht Anhang 14 Überlebensfunktion in Diagnoseklasse >85 nach Geschlecht 82 Anhang 15 Überlebensfunktion in Diagnoseklasse <65 nach Sublokalisation Anhang 16 Überlebensfunktion in Diagnoseklasse 65-85 nach Sublokalisation 83 Anhang 17 Überlebensfunktion in Diagnoseklasse >85 nach Sublokalisation Anhang 18 Überlebensfunktion in Diagnoseklasse <65 nach UICC-Stadium 84 Anhang 19 Überlebensfunktion in Diagnoseklasse 65-85 nach UICC-Stadium Anhang 20 Überlebensfunktion in Diagnoseklasse >85 nach UICC-Stadium 85 95,0% Konfidenzintervall für Exp(B) Sig. RR Kovariate Altersklasse Geschlecht Lokalisation 1 40-49 1,438 1,098 1,884 ,008 50-59 1,591 1,222 2,071 ,001 60-69 2,050 1,577 2,665 ,000 70-79 2,604 2,000 3,391 ,000 80+ 3,997 3,042 5,252 ,000 Männlich 1 Weiblich ,883 Glottis UICC-Status Grading ,821 ,951 ,001 Referenz Supraglottis 1,818 1,716 1,927 ,000 Subglottis 1,795 1,531 2,105 ,000 2,137 1,984 2,301 ,000 2,171 2,047 2,302 ,000 Nicht näher Bezeichnet M-Status Referenz 1 überlappend N-Status Oberer 16-39 Mehrere Teilbereiche T-Status Unterer T1 1 Referenz T2 1,661 1,548 1,783 ,000 T3 2,330 2,172 2,499 ,000 T4 3,137 2,926 3,364 ,000 N- 1 N+ 2,306 2,185 2,432 ,000 M- 1 M+ 3,700 Referenz 3,303 4,145 ,000 I 1 II 1,545 1,406 1,698 ,000 III 2,047 1,872 2,239 ,000 IVA 3,002 2,753 3,274 ,000 IVB 6,058 4,959 7,400 ,000 IVC 6,994 6,163 7,936 ,000 G1 1 G2 1,527 86 Referenz Referenz 1,385 1,685 ,000 Operation G3 2,169 1,955 2,406 ,000 G4 1,791 1,309 2,449 ,000 Ja 1 Referenz erhalten? Nein Bestrahlung 2,277 Ja 2,137 1 2,425 ,000 Referenz erhalten? Nein Chemothera ,629 Ja ,596 1 ,663 ,000 Referenz pie erhalten? Nein Therapieopti ,671 ,626 ,719 ,000 keine Therapie 1 Referenz Nur Operation ,364 ,329 ,402 ,000 Nur Bestrahlung 1,093 ,961 1,243 ,178 Nur Chemotherapie 1,344 ,868 2,081 ,186 ,572 ,514 ,636 ,000 ,653 ,478 ,893 ,008 ,860 ,737 1,004 ,056 ,661 ,586 ,745 ,000 onen Operation und Bestrahlung Operation und Chemotherapie Bestrahlung und Chemotherapie Operation, Bestrahlung und Chemotherapie Anhang 21 Ergebnisse der univariaten Regressionsanalyse nach Cox 87 Danksagung Meinem Doktorvater, Herrn Prof. Dr. med. J. E. Meyer, ehemaliger leitender Oberarzt der HNO-Klinik Lübeck und Chefarzt der Klinik für HNO-Heilkunde, Kopf-, Halschirurgie und plastische Operationen der Asklepios Klinik St. Georg Hamburg, danke ich für die Überlassung des Themas der Dissertation, seine Unterstützung und die hilfreiche Betreuung während der gesamten Arbeit Mein Dank gilt auch Frau Prof. Dr. Wollenberg, für die Möglichkeit meine Dissertation an Ihrer Klinik durchführen zu können. Außerdem möchte ich mich bei meiner Schwester, meinem Bruder und meiner Freundin für die immerwährende Unterstützung bedanken. Schließlich gebührt besonderer Dank meinen Eltern, die zu jeder Zeit an mich geglaubt haben und die mich in dieser spannenden Phase meines Studiums mit unendlicher Geduld und mit liebevoller Fürsorge auf dem richtigen Weg gehalten haben. 88 Lebenslauf Persönliche Daten Name: Maximilian Peller Geburtsdatum: 21.03.1988 Studium Regierung von Oberbayern Approbation 09/2014 Asklepios Medical School Hamburg, Deutschland 09/2010-08/2014 Abschluss 08/2014 (dr. med.) mit der Note 4,23 von 5 Semmelweiss Universität Physikum 2010 Budapest, Ungarn 09/2008-09/2010 Beruf Seit 05/2015 Assistenzarzt der Radiologie in der Asklepios Klinik Altona 89