Propiniminium-Salze als C2- und C3
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Propiniminium-Salze als C2- und C3-Bausteine für die Synthese von Pyrimido[2,1-a]isochinolinen, Pyrido[2,1-a]isochinolinium-, Chinolizinium- und Benzo[c]chinolizinium-Salzen DISSERTATION zur Erlangung des Doktorgrades der Naturwissenschaften (Dr. rer. nat.) der Fakultät für Naturwissenschaften der Universität Ulm vorgelegt von Dipl.-Chem. Susanne Kathrin Steinhauser aus Ulm Geburtsort Schwäbisch Hall 2012 Die vorliegende Arbeit entstand im Zeitraum von Januar 2007 bis Mai 2012 im Institut für Organische Chemie I. Amtierender Dekan: Prof. Dr. Axel Groß 1. Gutachter: Prof. Dr. Gerhard Maas 2. Gutachter: Prof. Dr. Ulrich Ziener Tag der Promotion: 26.07.2012 Meinen Eltern gewidmet INHALTSVERZEICHNIS 1 Einleitung ............................................................................................................ 1 1.1 Mehrkomponentenreaktionen in der Organischen Chemie ................................ 1 1.2 Propiniminium-Salze – interessante Synthesebausteine in der Heterocyclenchemie.......................................................................................... 13 1.2.1 Synthese und Eigenschaften von Propiniminium-Salzen ....................................... 13 1.2.2 Propiniminium-Salze 36 in der Heterocyclensynthese .......................................... 19 1.2.3 Bekannte Dreikomponentenreaktionen mit Propiniminium-Salzen 36.................. 22 2 Problemstellung ................................................................................................ 23 3 Eigene Ergebnisse ............................................................................................. 25 3.1 3.1.1 Dreikomponentenreaktionen mit Propiniminium-Salzen ................................. 25 Isochinolin-vermittelte Dreikomponentenreaktionen von PropiniminiumSalzen mit Isocyanaten und deren Folgereaktionen ............................................... 25 3.1.1.1 Synthese der Pyrimido[2,1-a]isochinoline 60 ................................................. 27 3.1.1.2 Hydrolyse der Pyrimido[2,1-a]isochinoline 60 ............................................... 39 3.1.1.3 Reduktion der Pyrimido[2,1-a]isochinoline 60 mit NaBH4 ............................ 42 3.1.1.4 Dreikomponentenreaktionen von Isochinolin mit Propiniminium-Salz 36a und Indolen zu Propeniminium-Salzen 69 ............................................... 46 3.1.2 Dreikomponentenreaktion mit Chinolin, Propiniminium-Salzen 36 und Arylisocyanaten 16 ................................................................................................. 51 3.1.2.1 Synthese der Pyrimido[1,2-a]chinolin-Derivate 73 ........................................ 51 3.1.2.2 Hydrolyse der Pyrimido[1,2-a]chinoliniminium-Salze 73 .............................. 55 3.1.3 3.2 Weitere versuchte Dreikomponentenreaktionen .................................................... 56 Reaktionen von α-alkylierten 3,4-Dihydroisochinolinen bzw. Pyridinen mit Propiniminium-Salzen ................................................................................ 58 3.2.1 Umsetzung von α-alkylierten 3,4-Dihydroisochinolinen mit PropiniminiumSalzen 36 ................................................................................................................ 58 3.2.1.1 Synthese der Pyrido[2,1-a]isochinolinium-Salze 77 ....................................... 58 3.2.1.2 Synthese der Vinamidinium-triflate 88 ........................................................... 70 3.2.1.3 UV/Vis- und fluoreszenzspektroskopische Untersuchungen an den Pyrido[2,1-a]isochinolinium-triflaten 77 ........................................................ 74 3.2.2 Bildung von Chinolizinium-triflaten 91 aus α-Methyl-Pyridinen 90 und Propiniminium-triflaten 36 ..................................................................................... 81 3.2.3 Bildung von Benzo[c]chinolizinium-triflaten 95 aus Chinaldin und Propiniminium-Salzen 36 ....................................................................................... 87 I INHALTSVERZEICHNIS 4 Zusammenfassung ............................................................................................ 89 5 Summary ........................................................................................................... 94 6 Experimenteller Teil ......................................................................................... 99 6.1 Arbeitstechniken ............................................................................................... 99 6.2 Analysemethoden .............................................................................................. 99 6.3 Ausgangssubstanzen, die entweder selbst hergestellt oder käuflich erworben wurden ............................................................................................ 101 6.4 6.4.1 Arbeitsvorschriften ......................................................................................... 103 Dimethyl-(1,3-diphenyl-2-propin-1-yliden)ammonium-trifluormethansulfonat (36a)[62, 78] ............................................................................................... 103 6.4.2 Isochinolin-vermittelte Dreikomponentenreaktionen........................................... 104 6.4.2.1 Dimethyl-[(2-oxo-1,4-diphenyl-1,11b-dihydro-2H-pyrimido[2,1a]isochinolin-3-yl)phenylmethylen]ammonium-trifluormethansulfonat (60a)............................................................................................................... 104 6.4.2.2 Dimethyl-[(4-cyclopropyl-2-oxo-1-phenyl-1,11b-dihydro-2Hpyrimido[2,1-a]iso-chinolin-3-yl)phenylmethylen]ammoniumtrifluormethansulfonat (60b) ......................................................................... 105 6.4.2.3 [(2-Oxo-1,4-diphenyl-1,11b-dihydro-2H-pyrimido[2,1-a]isochinolin-3yl)phenyl-methylen]morpholinium-trifluormethansulfonat (60c) ................ 107 6.4.2.4 Dimethyl-[(2-oxo-4-phenyl-1-p-tolyl-1,11b-dihydro-2H-pyrimido[2,1a]iso-chinolin-3-yl)phenylmethylen]ammonium-trifluormethansulfonat (60d) .............................................................................................................. 108 6.4.2.5 Dimethyl-[(4-cyclopropyl-2-oxo-1-(4-tolyl)-1,11b-dihydro-2Hpyrimido[2,1-a]iso-chinolin-3-yl)phenylmethylen]ammoniumtrifluormethansulfonat (60e).......................................................................... 109 6.4.3 Hydrolyse der Pyrimido[2,1-a]isochinoline 60 .................................................... 110 6.4.3.1 3-Benzoyl-1,4-diphenyl-1,11b-dihydro-2H-pyrimido[2,1-a]isochinolin2-on (65a) ...................................................................................................... 110 6.4.3.2 3-Benzoyl-4-cyclopropyl-1-phenyl-1,11b-dihydro-2H-pyrimido[2,1a]isochinolin-2-on (65b)................................................................................ 111 6.4.3.3 3-Benzoyl-4-phenyl-1-(4-tolyl)-1,11b-dihydro-2H-pyrimido[2,1a]isochinolin-2-on (65c) ................................................................................ 112 6.4.3.4 3-Benzoyl-4-cyclopropyl-1-(4-tolyl)-1,11b-dihydro-2H-pyrimido[2,1a]isochino-lin-2-on (65d) .............................................................................. 113 II INHALTSVERZEICHNIS 6.4.4 Reduktion der Pyrimido[2,1-a]isochinoline 60 .................................................... 114 6.4.4.1 Dimethyl-[(2-oxo-1,4-diphenyl-1,11b-dihydro-2H-pyrimido[2,1a]isochinolin-3-yl)phenylmethyl]ammonium-chlorid/trifluormethansulfonat (68) ........................................................................... 114 6.4.4.2 Dimethyl-[(2E)-3-[1-(1H-indol-3-yl)-1,2-dihydroisochinolin-2-yl]-1,3diphenyl-2-propenyliden]ammonium-trifluormethansulfonat (69a) ............. 116 6.4.4.3 Dimethyl-[(2E)-3-[1-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-1,2-dihydroisochinolin2-yl]-1,3-diphenyl-2-propenyliden]ammonium-trifluormethansulfonat (69a)............................................................................................................... 117 6.4.5 Reaktion von Isochinolin mit dem Propiniminium-Salz 36b ............................... 119 6.4.5.1 2,4-Dicyclopropyl-pyrido[2,1-a]isochinolinium-1,3bis[phenylmethylen-1-di-methyliminium]-tristrifluormethansulfonat (63b) .............................................................................................................. 119 6.4.5.2 2,4-Dicyclopropyl-pyrido[2,1-a]isochinolinium-1,3-bis[(4methylphenyl)-methylen-1-dimethyliminium]-tristrifluormethansulfonat (63b) .............................................................................................................. 121 6.4.6 Chinolin-vermittelte Dreikomponentenreaktionen............................................... 123 6.4.6.1 Dimethyl-([3-oxo-1,4-diphenyl-4,4a-dihydro-3H-pyrimido[1,2a]chinolin-2-yl]phenyl-methylen)ammonium-trifluormethansulfonat (73a)............................................................................................................... 123 6.4.6.2 Dimethyl-([3-oxo-1-phenyl-4-(p-tolyl)-4,4a-dihydro-3H-pyrimido[1,2a]chinolin-2-yl]phenylmethylen)ammonium-trifluormethansulfonat (73b) .............................................................................................................. 124 6.4.7 Hydrolyse der Pyrimido[1,2-a]chinoline 73 ........................................................ 126 6.4.7.1 2-Benzoyl-1,4-diphenyl-4,4a-dihydro-3H-pyrimido[1,2-a]chinolin-3-on (74a)............................................................................................................... 126 6.4.7.2 2-Benzoyl-1-phenyl-4-(4-tolyl)-4,4a-dihydro-3H-pyrimido[1,2a]chinolin-3-on (74b) .................................................................................... 127 6.4.8 Synthese von 1-Chlormethyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisochinolinium-trifluormethansulfonat (76c) .................................................................................... 128 6.4.9 Synthese der Pyrido[2,1-a]isochinolinium-triflate 77 .......................................... 129 6.4.9.1 9,10-Dimethoxy-2,4-diphenyl-6,7-dihydro-pyrido[2,1-a]isochinoliniumtrifluor-methansulfonat (77a) ........................................................................ 129 III INHALTSVERZEICHNIS 6.4.9.2 4-Cyclopropyl-9,10-dimethoxy-2-phenyl-6,7-dihydro-pyrido[2,1a]isochino-linium-trifluormethansulfonat (77b) ........................................... 130 6.4.9.3 4-Cyclopropyl-9,10-dimethoxy-2-(4-methylphenyl)-6,7-dihydropyrido[2,1-a]iso-chinolinium-trifluormethansulfonat (77c) ......................... 131 6.4.9.4 4-Cyclopropyl-9,10-dimethoxy-2-(thiophen-2-yl)-6,7-dihydropyrido[2,1-a]iso-chinolinium-trifluormethansulfonat (77d) ......................... 132 6.4.9.5 tert-Butyl-9,10-dimethoxy-2-phenyl-6,7-dihydro-pyrido[2,1a]isochinolinium-trifluormethansulfonat (77e) ............................................. 133 6.4.9.6 9,10-Dimethoxy-1,2,4-triphenyl-6,7-dihydro-pyrido[2,1a]isochinolinium-trifluormethansulfonat (77f) ............................................. 134 6.4.9.7 4-Cyclopropyl-9,10-dimethoxy-1,2-diphenyl-6,7-dihydro-pyrido[2,1a]isochino-linium-trifluormethansulfonat (77g) ........................................... 135 6.4.9.8 4-Cyclopropyl-9,10-dimethoxy-1-phenyl-2-(4-tolyl)-6,7-dihydropyrido[2,1-a]isochinolinium-trifluormethansulfonat (77h)........................... 136 6.4.9.9 4-Cyclopropyl-9,10-dimethoxy-1-phenyl-2-thiophen-2-yl-6,7-dihydropyri-do[2,1-a]isochinolinium-trifluormethansulfonat (77i) .......................... 137 6.4.9.10 1-Chlor-9,10-dimethoxy-2,4-diphenyl-6,7-dihydro-pyrido[2,1- a]isochino-linium-trifluormethansulfonat (77j) ............................................ 138 6.4.9.11 1-Chlor-4-cyclopropyl-9,10-dimethoxy-2-phenyl-6,7-dihydro- pyrido[2,1-a]iso-chinolinium-trifluormethansulfonat (77k) ......................... 139 6.4.9.12 1-Chlor-4-cyclopropyl-9,10-dimethoxy-2-(4-tolyl)-6,7-dihydro- pyrido[2,1-a]isochinolinium-trifluormethansulfonat (77l) ........................... 141 6.4.9.13 1-Chlor-4-cyclopropyl-9,10-dimethoxy-2-(thiophen-2-yl)-6,7- dihydro-pyri-do[2,1-a]isochinolinium-trifluormethansulfonat (77m) .......... 143 6.4.10 Synthese der Vinamidinium-triflate 88 ................................................................ 145 6.4.10.1 Dimethyl-(3-dimethylamino-1,3-diphenyl-2- propenyliden)ammonium-trifluor-methansulfonat (88a) .............................. 145 6.4.10.2 Dimethyl-(3-cyclopropyl-3-dimethylamino-1-phenyl-2- propenyliden)ammo-nium-trifluormethansulfonat (88b) .............................. 146 6.4.10.3 Dimethyl-(3-cyclopropyl-3-dimethylamino-1-(4-tolyl)-2- propenyliden)-ammonium-trifluormethansulfonat (88c) .............................. 147 6.4.10.4 Dimethyl-(3-cyclopropyl-3-dimethylamino-1-(thiophen-2-yl)-2- propenyliden)-ammonium-trifluormethansulfonat (88d) .............................. 148 IV INHALTSVERZEICHNIS 6.4.10.5 Dimethyl-(3-tert-butyl-3-dimethylamino-1-phenyl-2- propenyliden)ammonium-trifluormethansulfonat (88e)................................ 149 6.4.11 Synthese der Chinolizinium-triflate 91 ................................................................ 150 6.4.11.1 2,4-Diphenylchinolizinium-trifluormethansulfonat (91a) ........................ 150 6.4.11.2 4-Cyclopropyl-6-methyl-2-phenylchinolizinium- trifluormethansulfonat (91b) ......................................................................... 151 6.4.11.3 6-Methyl-2,4-diphenylchinolizinium-trifluormethansulfonat (91c) ......... 152 6.4.11.4 4-Cyclopropyl-6-methyl-2-phenylchinolizinium- trifluormethansulfonat (91d) und 1-(1-Cyclopropyl-3-oxo-3-phenylprop1-en-1-yl)-2,6-dimethylpyridinium-trifluormethansulfonat (94) .................. 154 6.4.11.5 4-Cyclopropyl-6-methyl-2-(4-tolyl)chinolizinium- trifluormethansulfonat (91e).......................................................................... 156 6.4.11.6 6,8-Dimethyl-2,4-diphenylchinolizinium-trifluormethansulfonat (91f) ... 158 6.4.11.7 4-Cyclopropyl-6,8-dimethyl-2-phenylchinolizinium- trifluormethansulfonat (91g) ......................................................................... 159 6.4.12 Synthese der Benzo[c]chinolizinium-triflate 95................................................... 160 6.4.12.1 1,3-Diphenyl-benzo[c]chinolizinium-trifluormethansulfonat (95a) ......... 160 6.4.12.2 1-Cyclopropyl-3-phenyl-benzo[c]chinolizinium- trifluormethansulfonat (95b) ......................................................................... 161 6.4.12.3 1-Cyclopropyl-3-(4-tolyl)-benzo[c]chinolizinium-trifluormethan- sulfonat (95c) ................................................................................................. 162 6.4.12.4 1-Cyclopropyl-3-(thiophen-2-yl)-benzo[c]chinolizinium- trifluormethansulfonat (95d) ......................................................................... 163 7 Abkürzungsverzeichnis ................................................................................... 164 8 Strukturenverzeichnis ..................................................................................... 165 9 Anhang ............................................................................................................ 167 10 Literaturverzeichnis ........................................................................................ 170 V EINLEITUNG 1 Einleitung 1.1 Mehrkomponentenreaktionen in der Organischen Chemie Als Mehrkomponentenreaktionen werden Reaktionen bezeichnet, bei denen in einer Eintopfreaktion mindestens drei verschiedene Komponenten miteinander reagieren und die in diesen Reaktionen entstandenen Produkte zumindest einen Großteil der Atome jeder Komponente enthalten.[1] Mehrkomponentenreaktionen sind aufgrund ihrer zahlreichen Vorteile attraktive Reaktionen für die Organische Synthesechemie. Da die Reaktionen Eintopfreaktionen sind, sind sie in der Regel einfach und schnell durchführbar und ergeben meist eine gute Ausbeute, da bei entsprechenden Mehrstufenreaktionen die Zwischenprodukte oft aufwendig aufgereinigt werden müssen. Ein weiterer Aspekt ist die Vielseitigkeit der Reaktionen, da an jeder Komponente die Substituenten, oder die Komponente selbst, variiert werden können, wodurch eine große Vielfalt an Produkten möglich wird und in einem Schritt oftmals komplexe Strukturen aufgebaut werden können. [1, 2] Zudem können mittels Dreikomponentenreaktionen durch Abfangen von zunächst gebildeten kurzlebigen Zwitterionen mit einer dritten Komponente Heterocyclen aufgebaut werden, die über eine Mehrstufenreaktion auf diese Weise nicht zugänglich sind, da die Dipole oft nicht isoliert werden können. Ein Beispiel für solche Reaktionen sind die Umsetzungen von Isochinolin oder Chinolin als Nukleophil in Dreikomponentenreaktionen, meist in Verbindung mit Acetylendicarbonsäure-dimethylester, da hier häufig ein neuer sechsgliedriger Heterocyclus aufgebaut wird (siehe dazu Schema 11, Seite 8). Dreikomponentenreaktionen können in verschiedene Typen eingeteilt werden (Schema 1). +D Typ I A B C Typ II A B C Typ III A B C E P E P E P +D +D Schema 1. Überblick über verschiedene Typen der Mehrkomponentenreaktionen. Seite 1 EINLEITUNG In Typ I stehen alle Produkte, Ausgangsstoffe und Zwischenprodukte im Gleichgewicht miteinander. Hier verläuft die Reaktion oft unvollständig, wodurch es zu möglicher Nebenproduktbildung kommt und man so zum Beispiel ein Gemisch aus Ausgangsstoffen und verschiedenen Produkten erhalten kann. In Typ II ist die Produktbildung (zum Beispiel durch eine Aromatisierung oder Ringschlussreaktion) irreversibel, wodurch das Produkt bevorzugt gebildet wird. Typ III besteht aus einzelnen irreversiblen Teilreaktionen und kommt eher in biochemischen Reaktionen (zum Beispiel enzymatischen Reaktionen) vor, als in der präparativen Chemie. Die Grenzen zwischen den verschiedenen Typen sind verschwommen und oftmals sind Reaktionen nicht eindeutig einem Typ zuordbar.[1] Historisch betrachtet gilt die von Laurent und Gerhardt durchgeführte Umsetzung von Bittermandelöl mit Ammoniak im Jahre 1838 als Ursprung der Mehrkomponentenreaktionen. Hier reagieren Benzaldehyd (1) und Blausäure, die beide Bestandteile des Bittermandelöls sind, mit Ammoniak zu Cyanobenzylamin (2), das dann mit Benzaldehyd das Imin 3 bildet (Schema 2).[1, 3] O H NC NH2 PhCHO NH3 HCN 2 1 NC N 3 Schema 2. Von Laurent und Gerhard entwickelte Dreikomponentenreaktion zum Imin 3 durch Umsetzung von Bittermandelöl mit Ammoniak.[1, 3] Die Strecker-Synthese, bei der Aldehyde mit Ammoniak und Blausäure umgesetzt und nach anschließender Hydrolyse α-Aminosäuren erhalten werden können, wurde nur einige Jahre später (1850) publiziert und gilt als erste dokumentierte Dreikomponentenreaktion.[4] Seite 2 EINLEITUNG Eine sehr bekannte Mehrkomponentenreaktion ist die Hantzsche DihydropyridinSynthese.[5, 6] Auf dieser Reaktion basiert ein Verfahren zur Herstellung des CalciumAntagonisten Nifedipin, das bei Herz-Kreislauferkrankungen eingesetzt wird.[7] Hier reagiert Ammoniak mit zwei Äquivalenten Acetessigester 4 und Aldehyd 5, wodurch das Dihydropyridin Nifedipin (6) gebildet wird (Schema 3). O O NH3 H NO2 O NO2 2 MeO2C CO2Me O N H 4 5 6 Schema 3. Synthese des Calcium-Antagonisten Nifedipin (6) mittels Hantzscher Dihydropyridin-Synthese.[1] Auch in der Naturstoffsynthese finden Mehrkomponentenreaktionen Anwendung. Ein Beispiel ist die Reaktion von Succindialdehyd (7) mit Methylamin und Diethylacetondicarboxylat (8) zu Tropinon (9), die im Jahre 1917 von Robinson entwickelt wurde (Schema 4).[8] Das Tropinon kann zu Tropin (Tropan-3α-ol) reduziert werden, das ein Baustein für die Synthese von Atropin ist.[9] CHO MeNH2 EtO2C CHO 7 CO2Et O 8 1. 0 °C - RT 2. ∆ Me N -2 EtOH -2 CO2 O 9 Schema 4. Mehrkomponentenreaktion zum Tropinon (9).[8] Eine Erweiterung der schon erwähnten Strecker-Synthese um eine weitere Komponente (CO2), ist die Bucherer-Bergs-Reaktion, die zu Hydantoinen führt, die zum Beispiel zur Synthese von nicht natürlichen α-Aminosäuren eingesetzt werden können.[1] Eine modifizierte Bucherer-Bergs-Reaktion wird bei der industriellen Herstellung der αAminosäure Methionin genutzt (Degussa-Evonik). Hydantoine, die an C-5 mindestens einen Aryl-, oder einen Arylalkyl-Substituenten besitzen, wirken antiepileptisch. Ein Beispiel hierfür ist das 5,5-Diphenylhydantoin (Phenytoin), das als Antiepileptikum und als Antiarrhythmikum eingesetzt wird.[10] Seite 3 EINLEITUNG Bekannte Mehrkomponentenreaktionen mit Isocyaniden sind die Passerini- Dreikomponentenreaktion[1] und die Ugi-Vierkomponentenreaktion[11]. Weitere interessante Dreikomponentenreaktionen sind Mannich-Reaktion[1, die 9] und die Biginelli- Reaktion[1, 12, 13]. Einige der bekanntesten Mehrkomponentenreaktionen sind in Schema 5 dargestellt. O R H Bucherer-Bergs-Reaktion NH3 HCN R CO2 NH HN O O O Passerini-Reaktion R3 NC R1 R2 OH R2 O O R1 H H N O R3 O O Ugi-Reaktion 1 R R4 NC R2 OH R 3 R3 O O NH2 R1 H H N N 2 R R4 O R CO2Et O O EtO2C NH Biginelli-Reaktion R O H H2N NH2 N H O O Mannich-Reaktion 1 2 HNR R CH2 O O R1 R3 R3 N 2 R Schema 5. Übersicht über verschiedene Mehrkomponentenreaktionen. Neuere Mehrkomponentenreaktionen verlaufen in vielen Fällen über einen in situ generierten 1,3- oder 1,4-Dipol. So ein Dipol kann zum Beispiel durch Addition eines Nukleophils an ein elektronenarmes Alkin erzeugt werden (Schema 6).[14, 15, 16] R R E E CO2Me E Nu Nu Nu E 1,4-Dipol E Nu CO2Me N CO2Me CO2Me E 1,3-Dipol Ph3P N CO2Me PPh3 CO2Me Schema 6. Erzeugung eines 1,3- oder 1,4-Dipols durch Addition eines Nukleophils an ein elektronenarmes Acetylen. Seite 4 EINLEITUNG Als Alkin-Komponente werden häufig der Dimethyl- oder Diethylester der Acetylendicarbonsäure, aber auch andere elektronenarme Acetylene, wie Dibenzoylacetylen, verwendet.[15, 16] Andere mögliche Elektrophile zum Erzeugen von Dipolen sind zum Beispiel Azodicarbonsäureester.[17, 18] Um durch Addition an eine elektronarme Komponente einen Dipol zu erzeugen, können viele Nukleophile eingesetzt werden. In der Literatur häufig verwendete Nukleophile sind Pyridine[15, 19, 20] , Isochinolin[20, 21, 22] , Chinolin[20, 23] , Imidazole[20, 24, 25, 26] , Triphenylphos- phan[16, 17, 18] oder nukleophile Carbene[27]. Weitere Nukleophile sind substituierte Isocyanate, die einerseits eine hohe Nukleophilie haben und bei denen anderseits ein divalenter Kohlenstoff in einen tetravalenten Kohlenstoff umgewandelt wird, wodurch die Reaktion irreversibel wird.[2, 28, 29, 30] Der auf diese Weise intermediär gebildete Dipol kann mit einer weiteren elektrophilen Komponente abgefangen werden, wobei sich unterschiedliche Folgereaktionen anschließen können. Das Nukleophil kann zum Beispiel nach einigen Transformationen wieder abgespalten werden und dient somit nur zur Aktivierung der elektronenarmen Komponente. Reaktionen mit Triphenylphosphan als Nukleophil gehören häufig zu dieser Art von Reaktionen, da das Triphenylphosphan in vielen Fällen im Reaktionsverlauf wieder eliminiert wird. Ein Beispiel für so eine Reaktion ist die Bildung des Pyrazol-Derivates 13 aus Triphenylphosphan, Azodicarbonsäureester und Acetylendicarbonsäure-dimethylester. Hier bildet sich zunächst durch Addition von Triphenylphosphan an den elektronenarmen Azodicarbonsäureester 10 ein 1,3-Dipol 11, der dann mit Acetylendicarbonsäuredimethylester (DMAD) reagiert, wobei das Pyrazol-Grundgerüst 12 aufgebaut wird. Unter Abspaltung von Triphenylphosphanoxid entsteht dann das Pyrazol-Derivat 13 (Schema 7).[17] CO2Me PPh3 Ph3P N N CO2Me DMAD N N MeO2C CO2Me CO2Me N N O MeO2C OMe CO2Me 11 10 CO2Me N Ph3P CO2Me Ph3P N CO2Me MeO - Ph3PO O N N CO2Me MeO CO2Me 13 CO2Me 12 Schema 7. Triphenylphosphan-vermittelte Reaktion zum Pyrazol-Derivat 13.[17] Seite 5 EINLEITUNG Beim Abfangen von Dipolen mit einer weiteren Komponente kann ein neuer fünf- oder sechsgliedriger Heterocyclus entstehen. Zwei Beispiele aus der aktuellen Literatur zeigen, wie sich durch Reaktion eines 1,3-Dipols mit einer weiteren Komponente in einer Dreikomponentenreaktion ein fünf- oder sechsgliedriger Heterocyclus bilden kann. Auch hier führt die Addition eines Isocyanids 14 an DMAD zu einem 1,3-Dipol 15, der entweder mit Phenylisocyanat (16a) zum Pyrrol-Derivat 17[29], oder mit α-Tropolon (18) zu einem PyranDerivat 19[30] reagiert (Schema 8). CO2Me t CO2Me BuNC CO2Me 14 PhNCO 16a t Bu N CO2Me MeO2C CO2Me C O t N Bu O N N Ph Ph 17 CO2Me t Bu N CO2Me C O OH CO2Me 18 MeO2C 15 CO2Me MeO2C H C N t Bu C N O O CO2Me MeO2C t H O Bu HN O t O Bu O 19 Schema 8. Zwei Dreikomponentenreaktionen mit Isocyanid 14, DMAD und Phenylisocyanat (16a) zu PyrrolDerivat 17, beziehungsweise mit Tropolon (18) zu Pyran-Derivat 19.[29, 30] Es ist unter Umständen nicht ganz einfach, die geeignete dritte Komponente zum Abfangen eines Dipols zu wählen, da sie mit der ersten Komponente nicht irreversibel und mit der zweiten Komponente nicht schneller als mit dem Dipol reagieren darf.[2] Seite 6 EINLEITUNG Wie in Schema 6 gezeigt, kann sich durch die Addition von Pyridin an DMAD ein 1,4-Dipol bilden. Mit den Pyridin-Derivaten Isochinolin und Chinolin können ebenfalls solche 1,4Dipole erzeugt werden, die mit einer weiteren Komponente abgefangen werden können, wobei sich in der Regel ein neuer sechsgliedriger Heterocyclus bildet. Die Reaktion von Pyridin und Pyridin-Derivaten mit DMAD wurde in der Literatur ausführlich untersucht. Diels und Alder fanden 1932 ein Addukt, das aus Isochinolin und zwei Molekülen DMAD bestand. Etwas später wurde die Reaktion genauer untersucht, und es wurde ein „labiles“ und ein „stabiles“ Addukt erhalten, deren Strukturen in der Zwischenzeit als die beiden Isomere 20 und 21 bekannt sind (Schema 9, siehe auch Schema 29).[31, 32, 33] CO2Me N H N CO2Me [1,5]-H-Shift N H CO2Me 2 CO2Me MeO2C CO2Me MeO2C CO2Me CO2Me CO2Me 20 21 Schema 9. Bildung der Addukte 20 und 21 aus Isochinolin und DMAD. Ursprünglich wurde dabei angenommen, dass zuerst zwei Moleküle DMAD zu einem Diradikal dimerisieren, das anschließend mit dem Pyridin-Derivat reagiert. Huisgen postulierte dagegen einen 1,4-Dipol 22, der sich durch die Addition von Isochinolin an DMAD bildet (Schema 10).[21] So ein Dipol wurde bereits zuvor von Crabtree, Johnson und Tebbe bei der Reaktion zwischen Pyridin und DMAD vermutet.[34] MeO2C N N MeO2C CO2Me N CO2Me MeO2C CO2Me N MeO2C OMe O 22 Schema 10. Bildung des 1,4-Dipols 22 aus Isochinolin und DMAD.[21] Seite 7 EINLEITUNG Schema 11 zeigt einen Überblick über verschiedene Isochinolin-vermittelte Dreikomponentenreaktionen.[21, 35, 36, 37, 38, 39, 40] H Ts H N CO2Me N CO2Me H Ph N CO2Me N CO2Me O NC O CO2Me NC Ph N NTs CN Ph Lit. [35] CO2Me N O Ph O CN Lit. [36, 37] Lit. [40] O O Cl N Cl NC Cl H Cl3C CN O CO2Me N Lit. [39] CO2Me 22 MeO2C N N O Lit. [37] CO2Me Lit. [21] O CO2Me O CO2Me N CO2Me CO Me O 2 PhNCO Lit. [21, 38] Lit. [36] O N MeO2C N CO2Me N N CO2Me CO2Me H N CO2Me Ph O CO2Me CO2Me N CO2Me O O Schema 11. Überblick über verschiedene Isochinolin-vermittelte Dreikomponentenreaktionen.[21, 35-40] Auf Isochinolin basierende Heterocyclen sind im Hinblick auf Anwendungsmöglichkeiten in der Pharmazie interessant, da von zahlreichen in der Natur vorkommenden IsochinolinDerivaten eine biologische Wirksamkeit dokumentiert ist. Beispiele hierfür sind die in der Pflanzenwelt weit verbreiteten Isochinolin-Alkaloide. Seite 8 EINLEITUNG Abbildung 1 zeigt exemplarisch einige solcher Isochinolin-Alkaloide, Berberin (23), Emetin (24) und Papaverin (25). O O O N+ O N O X- H O H H N O O O O O 23 N O 24 25 Abbildung 1. Bekannte Isochinolin-Alkaloide: Berberin (23), Emetin (24) und Papaverin (25). Das Isochinolin-Alkaloid Berberin (23) ist eine gelbe, in Lösung gelbgrün fluoreszierende Verbindung, die in Berberitzengewächsen (Berberidaceae, zum Beispiel Berberis vulgaris) vorkommt und eine Vielzahl an pharmakologischen Eigenschaften besitzt.[9, 41, 42] Zum einen wirkt es antibakteriell[42] und entzündungshemmend[43], zum anderen wurde zum Beispiel die Wirkung als Antiarrhythmikum[44], zur Behandlung von Erkrankungen des Nervensystems (zum Beispiel Alzheimer-Krankheit)[45] oder psychischen Erkrankungen wie Schizophrenie[45], bei Diabetes[46] sowie zur Krebsbekämpfung[47] untersucht. Das giftige Emetin (24) ist Bestandteil der Brechwurzel (Cephaelis inpecacuanha) und kommt zum Beispiel als Emetikum zum Einsatz oder wirkt gegen Infektionen durch Amöben.[42] Papaverin (25) kommt bis zu 1% in Opium vor und wirkt als Muskelrelaxans auf die glatte Muskulatur.[10] Bei 1,4-dipolaren Cycloadditionen stellt sich die Frage, ob die Reaktionen konzertiert, also als einstufige thermische Cycloaddition, verlaufen, oder nach einem mehrstufigen Mechanismus, durch Addition mit nachfolgender Cyclisierung. Ein Kennzeichen des 1,3-Dipols ist die Mesomerie der Oktett- oder Sextett-Grenzformeln, wodurch die Ladungen vertauscht oder kompensiert werden können und das nukleophile oder elektrophile Ladungszentrum nicht festgelegt ist.[48] Seite 9 EINLEITUNG Dagegen sind 1,4-Dipole meistens keine isolierbaren Verbindungen, sondern entstehen durch Addition eines Nukleophils (a=b) an eine elektrophile Komponente (c=d) (Schema 12). Im Gegensatz zu den 1,3-Dipolen lassen sich bei 1,4-Dipolen oft durchaus ein elektrophiles und nukleophiles Ladungszentrum festlegen, weil die Ladungszentren normalerweise nicht einfach vertauscht werden können, da „c“ ein sp3-hybridisiertes, gesättigtes Zentrum ist. Dies kann mechanistisch zu wichtigen Unterschieden führen, da sich kein Übergangszustand mit cyclisch konjugiertem π-System ausbilden kann, wie das bei einstufigen Cycloadditionen (z. B. Diels-Alder Reaktionen) der Fall ist. Das Dipolarophil kann sich somit nur stufenweise anlagern, wobei die Dipolarophile selbst einen ausgeprägten nukleophilen oder elektrophilen Charakter besitzen müssen.[21, 49] e a b c d c b d a c b f d c b a d e f e a e f c b f d a e f d c b a Schema 12. Mechanistische Betrachtung einer 1,4-dipolaren Cycloaddition.[21] Wird ein Alkin zur Bildung des 1,4-Dipols verwendet, besteht dieser aus einem 1,3-DienSystem, das theoretisch zur einstufigen Cycloaddition fähig sein könnte. Huisgen et al. stellte aber bei der Umsetzung von 1,4-Dipolen, die aus Pyridin oder Isochinolin mit DMAD gebildet wurden, eine sehr hohe Dipolarophil-Spezifität fest, die im Widerspruch zu der geringen Dienophil-Spezifität der typischen Diels-Alder-Reaktionen steht. Nur bei stark elektrophilen Dipolarophilen, wie Mesoxalsäureester, konnte ein Umsatz beobachtet werden.[21] Seite 10 EINLEITUNG Diese Beobachtungen werden durch die Reaktion des Dipols 26 mit Phenylisocyanat (16a) unterstützt; hier wird intermediär eine Zwischenstufe 27 gebildet, die erst die Reaktion zu dem 1:2-Addukt 28 aus DMAD und Phenylisocyanat ermöglicht, das Huisgen et al. anstelle eines Dreikomponentenprodukts erhielt (Schema 13).[21] N+ N N+ E E PhNCO 16a E Ph CO2Me O N CO2Me O 27 OMe 26 E = CO2Me PhNCO 16a Ph N O Ph E Ph N+ N E -Pyridin N E O 28 O E N Ph O Schema 13. Bildung eines 1:2-Addukts aus DMAD und Phenylisocyanat (16a) mit Pyridin als Katalysator. [21] Mit Isochinolin als Nukleophil dagegen entsteht in Verbindung mit DMAD und Phenylisocyanat (16a) ein Dreikomponentenprodukt (siehe auch Schema 11). Prinzipiell ist denkbar, dass auch bei der Reaktion mit Pyridin als Nukleophil ein Dreikomponentenprodukt entsteht, das aber über eine Gleichgewichtsreaktion wieder das Zwitterion 27 bildet, das dann mit Phenylisocyanat (16a) weiterreagieren kann. Die beiden unterschiedlichen Produkte lassen sich dadurch erklären, dass für die Bildung eines auf Pyridin basierenden Dreikomponentenprodukts der Verlust an Mesomerieenergie größer ist als im Fall des Isochinolins.[21] Seite 11 EINLEITUNG In der Literatur sind auch Dreikomponentenreaktionen bekannt, in denen mit Isochinolin als Nukleophil ein fünfgliedriger Heterocyclus gebildet wird. Ein Beispiel ist die Reaktion zu dem Pyrrol-Derivat 32 (Schema 14). Hier wird zunächst durch Umsetzung des Isochinolins mit Phenylacylbromid 29 und anschließende Deprotonierung in situ ein Azomethinylid 30 generiert, das mit DMAD zu 31 reagiert. Dieses wird dann zum Pyrrol 32 oxidiert. Verwendet man anstelle des Isochinolins das Chinolin als Nukleophil, erhält man das zu dem Pyrrol 32 konstitutionsisomere Derivat 33.[50] O N O Br Ph O K2CO3/H2O N N Br- 29 Ph Ph 30 MeO2C N O MeO2C O N Ph Ph -2 [H] MeO2C CO2Me CO2Me 32 CO2Me 31 analog: CO2Me O N K2CO3/H2O CO2Me N Br Ph O CO2Me CO2Me Ph 29 Schema 14. Dreikomponentenreaktionen zu den Pyrrol-Derviaten 32 und 33. Seite 12 33 [50] EINLEITUNG 1.2 Propiniminium-Salze – interessante Synthesebausteine in der Heterocyclenchemie 1.2.1 Synthese und Eigenschaften von Propiniminium-Salzen Als Propiniminium-Salze werden Verbindungen bezeichnet, bei denen sich eine Iminiumfunktion in Konjugation zu einer Dreifachbindung befindet. Die elektronenarmen Propiniminium-Salze können als Syntheseäquivalente der entsprechenden acetylenischen Ketone betrachtet werden, besitzen aber durch die Iminium-Gruppe und die dadurch stärker polarisierte Dreifachbindung eine erhöhte Reaktivität. Da Propiniminium-Salze von Nukleophilen angegriffen werden, wird ein wenig nukleophiles Gegenion, meist Triflat oder Tetrafluoroborat, benötigt.[51, 52] Die Propiniminium-Salze können je nach Art der Iminiumfunktion in verschiedene Gruppen eingeteilt werden, wobei zwischen acyclischen (Typ I und Typ II) und semicyclischen Propiniminium-Salzen (Typ III und Typ IV) unterschieden wird (Abbildung 2). In den acyclischen Propiniminium-Salzen ist die NR2R4-Gruppe zum Beispiel ein Dialkylamino-Rest (Typ I) oder ein Heterocyclus (Morpholino- oder Pyrrolidino-Gruppe, Typ II), in den semicyclischen kann die Iminium-Funktion Teil eines zum Beispiel fünf- oder sechsgliedrigen Rings (Typ III) oder eines Heteroaromaten (z. B. Teil eines PyridiniumRings, Typ IV) sein.[53, 54] In dieser Arbeit wurden Propiniminum-Salze des Typs I und II verwendet. R2 4 R N X- + N + R1 3 R2 X- N R1 R2 X- + N R1 X- + R1 R3 R I II III IV Abbildung 2. Verschiedene Propiniminium-Salz-Typen I-IV. Viehe entwickelte erstmals einen Weg zu offenkettigen Propiniminium-Salzen. Hierbei wird von substituierten 3-Chlorpropeniminium-Salzen ausgegangen, bei denen durch baseninduzierte Abspaltung von HCl die Dreifachbindung entsteht. Allerdings ist die Synthese auf Verbindungen mit Donorsubstituenten in 1- oder 3-Position beschränkt, da die Dreifachbindung dadurch zusätzlich resonanzstabilisiert wird. So können zum Beispiel nach weiteren anschließenden Folgereaktionen acetylenische Amidium-Salze synthetisiert werden.[55, 56, 57] Seite 13 EINLEITUNG Im Arbeitskreis Maas wurden verschiedene Synthesemethoden entwickelt, um den Zugang zu unterschiedlich substituierten Propiniminium-Salzen zu ermöglichen. Ein weites Substitutionsmuster der Propiniminium-Salze von Typ I-III ist über eine Synthese aus Enaminonen zugänglich. Offenkettige[58], semicyclische[54, 59] Enaminoketone 34a und 34c, sowie Enaminone 34b, bei denen die Aminogruppe Teil eines heterocyclischen Systems ist,[58, 60] können durch O-Sulfonierung mittels Trifluormethansulfonsäureanhydrid in die entsprechenden 3-Trifloxypropeniminium-Salze 35a-c überführt werden, die durch thermische[51, 60, 61, 62, 63] (durch Erhitzen im Vakuum bei ungefähr 180-200 °C/0.005 mbar, oder in Acetonitril) oder durch baseninduzierte[51, 63] Eliminierung von Trifluormethan- sulfonsäure zu den erwünschten Propiniminium-Salzen 36 führen (Schema 15). R1 R1 R3 O Typ I Tf2O R2 N R3 OTf TfO- R2 N + R4 4 R R3 O 36 OTf Tf2O N - TfO N R3 ∆ oder NR3 R1 N TfO- + + 34b 35b R1 O OTf Tf2O TfO- N+ R4 N R4 34c Synthese von 36 R1 Typ III ∆ oder NR3 R1 + N Propiniminium-triflaten TfO4 R 35c Enaminoketonen 34. Seite 14 TfO- + R1 Typ II 15. R2 N 35a R1 Schema R1 R4 34a R3 ∆ oder NR3 R3 36 36 ausgehend von verschieden substituierten EINLEITUNG Eine weitere Möglichkeit, um Propiniminium-Salze zu synthetisieren, wurde von Schlegel entwickelt.[64, 65] Hier wird von substituierten Alkinyliminen 37 ausgegangen, die mit Methyltriflat oder Meerwein-Salz durch N-Alkylierung in die Propiniminium-Salze 36 umgewandelt werden (Schema 16). Die Alkinylimine sind durch Reaktion eines Imidoylchlorids mit einer acetylenischen Grignardverbindung, oder alternativ unter Sonogashira-Bedingungen, leicht zugänglich. Über diesen Syntheseweg sind Alkyl- oder Silyl-substituierte acyclische und semicyclische Propiniminium-Salze (Abb. 2, Typ I und III) und aus den substituierten Alkinyliminen durch Silyl-abspaltung auch terminale Alkine zugänglich. Propiniminium-Salze des Typs II können auf diese Weise allerdings nicht hergestellt werden. In neueren Synthesen mit acetylenischen Grignardverbindungen wurde zur Ausbeutesteigerung CuBr•SMe2 zugefügt.[66, 67] N R2 1 R4OTf oder 4 R 3OBF4 R R4 N+ R2 R1 3 3 X- R R - - X = TfO , BF437 36 Schema 16. Alkylierung von Propiniminen 37 zu Propiniminium-Salzen 36. Schema 17 zeigt ein Beispiel für die Synthese eines Propiniminium-Salzes von Typ IV, das durch N-Alkylierung eines acetylenischen Pyridin-Derivats 38 mit Allyltriflat hergestellt wird. Dieses N-Allyl-substituierte Propiniminium-Salz 39 kann eine interessante Folgereaktion eingehen, wodurch sich in einer thermischen Cycloisomerisierung das Pyridoisoindolinium-Derivat 40 bildet.[68] Die Methode wurde von Jäger erweitert, der statt des Allyltriflats Propargyltriflate einsetzte, wodurch zunächst die Propiniminium-Salze 41 erhalten wurden, die zu den Pyridoisoindolinium-Derivaten 42 cyclisiert werden können.[69] Die Derivate 42 können mit einer Base deprotoniert werden. Die erhaltenen neutralen Verbindungen 43 neigen zur Polymerisation, können aber durch ein elektronenarmes Acetylen (z. B. DMAD) abgefangen werden, wobei nach Oxidation die intensiv fluoreszierenden Verbindungen 44 entstehen. Seite 15 EINLEITUNG Mayer setzte statt eines Phenyl-substituierten acetylenischen Pyridin-Derivats Thien-2-yl- und Thien-3-yl-substituierte acetylenische Pyridin-Derivate ein und konnte ebenfalls die entsprechenden Produkte erhalten.[70] Erst kürzlich wurde die Synthese von Lifincev ausgehend von acetylenischen Isochinolinium-Salzen weiter ausgebaut.[71] TfON+ TfO TfO- N 38 N+ 39 40 TfO- TfO TfO- R N+ N N+ R R = H, Ph R 38 41 B+ N TfO 1. DMAD 2. o-Chloranil N -HOTf - 42 R N R 42 MeO2C 43 R CO2Me 44 Schema 17. Synthese der Pyridoisoindolinium-Derivate 40 und 42 über Propiniminium-Salze 39 und 41.[68, 69] Propiniminium-Salze besitzen ein ambifunktionelles Reaktionsverhalten gegenüber Nukleophilen. In den vorherigen Beispielen wurde das Propiniminium-triflat immer als acetylenisches Iminium-Salz 36A formuliert, jedoch kann es auch als Aminoallenyl-Kation 36B beschrieben werden (Schema 18). R3 R3 1 R1 R R2 N + TfO4 R R2 N TfOR 36A Schema 18. Bindungs- und Ladungsdelokalisation in Propiniminium-Ionen. Seite 16 4 36B EINLEITUNG Um nun Informationen über die Struktur der Propiniminium-Salze zu erhalten, wurde die Geometrie des unsubstituierten Propiniminium-Ions (C3H4N+) nach ab-initio- sowie semiempirischen Methoden berechnet. Hierbei wurde deutlich, dass die Propargyl-KationStruktur gegenüber der Allenyl-Kation-Struktur eindeutig ist.[72] bevorzugt Diese Interpretation wurde zusätzlich durch die Kristallstruktur eines Propiniminium-Salzes (R1 = R3 = CH3, NR2R4 = Pyrrolidino) unterstützt. Die hierbei erhaltenen Bindungslängen C-2‒C-3 (1.17 Å) und C-1‒N (1.265 Å) liegen in einem für eine C,C-Dreifach- bzw. eine C=N+Bindung typischen Bereich.[73] Ein nukleophiler Angriff an die Propiniminium-Salze 36 kann an C-1 oder an C-3 erfolgen, wobei entweder die Propargylamine 45 oder die Aminoallene 46 entstehen (Schema 19). R3 Nu+ R3 R1 2 R N - TfO 4 1 2 3 Nu 2 R N + R1 45 Nu+ Nu R1 R2 N - TfO 4 R R TfO- R3 4 R 36 46 Schema 19. Addition an C-1 der Propiniminium-Salze 36 zu Propargylaminen 45 oder Angriff an C-3 zu Aminoallenen 46. Um abschätzen zu können, ob ein nukleophiler Angriff an C-1 oder an C-3 des Propiniminium-Salzes stattfindet, werden Informationen über die Ladungsdichten und die LUMO-Koeffizienten benötigt. Bei ab-initio und MNDO-Verfahren kommt man zwar numerisch zu verschiedenen Werten, jedoch stimmen die qualitativen Unterschiede überein. An C-1 befindet sich im Vergleich zu C-3 sowohl die deutlich höhere positive Ladungsdichte als auch der größere LUMO-Orbitalkoeffizient. Unter kinetisch kontrollierter Reaktionsführung sollte der Angriff des Nukleophils ladungs- und orbitalkontrolliert an C-1 erfolgen. Da allgemein eine thermodynamische Begünstigung der Allene 46 gegenüber den Propargylaminen 45 beobachtet werden konnte, wird für Reaktionen mit einem späteren, produktähnlichen Übergangszustand die Allenbildung 46 erwartet. Natürlich können in der Praxis weitere Faktoren, wie Solvatationseffekte oder vor allem auch sterische Hinderungen, eine Rolle spielen.[72] Seite 17 EINLEITUNG In der Arbeitsgruppe Maas wurde die Addition von verschiedenen Nukleophilen an Propiniminium-Salze ausführlich untersucht. Einige Beispiele sind in Schema 20 aufgeführt.[52, 62, 72, 74, 75] Interessant ist hierbei die Addition des Natrium-cyclohexanthiolats 47. Zunächst findet die Addition an C-1 zu 48 statt. Durch Temperaturerhöhung (40-45 °C) oder durch Stehenlassen einer Lösung der Substanz über einen längeren Zeitraum, wandelt sich das S,N-Acetal 48 langsam in das entsprechende Aminoallen 49 um.[72] Ph Ph N O O N Ph Ph Ph N Ph P(OEt)2 Bu2Cu(CN)Li2 Lit. [74] HPO(OEt)2 NEtiPr2 O O Ph Lit. [74] (PhC Lit. [52] C)2Cu(CN)Li2 O N+ N Li Ph Ph TfO- O Lit. [72] Ph N O Ph CyS-HN+EtiPr2 47 O Lit. [72] Lit. [52] N Ph Me3Si-PEt2 LiCl Ph S Cy N 48 O 42 °C, 4 h TfO- N+ Ph Ph PEt2 PBu3 Lit. [62, 75] O P+Bu3 Ph N TfO- Schema 20. Addition von verschiedenen Nukleophilen an Propiniminium-Salze. Seite 18 S Cy N N Ph Ph Ph O 49 EINLEITUNG 1.2.2 Propiniminium-Salze 36 in der Heterocyclensynthese Wie bereits in Schema 17 gezeigt, lassen sich mit den elektronenarmen PropiniminiumSalzen 36 als Synthesebaustein je nach Substitutionsmuster verschiedene kondensierte heterocyclische Grundgerüste aufbauen. Schema 21 zeigt eine Auswahl an Reaktionen, die zu verschiedenen Heterocyclen führen. Propiniminium-Salze können zum Beispiel in intra- oder intermolekularen Cycloadditionen (z.B. als Dienophil oder Dipolarophil) reagieren.[67, 68, 76, 77, 78, 79] Wie bereits beschrieben kann auch eine konjugierte Addition an die β-Position des Propiniminium-Salzes stattfinden, wodurch Aminoallene entstehen (siehe auch Schema 20). [62, 74, 75, 77, 79, 80, 81, 82, 83] Diese können je nach Substitutionsmuster verschiedene Folgereaktionen eingehen, die in einigen Fällen ebenfalls zu Heterocyclen, wie Pyrrol- oder Azepin-Derivaten, führen können. Eine weitere Möglichkeit, ein heterocyclisches Grundgerüst aufzubauen, stellen Dreikomponentenreaktionen mit Azodicarbonsäureestern dar, wobei Triazin-Derivate entstehen.[84] Cycloadditionen SiMe3 formale [2+2]-Cycloaddition[76] t Bu Bu Ph N+ Et BF4- intramolekulare [4+2]-Cycloaddition[68] n t Bu N t Et t Bu Ph t t Bu N Bu t Bu BF4- Et N+ Bu ∆ Et t SiMe3 Bu N Ph N+ Et SiMe3 Et BF4- Ar TfO- Ar N+ t TfOn N+ n = 1, 2; Ar = 2-Thienyl, 3-Thienyl, 4-Cl-C6H4 O Ar Diels-Alder-Reaktion[67, 77] N+ TfO O - N+ Ar TfO- Ar = Ph, 4-CH3-C6H4, 4-CH3O-C6H4 Seite 19 EINLEITUNG 1,3-dipolare Cycloadditionen mit Diazoessigester[77] EtO2C CO2Et Ar N H N EtO2C Na2CO3 H2O N H N N+ N+ TfO- N- N+ Ar TfO- O Ar Ar = Ph, 4-CH3-C6H4, 4-CH3O-C6H4, 2-Thienyl Ar Ar R2 R1 mit Aziden[77, 78] + N TfO R1 - - N+ + N N N N N R2 N TfO- Ar = Ph, 4-CH3O-C6H4, 2-Thienyl, R1 = Ph, c-C3H5, R2 = Ph, CH2Ph, (CH2)2OH, Phthalimidopropyl mit Münchnonen[77, 79] N H COOH Ar N+ N+ TfO- O DCC Ar Ar O O TfON+ -CO2 N+ Na2CO3 H2O TfO- N N Ar = Ph, 2-Thienyl Ar O- mit Nitronen[77] O R N+ Ph N Ph 1 N+ TfO- ∆ N Ar N N+ R1 Ar ∆ + O N+ -Toluol O 1 TfO- R Ph TfO- Ar N R1 TfO Ar = Ph, 4-CH3-C6H4, 4-CH3O-C6H4, 2-Thienyl, 2-Furyl, R1 = tBu, c-C3H5, Reaktionen über Aminoallene t Bu Ph t t Bu t Bu Bu N+ N t Bu TfO- t N+ t TfO~H t Lit. [80] N Ph Bu Bu t Bu t Bu t Bu + N+ Bu TfO O N Bu O - O t N+ N Ph TfOPh O Ph Ph - Ph2Cu(CN)Li2 N+ TfO Seite 20 Ph N Ph Ph 1,4-ProtonShift N+ O Ph Ph H Ph 1,7-Cyclisierung Ph H N Lit. [81] Lit. [74] O Ph [1,5]-HShift H Ph N O O O EINLEITUNG Ph R2CuLi LiCN Ph R N + N Lit. [82] N R TfOR = tBu, 2-Furyl Ph Ph Ph2Cu(CN)Li2 TfO- N+ Ph Ph N Ph Lit. [74] PPh3 PPh3 N N Lit. [62, 75] + Ph PPh3 Ph H Ph Ph NEtiPr2 Ph -HOTf -PPh3 N TfO- Ph Ph Ph Ph3P 1,5-Cyclisierung Ph Ph TfO- Ph N+ Ph CO2Me Ph H Ph 1,4-HShift CO2Me N Ph O Ph O Ph N Lit. [83] Ph Ph Ph Ph CO2Me Ph DMAD O O TfO- MeO2C Ph Ph Ph CF3 O Ar Ar N+ TfO- O N+ Lit. [77, 79] O Ph O N+ O COCF3 NMe2 O Ar O Mikrowelle N+ Ph CF3 Ph N TfO- N Ph TfOO Ar = Ph, 2-Thienyl Dreikomponentenreaktion N+ E TfOPh N Ph N N N E Lit. [84] E N Ph N E E = CO2Et, CO2iPr Ph N+ TfO- Schema 21. Übersicht über die Bildung von verschiedenen Heterocyclen mit Propiniminium-Salzen als Baustein. Seite 21 EINLEITUNG 1.2.3 Bekannte Dreikomponentenreaktionen mit Propiniminium-Salzen 36 In Schema 21 wurde bereits die im Rahmen meiner Diplomarbeit entwickelte Isochinolinvermittelte Dreikomponentenreaktion von Propiniminium-Salzen 36 und Azodicarbonsäuerestern vorgestellt, die zu Triazin-Derivaten führt.[84] Hierbei bildet sich zunächst durch konjugierte Addition des Isochinolins an das Kohlenstoffatom C-3 des Propiniminium-Salzes 36a ein Aminoallen 50a. Das Aminoallen reagiert dann mit dem Azodicarbonsäureester 51 unter Ringschluss zu den Triazin-Derivaten 52 (Schema 22). Me2N Ph TfO- E = CO2Et, N+ Ph Ph E N 51 N N+ N N E Ph E - N TfO TfO- CO2iPr 36a Ph 50a Ph N E N+ 52 Schema 22. Dreikomponentenreaktion zu den Triazin-Derivaten 52. In Schema 21 ist auch eine Reaktion gezeigt, bei der durch die Addition von DMAD an ein Aminoallen ein Azepin-Derivat entsteht.[83] Espenlaub versuchte in Anlehnung an diese Reaktion ebenfalls Phosphonio-substituierte Allene 53 mit Acetylendicarbonsäure- dimethylester umzusetzen, jedoch fand nicht die erwartete [2+2]-Cycloaddition an das Allen statt, die nach einigen Folgereaktionen zu Azepin-Derivaten führen würde, sondern es wurden Phosphonium-Salze 54 isoliert. Die Allenbildung ist somit eine Gleichgewichtsreaktion, da hier die Propiniminium-Salze 36 erst als dritte Komponente reagieren (Schema 23).[62] EMe2N Ph Me2N E R1 Ph E TfO- Ph3+P E - TfO- + PPh3 E R1 TfO E 1 R PPh3 53 + PPh3 + E R1 E + N Ph Me2N Ph 36 R1 = tBu, SiMe3, Cyclopropyl, E = CO2Me Schema 23. Dreikomponentenreaktion mit Propiniminium-Salzen 36 zu Phosphonium-Salzen 54. Seite 22 TfO- 54 PROBLEMSTELLUNG 2 Problemstellung In dieser Arbeit sollen neuartige, einstufige Synthesemethoden entwickelt bzw. angewendet werden, die einen schnellen Aufbau von kondensierten, N-heterocyclischen Molekülarchitekturen ermöglichen. Diese anellierten Stickstoff-Heterocyclen sollen zum Beispiel den Isochinolin-Alkaloiden ähneln, von denen eine vielfältige biologische Wirksamkeit dokumentiert ist. Als Ausgangsstoffe sollen die elektronenarmen Propiniminium-Salze dienen, deren Attraktivität als Synthesebaustein in der Heterocyclensynthese bereits in vielen Fällen gezeigt werden konnte (siehe Schema 21). Eine Möglichkeit, in einer Eintopfreaktion einen neuen Heterocyclus aufzubauen, besteht in Mehrkomponentenreaktionen, die ein aktuelles Arbeitsfeld der Organischen Synthesechemie darstellen. In Anlehnung an die in der Diplomarbeit erhaltenen Triazin-Derivate, die aus einer Isochinolin-vermittelten Dreikomponentenreaktion von Propiniminium-Salzen mit Azodicarbonsäureester als dritte Komponente entstanden sind, sollen nun weitere Dreikomponentenreaktionen untersucht werden. Hierbei sollen verschiedene Nukleophile wie Isochinolin oder Chinolin in Verbindung mit Propiniminium-Salzen eingesetzt werden, wobei neue sechsgliedrige auf dem Isochinolin oder Chinolin basierende Heterocyclen (Pyrido-isochinoline, Pyrimido-isochinoline etc.) aufgebaut werden könnten. Als dritte Komponente soll zum Beispiel der Einsatz von Heterokumulenen (z. B. substituierten Isocyanaten) oder von anderen elektronenarmen Mehrverbindungssystemen (z. B. substituierten Acetylenen) untersucht werden. Seite 23 PROBLEMSTELLUNG Schema 24 zeigt eine solche Bildung von vielseitig substituierbaren, tricyclischen NHeterocyclen über eine Isochinolin- bzw. Chinolin-vermittelte Dreikomponentenreaktion von Propiniminium-Salzen 36 mit einer allgemeinen elektrophilen Komponente e=f. Das Isochinolin bzw. das Chinolin sollte hierbei an C-3 des Propiniminium-Salzes angreifen und die Aminoallene 50 bzw. 55 bilden. Die Aminoallene können mit einer weiteren elektrophilen Komponente unter Ringschluss zu den anellierten Heterocyclen 56 und 57 reagieren. R2 2 R N R1 N Ph N+ TfO- NR22 e f f - TfO R1 Ph e Ph R2 50 36 e R1 N + N+ R2 56 f z. B. O C N Ar R2 2 R N + N R1 N Ph TfO- + N TfO- NMe2 e f e R1 Ph Ph f Ph N+ R2 R2 e 36 f z. B. O C N 55 57 Ar Schema 24. Bildung von Heterocyclen durch eine Dreikomponentenreaktion, von Propiniminium-Salzen 36, Isochinolin bzw. Chinolin und einer dritten Komponente. Die Dreikomponentenprodukte können noch eine Iminium-Funktion enthalten. Deshalb sollen Folgereaktionen an der Iminium-Funktion, wie die Hydrolyse zur Carbonyl-Verbindung oder die Reduktion zum Dialkylamin, durchgeführt werden, um den Zugang zu Neutralverbindungen zu ermöglichen. Als weiteres Teilprojekt sollen weitere Möglichkeiten zur einstufigen Synthese von NHeterocyclen mit N-Nukleophilen und Propiniminium-Salzen als Ausgangstoffen untersucht werden. Seite 24 EIGENE ERGEBNISSE 3 Eigene Ergebnisse 3.1 Dreikomponentenreaktionen mit Propiniminium-Salzen 3.1.1 Isochinolin-vermittelte Dreikomponentenreaktionen von PropiniminiumSalzen mit Isocyanaten und deren Folgereaktionen Mehrkomponentenreaktionen sind aufgrund ihrer vielen Vorteile attraktive Reaktionen für die Organische Synthesechemie. Zu den Vorteilen gehören unter anderem die Vielseitigkeit der Reaktionen, da an jeder der drei Komponenten durch Substitution Variationsmöglichkeiten entstehen, oder die in der Regel sehr guten Ausbeuten der normalerweise einfach durchführbaren Eintopfreaktionen. Verwendet man Isochinolin als Nukleophil in dieser Art von Reaktionen, wird der schnelle, einstufige Aufbau von mehrcyclischen StickstoffHeterocyclen ermöglicht, die auf dem Isochinolin-Grundgerüst basieren. Da die erhaltenen heterocyclischen Systeme oftmals den Isochinolin-Alkaloiden ähneln, sind sie somit im Hinblick auf eine eventuelle biologische Wirksamkeit von Interesse. Ebenfalls interessante Bausteine sind die Propiniminium-Salze 36, die durch die IminiumFunktion zusätzliche Reaktionsmöglichkeiten im Vergleich zu den analog substituierten acetylenischen Ketonen bieten. Die Cyclopropyl-substituierten Salze ermöglichen es außerdem, die Cyclopropyl-Struktureinheit auf einfachem Weg in einen Heterocyclus einzuführen. Die in den Dreikomponentenreaktionen verwendeten Propiniminium-Salze 36a und 36b wurden in eigener Arbeit anhand der Literatur nach Gerster[67] und Schlegel[65] auf dem Alkinimin-Weg hergestellt, wobei die Variante von Gerster genutzt wurde, der zur Ausbeutesteigerung zusätzlich CuBr•SMe2 zufügte (siehe Schema 25). Hierfür wurde zuerst das Imidoylchlorid 58 durch Umsetzung von N-Methylbenzamid mit Thionylchlorid und katalytischer Menge an DMF synthetisiert.[85, 86, 87] Die terminalen Acetylene 59 wurden zunächst mit Ethylmagnesiumbromid und katalytischer Menge an CuBr•SMe2 (5 mol%) und anschließend mit dem Imidoylchlorid 58 umgesetzt, wodurch die Propinimine 37 erhalten wurden. Seite 25 EIGENE ERGEBNISSE Die Propinimine 37 wurden mit Methyltriflat alkyliert, wobei die erwünschten Propiniminium-triflate 36 in guten Ausbeuten entstanden. SOCl2, DMF(kat.) ∆, 16 h H N O Ph N Cl Ph 55% 58 N Cl R1 EtMgBr CuBr*SMe2 THF R1 Ph 59a, b MeOTf Et2O N N+ 1 Ph Ph 37a: R1 = Ph, 87% 37b: R1 = c-C3H5, 60% 58 TfO- R 36a: R1 = Ph, 83% 36b: R1 = c-C3H5, 84% Schema 25. Herstellung der Propiniminium-triflate 36. Neben den Propiniminium-Salzen 36a und 36b wurde in den Dreikomponentenreaktionen auch das Salz 36c eingesetzt, bei dem die Dimethyliminium-Funktion durch eine Morpholinium-Gruppe ersetzt ist. Bereits in der Diplomarbeit konnte gezeigt werden, dass Isochinolin die Propiniminium-Salze im Sinne einer konjugierten Addition an C-3 angreift, wodurch die elektronenreichen Aminoallene entstehen.[84] Im Gegensatz zu den isolierbaren Phosphonio-substituierten Allenen[62] scheint das Gleichgewicht hier auf der Seite der Ausgangsstoffe zu liegen. Das Allen selbst konnte daher nicht nachgewiesen werden, allerdings konnte das Hydrolyseprodukt des Allens, ein α,β-ungesättigtes Keton, erhalten werden.[84] Die sehr reaktiven Aminoallene können unterschiedliche Folgereaktionen eingehen. Eine Reaktionsmöglichkeit der elektronenreichen Aminoallene ist die Umsetzung mit einer weiteren elektrophilen Komponente, wobei unter Ringschluss ein neuer Heterocyclus entstehen könnte. So konnte in der Diplomarbeit gezeigt werden, dass die Umsetzung von Isochinolin, Propiniminium-Salzen und verschieden substituierten Azodicarbonsäureestern zu tricyclischen Triazin-Derivaten führt.[84] Seite 26 EIGENE ERGEBNISSE 3.1.1.1 Synthese der Pyrimido[2,1-a]isochinoline 60 Huisgen et al. konnten durch Umsetzung von Isochinolin mit Acetylendicarbonsäuredimethylester und einem großen Überschuss Pyrimido[2,1-a]isochinolin-Derivat erhalten.[21] Dreikomponentenreaktion aus; weiter sie an Adib Phenylisocyanat et setzten al. ein bauten neben diese Dimethyl- bzw. Isochinolin, einem Diethylacetylendicarboxylat unterschiedlich substituierte Isocyanate ein.[38] In Analogie dazu läuft die Dreikomponentenreaktionen von Propiniminium-Salz 36a-c und einem Arylisocyanat 16 bereits bei -15 bis 20 °C ab und liefert die Pyrimido[2,1-a]isochinolin-Derivate 60 (Schema 26). Von Pyrimido[2,1-a]isochinolinDerivaten sind verschiedene pharmakologische Wirkungen bekannt. Triazolo-substituierte Pyrimido[2,1-a]isochinoline zeigen potentielle Wirkung als Antiallergika, insbesondere zur Behandlung von Atmungsstörungen, wie zum Beispiel bei allergischem Bronchialasthma.[88] Ebenfalls wurde die Wirkung von Trihydropyrimidino[2,1-a]isochinolinen als PAF-RezeptorAntagonisten[89] und als Inhibitoren der Aktivierung von Mastzellen[90] untersucht. 2 R N+ R2 R1 N TfO- Schema 26. R1 N RT Ar Ph 36a-c a) Ar NCO CH2Cl2 oder Ethylacetat -78 °C oder -15 °C 4-12 h N TfO- O 16a: Ar = Ph 16b: Ar = p-Tolyl Ph R2 N+ R2 60a-e 60 R1 NR22 Ar Ausbeute (%) a Ph N(CH3)2 Ph 65 b c-C3H5 N(CH3)2 Ph 24a) c Ph Morpholino Ph 43 d Ph N(CH3)2 p-Tolyl 12 e c-C3H5 N(CH3)2 p-Tolyl 55a) Konnte nicht vollständig rein erhalten werden. Isochinolin-vermittelte Dreikomponentenreaktion mit Propiniminium-Salzen 36 und Arylisocyanaten 16 zu Pyrimido-isochinolinen 60. Seite 27 EIGENE ERGEBNISSE Die Konstitution des Phenyl-substituierten Pyrimidin-Derivats 60a konnte anhand einer Kristallstrukturanalyse eindeutig belegt werden (Abbildung 3). Im Kristall sind neben einem Molekül Dichlormethan zwei symmetrieunabhängige Moleküle von 60a enthalten, die sich in einigen Torsionswinkeln an den exocyclischen Einfachbindungen unterscheiden. Eines ist hier dargestellt. Erwartungsgemäß ist der Dihydropyrimidinon-Ring nicht planar und die Phenyl-Ringe sowie die Iminium-Einheit sind jeweils stark gegen die Ebene verdrillt, die aus den Bindungspartnern im Ring und seinen beiden Nachbaratomen gebildet wird. Abbildung 3. Struktur von 60a im Kristall (ORTEP-Darstellung). Die Schwingungsellipsoide sind mit 50% Aufenthaltswahrscheinlichkeit abgebildet. Tabelle 1. Ausgewählte Bindungslängen, Bindungswinkel und Torsionswinkel eines der symmetrieunabhängigen Moleküle im Kristall von 60a. Bindungslängen [Å] Seite 28 Bindungswinkel [°] Torsionswinkel [°] N1-C1 1.372(3) C1-N1-C12 116.0(2) C13-N1-C1-O1 -2.1(4) N1-C12 1.482(3) N2-C12-N1 107.3(2) C1-C2-C3-N2 -17.1(4) N2-C3 1.381(3) C3-N2-C4 120.8(2) C4-N2-C3-C2 135.5(3) N2-C4 1.401(3) C3-N2-C12 114.2(2) C12-N2-C3-C2 -21.6(3) C1-C2 1.488(4) N1-C1-C2 114.5(2) O1-C1-C2-C3 -158.7(2) C2-C3 1.369(4) N3-C19-C2 123.0(2) C1-C2-C19-N3 -52.1(3) C2-C19 1.478(3) C1-N1-C13-C14 -58.3(3) N3-C19 1.297(3) C2-C3-C28-C29 -43.4(4) beiden EIGENE ERGEBNISSE Im CI-Massenspektrum des Pyrimidin-Derivats 60a kann kein Molekülpeak beobachtet werden. Stattdessen findet man Fragmente, die den Teilen des Moleküls zugeordnet werden können, die aus den einzelnen Komponenten der Dreikomponentenreaktion stammen (Abbildung 4) (m/z (%) = 234 (4), 158 (18), 130 (100), 120 (66)). Vergleicht man das mit dem CI-Massenspektrum der Cyclopropyl-substituierten Pyrimidin-Verbindung 60b, erkennt man in Übereinstimmung mit den vorherigen Annahmen dieselben Fragmente bei m/z = 158 (19), 130 (100), 120 (62). M'+ = 234 g/mol m/z = 234 [M']+ M'+-Ph = 157 g/mol m/z = 158 [M'-Ph+H]+ M = 129 g/mol m/z = 130 [M+H]+ N Ph Ph Ph N M'' = 119 g/mol m/z = 120 [M''+H]+ N+ O Abbildung 4. Hauptfragmente im CI- Massenspektrum des Pyrimido[2,1-a]isochinolins 60a. Die NMR-spektroskopischen Daten des Diphenyl-substituierten Pyrimidiniminium-triflats 60a wurden über COSY45-, HMBC- und HSQC-Experimente zugeordnet und sind in Abbildung 5 zusammengefasst (δ [ppm], 1H-NMR-Spektrum)/δ [ppm], 13C-NMR-Spektrum). Das Signal von 11b-H wird von anderen Phenyl-Signalen überlagert. 6.10/108.12 6.29/125.62 ~7.3/ 69.86 8 7 N 6 9 11b 10 N 5 4 11 1 N Ph 160.79 Ph N 157.66 3 O 2 176.86 N+ TfO- Abbildung 5. 1 Ph 3.57, 3.83/ 46.59, 49.76 H/13C-NMR-Daten von 60a, zugeordnet über COSY45-, HMBC- und HSQC-Spektren (gemessen in [D6]DMSO, 400.13 MHz bzw. 100.62 MHz). Seite 29 EIGENE ERGEBNISSE Ein Überblick über die 1 H-NMR-spektroskopischen Daten (gemessen in CDCl3) der Pyrimidin-Derivate 60a-e ist in Tabelle 2 dargestellt. Tabelle 2. Charakteristische 1H-NMR-spektroskopische Daten der Pyrimido[2,1-a]isochinolin-Derivate 60, (CDCl3, δ [ppm]); s = Singulett, d = Dublett. 60 11b-H 7-H 6-H NMe NMe a a) 5.96 (d) 6.24 (d) 4.08 (s) 3.72 (s) b 6.59 (s) 6.09 (d) 6.77 (d) 3.94 (s) 3.80 (s) c a) 5.96 (d) 6.21 (d) - - d a) 5.95 (d) 6.23 (d) 4.07 (s) 3.71 (s) e 6.53 (s) 6.08 (d) a) 3.93 (s) 3.81 (s) a) Wird von anderen Phenyl-Protonen überlagert. Bezüglich des Reaktionsmechanismus kann man davon ausgehen, dass das Isochinolin an C-3 des Propiniminium-Ions 36 angreift und sich intermediär die elektronenreichen Aminoallene 50 bilden, die am Isochinolinium-Ring eine neu entstandene Iminium-Funktion enthalten. Die Aminoallene 50 reagieren dann anschließend mit der dritten Komponente, dem elektronenarmen Arylisocyanat 16, wobei unter Ringschluss, durch Addition an die IminiumFunktion im Isochinolinium-Ring, das Dreikomponentenprodukt 60 erhalten wird (Schema 27). R2 + N N+ R2 R1 TfO- R22N Ph NR22 R1 Ph TfO- 50 36 Ph TfOR1 + C Ar N Ar N Ph O TfO50 R1 N O N+ 16a: Ar = Ph 16b: Ar = p-Tolyl Schema 27. Mechanistische Vorstellung zur Bildung der Pyrimidiniminium-triflate 60. Seite 30 N+ N+ R R2 2 60 EIGENE ERGEBNISSE Die Ausbeuten, im Speziellen die des p-Tolyl-substituierten Pyrimidiniminium-Salzes 60d, erscheinen sehr niedrig für eine Dreikomponentenreaktion, da diese meist für sehr gute Umsätze bekannt sind. Betrachtet man die 1H-NMR-Spektren der Rohprodukte der Salze, kann man aber erkennen, dass die Propiniminium-Salze fast vollständig zum erwünschten Dreikomponentenprodukt umgesetzt werden und sich nur wenige Nebenprodukte bilden. Ein großes Problem der erhaltenen Produkte bestand in der Aufarbeitung der Iminium-Salze durch Umkristallisation. Während die Phenyl-substituierten Pyrimidiniminium-triflate 60a, 60c und 60d ohne Probleme kristallisierten, schieden sich die Cyclopropyl-substituierten Salze 60b und 60e nur als Öle ab. Es wurden sowohl verschiedene Reaktionsbedingungen, wie die Änderung der Reaktionstemperatur, des Lösemittels, die Reihenfolge der Zugabe der Komponenten, oder das langsame Zutropfen des Propiniminium-triflats 36b, untersucht, als auch eine Vielzahl von Lösemittelkombinationen bei der versuchten Kristallisation verwendet. Es gelang jedoch nicht, die Salze 60b und 60e elementaranalysenrein zu isolieren. Zudem war es schwierig, die Iminium-Salze lösemittelfrei zu bekommen. Die Substanzen mussten mehrere Tage im Vakuum (1•10-2 mbar) bei 100 °C gehalten werden, um das Lösemittel von der Umkristallisation aus der Substanz zu entfernen. Diese Beobachtung ist stimmig damit, dass im Kristall des Pyrimido[2,1-a]isochinolin-Derivats 60a neben den beiden Spezies des Dreikomponentenprodukts auch Dichlormethan gefunden wurde, das in Verbindung mit Diethylether zur Kristallisation des Salzes verwendet wurde. Eine Problematik der Aufarbeitung war außerdem die Bildung von N,N’-Diarylharnstoff. Durch die Addition von Wasser an das Isocyanat 16 bildet sich die Carbaminsäure. Diese kann mit dem noch vorhandenen Isocyanat, das stets im Überschuss eingesetzt wurde, unter Decarboxylierung zum Harnstoff reagieren. Vor allem der Di-p-tolyl-substituierte Harnstoff bildete sich bei der Aufarbeitung schnell, und da er schwerer löslich war als die erwünschten Dreikomponentenprodukte, waren die ersten Niederschläge aus der Umkristallisation oftmals mit Harnstoff verunreinigt. Die Bildung des Harnstoffs wurde durch Vergleichen der erhaltenen spektroskopischen Daten mit der Literatur sowie über Elementaranalyse bestätigt.[91, 92] Um den Hauptteil an Isocyanat zu entfernen, wurde deshalb, nach Abdestillation des Lösemittels, der ölige Rückstand im Vakuum auf ungefähr 80 °C erhitzt, um den Überschuss möglichst vollständig abzutrennen. Außerdem wurde das Rohprodukt mehrmals mit Pentan oder Diethylether gewaschen, um so den Großteil des noch vorhandenen Isocyanats sowie des Isochinolins zu entfernen. Seite 31 EIGENE ERGEBNISSE Als ein Nebenprodukt wurde außerdem eine Verbindung erhalten, die sich aus Isochinolin und zwei Äquivalenten an Propiniminium-Salz zusammensetzt. Die Bildung dieses Produkts konnte vor allem bei den Reaktionen mit dem Phenyl-substituierten Propiniminium-Salz 36a weitgehend unterdrückt werden, wenn mit einem großen Überschuss an Phenylisocyanat (16a) und Isochinolin gearbeitet wurde. Wurde das Cyclopropyl-substituierte PropiniminiumSalz 36b eingesetzt, fiel oft während der Aufarbeitung ebenfalls ein gelbbraunes 1:2-Addukt aus. Um zu überprüfen, ob sich das isolierte Produkt auch in Abwesenheit des Arylisocyanats bildet, wurde Isochinolin direkt mit dem Propiniminium-triflat 36b im Verhältnis 1:2 umgesetzt. Neben dem Propiniminium-Salz 36b wurde auch das Salz 36d eingesetzt, das neben der Cyclopropyl-Gruppe an C-3 eine p-Tolyl-Gruppe an C-1 trägt (R3 = p-Tolyl). Betrachtet man das 1H- und das 13 C-NMR-Spektrum der erhaltenen Substanz, fällt auf, dass zwei Iminium-Gruppen im Verhältnis 1:1 vorhanden sind. Bei der einen Iminium-Funktion erscheinen die Protonen der NCH3-Gruppe bei δ = 3.82 und 4.21 ppm, die dazugehörigen Kohlenstoff-Atome bei δ = 48.26 und 48.97 ppm und das C-Atom der Iminium-Gruppe bei 176.23 ppm. Bei der zweiten Gruppe sieht man die NCH3-Protonen bei δ = 4.29 und 4.36 ppm, die entsprechenden Kohlenstoff-Atome bei δ = 48.55 und 48.97 ppm, sowie der Iminium-Kohlenstoff bei δ = 174.70 ppm. In Kombination mit den im Vergleich zum Propiniminium-triflat 36b fehlenden acetylenischen Kohlenstoff-Atomen im 13 C-NMR- Spektrum, sowie dem Fehlen einer Schwingung für eine C-C-Dreifachbindung im IRSpektrum wird deutlich, dass beide Propiniminium-Salz-Moleküle an der Dreifachbindung reagieren, was, wie bereits beschrieben, auch, zumindest bei der Addition von Isochinolin an das Propiniminium-Salz, zu erwarten ist. Nimmt man an, dass das Isochinolin mit zwei Propiniminium-Salzen analog der Dreikomponentenreaktion unter Ringschluss reagieren würde, sollte das Pyridin-Derivat 61 erhalten werden (Schema 28). N+ + N 2 TfO- R3 36b, 61b: R3 = Ph 36d, 61d: R3 = p-Tolyl N CH2Cl2 RT N+ R3 R3 N+ 61 Schema 28. Erwartete Reaktion von Isochinolin mit 2 Molekülen Propiniminium-Salz 36. Seite 32 2TfO- EIGENE ERGEBNISSE Die Pyridin-Derivate 61b,d enthalten an C-11b noch ein H-Atom, das ähnlich wie die beiden Protonen 6-H, 7-H der konjugierten Doppelbindung im 1H-NMR-Spektrum im Bereich zwischen δ = 5-7.5 ppm zu finden sein sollte (siehe Abbildung 5 und Tabelle 2). Das zugehörige C-11b Signal erscheint um die δ = 70 ppm im 13C-NMR-Spektrum. Im 1H-NMR-Spektrum der erhaltenen Substanz sind im Bereich bis ~7.3 ppm jedoch keine Signale zu finden, genauso wenig wie im Bereich um 70 ppm im dazugehörigen 13 C-NMR- Spektrum, dafür beobachtet man im 1H-NMR-Spektrum ein tieffeldverschobenes Dublett bei δ = 9.77 ppm. Integriert man alle Protonen-Signale, so stellt man fest, dass genau ein Proton weniger vorhanden ist, als es bei einem 1:2-Addukt der Fall sein müsste. In Übereinstimmung damit findet man neben den Cyclopropyl- und den Methyl-Kohlenstoff-Atomen keine weiteren sp3-hybridisierten Kohlenstoff-Kerne im 13C-NMR-Spektrum. Hier scheint somit ein vollständig aromatisierter Grundkörper vorzuliegen. Ein Blick in die Literatur zeigt, dass verschiedene 1:2-Addukte von Pyridin und PyridinDerivaten mit Acetylendicarbonsäure-dimethylester (DMAD) bekannt sind. Wie in der Einleitung erwähnt, fanden Diels und Alder bei der Reaktion von Isochinolin mit zwei Äquivalenten DMAD das sogenannte primär gebildete „labile“ Addukt, dessen Strukturformel in der Zwischenzeit als Pyridin-Derivat 20 bekannt ist. Dieses „labile“ Addukt wandelte sich beim Erhitzen in Xylol über einen [1,5]-sigmatropen-H-Shift in das „stabile“ Addukt 21 um, das aufgrund der ausgedehnteren Konjugation bevorzugt ist. Allerdings bildeten sich einige Nebenprodukte dabei.[31, 32] Eine andere Möglichkeit, um mit weniger Nebenprodukten zu dem Isomer 21 zu gelangen, wurde von Acheson und Hole entwickelt, die ein Schwefelsäure/Essigsäure-Gemisch einsetzten.[33] Seite 33 EIGENE ERGEBNISSE Behandelt man das Addukt 20 mit Brom in einem Perchlorsäure/Essigsäure-Gemisch, wird das Pyridinium-Salz 62 als Perchlorat erhalten. Das Isomer 21 kann ebenfalls mit Brom in einem Methanol/Wasser-Gemisch zu 62 oxidiert werden, wobei hier das Tribromid erhalten wird (Schema 29).[32, 33] XCO2Me N H Et2O 0 °C N CO2Me Br2,AcOH, HClO4, H2O N+ CO2Me 2 CO2Me MeO2C CO2Me MeO2C CO2Me CO2Me CO2Me 20 62 X- = ClO4-, Br3- ∆, Xyol oder H2SO4/AcOH Br2 MeOH, H2O [1,5]-H-Shift N MeO2C H CO2Me CO2Me CO2Me 21 Schema 29. Literaturbekannte Bildung von Addukten aus Isochinolin mit DMAD.[32, 33] Eventuell findet die Oxidation von 20 zu 62 mit Brom in Perchlor-/Essigsäure nicht direkt statt, sondern 20 wird zunächst zu 21 umgesetzt, das mit Brom zu 62 reagiert. Valizadeh et al. fanden bei der Synthese des Addukts 20, aufgrund der Inversionsbarriere des Stickstoffs, ein Diastereomerengemisch (1:1 Verhältnis). Ein [1,5]-H-Shift konnte bei den angegebenen Reaktionsbedingungen nicht beobachtet werden (kurze Reaktionszeiten von 2-5 min).[93] Auffällig war, dass das erhaltene 1:2-Addukt aus Isochinolin und Propiniminium-Salz 36b erst ausfiel, als versucht wurde, das Dreikomponentenprodukt aus nicht absolutierten Lösemitteln umzukristallisieren, wobei auch nicht mehr unter Schutzgas gearbeitet wurde. Besonders rasch schied sich der Niederschlag beim Erhitzen des Rohprodukts in Ethylacetat ab. Betrachtet man die 1H-NMR-Spektren der Rohprodukte aus der Reaktion des Isochinolins mit einem Überschuss an Propiniminium-triflat 36b oder 36d vor dem Erhitzen in Ethylacetat, beobachtet man jeweils zwei dominierende Dubletts bei δ = 5.32 und 6.55 ppm (bei 36b), bzw. δ = 5.35 und 6.55 ppm (36d) neben anderen Signalen in diesem Bereich. Leider konnten diese Produkte nicht isoliert werden, die beiden Dubletts deuten aber durchaus auf die Doppelbindungsprotonen 6-H und 7-H einer nicht vollkommen aromatisierten Spezies wie 61 Seite 34 EIGENE ERGEBNISSE hin. Die Signale 7-H und 6-H des Adduktes 20 sind zum Vergleich bei δ = 6.45 und 6.46 ppm, bzw. die des anderen Diastereomer bei δ = 6.45 und 6.51 ppm angegeben und liegen somit, wie auch die Signale der Pyrimidiniminium-triflate 60, in einem ähnlichen Bereich.[93] Nach Erhitzen in Ethylacetat bzw. Tetrahydrofuran konnte jedoch dasselbe aromatisierte 1,2Addukt erhalten werden, das auch bei den Dreikomponentenreaktionen als Nebenprodukt anfiel. Bedenkt man nun die Reaktion des Isochinolins mit dem Acetylendicarbonsäuredimethylester zu 62 und den Zusammenhang mit der Beobachtung, dass es sich bei dem erhaltenen Addukt um einen vollständig aromatisierten Grundkörper handelt, kann festgestellt werden, dass die Reaktion des Isochinolins mit Propiniminium-Salzen zu 63 führt (Schema 30), dessen Konstitution über COSY45-, HMBC-, und HSQC-Spektren bestätigt wurde. Wahrscheinlich verläuft die Reaktion – analog zu der skizzierten Umsetzung – über die Bildung des Dihydropyridins 61 oder eines entsprechenden Produkts, das daraus durch einen [1,5]-H-Shift entsteht und erst beim Erhitzen gebildet wird. Da kein Oxidationsmittel vorhanden ist und die Bildung von 63 unter Schutzgas nicht beobachtet werden konnte, wird das intermediär entstehende 1,2-Addukt wohl durch Luftsauerstoff zum Pyridinium-Salz 63 oxidiert. Die niedrigen Ausbeuten können auch dadurch erklärt werden, dass hier lediglich mit Luftsauerstoff oxidiert wurde. N+ R3 N CH2Cl2 RT, 12 h N + 2 TfO- EE, ∆ R3 Luft, 2-3 h N+ R3 N+ N+ N+ R3 R3 N+ 3 TfO- 2 TfO36b: R3 = Ph 36d: R3 = p-Tolyl 61b, d 63b: R3 = Ph, 33% 63d: R3 = p-Tolyl, 10% Schema 30. Bildung der Pyridinium-Salze 63 bei der Reaktion von Isochinolin mit zwei Äquivalenten Propiniminium-Salz 36. Seite 35 EIGENE ERGEBNISSE Das Trikation 63 wurde hier als Tristriflat formuliert. Im Fall des Salzes 63b wurde ein ungewöhnlich intensitätstarkes Quartett für den Triflat-Kohlenstoff im 13 C-NMR-Spektrum beobachtet, während bei 63d das Signal bei einigen erhaltenen Fraktionen nicht so ausgeprägt war. Es wird angenommen, dass hier teilweise Triflat/Hydroxid-Mischsalze isoliert wurden. Die Elementaranalysen von 63b und 63d stimmen gut mit den Werten überein, die für die Hydrate des Tristriflats berechnet wurden. Im CI-Massenspektrum der Addukte 63 ist kein Molekülpeak sichtbar, was nicht verwunderlich ist, wenn man bedenkt, dass es sich bei den Produkten um hochsubstituierte Trikationen handelt, die zwei Iminium-Gruppen enthalten. Die erhaltenen Hauptfragmente können jedoch am Beispiel von 63b weitgehend erklärt werden (m/z = 241 (42) [(M-NMe2+2 H)/2]2+, 169 (11) [(M-CH3-H)/3]3+, 165 (36) [(M-2 CH3)/3]3+, 151 (100) [(M-Cp-2 CH3)/3]3+). Vergrößert man das Massenspektrum stark, erkennt man außerdem den Molekülpeak des zweifach hydrolysierten Kations bei m/z = 468. Wie bereits erwähnt wurde die Struktur des Pyridinium-Salzes 63b anhand von weiterführenden NMR-Experimenten bestätigt. Die erhaltenen NMR-spektroskopischen Daten von 63b sind deshalb in Abbildung 6 aufgeführt (δ [ppm], 1H-NMR-Spektrum)/δ [ppm], 13C-NMR-Spektrum). 8.36/128.22 8.64/123.92 9.77/139.47 8.20/136.26 133.06 0.81-0.83, 1.57-1.70/ 8.53, 10.64 N+ 150.90 122.15 ~7.97/131.21 144.88 8.45/130.21 8 7 11b 10 +5 N 131.00 151.53 N+ 6 9 4 3.82, 4.21/ 48.26, 48.68 3 130.87 174.70 Ph 176.23 11 1 2.82-2.89/ 13.97 Ph 1.33-1.40/ 15.48 N+ 4.29, 4.36/ 48.55, 48.97 2 0.46-0.52, 0.73-0.78, 0.95-1.02, 1.08-1.14/ 7.37, 7.79 Abbildung 6. 1H/13C-NMR-Daten von 63b, zugeordnet durch COSY45-, HMBC- und HSQC-Experimente (gemessen in [D6]DMSO, 400.13 MHz bzw. 100.62 MHz). Seite 36 EIGENE ERGEBNISSE Da das tieffeldverschobene Proton bei δ = 9.77 ppm lediglich einen Kopplungspartner im COSY45-Experiment besitzt, handelt es sich hierbei um das Proton 6-H, was auch in Übereinstimmung mit der chemischen Verschiebung ist, da es ortho-ständig im PyridiniumSalz liegt (beim Chinolizinium-Derivat 91b erscheint das o-ständige Proton bei δ = 9.56 ppm). Sowohl das 6-H als auch das 11-H koppeln im HMBC-Experiment mit dem quartären C-11b, das aufgrund der o-Position im Pyridinium-Salz und der β-Position zur IminiumFunktion tieffeldverschoben ist, was ebenfalls bestätigt, dass hier ein vollständig aromatisierter Grundkörper vorliegt. Ebenfalls interessant sind die Kopplungen des 6-H und der CH2-Signale des Cyclopropyl-Rings an C-4 zu C-4, das tieffeldverschoben bei δ = 150.90 ppm zu finden ist. Dies zeigt, dass auch hier der Kohlenstoff sp2-hybridisiert ist und nicht einfach nur ein [1,5]-H-Shift stattgefunden hatte. Das Signal des Protons 10-H wurde von anderen Protonen überlagert und konnte daher nicht genau lokalisiert werden. Auffällig ist, dass alle Cyclopropyl-CH2-Protonen und –Kohlenstoffatome an beiden Cyclopropyl-Gruppen jeweils getrennte Signale ergeben. Da der Pyridinium-Ring einen hohen Substitutionsgrad aufweist, wird angenommen, dass aufgrund von sterischer Hinderung die Rotation um die CPyrimidin-CIminium-Bindung bei mindestens einem Iminium-Substituenten erschwert wird. Dadurch entsteht axiale Chiralität und die Cyclopropyl-Protonen und -Kohlenstoffatome sind diastereotop. Ein Nebenprodukt, das ebenfalls bei den Dreikomponentenreaktionen entstehen kann, ist das bereits erwähnte α,β-ungesättigte Keton 64, das aus der Hydrolyse des jeweiligen Allens 50 entsteht (Schema 31).[84] Das Keton ist gut durch das sehr tieffeldverschobene Proton (1-H im Isochinolinium-Ring) zu erkennen, das im 1H-NMR-Spektrum ungefähr bei δ = 10 ppm erscheint. R2 H2O N+ R2 N + R 1 N 3 TfO36 R + NR22 TfOR1 O N+ -HNR22 R3 50 TfO- R3 R1 H 64 Schema 31. Hydrolyse der Aminoallene 50 zu den α,β-ungesättigten Ketonen 64. Seite 37 EIGENE ERGEBNISSE Die Dreikomponentenreaktion wurde auch mit Trimethylsilyl- und tert-Butyl-substituierten Propiniminium-Salzen (36, R1 = SiMe3, t-Bu) durchgeführt, sowie in der Kombination des Salzes 36c mit p-Tolylisocyanat (16b) in der Hoffnung, auch hier die erwünschten Pyrimidoisochinoline 60 zu erhalten. Im letzten Fall war das Produkt sehr stark verunreinigt, so dass es nicht isoliert werden konnte, da es auch aus verschiedenen Lösemittelkombinationen lediglich als Öl erhalten wurde und sich weder im Rückstand noch in der Mutterlauge eine Aufreinigung zeigte. Eine Verunreinigung war hier zum Beispiel der erwähnte Harnstoff. Im 1 H-NMR-Spektrum des Substanzgemisches findet sich außerdem ein sehr tieffeldverschobenes Signal bei δ = 10.18 ppm, sowie zwei dazugehörige Dubletts bei δ = 8.69 und 8.37 ppm. Hierbei handelt es sich um das oben erwähnte α,β-ungesättigte Keton 64 (R1 = R2 = Ph), da die spektroskopischen Daten mit denen in der Diplomarbeit für das isolierte Keton angegebenen (δ = 10.27, 8.73, 8.43 ppm) gut übereinstimmen.[84] Die anderen Signale werden überlagert. Bei der Reaktion mit den tert-Butyl- bzw. SiMe3-substituierten Salzen 36 fand nur geringer Umsatz statt, was im Fall des tert-Butyl-Salzes vermutlich auf die größere sterische Hinderung an C-3 des Propiniminium-Salzes zurückzuführen ist, sodass hier der Angriff des Isochinolins erschwert ist. Diese Reaktion Isochinolin/Propiniminium-Salz/Phenylisocyanat wurde Verhältnissen mit sowie verschiedenen unterschiedlichen Reaktionsbedingungen durchgeführt, jedoch konnte letztendlich nur sehr wenig eines Feststoffes erhalten werden, der jedoch kein vollständig sauberes Produkt war. Auffällig war aber, dass insgesamt vier dominierende Methyl-Signale, sowie zwei vom Integral dazu passende tert-Butyl-Signale im 1H-NMR-Spektrum zu sehen waren. Es ist möglich, dass es sich hierbei ebenfalls um ein 1,2-Addukt handelt, wenn auch noch nicht zum Pyridinium-Salz oxidiert, da sich einige Signale im Bereich zwischen δ = 6.0-7.0 ppm befinden. Weil sich jedoch im Bereich zwischen 7.0-8.0 ppm sehr viele Signale überlagerten und Nebenprodukte vorhanden waren, konnte nicht festgestellt werden, ob es sich hierbei wirklich um ein 1:2Addukt, oder aber vielleicht um Konstitutions- oder Atropisomere der Dreikomponentenreaktion handelte. Denkbar wäre, dass durch die sterische Hinderung an C-3 des Propiniminium-Salzes ein Teil des Isochinolins zunächst mit dem Isocyanat als zweite Komponente reagiert und dann erst mit dem Propiniminium-Salz und dadurch ein Substanzgemisch aus dem Konstitutionsisomer entsteht. Seite 38 Pyrimido-isochinolin 60 und dem entsprechenden EIGENE ERGEBNISSE 3.1.1.2 Hydrolyse der Pyrimido[2,1-a]isochinoline 60 Die Dreikomponentenprodukte 60 sind organische Salze, da sie wie die Propiniminiumtriflate 36 eine Iminium-Funktion enthalten. Diese funktionelle Gruppe bietet nun Möglichkeiten für Folgereaktionen, wie eine nukleophile Addition an den Kohlenstoff der Iminium-Gruppe oder auch die Hydrolyse zu den entsprechenden Carbonyl-substituierten Pyrimido[2,1-a]isochinolin-Derivaten. Dadurch entstehen Neutralverbindungen, die sich leichter aufreinigen lassen sollten. Aufgrund sterischer Abschirmung und Konjugation der Iminium-Funktion sind die Pyrimidiniminium-Salze 60 stabil gegenüber Luft und Wasser. Lediglich eine kleine Probe des Morpholinium-substituierten Salzes 60c hydrolysierte direkt beim Mischen mit Wasser zu 65a, welche aber nicht weiter aufgearbeitet wurde. Schema 32 zeigt die Reaktion der Pyrimidiniminium-Salze 60 zu den erwünschten Benzoylsubstituierten Pyrimidin-Derivaten 65. R1 N Ar N TfO- Ph N Acetontril/H2O K2CO3 4-4.5 h, RT Ar N N+ O Ph O 60 O 65 65 R1 Ar Ausbeute (%) a Ph Ph 13 b c-C3H5 Ph 31 c Ph p-Tolyl 26 d c-C3H5 p-Tolyl 13a) a) R1 Konnte nicht vollständig rein erhalten werden. Schema 32. Hydrolyse der Pyrimidiniminium-triflate 60 zu den Benzoyl-substituierten Pyrimidin-Derivaten 65. Die Reaktionen wurden in Methanol/Wasser- und Acetonitril/Wasser-Gemischen mit Kaliumcarbonat als Base durchgeführt, sowie im Zweiphasensystem aus Dichlormethan und gesättigter wässriger Natriumcarbonat-Lösung. Bei der Reaktion im Zweiphasensystem dauerte die Reaktion sehr lange (ca. 72 h), und die Reaktionsmischung musste sehr gut durchmischt werden. Es wurde auch eine wässrige NaOH-Lösung (2 M) in einer Zweiphasenreaktion mit Dichlormethan eingesetzt, hier konnte jedoch kein Produkt isoliert werden, da sich vermutlich die Lactam-Funktion im Ring zersetzte. Seite 39 EIGENE ERGEBNISSE Gerster führte ebenfalls Hydrolysereaktionen von mehreren Iminium-Salzen in Zweiphasensystemen aus gesättigter Na2CO3-Lösung und Dichlormethan durch. Auch hier waren lange Reaktionszeiten notwendig, je nach Iminium-Salz wurden 12‒48 h Reaktionszeit angegeben, um die Verbindungen in die entsprechenden Ketone zu überführen.[77] Tontsch verwendete im Rahmen seiner Diplomarbeit für die Hydrolyse von Triazolyliminium-Salzen ein System aus 5%iger wässriger Na2CO3-Lösung und THF. Hier konnte im Vergleich zur Hydrolysereaktion der Pyrazolyliminium-Salze von Gerster (Reaktionszeit 12 h) eine deutlich geringere Reaktionszeit von 4 Stunden beobachtet werden.[78] Der Übergang zum Einphasensystem zeigte in den hier durchgeführten Versuchen wie erwartet eine deutliche Verkürzung der Reaktionszeit auf nur 4 Stunden. Die Ausbeuten der erhaltenen Ketone waren jedoch nur mäßig, was auch an der Problematik des Entfernens des entstandenen Kaliumtriflats lag. Die organischen Phasen mussten mindestens einmal, öfters auch mehrmals, mit Wasser gewaschen werden, um das Salz vollständig abzutrennen. Mittels 19 F-NMR-Spektroskopie wurde überprüft, ob das erhaltene Rohprodukt Triflat-frei war. Nach der Reaktion wurde mit Ethylacetat extrahiert, weil sich gezeigt hatte, dass das Triflat beim Ausschütteln mit Dichlormethan, das Gerster[77] zur Extraktion verwendete, noch stärker verschleppt wurde. Eine weitere Problematik war hier, ähnlich wie bei den DreikomponentenSalzen 60, das Entfernen der Lösemittel. Das erhaltene Rohprodukt wurde aus Ethylacetat, oder Ethylacetat in Kombination mit Dichlormethan oder Diethylether umkristallisiert. Die erhaltenen Feststoffe wurde mehrere Tage im Vakuum (bei 100 °C/1•10-2 mbar) getrocknet, und oftmals waren trotzdem noch, wenn auch nur sehr geringe, Ethylacetat-Signale (in CDCl3: δ [ppm] = 1.26 (t, 3 H, CH2CH3), 2.04 (s, 3 H, CH3), 4.12 (q, 2 H, CH2)[94]) im 1HNMR-Spektrum sichtbar. Die erhaltenen Elementaranalysen der Ketone 65a-c stimmen, wenn man den Wassergehalt einberechnet. Zum Beispiel wird für das 1,4-Diphenyl-substituierte Keton 65a eine Elementaranalyse gefunden (erhalten: C 81.14%, H 4.96%, N 6.10%), die mit dem berechneten Wert sehr gut übereinstimmt, wenn auf vier Moleküle 65a ein Molekül Wasser kommt (berechnet für: C31H22N2O2• 0.25 H2O: C 81.11%, H 4.94%, N 6.10%). Bedenkt man nun, dass in der Reaktion Wasser-Lösemittelgemische eingesetzt werden und das Wasser mit dem Pyrimidin-keton 65 Wasserstoffbrücken ausbilden kann, sowie, dass sich auch niedrig siedende Lösemittel wie Diethylether oder Dichlormethan nur schwer aus den Substanzen entfernen lassen, so erscheint es plausibel, dass die Carbonyl-Verbindungen 65 noch Wasser enthalten. Seite 40 EIGENE ERGEBNISSE Es wurde daher auch versucht, die Substanzen bei noch höherer Temperatur (bis 160 °C) zu trocknen, allerdings verfärbten sie sich dabei ins Grünbraune. Obwohl in dem 1H-NMRSpektrum noch Produkt sichtbar war, lagen die erhaltenen Elementaranalysen bei den dunkel verfärbten Substanzen mit bis zu 4% abweichendem Kohlenstoff-Gehalt weit daneben, so dass angenommen wird, dass bereits teilweise Zersetzung stattgefunden hatte. Verfärbungen ins Braune und anschließend ins Schwarze konnten auch in den meisten Fällen bei der Schmelzpunktbestimmung der Pyrimido-isochinoline 60 und der Ketone 65 beobachtet werden. Im Gegensatz zu den Pyrimidin-ketonen 65a-c kristallisierte das Keton 65d nicht aus. So wurde versucht, es mittels Säulenchromatographie sowie präparativer Dünnschichtchromatographie zu reinigen, jedoch war die Ausbeute des erhaltenen Produkts nur sehr gering, da die meisten erhaltenen Fraktionen stark verunreinigt waren. Lediglich bei 13% an 65d waren im 1 H-NMR-Spektrum neben Lösemittelsignalen keine weiteren Verunreinigungen zu sehen. Allerdings konnte auch hier keine vollständige Analytik erhalten werden. Anschließende erneute Versuche zur Umkristallisation blieben ebenfalls erfolglos. Anstelle des Propiniminium-Salzes 36c wurde auch das entsprechende Cyclopropylsubstituierte acetylenische Keton 66 in Verbindung mit Isochinolin und Phenylisocyanat (16a) eingesetzt. Hier sollte die Dreikomponentenreaktion direkt zu dem Carbonylsubstituierten Pyrimidin 65b führen (Schema 33). Allerdings zeigte sich keine Reaktion zu 65b, sodass hier der Vorteil der reaktiveren Propiniminium-Salze 36 als Synthesebaustein eindrucksvoll deutlich wird. O N Ph NCO N Ph Ph N Ph O 66 O 65b Schema 33. Versuchte Dreikomponentenreaktion mit dem acetylenischen Keton 66 zu 65b. Seite 41 EIGENE ERGEBNISSE 3.1.1.3 Reduktion der Pyrimido[2,1-a]isochinoline 60 mit NaBH4 Eine weitere Reaktionsmöglichkeit an der Iminium-Funktion ist die Addition eines Nukleophils. Hier wurde Natriumboranat verwendet, um die Iminium-Funktion in das entsprechende Dimethylamin zu überführen. Die Reaktion wurde mit den verschiedenen erhaltenen Pyrimidiniminium-Salzen 60 durchgeführt. Leider gelang es lediglich im Fall des 1,4-Diphenyl-substituierten Derivats 60a, sehr wenig des erwünschten Produkts 68a zu erhalten (Schema 34). R1 N NH4Cl/H2O oder HCl/H2O R1 N NaBH4 Ar N TfO- Ph O Ar N+ R R2 N Ph O 2 Ar N+ B-H3 R R2 60a-d N Cl-/TfO- 2 67a-d R1 N Ph O NH+ R R2 2 68a-d 67 68 R1 NR22 Ar a a Ph N(CH3)2 Ph b b c-C3H5 N(CH3)2 Ph c c Ph Morpholino Ph d d Ph N(CH3)2 p-Tolyl e e c-C3H5 N(CH3)2 p-Tolyl Schema 34. Reduktion der Iminium-Funktion von 60 mit NaBH4zu dem Mischsalz 68. Von Gerster ist bekannt, dass im Reaktionsverlauf zunächst Boran-Addukte gebildet werden können, die anschließend mit Salzsäure zu den entsprechenden Hydrochloriden umgesetzt werden. Allerdings wurde auch hier die Bildung von Mischsalzen beobachtet und die Produkte konnten als Hydrochloride nicht sauber isoliert werden, lediglich einige BoranAddukte konnten elementaranalysenrein erhalten werden.[77] Eine Überprüfung mittels 19 F-NMR-Spektroskopie zeigte, dass hier ebenfalls nicht das reine Hydrochlorid 68a isoliert wurde, sondern noch Triflat enthalten war, daher kann keine Ausbeute angegeben werden. In dem 1H-NMR-Spektrum ist außerdem noch ein sehr geringer Signalsatz eines weiteren Produkts zu sehen; eventuell handelt es sich hierbei um das entsprechende Diastereomer. Seite 42 EIGENE ERGEBNISSE Die Reaktion wurde als Suspension in Dichlormethan/THF sowie als Lösung in Methanol durchgeführt, wobei die Farbe der Reaktionslösung bei der Reaktion in Methanol bei Zugabe des Natriumboranats schnell heller wurde und die Reaktion bereits nach zwei Stunden beendet war. Das primär erhaltene Produkt (nach Rühren mit gesättigter NH4Cl-Lösung bei pH 6, bis keine Gasentwicklung mehr zu beobachten war) bei der Reaktion mit dem Pyrimidiniminium-Salz 60a war stabil und konnte durch präparative Kieselgel-Dünnschichtchromatographie (3:10 Ethylacetat:Cyclohexan) gereinigt werden. Das entsprechende 1 H-NMR-Spektrum zeigt allerdings, dass es sich hierbei nicht um das erwünschte Produkt 68a handelt, sondern wohl um das Boran-Addukt 67a. Das Boran-Addukt 67 und das Hydrochlorid/-triflat 68 sind im 1 H-NMR-Spektrum kaum zu unterscheiden, da das Signal der BH3-Gruppe nach Gerster sehr verbreitert bei ungefähr δ = 1.67-1.9 ppm erscheint und schwer zu erkennen ist. Beim Produkt 68 ist aber ein Unterschied in der chemischen Verbschiebung des neu entstandenen Protons zu erkennen, das sich von δ = 4.42 ppm beim Boran-Addukt 67 zu δ = 4.93 ppm beim Mischsalz 68 verschiebt (siehe auch Tabelle 3). Es stellte sich allerdings heraus, dass vor allem die Cyclopropyl-substituierten Produkte sich bei der sauren Hydrolyse leicht zersetzten. Um unter möglichst milden Bedingungen zu arbeiten, wurde letztendlich mehrere Stunden (bis zu 6 Stunden) mit einer gesättigten Ammoniumchlorid-Lösung gerührt, oder mit halbkonzentrierter Salzsäure vorsichtig ein pHWert von 5-6 eingestellt. Die 1H-NMR-Spektren der Rohprodukte deuten darauf hin, dass die Reduktion funktioniert hat, obwohl die genaue Identifikation schwierig ist, da mehrere Spezies sichtbar und die Substanzen teilweise sehr verunreinigt waren. Allerdings muss bedacht werden, dass durch die Reduktion Diastereomere entstehen, da durch die Addition des Hydrids an die Iminium-Funktion ein weiteres Stereozentrum, neben dem an C-11b bereits vorhandenen, gebildet wird und diese Diastereomere jeweils als Boran-Addukt 67 bzw. als Mischsalze 68 vorliegen können. Die Reduktion der Cyclopropyl-substituierten Salze 60b und 60e wurde in der Hoffnung durchgeführt, die entstandenen Verbindungen als Hydrochlorid oder als freies Amin im Gegensatz zu den Iminium-Salzen isolieren zu können. Allerdings wurden sie daher bereits verunreinigt eingesetzt, was ebenfalls die Isolierung der Reduktionsprodukte erschwert. Seite 43 EIGENE ERGEBNISSE Ein Überblick über die wichtigsten 1H-NMR-Daten des Hauptreduktionsprodukts in den verschiedenen Reaktionen wird in Tabelle 3 gegeben. Betrachtet man die chemischen Verschiebungen der Protonen-Signale der neu entstandenen CHNMe2-Gruppen der Hauptprodukte, bemerkt man, dass sie im Vergleich zu dem Boran-Addukt 67 tieffeldverschoben sind, aber im Bereich der chemischen Verschiebung des Methinprotons des Mischsalzes 68, etwa bei δ = 5 ppm, zu finden sind. Daher wird angenommen, dass es sich hierbei um die Hydrotriflat-/Chlorid-Mischsalze (bei 68b, c und d) bzw. das freie Amin (bei 68e) handelt und nicht mehr um die Boran-Addukte. Leider überlagern sich viele Signale in den Spektren der Rohprodukte aus den Salzen 68b-e, sodass nicht bestimmt werden kann, wie viele Substanzen, oder Isomere vorhanden sind und ob es sich hierbei wirklich um Reduktionsprodukte handelt. Tabelle 3. 1H-NMR-spektroskopische Daten der Rohprodukte aus der Reduktion der Salze 60 mit NaBH4 in Methanol bzw. Dichlormethan/THF (CDCl3, δ [ppm]). Edukt Produkt 7-H 6-H 11b-H CHNMe2 NCH3 NCH3 a 67a 5.61 (d) 5.86 (d) a) 4.42 (s) 2.90 (s) 2.43 (s) a 68a 5.74 (d) 6.10 (d) 6.55 (s) 4.90 (s) 3.08 (bs) 2.36 (bs) b 68b 5.81 (d) 6.46 (d) 6.52 (s) 5.43 (s) 2.99 (s) 2.71 (s) c 68c 5.71 (d) 6.10 (d) a) 4.84 (s) - - d 68d 5.81 (d) 5.94 (d) a) 5.08 (s) a) a) e b) 5.85 (d) a) 5.93 (s) 4.90 (s) 2.40 (s) 2.40 (s) 60 a) Wird von weiteren Nebenprodukten bzw. Verunreinigungen überlagert. b) Vermutlich das freie Amin, da nur ein NCH3-Signal. Seite 44 EIGENE ERGEBNISSE Es wurde auch versucht, das bei der Reduktion des Cyclopropyl-substituierten Salzes 60b erhaltene Rohprodukt 68b mit gesättigter Kaliumcarbonat-Lösung in das freie Amin umzusetzen und anschließend durch präparative Dünnschicht-Chromatographie (Ethylacetat:Cyclohexan:Triethylamin, 15:10:1) zu reinigen, in der Hoffnung, das freie Amin isolieren zu können. Die erhaltenen 1H-NMR-Spektren der Fraktionen waren aber allesamt stark verunreinigt und zeigten viele Signale im Bereich δ = 5-6.5 ppm, in dem die Signale der Protonen 6-H, 7-H, CHNMe2 und 11b-H erscheinen sollten, die allerdings von geringer Intensität im Vergleich zu den Signalen im Bereich zwischen δ = 7-8 ppm waren. Leider konnte auch hier kein Produkt oder Nebenprodukt zugeordnet und das erwünschte freie Amin nicht erhalten werden. Auch das Rohprodukt 68a wurde mit gesättigter Kaliumcarbonat-Lösung umgesetzt, wobei ein 2:3-Gemisch aus zwei dominierenden Produkten erhalten wurde, bei dem es sich zumindest bei einem der Produkte wohl um das freie Amin handelt, da sich das CHNMe2Signal im 1 H-NMR-Spektrum zu δ = 4.22 ppm verschiebt. Es wurde versucht, das Produktgemisch durch präparative Dünnschicht-Chromatographie mit verschiedenen Laufmittelgemischen aufzureinigen und zu trennen, was jedoch nicht gelang. Da die Reduktion mit NaBH4 so problematisch war, wurde sie auch mit NaBH3CN und LiAlH4 versucht, in der Hoffnung auf eine einfachere Aufarbeitung, da bei der Reduktion mit LiAlH4 keine Boran-Addukte entstehen, beziehungsweise sie im Fall des Cyanoboranats leichter zu zersetzen sein sollten. Jedoch konnte auch hier kein Produkt isoliert werden. Gerster gelang es, substituierte Iminium-Salze sowohl mit LiAlH4 als auch mit NaBH3CN zu reduzieren.[77] Seite 45 EIGENE ERGEBNISSE 3.1.1.4 Dreikomponentenreaktionen von Isochinolin mit Propiniminium-Salz 36a und Indolen zu Propeniminium-Salzen 69 Entsprechend der Dreikomponentenreaktion mit Arylisocyanaten 16, bei der die PyrimidinDerivate 60 erhalten wurden, wurde eine Dreikomponentenreaktion mit Indol und NMethylindol als dritte nukleophile Komponente entwickelt, die zu den Dihydroisochinolinsubstituierten Propeniminium-Salzen 69 führt (Schema 35). CH2Cl2 RT, 5-12 h N+ N + + Ph TfO - Ph N R4 N Ph TfO- Ph N+ N R4 36a R4 = H, CH3 69a: R4 = H, 44% 69b: R4 = CH3, 14% Schema 35. Dreikomponentenreaktion von Isochinolin, Propiniminium-Salz 36a und einem Indol zu den Propeniminium-Salzen 69. Die Ausbeute des N-Methyl-substituierten Propeniminium-Salzes 69b erscheint sehr niedrig im Vergleich zu 69a. Das 1H-NMR-Spektrum des Rohprodukts zeigte allerdings kaum Nebenprodukte, lediglich geringe Mengen des ungesättigten Ketons 64 (vergleiche Schema 31) und ein Vinamidinium-Salz, das durch die Addition des bei der teilweisen Hydrolyse freigewordenen Dimethylamins an das Propiniminium-Salz entsteht (vergleiche Schema 51), konnten beobachtet werden. Das Verhältnis Propeniminium-Salz 69b:64:Vinamidinium-triflat betrug ungefähr 11:1:1. Wie auch bei den Pyrimidiniminium-Salzen 60 war es schwierig, vor allem 69b lösemittelfrei zu erhalten. Es wurde hier ebenfalls mehrere Tage im Vakuum (80 °C/ 1•10-2 mbar) getrocknet. Der Mechanismus der Reaktion sollte ebenfalls über das Aminoallen 50 verlaufen (Schema 36). Wie bereits erwähnt, entsteht durch die Addition von Isochinolin an das C-3Atom des Propiniminium-Salzes eine neue Iminium-Funktion im Isochinolin-Ring, die mit einem Nukleophil, hier das Indol, reagieren kann. Die gebildeten Aminoallene können als Base reagieren und an C-2 protoniert werden. Von Phosphonio-substituierten Allenen ist zum Beispiel bekannt, dass sie in Gegenwart von Trifluormethansulfonsäure zu einem Dikation reagieren.[62] Seite 46 EIGENE ERGEBNISSE Die Aminoallen-Teilstruktur deprotoniert also das kationische Addukt 70 an C-3 des Indols, sodass die Propeniminium-Salze 69 entstehen (Schema 36). N+ N+ + Ph TfO- Ph N TfO- Ph Ph NMe2 50 N R4 TfON N Ph Ph H TfO- Ph + N N + N Ph R4 69 NMe2 R4 70 Schema 36. Mechanistische Vorstellung zur Bildungsweise der Propeniminium-Salze 69. In der Literatur ist die Umsetzung von Isochinolin und substituierten Isochinolinen mit DMAD und verschiedenen Indol-Derivaten bekannt, die zu den analogen Dreikomponentenprodukten 71a führt (Schema 37).[95] In einer Dreikomponentenreaktion mit Indol, aber auch mit anderen N-Heterocyclen wie Imidazol und Pyrazol, in Verbindung mit Isochinolin und Acetylendicarbonsäurediestern, fand die Substitution jedoch nicht an C-3 sondern am Ringstickstoff zu 71b statt.[96, 97] Die in den Literaturstellen angegebenen spektroskopischen Daten von 71a und 71b sind einander natürlich sehr ähnlich. Die Reaktionsbedingungen unterscheiden sich in der Reaktionstemperatur und Reaktionszeit. Ob bei der Bildung von 71b zuerst 71a entsteht ist unbekannt, aber bei längerer Reaktionszeit und höherer Reaktionstemperatur wurde das Isomer 71b erhalten, was auf eine thermodynamisch kontrollierte Reaktion hindeutet. Seite 47 EIGENE ERGEBNISSE , CH2Cl2 RT, 2 h N H N 90% CO2Me CO2Me NH 71a CO2Me N N H + , CH2Cl2 ∆, 12 h 87% N N CO2Me CO2Me CO2Me 71b N N H , CH2Cl2 ∆, 12 h 88% N N CO2Me CO2Me N 71c Schema 37. Literaturbekannte Synthesen der Isochinolin-Derivate 71a-c.[95-97] Bei der hier beschriebenen Dreikomponentenreaktion mit dem Propiniminium-Salz 36a fand die Substitution an C-3 des Indols, bzw. des N-Methylindols statt, was eindeutig durch die NMR-spektroskopischen Daten der erhaltenen Produkte belegt werden konnte. Bei dem Produkt 69a bleibt das NH am Indol erhalten (δ = 9.58 ppm) und das Signal von 2-H am Indol-Ring ist als Singulett sichtbar (δ = 7.87 ppm). Dies wird auch durch eine Bande bei ν~ = 3265 cm-1 im IR-Spektrum bestätigt, die in dem typischen Bereich für eine N-H Valenzschwingung liegt. In den 1H-NMR-Spektren sind neben dem Datensatz für das erhaltene Produkt 69 noch weitere sehr kleine Signale für eine Iminium-Gruppe bzw. für das olefinische Proton sichtbar. Wären sie nur bei 69a vorhanden, könnte es sein, dass sich auch eine geringe Menge an Dreikomponentenprodukt gebildet hätte, in dem das Indol über den Stickstoff an das Isochinolin gebunden ist (wie in 71b). Da diese Signale aber bei beiden Derivaten von 69 sichtbar waren, handelt es sich hierbei wahrscheinlich um das Z-Olefin, das vor allem bei diesen Signalen eine andere chemische Verschiebung als das E-Olefin aufweisen sollte. Seite 48 EIGENE ERGEBNISSE Mit verschiedenen NMR-Experimenten, wie HSQC-, COSY45-, HMBC-, aber auch TOCSY-, HSQC-TOCSY- und selektiven NOESY-Experimenten konnte gezeigt werden, dass bei der Reaktion das E-Olefin als Hauptprodukt entsteht. Da bei Raumtemperatur die Signale der aromatischen Protonen des Salzes 69b im 1H-NMRSpektrum stark verbreitert waren, wurden die Messungen bei -43 °C durchgeführt. Abbildung 7 zeigt einen Überblick über die 1H-NMR und 13C-NMR-Daten. 4' 6.30/113.34 3' 6.18/~129.7 N 167.42 Ph N 2' 1' ~7.45/127.96 8.20/ 120.75 126.01 6.45/ 102.56 115.55 7.78/ 128.55 137.95 7.49/ 111.86 Ph 3 ~7.2/ 59.44 N 176.23 1 Ph 2'' + N 2 Ph 3.09, 3.17/ 44.13, 45.17 N N+ 1'' 3.78/33.73 Abbildung 7. 1H/13C-NMR-spektroskopische Daten von 69b in [D6]-Aceton; rechts sind durch die Pfeile die relevanten, sichtbaren NOE-Wechselwirkungen dargestellt. Einige Signale im Isochinolin-Ring (1’-H, 8’-H, C-3’) überlagern sich mit anderen, deshalb kann die chemische Verschiebung hier nicht genau angeben werden. Da man bei den NOEExperimenten verschiedene Wechselwirkungen beobachten kann, wie zwischen dem relevanten olefinischen Proton 2-H und dem 1’-H am Isochinolin-Ring, oder dem 2-H und dem 2’’-H am Indol-Ring, sowie eine fehlende Wechselwirkung von 2-H zu einem der Phenyl-Ringe, kann somit bestätigt werden, dass es sich bei dem Produkt um das E-Isomer handelt. Seite 49 EIGENE ERGEBNISSE Ursprünglich war der Grund für die Durchführung dieser Dreikomponentenreaktion die erhoffte Synthese eines Azepin-Derivats. Hierbei könnte aus dem Propeniminium-Salz 69 durch einen erneuten Angriff des Indols an der Iminium-Funktion ein Azepin-Derivat 72 gebildet werden (Schema 38). Eine andere denkbare Möglichkeit wäre die Bildung eines Spirocyclus, der eventuell über einen 1,2-Alkyl-Shift ebenfalls das Azepin-Derivat 72 ergeben könnte. Wie bereits gezeigt, entsteht bei der Reaktion jedoch das E-Isomer, sodass wohl aus sterischen Gründen keiner der Angriffe stattfindet und die Bildung des AzepinDerivats 72 nicht beobachtet werden konnte. Eine Probe des Salzes 69a wurde für 2 h in siedendem Acetonitril (82 °C) erhitzt, um zu überprüfen, ob sich vielleicht doch Folgereaktionen anschließen, es konnte aber lediglich wieder das reine Salz 69a isoliert werden. N+ N + + Ph - TfO N R4 R4 = H, CH3 Ph 36a N TfON H Ph - TfO Ph Ph Ph NMe2 N -HOTf N R4 + N N Ph 4 R N 1,2-AlkylPh Shift 69a,b -HOTf N N Ph NMe2 R4 72 Ph NMe2 R4 Schema 38. Versuchte Dreikomponentenreaktion zum Azepin-Derivats 72. Die Reaktion wurde analog auch mit dem Cyclopropyl-substituierten Propiniminium-Salz 36b und den beiden Indol-Derivaten durchgeführt. Leider konnte hier lediglich das 1:2-Addukt 63b isoliert werden. Da die Protonen-Signale im 1H-NMR-Spektrum verbreitert waren und sich zudem überlagern, konnte keine Aussage darüber getroffen werden, ob die Reaktion zu den erwünschten Produkten 69 führte. Seite 50 EIGENE ERGEBNISSE 3.1.2 Dreikomponentenreaktion mit Chinolin, Propiniminium-Salzen 36 und Arylisocyanaten 16 3.1.2.1 Synthese der Pyrimido[1,2-a]chinolin-Derivate 73 Anstelle von Isochinolin wurde auch eine Dreikomponentenreaktion mit Chinolin als Stickstoff-Nukleophil entwickelt. In Kombination mit dem Propiniminium-Salz 36 und den Arylisocyanaten 16a,b konnten hierbei die Pyrimido[1,2-a]chinolin-Derivate 73 erhalten werden (Schema 39). CH2Cl2 RT, 12 h + + N Ph + N Ar N TfO- ArNCO Ph N TfO- O Ph Ph 36a 16a: Ar = Ph 16b: Ar = p-Tolyl N+ 73a: Ar = Ph, 24% 73b: Ar = p-Tolyl, 22% Schema 39. Chinolin-vermittelte Dreikomponentenreaktion zu den Pyrimidin-Salzen 73. Betrachtet man das 1 H-NMR-Spektrum des Rohprodukts, erklären sich die mäßigen Ausbeuten, da neben dem erwünschten Pyrimido[1,2-a]chinolin-Derivat 73 weitere Nebenprodukte enthalten sind. Ein Nebenprodukt war hierbei ein Vinamidinium-triflat, das durch die Addition von Dimethylamin an das Propiniminium-Salz entsteht. Das Dimethylamin wird zum Beispiel bei der partiellen Hydrolyse der intermediär entstehenden Aminoallene freigesetzt. Leider konnte keines der Nebenprodukte isoliert werden. Die Aufarbeitung der Pyrimido[1,2-a]chinolin-Derivate war hier einfach, da sie beim Rühren mit Ethylacetat bei 0 °C aus dem Rohprodukt ausfielen und somit leicht von den meisten Nebenprodukten abgetrennt werden konnten. Ein Problem war hierbei allerdings auch der Lösemitteleinschluss. Es wurde versucht, aus verschiedenen Lösemittelgemischen umzukristallisieren und dann festgestellt, dass vor allem Dichlormethan, Diethylether und Ethylacetat schwer aus den Produkten zu entfernen sind. Die Produkte wurden mehrere Tage am Vakuum getrocknet (100 °C /1•10-2 mbar), trotzdem sank der Diethylethergehalt in dem pTolyl-substituierten Salz 73b kaum. Für die Elementaranalyse wurde der Gehalt des Ethers deshalb aus dem 1H-NMR-Spektrum bestimmt (0.5 Diethylether pro Molekül 73b). Seite 51 EIGENE ERGEBNISSE Der Mechanismus der Reaktion sollte entsprechend der Dreikomponentenreaktion mit Isochinolin als Nukleophil verlaufen (siehe Schema 27). Auch hier bildet sich zuerst ein Aminoallen 55, das dann mit Arylisocyanat 16 zu dem erwünschten Pyrimido[1,2-a]chinolinDerivat 73 reagiert (Schema 40). TfON+ Ph + N N C + Ph Ar O N TfO- NMe2 Ar TfOO N+ Ph 55 36a N Ph Ph Ph N 16 73 Schema 40. Mechanistische Vorstellung zur Bildungsweise der Pyrimidine 73. In einer ähnlichen Chinolin-vermittelten Dreikomponentenreaktion mit DMAD und substituierten Isocyanaten wurden von Adib et al. ebenfalls Ausbeuten beobachtet, die geringer als 20% waren. Lediglich bei der Reaktion mit 3-Chlor-4-methylphenylisocyanat konnten 65% des entsprechenden Pyrimido[1,2-a]chinolin-Derivats erhalten werden. Bei den dort beschriebenen Reaktionen wurde ebenfalls im 1H-NMR-Spektrum des Rohprodukts eine Kombination aus Ausgangsstoffen und verschiedenen Produkten beobachtet.[38] Ein Überblick über die NMR-spektroskopischen Daten der Pyrimido[1,2-a]chinoline 73a,b wird in Tabelle 4 gegeben. Tabelle 4. 1H- und 13C-NMR-Daten der Pyrimido[1,2-a]chinoline 73 (CDCl3, δ [ppm]). 1 H-NMR 73 6-H 5-H 4a-H NCH3 NCH3 a 6.71 (d) 5.58 (dd) 6.40 (dd) 4.16 (s) 3.81 (s) 4.09 (s) 3.72 (s) C-4a NCH3 NCH3 b a) 6.63 (d) 5.54 (dd) 6.37 a) wird von anderen Signalen überlagert. 13 C-NMR a) Seite 52 73 C=N a 177.87 161.03 158.47 70.07 50.35 47.10 ba) 179.81 161.06 159.23 70.57 50.61 47.64 gemessen CD3CN. C-1/C-3 EIGENE ERGEBNISSE Wie erwartet, sind die beobachteten chemischen Verschiebungen denen des PyrimidinDerivats, das Adib et al. bei der Reaktion von Chinolin mit DMAD und 3-Chlor-4methylphenylisocyanat erhalten hatten, ähnlich (δ [ppm] = 5.45 (5-H), 6.09 (4a-H), 6.65 (6H). δ [ppm] = 69.64 (C-4a)[38]). In den CI-Massenspektren der beiden Substanzen kann man wie bei den Pyrimido[1,2-a]chinolinen 60 keinen Molekülpeak beobachten, aber man erhält dieselben Hauptfragmente, was nicht verwunderlich ist, da Isochinolin und Chinolin Konstitutionsisomere sind. Anstelle des Fragments bei m/z = 120 findet man bei dem Derivat 73b, in Übereinstimmung damit, dass dieses Fragment von der N-Arylamid-Teilstruktur stammt, ein Fragment bei m/z = 134 (Abbildung 8). M = 129 g/mol m/z = 130 [M+H]+ N M = 119 g/mol m/z = 120 [M+H]+ N Ph Ph O M+ = 234 g/mol m/z = 234 [M]+ Ph M+-Ph = 157 g/mol m/z = 158 [M-Ph+H]+ N+ M = 129 g/mol m/z = 130 [M+H]+ N M = 133 g/mol m/z = 134 [M+H]+ N Ph O Ph M+-Ph = 157 g/mol m/z = 158 [M-Ph+H]+ N+ Abbildung 8. Hauptfragmente in den CI-Massenspektren der Pyrimido[1,2-a]chinoline 73a (links) und 73b (rechts). Die Reaktion wurde auch mit dem Cyclopropyl-substituierten Propiniminium-Salz 36b und dem Morpholinium Salz 36c durchgeführt. Ob eine Reaktion stattfindet, kann man gut an dem charakteristischen Signal für 5-H erkennen, das als dd (Dublett von Dublett) (3J ~ 10 Hz, 3J ~ 4.5 Hz) bei ungefähr δ = 5.5 ppm im 1H-NMR-Spektrum erscheint. Betrachtet man das 1HNMR-Spektrum des Rohprodukts aus der Reaktion mit dem Cyclopropyl-substituierten Salz 36b, Isochinolin und Phenylisocyanat (16a), findet man zahlreiche Signale für die Methylgruppen einer Iminium-Funktion im Bereich zwischen δ = 3-4 ppm und nur ein sehr kleines Signal für das 5-H. Dies zeigt deutlich, dass hier keine selektive Reaktion stattfindet. Seite 53 EIGENE ERGEBNISSE Auch bei der Reaktion mit dem Morpholinium-Salz 36c fand nur sehr wenig Umsatz zu dem erwünschten Dreikomponentenprodukt statt. Das 1H-NMR-Spektrum des Rohprodukts zeigt auch einige tieffeldverschobene Signale mit geringer Intensität, die auf Hydrolyseprodukte, zum Beispiel hydrolysiertes Aminoallen, hindeuten. Es ist bekannt, dass Morpholinosubstituierte Aminoallene empfindlicher gegenüber Hydrolyse sind als Dimethylaminosubstituierte Aminoallene.[75, 98] Dies zeigt, dass sich zwar in geringen Mengen Aminoallen bildet, dieses jedoch teilweise hydrolysiert, bevor es mit der dritten Komponente reagiert. Wie von Isochinolin sind auch von Chinolin Reaktionen mit DMAD zu einem analogen 1:2Addukt bekannt.[93] Es wurde daher auch überprüft, ob sich ein 1:2-Addukt aus Chinolin und Propiniminium-Salz 36b bildet, jedoch konnten nach der Reaktionszeit lediglich vorwiegend die Ausgangsstoffe erhalten werden. Es wurde zwar ein wenig Niederschlag isoliert, dessen 1H-NMR-Spektrum jedoch auf keine selektive Reaktion hindeutet. Dies verdeutlicht ebenfalls den Reaktionsunterschied zwischen Isochinolin und Chinolin als Nukleophil bei Reaktionen mit Propiniminium-Salzen. Seite 54 EIGENE ERGEBNISSE 3.1.2.2 Hydrolyse der Pyrimido[1,2-a]chinoliniminium-Salze 73 Wie die Pyrimidin-Derivate 60 können auch die Pyrimido[1,2-a]chinoliniminium-Salze 73 durch Hydrolyse in Neutralverbindungen umgewandelt werden, wobei die Benzoylsubstituierten Pyrimido[1,2-a]chinoline 74 gebildet werden (Schema 41). N Ar N TfO- Ph O CH3CN/H2O K2CO3 4 h, RT N Ph N+ Ph O Ph 73 Ar N O 74a: Ar = Ph, 33% 74b: Ar = p-Tolyl, 71% O Schema 41. Hydrolyse der Pyrimido[1,2-a]chinoliniminium-Salze 73 zu den Ketonen 74. Das Produkt 74b wurde bereits direkt aus der organischen Phase elementaranalysenrein erhalten, sodass weitere Aufarbeitungen nicht nötig waren. Wie auch bei den Ketonen 65 enthält dagegen das Derivat 74a Kristallwasser, da die gefundene Elementaranalyse sehr gut auf die für das Hemihydrat von 74a berechnete passt. Die wichtigste Unterscheidung in den NMR-spektroskopischen Daten ist das Verschwinden der CH3-Protonen der IminiumFunktion im 1H-NMR-Spektrum, sowie das neu entstandene C=O Kohlenstoff-Signal bei δ = 193.53 ppm (74a), bzw. δ = 193.51 ppm (74b), anstelle des Iminium-Kohlenstoffes (Tabelle 5). Tabelle 5. Charakteristische 1H- und 13C-NMR-Daten von 74a,b (CDCl3 δ [ppm]). NMR-spektroskopische Daten in CDCl3 δ [ppm] 74 C=O C-1/C-3 a 193.53 160.85 b 193.51 160.89 C-4a 6-H 5-H 4a-H 152.61 69.08 6.71 (d) 5.51 (dd) 6.48 (dd) 152.35 69.40 6.71 (d) 5.53 (dd) 6.46 (dd) Seite 55 EIGENE ERGEBNISSE 3.1.3 Weitere versuchte Dreikomponentenreaktionen Neben den bereits vorgestellten Dreikomponentenreaktionen wurde noch eine Vielzahl anderer Dreikomponenten-Systeme untersucht. Leider konnte in diesen Fällen nur eine geringe bis gar keine Dreikomponentenreaktion oder keine selektive Reaktion beobachtet werden. Erfolglos blieben hierbei Reaktionen von Isochinolin und Propiniminium-Salzen mit Maleinsäureanhydrid, Phenylazodicarboximid, Maleinsäure, Phenylisothiocyanat, Propiniminen, 4-Nitroisothiocyanat und 4-Nitrobenzaldehyd. In einigen Fällen wurde aufgrund des 1 H-NMR-Spektrum des Rohprodukts zwar angenommen, dass auch Dreikomponentenprodukt enthalten war, jedoch war es nicht möglich dieses zu isolieren. Ein Nebenprodukt, das sich bei diesen Reaktionen (zum Beispiel bei den Reaktionen mit den Isothiocyanaten) besonders häufig bildete, war das α,β-ungesättigte Keton 64, das sehr gut an dem tieffeldverschobenen Signal bei δ ~ 10 ppm zu erkennen ist.[84] Dies deutet darauf hin, dass die Elektrophilie der eingesetzten dritten Komponente zu gering war. Bei der Reaktion mit Acetylencarbonsäureethylester konnte nach einiger Zeit unter Luftzufuhr nur ein 1:2Addukt aus Isochinolin und Acetylencarbonsäureethylester erhalten werden, dessen Struktur als Ethyl-1-((ethoxycarbonyl)methyl)-pyrrolo[2,1-a]isochinolin-2-carboxylat durch Vergleichen mit der Literatur aufgeklärt werden konnte.[99] Neben Isochinolin wurden auch andere N-Nukleophile eingesetzt. So wurde die Reaktion von Chinolin mit Propiniminium-Salzen und Indolen, sowie Azodicarbonsäurediestern und 4-Nitrobenzaldehyd untersucht, jedoch konnte auch hier, im Gegensatz zu den Reaktionen mit Isochinolin als Nukleophil, nur sehr wenig Umsatz beobachtet werden. Weitere Nukleophile, die eingesetzt wurden, waren Pyridin, Dimethylaminopyridin und N-Methylimidazol, sowie ein heterocyclisches Carben[100]. In keinem der Systeme konnte eine selektive Reaktion beobachtet werden. Ebenfalls eingesetzt wurde statt des Isochinolins ein 1-Chlorisochinolin, in der Hoffnung, dass sich hier durch Abspalten des Chlorids, aus dem primär entstehenden Dreikomponentenprodukt, ein vollständig aromatisiertes Pyrimido-isochinolinium-Salz bildet. Leider fand hier, aufgrund der geringeren Nukleophilie im Vergleich zum Isochinolin, ebenfalls keine Reaktion statt. Ebenfalls ohne Erfolg blieben Reaktionen mit 8Methoxychinolin, da hier der Angriff am Propiniminium-Salz durch die Methoxy-Gruppe sterisch gehindert ist. Das Methoxy-substituierte Chinolin-Derivat wurde eingesetzt, um Seite 56 EIGENE ERGEBNISSE einerseits die Nukleophilie des Chinolins zu erhöhen und anderseits auf diese Weise den Zugang zu Methoxy-substituierten Pyrimidin-Derivaten zu ermöglichen. Alkoxy-Gruppen sind in der Natur häufig vorkommende Substituenten der Isochinolin-Alkaloide. Ein weiteres Stickstoff-Nukleophil, mit dem Dreikomponentenreaktionen durchgeführt wurden, war das 3,4-Dihydroisochinolin. Hier stellte sich die erhöhte Nukleophilie des Dihydroisochinolins im Vergleich zum Isochinolin als Problem heraus, da irreversible, nicht selektive Reaktionen mit dem Isocyanat stattfanden. Dies wurde durch direkte Reaktion des Isochinolins mit dem Isocyanat in Abwesenheit des Propiniminium-Salzes überprüft. Auch der Wechsel zu anderen dritten elektrophilen Komponenten wie verschiedene Azodicarbonsäureester, oder Variationen der Reaktionsbedingungen, wie Änderung der Reaktionstemperatur und der Zugabereihenfolge der Substanzen führten zu keiner selektiven Reaktion. Seite 57 EIGENE ERGEBNISSE 3.2 Reaktionen von α-alkylierten 3,4-Dihydroisochinolinen bzw. Pyridinen mit Propiniminium-Salzen 3.2.1 Umsetzung von α-alkylierten 3,4-Dihydroisochinolinen mit Propiniminium-Salzen 36 3.2.1.1 Synthese der Pyrido[2,1-a]isochinolinium-Salze 77 Das Ziel dieser Arbeit war es, einstufige, neuartige Synthesemethoden zu entwickeln, die den schnellen Aufbau von kondensierten, heteroaromatischen Systemen, ähnlich den IsochinolinAlkaloiden, ermöglichen. Viele Alkaloide enthalten Alkoxy- oder Hydroxygruppen, daher bietet es sich an, entsprechend substituierte Ausgangsstoffe einzusetzen, um auf diesem Weg zu Alkoxysubstituierten Heterocyclen zu gelangen. In diesen Reaktionen wurde deshalb an C-6 und C-7 Methoxy-substituierte 3,4Dihydroisochinolin-Derivate eingesetzt. Diese waren bereits im Institut vorhanden oder wurden auf literaturbekanntem Weg in eigener Arbeit über eine Bischler-NapieralskiCyclisierung hergestellt.[101, 102] Hierfür wurde das Homoveratrylamin 75 mit Phenylacetylchlorid umgesetzt und anschließend mittels Phosphorylchlorid zum erwünschten Produkt 76b cyclisiert (Schema 42). O Ph O NH2 O Cl O NaOH/H2O 0 °C, 2 h O HN 1. POCl3,Toluol ∆, 3 h O 2. NaOH/H2O, 30 min O N O 62% Ph 49% 75 Ph 76b Schema 42. Bischler-Napieralski-Cyclisierung zu 1-Benzyl-3,4-dihydroisochinolin 76b. Neben dem 1-Benzyl-dihydroisochinolin 76b wurden außerdem noch das 1-Methyl-Derivat 76a, sowie 1-Chlormethyl-dihydroisochinolin-hydrotriflat 76c verwendet. Seite 58 EIGENE ERGEBNISSE In Schema 43 ist die Reaktion der 3,4-Dihydroisochinoline 76 mit den Propiniminium-Salzen 36 gezeigt, die in meistens guten Ausbeuten zu den gelben, intensiv fluoreszierenden Pyrido[2,1-a]isochinolinium-triflaten 77 führt. Neben den Propiniminium-Salzen 36a und b wurden auch die Salze 36d-f eingesetzt. O N+H O TfO NEtiPr2, CH2Cl2 -78 °C RT N+ R1 - TfO- R5 76c: R5 = Cl R3 36 O O N+ N O R1 TfO- 5 R 5 1 76a: R = H 76b: R5 = Ph CH2Cl2 -78 °C RT N+ O R5 R3 R1 TfO3 R 3 77 36a: R = Ph, R = Ph 36b: R1 = c-C3H5, R3 = Ph 36d: R1 = c-C3H5, R3 = p-Tolyl 36e: R1 = c-C3H5, R3 = 2-Thienyl 36f: R1 = t-Bu, R3 = Ph 77 36 76 R1 R3 R5 Ausbeute (%) a a a Ph Ph H 73 b b a c-C3H5 Ph H 72 c d a c-C3H5 p-Tolyl H 63 d e a c-C3H5 2-Thienyl H 76 e f a t-Bu Ph H 28 f a b Ph Ph Ph 85 g b b c-C3H5 Ph Ph 77 h d b c-C3H5 p-Tolyl Ph 60 i e b c-C3H5 2-Thienyl Ph 70 j a c Ph Ph Cl 70 k b c c-C3H5 Ph Cl 42 l d c c-C3H5 p-Tolyl Cl 38 m e c c-C3H5 2-Thienyl Cl 46 Schema 43. Synthese der Pyrido[2,1-a]isochinolinium-triflate 77. Seite 59 EIGENE ERGEBNISSE Die verschiedenen Substitutionsmuster an den Pyrido[2,1-a]isochinolinium-triflaten 77 verdeutlichen die Anwendungsbreite dieser Reaktion, da sogar Chlor-substituierte Pyrido[2,1-a]isochinolinium-Salze 77j-m erhalten werden können. Im Rahmen zweier von mir betreuten Bachelorarbeiten wurde außerdem die Reaktion zweier weiterer Dihydroisochinoline ebenfalls mit den Propiniminium-Salzen 36a,b,d und e vor allem auch im Hinblick auf die Auswirkung der Reaktionstemperatur untersucht. So setzte P. Fleck[103] in ihrer Bachelorarbeit das 1-Methyl-dihydroisochinolin 76d ein, während V. Fiore[104] die Umsetzung von 1-Ethyl-dihydroisochinolin 76e mit Propiniminium-Salzen 36 optimierte. Die bei diesen Arbeiten erhaltenen Ergebnisse sind in Schema 44 dargestellt. O O N+ R1 N O CH2Cl2 TfO- N+ O R1 R3 TfO3 R 76d 77o-r 36 O O N+ N O 1 R TfO- CH2Cl2 O N+ R3 TfO3 R 76e 77s-v 36 77 36 76 R1 R3 Ausbeute (%) o a d Ph Ph 75 p b d c-C3H5 Ph 89 q d d c-C3H5 p-Tolyl 74 r e d c-C3H5 2-Thienyl 80 s a e Ph Ph 77 t b e c-C3H5 Ph 84 u d e c-C3H5 p-Tolyl 96 v e e c-C3H5 2-Thienyl 98 Schema 44. Bildung der Pyrido[2,1-a]isochinolinium-triflate 77o-v aus 76d[103] und 76e[104]. Seite 60 R1 EIGENE ERGEBNISSE Fiore setzte neben dem 1-Ethyl-substituierten Dihydroisochinolin 76e auch das 1Chlormethyl-dihydroisochinolin 76c ein und zwar als Hydrochlorid, da sich herausstellte, dass das freie Amin nicht stabil ist und bei Raumtemperatur weiterreagiert. In der Literatur wird vermutet, dass das freie Amin in einer intermolekularen Reaktion ein quartäres Salz bildet, dessen Zusammensetzung unbekannt ist.[104, 105] Bei der Umsetzung des Hydrochlorids von 76c mit Triethylamin und dem Phenyl-substituierten Propiniminium-Salz 36a wurde auch hier das erwünschte Pyrido[2,1-a]isochinolinium-triflat 77j mit einer Ausbeute von 65%, allerdings nicht elementaranalysenrein, erhalten. Eine Problematik war hierbei eine mögliche Mischsalzbildung aus Pyrido[2,1-a]isochinolinium-chlorid und -triflat. Eine weitere mögliche Nebenreaktion ist die Reaktion des Chlorids als Nukleophil mit dem Propiniminium-Salz an C-1 oder C-3. In dieser Arbeit wurde daher anstelle des Hydrochlorids das Hydrotriflat des Isochinolins eingesetzt, um sowohl die Mischsalzbildung, als auch die mögliche nukleophile Reaktion mit den Propiniminium-Salzen 36 zu verhindern. Hierfür wurde das von Fiore synthetisierte Hydrochlorid zunächst wieder mit Ammoniakwasser deprotoniert und anschließend mit Trifluormethansulfonsäure als Hydrotriflat gewonnen (Schema 45). O 1. NH3/H2O 2. HOTf N+H Cl- O 70% Cl O N+H O TfOCl 76c Schema 45. Umsetzung des Hydrochlorids zum Hydrotriflat 76c. Das Hydrotriflat wurde in situ mit N-Ethyldiisopropylamin deprotoniert, um das für die Reaktion notwendige freie Isochinolin-Derivat zu erhalten. Das N-Ethyldiisopropylamin wurde eingesetzt, da es stärker basisch und noch weniger nukleophil als das von Fiore verwendete Triethylamin ist, und das entstandene Ammonium-Salz durch wässriges Ausschütteln einfach zu entfernen ist. Die geringe Nukleophilie der Base ist wichtig, um eine mögliche Nebenreaktion mit den eingesetzten Propiniminium-Salzen zu verhindern. Seite 61 EIGENE ERGEBNISSE Im 1H-NMR-Spektrum des Rohprodukts vor der wässrigen Aufarbeitung aus der Reaktion des Hydrotriflats mit dem Propiniminium-Salz 36b im Vergleich zu der analog durchgeführten Reaktion mit dem Hydrochlorid wird deutlich, dass sie mit wesentlich weniger Nebenprodukten verläuft, da hier im Spektrum neben dem erwünschten Produkt 77k lediglich Reste von N-Ethyldiisopropylammonium-triflat zu finden sind. Nach wässriger Aufarbeitung konnte das Pyrido[2,1-a]isochinolinium-triflate 77k rein erhalten werden (Ausbeute 42%). Im 1 H-NMR-Spektrum des Rohprodukts aus der Reaktion mit dem Hydrochlorid erkennt man dagegen neben den Signalen des Produkts 77k nicht nur vier weitere Signale für die Protonen der Methoxy-Gruppe ‒ was auf mindestens zwei weitere Produkte hindeutet ‒ sondern zusätzlich auch zahlreiche Signale im Bereich zwischen δ = 5.0 und 8.0 ppm, die nicht dem Pyridin-Derivat zuzuordnen sind. Das von Fiore ebenfalls synthetisierte Pyrido[2,1a]isochinolinium-triflat 77j (Ausbeute 65%[104]) konnte in dieser Arbeit durch die Verwendung des Hydrotriflats und von N-Ethyldiisopropylammonium-triflat in etwas höherer Ausbeute (70%) und rein isoliert werden. Insgesamt ist die Ausbeute der in dieser Arbeit erhaltenen Chlor-substituierten Pyrido[2,1-a]isochinolinium-triflate 77j-m etwas geringer als die der anderen erhaltenen Salze 77a-i, obwohl wie bereits erwähnt im Rohprodukt-Spektrum von 77k keine weiteren Nebenprodukte zu erkennen sind (Schema 43). Im Gegensatz zu den anderen Pyrido[2,1-a]isochinolinium-triflaten 77a-i mussten sie jedoch wässrig ausgeschüttelt werden, um das N-Ethyldiisopropylammonium-triflat zu entfernen. Da die wässrige Phase nach Beenden des Ausschüttelns ebenfalls fluoreszierte, scheint sich ein Teil des Pyrido[2,1a]isochinolinium-triflats in der wässrigen Phase zu lösen. Das 1-Benzyl-substituierte Derivat 76b ist vor allem in Lösung unter Luftzufuhr ebenfalls nicht stabil, da es in Benzyl-Stellung durch den Luftsauerstoff oxidiert wird (Schema 46), wie von ähnlichen 1-Benzyl-3,4-dihydroisochinolin-Derivaten bekannt ist.[106] Daher muss es unter Schutzgasatmosphäre aufbewahrt werden. Die Reaktionen zu den Pyrido[2,1a]isochinolinium-triflaten 77 wurden aufgrund der Hydrolysempfindlichkeit der Aminoallene unter Argon durchgeführt. O O N O Ph N O Ph O Schema 46. Oxidation des 1-Benzyl-3,4-dihydroisochinolins 76b durch Luftsauerstoff.[106] Seite 62 EIGENE ERGEBNISSE Die Struktur der Pyrido[2,1-a]isochinolinium-triflate Spektroskopie bestätigt. Die 1H-NMR- und 13 77a-v wurde mittels NMR- C-NMR-Daten des 2,4-Diphenyl-substituierten Pyrido[2,1-a]isochinolinium-triflats 77a und des 2-Cyclopropyl-4-phenyl-substituierten Pyrido[2,1-a]isochinolinium-triflats 77b wurden durch COSY45-, HMBC- und HSQCExperimente zugeordnet und sind in Abbildung 9 wiedergegeben. 6.86/110.50 3.91/56.32 3.98/56.70 4.43/50.54 153.78 130.29 149.33 118.96 O 7.54/109.64 8 7 11 3.95/56.35 155.03 3.23/25.35 O 4.87/47.75 152.96 130.40 148.54 118.89 O 1.29-1.31/ 7.70 N+ 157.20 149.24 7.85 154.23 7.67/123.81 8.27/120.22 N+ 10 3.91/55.86 N+ 149.96 6 9 7.18 3.09/26.47 O 8.61/118.51 2.46-2.50/ 14.78 7.93/122.17 155.68 5 4 3 1 2 Abbildung 9. 1H-/13C-NMR-Daten des Pyrido[2,1-a]isochinolinium-triflats 77a (links, gemessen in CDCl3) und 77b (rechts, gemessen in [D6]DMSO). Das Pyrido[2,1-a]isochinolinium-Salz 77a ist als Perchlorat-Salz literaturbekannt.[107] Vergleicht man die 1 H-NMR-Daten Pyrido[2,1-a]isochinolinium-triflats 77a mit des denen bei des der Reaktion erhaltenen Pyrido[2,1-a]isochinolinium- perchlorats aus der Literatur, so stellt man fest, dass sie wie erwartet gut übereinstimmen. Lediglich das tieffeldverschobene 1-H bei δ = 8.26 ppm scheint im Fall des Perchlorat-Salzes etwas weniger tieffeldverschoben zu liegen, da hier für die aromatischen Protonen ein Bereich von 6.86-7.86 ppm angegeben wurde. Seite 63 EIGENE ERGEBNISSE Die Synthese des Pyrido[2,1-a]isochinolinium-perchlorats 77a-ClO4 erfolgte von Tonsynan et al. ebenfalls aus dem Dihydroisochinolin 76a durch Umsetzung mit dem Pyrylium-perchlorat 78 (Schema 47).[107] Zunächst reagiert hier das Enamin mit dem Pyrylium-Salz 78, wodurch das ungesättigte Keton 79 erhalten wird. Nach einem [1,5]-H-Shift zu dem Azatrien 80 wird durch einen elektrocyclischen Ringschluss das Dihydropyridin-Derivat 81 gebildet. Die anschließende Abspaltung von Acetophenon führt zu dem erwünschten Pyrido[2,1-a]isochinolinium-Salz 77a.[107] O N O O 76a Ph ClO4- O N O Ph -HClO4 O+ Ph O N O O Ph PhO H Ph Ph 78 Ph Ph 79 NH O [1,5]-H-Shift ClO4- O N+ O Ph O +HClO4 N O Ph COPh O Ph 1,6-Cyclisierung N O Ph -PhCOMe Ph Ph 77a 81 O H Ph 80 Schema 47. Literaturbekannte Synthese des 2,4-Diphenyl-substituierten Pyrido[2,1-a]isochinoliniumperchlorats 77a.[107] Für die mechanistische Betrachtung der Bildung der Pyrido[2,1-a]isochinolinium-triflate 77 aus dem Dihydroisochinolin 76 und den Propiniminium-Salzen 36 kann angenommen werden, dass das Dihydroisochinolin 76, genau wie Isochinolin, mit dem Propiniminium-Salz 36 an C-3 reagiert und zuerst das Aminoallen-Derivat 82 entsteht (Schema 48). Der darauf folgende [1,5]-H-Shift führt zu dem Azatrien-Derivat 83, aus dem durch eine elektrocyclische 1,6-Cyclisierung das Dihydropyridinium-Derivat 84 gebildet wird. Durch anschließende Eliminierung von Dimethylamin wird dann das Pyrido[2,1-a]isochinolinium-triflat 77 gebildet. Seite 64 EIGENE ERGEBNISSE O O N+ N O R 3 TfO- R5 N+ O 1 R TfOR5 R3 76a-e R1 36 NMe2 82 [1,5]-H-Shift O O TfON+ O R1 N+ O -HNMe2 R5 O TfO- H R5 3 R 77a-v R1 1,6-Cyclisierung TfON+ O R5 R3 H 3 NMe R 2 R1 H NMe2 84 83 Schema 48. Mechanistische Vorstellung zur Bildung der Pyrido[2,1-a]isochinolinium-triflate 77a-v. Isomerisierungen von CH-substituierten Aminoallenen durch einen formalen H-Shift sind literaturbekannt und wurden im Arbeitskreis Maas bereits eingehend untersucht,[74, 81, 108] auch wenn sich diese beobachten Isomerisierungen von der in Schema 48 beschriebenen konzertierten, sigmatropen [1,5]-H-Verschiebung unterscheiden. Schema 49 zeigt ein Beispiel solch einer Isomerisierung, durch einen formalen 1,3-H-Shift. Durch Addition eines Organocuprats an das Methyl-substituierte Propiniminium-Salz 36g wird intermediär das nicht isolisierbare Aminoallen 85 erzeugt, das sofort zu dem Butadien-Derivat 86 weiterreagiert.[108] O O O - TfO N+ Ph2Cu(CN)Li2 THF Ph N N ~H Ph Ph Ph 36g Ph 85 86 Schema 49. Literaturbekannte Isomerisierung eines Aminoallens 85 durch formalen 1,3-H-Shift zu einem Butadien-Derivat 86.[108] Seite 65 EIGENE ERGEBNISSE Das Aminoallen-Derivat 82 kann als Azonia-analoges Vinylallen betrachtet werden. Von Vinylallenen sind ebenfalls Isomerisierungen mittels [1,5]-H-Shifts mit einem anschließenden Ringschluss bekannt.[109, 110, 111] Für das einfache 5-Methyl-1,2,4-hexatrien erfolgt der [1,5]H-Shift bei ca. 100 °C und der Ringschluss ab 180 °C. Bei einem entsprechend sp2hybridisierten System läuft eine solche Isomerisierung durch einen [1,5]-H-Shift in der Regel bei weit höheren Temperaturen ab (im Fall von 4-Methyl-1,3-pentadien zu 2-Methyl-1,3pentadien zum Beispiel über 400 °C). [110] Bekannt in der Literatur ist auch die Reaktion des Dihydroisochinolins 76a mit DMAD in Methanol. Hierbei wird deutlich, dass zunächst das Dihydroisochinolin über den Stickstoff mit dem Acetylen reagiert und anschließend der Ringschluss stattfindet. Dadurch entsteht das Pyrrol-Derivat 87 (Schema 50). Dagegen bildet sich in trockenem Diethylether auch ein 1:2Addukt.[112, 113] Nair nahm zuvor eine andere Struktur für das 1:1-Addukt an.[114] O O CO2Me O CO2Me MeOH N O N+ O CO2Me MeO CO2Me N O O O 87 76a Schema 50. Literaturbekannte Reaktion des Dihydroisochinolins mit DMAD zu dem Pyrrol-Derivat 87.[112] Um den Verlauf der Reaktion des 1-Methyl-substituierten Dihydroisochinolins 76a mit dem Propiniminium-Salz 36a zu 77a zu beobachten, wurden temperaturabhängige 1H-NMRSpektren der Reaktionslösung in CDCl3 aufgenommen. Neben dem erwünschten Pyrido[2,1a]isochinolinium-triflat 77a entstand hier das Vinamidinium-triflat 88a, das durch die Addition von Dimethylamin an das Propiniminium-Salz 36a, das hier im Überschuss eingesetzt wurde, gebildet wurde (Schema 51). Das Dimethylamin wird bei der Aromatisierung zum Pyrido[2,1-a]isochinolinium-triflat 77 freigesetzt (siehe Schema 48). Ph N+ HNMe2 Ph Ph Me2N TfO36a Ph TfONMe2 H 88a Schema 51. Addition von Dimethylamin an das Propiniminium-Salz 36a zum Vinamidinium-triflat 88a. Seite 66 EIGENE ERGEBNISSE Für die Betrachtung des Reaktionsverlaufes wurden beide Edukte bei -53 °C zusammengegeben und die Reaktionslösung innerhalb 45 min auf 30 °C erwärmt. Die Aufnahme der erwünschten 1H-NMR-Spektren erfolgte jeweils in Schritten von 10 °C. 1 Abbildung 10 zeigt einen Teil der erhaltenen H-NMR-Spektren bei unterschiedlichen Temperaturen. Man kann anhand des sehr tieffeldverschobenen Signals bei δ = 8.3 ppm (1-H, siehe Abbildung 9) deutlich sehen, dass das erwünschte Produkt 77a ab -33 °C gebildet wird. Bei tiefen Temperaturen kann man außerdem einige Signale im Bereich zwischen 5.0-6.5 ppm beobachten, die langsam bis 0 °C verschwinden. Diese Signale unterstützen die Vermutung auf Zwischenprodukte wie das Azatrien-Derivat 83 oder das Dihydropyridin-Derivat 84 im Reaktionsverlauf, da deren olefinische Protonen in diesem Bereich zu finden sein sollten. Bei einer Temperatur von 0 °C ist folglich die Reaktion zu dem erwünschten Produkt abgeschlossen. Um zu überprüfen, ob es sich bei den Signalen wirklich um intermediär gebildete Zwischenprodukte handelt, wurde die Reaktionsmischung nach vollendeter Reaktion erneut auf -30 °C abgekühlt. Das erhaltene Spektrum unterschied sich jedoch nicht von dem bei 30 °C. C ° 3 3 - H 1 a 7 7 C ° 3 2 - H 1 a 7 7 C ° 3 1 C ° 0 e M N a 8 8 3.0 1 f 4.0 m p p 5.0 H 7 6.0 e M O H 6 7.0 e M N a 8 8 e M O H C a 8 8 h P a 8 8 h P a 8 8 H 8 h P h P H 3 H 1 8.0 ( ) Abbildung 10. 1H-NMR-Spektren während der Reaktion von 36a mit 76a bei unterschiedlicher Temperatur (Starttemperatur der Reaktion war -53 °C). Seite 67 EIGENE ERGEBNISSE Im Rahmen ihrer Bachelorarbeit stellte Fleck fest, dass die Reaktionstemperatur, bei der die Reaktion gestartet wurde, eine Auswirkung auf die Ausbeute hatte. Wenn die Reaktionsmischung von -78 °C aufgetaut wurde, ergab sich in allen durchgeführten Fällen eine Ausbeutesteigerung von 6-16% im Vergleich zu einer Durchführung bei -15 °C. Verständlich wurde dies anhand der NMR-Spektren des Rohprodukts aus der Reaktion des Dihydroisochinolins 76d mit dem Propiniminium-Salz 36a zu 77o. Man erkannte deutlich, dass bei der Reaktionsführung ab -15 °C wesentlich mehr Vinamidinium-triflat 88a entstanden war, als wenn die Reaktion bei tieferen Temperaturen begonnen wurde. So ergab sich bei einer Starttemperatur von -15 °C ein Verhältnis von 5:1 an Pyrido[2,1-a]isochinolinium-triflat 77o zu Vinamidinium-triflat 88a, während bei einer Starttemperatur von -78 °C ein Verhältnis von 12:1 erhalten wurde.[103] Der Unterschied in der Menge an Vinamidinium-triflat 88a kann durch den Reaktionsmechanismus in Verbindung mit den temperaturabhängigen 1H-NMR-Spektren erklärt werden. In Abbildung 10 ist zu erkennen, dass sich das Pyrido[2,1-a]isochinoliniumtriflat 77a ab ungefähr -30 °C bildet. Führt man die Reaktion bei einer Temperatur, die darüber liegt, durch, so verläuft sie direkt bis zum Pyrido[2,1-a]isochinolinium-triflat 77a, einschließlich der Eliminierung des Dimethylamins. Dieses kann sich nun an noch nicht umgesetztes Propiniminium-Salz 36a addieren, wobei das erwähnte Vinamidinium-triflat 88a entsteht. Gelingt es jedoch, bei tieferen Temperaturen, das Propiniminium-Salz möglichst vollständig mit dem Dihydroisochinolin zum Allen 82 oder zu den olefinischen Zwischenprodukten 83 und 84 umzusetzen, bevor die Eliminierung zum Pyrido[2,1-a]isochinolinium-triflat 77 stattfindet, so ist kein Propiniminium-Salz mehr vorhanden, an das sich das freigewordene Amin addieren kann. Wie bereits erwähnt konnte das Aminoallen 50, das bei der Reaktion des Isochinolins mit den Propiniminium-Salzen entsteht, nicht isoliert werden.[84] Da die Dihydroisochinoline 76 durch die +I-Effekte der Alkylgruppen nukleophiler als das Isochinolin sein sollten, sollte das Gleichgewicht hier auch im Vergleich zum Isochinolin in Richtung des Allens 82 verschoben sein. Um nun die Bildung des Vinamidinium-triflats weitgehend zu verhindern, wurde außerdem grundsätzlich darauf geachtet, mit einem geringen Überschuss an Dihydroisochinolin 76 zu arbeiten. Seite 68 EIGENE ERGEBNISSE Dagegen konnte bei den von Fiore durchgeführten Reaktionen mit dem 1-Ethyl-substituierten Dihydroisochinolin 76e kein Unterschied bei den unterschiedlichen Reaktionsführungen beobachtet werden.[104] Es scheint zumindest die Eliminierung des Dimethylamins erst bei höheren Temperaturen stattzufinden. Bei den Ausbeuten der Pyrido[2,1-a]isochinolinium-triflate 77 fällt auf, dass die Ausbeute des tert-Butyl-substituierten Salzes 77e wesentlich geringer ist als die der anderen Salze. Aus dem Spektrum des Rohprodukts ermittelt man ein 1:1 Verhältnis von Pyrido[2,1-a]isochinoliniumtriflat 77e und Vinamidinium-Salz 88e. Durch die tert-Butyl-Gruppe an C-3 des Propiniminium-Salzes 36f ist der Angriff des Isochinolin-Derivates sterisch gehindert, sodass die Bildung des Aminoallens hier erschwert ist und nicht alles Propiniminium-Salz schnell abreagiert. Solch eine erschwerte Bildung des Aminoallens wurde auch von Espenlaub beobachtet. Im Gegensatz zu Cyclopropyl- und Trimethylsilyl-substituierten Phosphoniosubstituierten Aminoallenen gelang es Espenlaub im Fall des tert-Butyl-substituierten Salzes nicht, das erwünschte Phosphonio-substituierte Allen rein zu erhalten, da dieses immer noch Ausgangsstoffe enthielt.[62, 75] Seite 69 EIGENE ERGEBNISSE 3.2.1.2 Synthese der Vinamidinium-triflate 88 Da die Vinamidinium-Salze 88a-e in den Reaktionen nicht vollständig isoliert werden konnten, wurden sie zur Überprüfung und zur vollständigen Analyse durch Addition von Dimethylamin an die Propiniminium-Salze 36a,b,e-f gezielt hergestellt (Schema 52). R1 N+ HNMe2 CH2Cl2, 0 °C 1.5-3 h 1 R TfO- R3 R3 TfON Me2N H 36 88a-e 88 36 R1 R3 Ausbeute (%) a a Ph Ph 60 b b c-C3H5 Ph 96 c d c-C3H5 p-Tolyl 71 d e c-C3H5 2-Thienyl 84 e f t-Bu Ph 77 Schema 52. Gezielte Synthese der Vinamidinium-triflate 88a-e. Verwendet wurde für die Reaktionen eine wässrige Dimethylamin-Lösung (40%). Aufgrund des niedrigen Siedepunktes (7 °C) des Dimethylamins wurde es im Überschuss eingesetzt und die Reaktionen bei 0 °C durchgeführt. Der Reaktion wurde zusätzlich als Trockenmittel Na2SO4 oder CaCl2 zugefügt. Die Salze 88c-e fielen direkt nach der Reaktion zunächst als Öl an, wobei die Vinamidinium-triflate 88c und e nach einiger Zeit bei Raumtemperatur auskristallisierten. Das Salz 88a ist als Perchlorat literaturbekannt.[115] Ebenso konnte es in der Diplomarbeit bereits als Nebenprodukt erhalten werden.[84] Die Addition von Morpholin an das Morpholin-substituierte Propiniminium-Salz 36c wurde im Arbeitskreis Maas bereits untersucht und führt ebenfalls zum Vinamidinium-triflat.[72] Bekannt ist auch die konjugierte Addition von Morpholin an Propiolamidinium Salze, die zu entsprechenden 3-Morpholino-propenamidinium-Salzen führt, die auch eine VinamidiniumTeilstruktur enthalten.[116] Ebenfalls erhalten wurden Vinamidinium-Salze bei der Umsetzung von 3-Trifloxypropeniminium-triflaten Morpholin).[117] Seite 70 mit sekundären Aminen (Diethylamin, EIGENE ERGEBNISSE Die wichtigsten 1H-NMR- und 13 C-NMR-Daten der Vinamidinium-Salze 88a-e sind in Tabelle 6 aufgeführt. Tabelle 6. 1H-/3C- NMR-Daten der Vinamidinium-triflate 88a-e (δ [ppm]). 1 a) H-NMR (CDCl3) 88 Ar CH NMe NMe NMe a 6.77-7.09 (10 H) 5.68 3.49 (6 H) b 7.37-7.55 (5 H) 5.18 3.41 (6 H) 3.33 (br, 3 H) 3.05 (br, 3 H) c 7.26 (4 H) 5.16 3.40 (6 H) 3.32 (br, 3 H) 3.05 (br, 3 H) da) 7.19-7.81 (3 H) 4.96 e 7.35-7.55 (5 H) 5.19 2.86 (6 H) 3.17-3.34 (12 H) 3.20 (br, 6 H) 2.73 (6 H) In CD3CN. 13 C-NMR 88 CN CH aa) 172.97 96.96 NMe NMe NMe 43.12 NMe 42.44 bb) 175.96 169.43 92.87 42.43 (br) 42.41 (br) 42.36 (br) 42.34 (br) cc) 178.49 172.40 94.78 44.45 (br) 44.38 (br) 43.49 (br) 43.08 (br) dc) 176.77 162.21 93.57 ea) 185.08 170.10 93.69 a) In CDCl3. b) In [D6]DMSO. c) In CD3CN. 42.22 46.87 (br) 43.16 Im Gegensatz zu den Vinamidinium-triflaten 88b-e ist das 1,3-Diphenyl-substituierte Salz 88a symmetrisch. In Übereinstimmung mit der Literatur[115] findet man deshalb nur zwei Signale für die beiden NMe2-Gruppen, eines für das Methin-CH und jeweils ein Signal für die aromatischen ortho-, meta- und para-Protonen, genauso wie nur jeweils zwei Signale für die Methyl-C-Atome und nur eines für den Iminium-Kohlenstoff im 13 C-NMR-Spektrum beobachtet wird. Bei den Vinamidinium-triflaten 88b-e sind die Signale der Methyl-Protonen teilweise stark verbreitert. Betrachtet man nun die Salze 88b und c, findet man in CDCl3 jeweils zwei getrennte verbreiterte Signale für jeweils drei Protonen und ein scharfes Signal für sechs Protonen. Dagegen erscheinen alle Methyl-Protonen-Signale von 88b in [D6]DMSO und von 88c in CD3CN stark verbreitert. Auffällig ist auch, dass die dazugehörigen KohlenstoffSeite 71 EIGENE ERGEBNISSE Signale im 13 C-NMR-Spektrum stark verbreitert sind. Dies lässt sich dadurch erklären, dass aufgrund der vorhandenen Konjugation die Rotation um beide C-N-Bindungen eingeschränkt ist. Deutlich wird dies, wenn man die 1H-NMR-Spektren des Vinamidinium-triflats 88b in CDCl3 bei unterschiedlichen Temperaturen betrachtet. Unter 17 °C beobachtet man für jede der Methylgruppen ein Signal. Bei 27 °C findet man nur noch drei leicht verbreiterte Signale für die Methylgruppen, somit wird deutlich, dass hier zwei Methylgruppen bereits in Koaleszenz miteinander sind. Die anderen beiden Methylgruppen-Signale verbreitern sich ebenfalls bei Temperaturerhöhung immer stärker und befinden sich bei 47 °C in Koaleszenz (Abbildung 11). e M N C ° 7 1 e M N l y p o r p o l c y C e M N e M N H C h P C ° 7 2 C ° 7 3 C ° 7 4 C ° 7 6 1 5.0 4.0 3.0 2.0 1.0 1 f 6.0 m p p 7.0 ( ) Abbildung 11. H-NMR-Spektren des Vinamidinium-triflats 88b in CDCl3 bei unterschiedlichen Temperaturen. Seite 72 EIGENE ERGEBNISSE Bei den 3-Cyclopropyl-substituierten Pyrido[2,1-a]isochinolinium-Salzen 77g-i entsteht neben dem erhaltenen Produkt in sehr geringen Mengen ein Nebenprodukt, das jedoch nicht isoliert werden und dessen Struktur nicht aufgeklärt werden konnte. Im 1H-NMR-Spektrum des Rohprodukts des Salzes 77g findet man bei einer Reaktionsführung ab -78 °C ein Verhältnis von 1:8.5 für Nebenprodukt zu Pyridinium-Salz. Erhöht man die Reaktionstemperatur und führt die Reaktion in Acetonitril (82 °C) oder Benzonitril (150 °C) durch, findet man in den 1 H-NMR-Spektren des Rohprodukts mehr Nebenprodukt (Verhältnisse 1:2.5 bzw. 1:2.3). Es kann ausgeschlossen werden, dass das Nebenprodukt ein Folgeprodukt aus dem Pyrido[2,1-a]isochinolinium-triflat ist, das durch Erhitzen entsteht, da die Pyridinium-triflate beim Umkristallisieren aus Methanol ebenfalls erhitzt wurden und isoliert werden konnten, und sich außerdem beim Erhitzen einer kleinen Probe in Benzonitril keine Folgereaktion zeigte. Auffällig ist, dass das Nebenprodukt einen doppelten Signalsatz an Alkyl-Protonen enthält, aber keine Dimethylamino- oder Dimethyliminium-Gruppe mehr sichtbar ist. Dass es sich hierbei um ein Hydrolyseprodukt aus einem Iminium-Salz handelt, kann auch ausgeschlossen werden, da im IR-Spektrum von Salz 77h und Nebenprodukt (Verhältnis 4:3, bestimmt aus 1H-NMR-Spektrum) keine Carbonyl-Gruppe sichtbar war und auch kein Signal im 13 C-NMR-Spektrum bei 190 ppm zu finden war, das auf den Carbonyl- Kohlenstoff einer Ketogruppe hindeuten würde. Auffällig dagegen ist, dass das IR-Spektrum des Gemisches mit dem IR-Spektrum des isolierten Pyridinium-triflats 77h fast vollkommen identisch ist. Auch die Elementaranalyse des Gemisches stimmt mit der Elementaranalyse des reinen Pyrido[2,1-a]isochinolinium-triflats überein (berechnet: C 64.31%, H 5.06%, N 2.34%; erhalten: C 64.14%, H 5.26%, N 2.36%). Im 13C-NMR-Spektrum findet man einen doppelten Datensatz der CH2-, CH-, CH3-Kohlenstoff-Signale und im Bereich zwischen 148-170 ppm mehrere Signale für quartäre Kohlenstoffatome, die auf ein Pyridinium-triflat hindeuten. Wahrscheinlich handelt es sich bei den Nebenprodukten somit um Isomere der Pyridiniumtriflate. Vorstellbar ist, dass die Drehung der Aryl-Substituenten an C-1 und C-2 eingeschränkt ist. Gegen eine Atropisomerie spricht aber das 13 C-NMR-Spektrum des reinen Pyrido[2,1-a]isochinolinium-triflats 77h, da hier lediglich 26 Kohlenstoff-Signale sichtbar waren. Um zu überprüfen, ob es sich vielleicht doch um Atropisomere handelt, wurde eine Probe des reinen Pyridinium-triflats 77h in Benzonitril auf 160 °C erhitzt. Es konnte hierbei jedoch nur wieder das reine Pyridinium-triflat isoliert werden. Bei dem Nebenprodukt handelt es sich somit um eine andere Form der Isomerie, jedoch konnte es leider nicht isoliert werden, sodass keine weiteren Aussagen darüber möglich waren. Seite 73 EIGENE ERGEBNISSE 3.2.1.3 UV/Vis- und fluoreszenzspektroskopische Untersuchungen an den Pyrido[2,1-a]isochinolinium-triflaten 77 Die erhaltenen Pyrido[2,1-a]isochinolinium-triflate 77 sind gelbe, größtenteils sehr intensiv fluoreszierende Verbindungen. Die Struktur der Pyridinium-triflate 77 erinnert an das in der Berberitze vorkommende Isochinolin-Alkaloid Berberin (23), das ebenfalls stark gelb fluoresziert und biologische Aktivität zeigt.[42-47] Ein bekannter Wirkstoff, der ebenfalls den Pyridium-triflaten 77 ähnelt, ist Tetrabenazin (89), das zur Behandlung von hyperkinetischen Bewegungsstörungen (zum Beispiel bei Chorea Huntington oder tardiver Dyskinesie) eingesetzt wird (Abbildung 12).[118, 119] O O O TfON+ O R1 + N O XO O N R5 O R3 77 23 O 89 Abbildung 12. Die neu synthetisierten Pyrido[2,1-a]isochinolinium-triflate 77, das bekannte IsochinolinAlkaloid Berberin (23) und der Wirkstoff Tetrabenazin (89). Aufgrund dieser Eigenschaft wurden sowohl die UV/Vis- als auch die Fluoreszenzspektren der Pyridinium-triflate 77 aufgenommen. Der Extinktionskoeffizent ε wurde aus den erhaltenen UV/Vis-Spektren über das Lambert-Beersche Gesetz (1) bestimmt. E = -lg (I/I0) = ε•c•d (1) Hierbei ist E die aus der Messung ermittelte Extinktion der Probelösung. Der Quotient I/I0 wird auch als Transmission bezeichnet, wobei I0 und I die Intensitäten des Lichtstrahls vor bzw. nach der absorbierenden Probe sind. Die Konzentration der Probelösung ist c und d ist die Schichtdicke, also die Weglänge des Lichtstrahls durch die Probe. Die Gültigkeit des Lambert-Beerschen Gesetzes ist auf einen bestimmten Konzentrationsbereich und auf monochromatisches Licht begrenzt. Daher wurde durch Messungen mit zunehmender Konzentration an Pyridinium-triflat überprüft, ob das erwähnte Gesetz für die erhaltenen Maxima bei dieser Konzentration noch gilt. Seite 74 EIGENE ERGEBNISSE In Tabelle 7 sind die bei den UV/Vis-Messungen erhaltenen Wellenlängen der Extinktionsmaxima und der Logarithmus des aus den verschiedenen Messungen berechneten, gemittelten Extinktionskoeffizienten ε der unterschiedlichen Pyridinium-triflate 77a-m angegeben. Als Lösemittel für die Messungen wurde Methanol verwendet, da dieses bis in einen niedrigen Wellenlängenbereich eingesetzt werden kann. Als untere Messgrenze wird für Methanol in der Literatur eine Wellenlänge von ca. 210 nm angegeben.[120] Da hier ein Zweistrahl-Spektrometer verwendet wurde und die Absorptionen bei einer Messung mit reinem Methanol bis 200 nm weitgehend konstant bei 0 blieb, wurden in der Tabelle auch die erhaltenen Wellenlängen der Maxima um 200-205 nm angeben. Die von Fiore für das Pyridinium-triflat 77j beobachteten Werte (λmax = 390, 304, 201 nm) stimmen gut mit den hier erhaltenen Daten überein.[104] Tabelle 7. UV/Vis-Daten der Pyridinium-triflate 77a-m (Solvens: Metanol). 77 λ1max [nm] λ2max [nm] λ3max [nm] λ4max [nm] λ5max [nm] λ6max [nm] λ7max [nm] λ8max [nm] (lg ε) (lg ε) (lg ε) (lg ε) (lg ε) (lg ε) (lg ε) (lg ε) a 201 (4.66) 300 (4.47) 382 (4.07) b 202 (4.50) 295 (4.41) 379 (4.06) c 201 (4.56) 308 (4.45) 378 (4.17) d 202 (4.38) 287 (4.16) e 201 (4.54) 295 (4.42) f 202 (4.76) 305 (4.22) g 204 (4.70) 279 (4.17) 301 (4.17) 380 (4.11) h 204 (4.70) 282 (4.13) 308 (4.17) 380 (4.10) i 204 (4.58) 261 (4.01) 288 (4.11) j 203 (4.67) k 202 (4.48) l 201 (4.58) m 200 (4.41) 344 (4.29) 382 (4.10) 380 (4.08) 387 (4.04) 324 (4.08) 360 (4.10) 382 (4.11) 304 (4.27) 221 (4.30) 224 (4.27) 248 (4.24) 277 (4.11) 388 (4.11) 390 (4.00) 376 (4.01) 249 (4.31) 376 (4.10) 251 (419) 382 (4.05) Seite 75 EIGENE ERGEBNISSE Hierbei konnte festgestellt werden, dass das längstwellige Maximum bei allen Substanzen um die 380 nm liegt, da der Grundkörper der Pyridinium-triflate überall derselbe ist. Bei den jeweils an R1 Phenyl-substituierten Pyridinium-Salzen sind die meisten Maxima im Vergleich zu den entsprechenden Cyclopropyl-Salzen leicht bathochrom verschoben. Das längstwellige Absorptionsmaximum von Berberin (23), das einen weiteren kondensierten Ring besitzt, liegt zum Vergleich bei 429 nm (gemessen in Methanol, mit Chlorid als Anion).[41] Für die Aufnahme der Fluoreszenzspektren wurde mit den Wellenlängen der aus den Absorptionsspektren erhaltenen Maxima sowie einigen weiteren dazwischenliegenden Wellenlängen angeregt. Tabelle 8 zeigt die Emmissionsmaxima der einzelnen PyridiniumVerbindungen 77a-m in Methanol, sowie den jeweiligen, aus der Differenz der Absorptionsund Emissionsmaxima, bestimmten Stokes-Shift. Tabelle 8. Daten zu den Emissionsspektren der Pyridinium-Salze 77a-m gemessen in Methanol (Grundeinstellung: Photomultiplier: medium (600 V), Spaltbreiten 5 nm). R3 R5 λmax [nm] λmax [nm] Stokes- 77 R1 a Ph Ph H 382 550-555b) 168 nm b c-C3H5 Ph H 379 530 151 nm c c-C3H5 p-Tolyl H 378 520-525 142 nm d c-C3H5 2-Thienyl H 382 540 158 nm e t-Bu Ph H 380 540 (Absorption) (Emission) Shift 160 nm a) f Ph Ph Ph 387 560-565 g c-C3H5 Ph Ph 380 535-540 155 nm h c-C3H5 p-Tolyl Ph 380 555-560b) 175 nm i c-C3H5 2-Thienyl Ph 388 535-540 147 nm j Ph Ph Cl 390 570a), b) 180 nm k c-C3H5 Ph Cl 376 560b) 184 nm b) 184 nm l c-C3H5 p-Tolyl Cl 376 560 m c-C3H5 2-Thienyl Cl 382 570a), b) a) Einstellung Photomultiplier: high (800 V). b) Spaltbreiten (emissions und excitation slit): 10 nm. 173 nm 188 nm In den nachfolgenden Abbildungen 13-17 sind einige der erhaltenen Absorptionsspektren und Emissionsspektren dargestellt. Die Zahlenwerte der Maxima sind in den Tabellen 7 und 8 wiedergegeben. Seite 76 EIGENE ERGEBNISSE 0.5 800 0.45 700 0.4 O 0.35 600 Intensität [a. u.] TfO- 0.3 Extinktion 382 nm 372 nm 300 nm 202 nm 310 nm N+ O 0.25 0.2 500 400 300 0.15 200 0.1 100 0.05 0 0 195 245 295 345 395 445 400 495 500 600 Abbildung 13. 700 800 λ [nm] λ [nm] Absorptions- und Emissionsspektrum des 2,4-Diphenyl-substituierten Pyrido[2,1-a]isochinolinium-triflats 77a in Methanol (Absorptionsspektrum (links): c = 1•10-5 mol/L; -4 Emissionsspektrum (rechts) c = 1•10 mol/L, Spaltbreiten 10 nm). 1 250 O 0.9 N+ O 0.8 200 TfOS Intensität (a. u.) 0.7 Extinktion 0.6 0.5 0.4 382 nm 344 nm 320 nm 287 nm 203 nm 150 100 0.3 50 0.2 0.1 0 0 195 245 295 345 395 445 495 400 λ [nm] 450 500 550 600 650 700 750 λ [nm] Abbildung 14. Absorptions- und Emissionsspektrum des 4-Cyclopropyl-2-thienyl-substituierten Pyrido[2,1a]isochinolinium-triflats 77d in Methanol (Absorptionsspektrum (links): c = 4•10-5 mol/L; Emissionsspektrum (rechts) c = 5•10-5 mol/L). Seite 77 EIGENE ERGEBNISSE 160 1.2 140 1 120 O 0.8 Extinktion Intensität [a. u.] N+ O TfO- 0.6 381 nm 370 nm 320 nm 300 nm 220 nm 279 nm 203 nm 100 80 60 0.4 40 0.2 20 0 0 195 245 295 345 395 400 445 500 600 700 800 λ [nm] λ [nm] Abbildung 15. Absorptions- und Emissionsspektrum des 4-Cyclopropyl-1,2-diphenyl-substituierten Pyrido[2,1a]isochinolinium-triflats 77g in Methanol (Absorptionsspektrum (links): c = 2•10-5 mol/L; Emissionsspektrum (rechts) c = 1.4•10-4 mol/L). 600 1.6 1.4 500 1.2 O 400 Intensität [a. u.] N+ O Extinktion 1 TfOS 0.8 0.6 398 nm 388 nm 360 nm 288 nm 204 nm 324 nm 300 200 0.4 100 0.2 0 0 195 245 295 345 λ [nm] 395 445 495 400 500 600 700 800 λ [nm] Abbildung 16. Absorptions- und Emissionsspektrum des Pyrido[2,1-a]isochinolinium-triflats 77i in Methanol (Absorptionsspektrum (links): c = 4•10-5 mol/L; Emissionsspektrum (rechts) c = 1.9•10-4 mol/L). Seite 78 EIGENE ERGEBNISSE 1.8 160 1.6 140 1.4 120 O 1.2 Extinktion Cl Intensität [a. u.] N+ O TfO- 1 0.8 100 384 nm 374 nm 300 nm 290 nm 249 nm 260 nm 80 60 0.6 40 0.4 20 0.2 0 0 195 245 295 345 395 445 400 495 500 λ [nm] Abbildung 17. 600 700 800 λ [nm] Absorptions- und Emissionsspektrum des Pyrido[2,1-a]isochinolinium-triflats 77l in Methanol (Absorptionsspektrum (links): c = 4•10-5 mol/L; Emissionsspektrum (rechts) c = 1.3•10-4 mol/L, Spaltbreiten 10 nm). Bei einigen Substanzen, vor allem bei den Chlor-haltigen Pyridinium-triflaten 77j-l, mussten die Spaltbreiten (emissions und excitation slit) von 5 nm auf 10 nm erhöht werden, um die Emissionsspektren zu erhalten, da sonst die erhaltenen Intensitäten zu niedrig waren. Man stellt fest, dass bei den Pyridinium-triflaten 77 die Stokes-Verschiebungen von ca. 170 nm relativ groß sind, was vermutlich auch daran liegt, dass mit Methanol ein polares Lösungsmittel verwendet wurde, da in der Regel eine Erhöhung der Polarität eine Verschiebung des Emissionsmaximums zu längeren Wellenlängen, also eine Rotverschiebung, zur Folge hat. Zum Vergleich findet man bei der Aufnahme des Emissionsspektrum von Berberin-chlorid in Methanol ein Emissionsmaximum bei 540 nm und somit einen Stokes-Shift von 111 nm (in Wasser 134 nm und in THF 90 nm).[41] Seite 79 EIGENE ERGEBNISSE Die Fiore[104] von und Fleck[103] erhaltenen längstwelligen Absorptions- und Emissionsmaxima der Pyrido[2,1-a]isochinolinium-triflate 77j,o-v sind in Tabelle 9 aufgeführt. Für das Chlor-substituierte Pyridinium-triflat 77j erhielt Fiore ein Emissionsmaximum um 550 nm. Vermutlich spielte hierbei eine Rolle, dass das erhaltene Pyridinium-Salz nicht vollkommen rein isoliert werden konnte und vermutlich ein Mischsalz aus Triflat und Chlorid vorlag. Außerdem war die gemessene Intensität sehr niedrig und die Spektren sind daher zum Beispiel von Streulicht überlagert. Wie erwartet liegen diese Daten in demselben Bereich wie die in dieser Arbeit erhaltenen. Tabelle 9. Daten zu den Emissionsspektren der Pyridinium-triflate 77j, o-v in Methanol.[103,104] Seite 80 λmax [nm] λmax [nm] (Absorption) (Emission) Ph 390 550 160 nm Ph Ph 382 550-553 168 nm p c-C3H5 Ph 379 532-534 153 nm q c-C3H5 p-Tolyl 378 518-523 140 nm r c-C3H5 2-Thienyl 382 544-547 162 nm s Ph Ph 374 550 176 nm t c-C3H5 Ph 370 525 155 nm u c-C3H5 p-Tolyl 369 550 181 nm v c-C3H5 2-Thienyl 382 544-547 162 nm 77 R1 j Ph o R3 Stokes-Shift EIGENE ERGEBNISSE 3.2.2 Bildung von Chinolizinium-triflaten 91 aus α-Methyl-Pyridinen 90 und Propiniminium-triflaten 36 Da die Reaktion der Dihydroisochinoline 76 mit den Propiniminium-Salzen 36 in einer erfolgreichen, unproblematischen Reaktion in guten Ausbeuten zu den Pyridinium-triflaten 77 führt, wurden neben den Dihydroisochinolinen auch die 2-methylierten Pyridin-Derivate 2Picolin (90a), 2,6-Lutidin (90b) und 2,4,6-Collidin (90c) eingesetzt. Hierbei entstehen die verschieden substituierten Chinolizinium-triflate 91. Die durchgeführten Reaktionen und ihre Ausbeuten sind in Schema 53 aufgeführt. Um zu überprüfen, ob hier die einfachere Reaktionsführung ab -15 °C möglich ist, wurden die meisten Reaktionen bei unterschiedlichen Starttemperaturen durchgeführt. R7 7 R CH2Cl2 12 h 2 R1 - TfO 6 N R 6 7 90a: R = H, R = H 90b: R6 = CH3, R7 = H 90c: R6 = CH3, R7 = CH3 R3 36 H R1 88a-c Verhältnis Verhältnis -78 °C bis RT -15 °C bis RT 91:88b) 91:88c) H - 14 - 1:1 H H - 23 - 1:1 CH3 H 4, 27a), e) 12 1:1 R3 R6 R7 a a a Ph Ph H b b a c-C3H5 Ph c a b Ph Ph Ph N Me2N Ausbeute (%) R1 c-C3H5 91a-g R6 Ausbeute (%) 90 b TfO N+ 36 b TfO- - R3 91 d R3 R1 N+ CH3 H 1 d), e) ,5 e) a) e d b c-C3H5 p-Tolyl CH3 H 4, 6 f a c Ph Ph CH3 CH3 14e) g b c c-C3H5 Ph CH3 CH3 6 6 8 e) 1:5 1:1 f) 1:2 1:3 - - - 1:1f) 8 1:3 1:2 a) Zusatz von p-Toluolsulfonsäure•Monohydrat. b) Bestimmt aus dem 1H-NMR-Spektrum des Rohprodukts (gerundet). Durchführung ab -78 °C. c) Bestimmt aus dem 1H-NMR-Spektrum des Rohprodukts (gerundet). Durchführung ab -15 °C. d) Als weiteres Produkt wurde das Keton 94 erhalten. e) Verhältnis 91:88 konnte nicht bestimmt werden. f) Konnte bei diesem Reaktionsansatz nicht vollständig rein erhalten werden. Schema 53. Reaktionsübersicht zur Bildung der Chinolizinium-triflate 91. Die Reaktionen wurden auch mit dem an C-1 Thienyl-substituierten Propiniminium-Salz 36e durchgeführt, leider konnte hier kein Chinolizinium-triflat erhalten werden. Seite 81 EIGENE ERGEBNISSE Die Bildung des Chinolizinium-Salzes 91a erfolgte bereits literaturbekannt als Perchlorat in 75% Ausbeute aus einem Pyrylium-Salz und 2-Picolin. Leider sind keine spektroskopischen Daten angegeben, mit denen die hier erhaltenen Werte verglichen werden könnten.[121] Abbildung 18 zeigt die NMR-spektroskopischen Daten des 2,4-Diphenyl-substituierten Chinolizinium-triflats 91c in [D6]DMSO, die durch HMBC-, COSY45- und HSQCExperimente zugeordnet wurden (δ [ppm] 1H-NMR/δ [ppm] 13 C-9a, C-2 und C-4 Kohlenstoffatome befinden sich im 13 C-NMR). Die Signale der C-NMR-Spektrum bei δ = 144.67, 146.67 und 146.70 ppm und konnten nicht eindeutig zugeordnet werden. 8.36/136.55 8.57/126.90 7.89/127.76 8 145.93 9 7 9a 2.16/25.45 N+ 9.11/123.29 6 N+5 1 2 4 8.43/126.31 3 Abbildung 18. NMR-Spektroskopischen Daten des Chinolizinium-triflats 91c in [D6]DMSO. Der Reaktionsmechanismus sollte analog dem Mechanismus in Schema 48 verlaufen. Das Pyridin 90 reagiert mit dem Propiniminium-Salz 36 an C-3 zunächst zum Aminoallen 92, das anschließend über einen [1,5]-H-Shift zum Azahexatrien 93 isomerisiert. Über eine elektrocyclische 1,6-Cyclisierung mit anschließender Eliminierung von Dimethylamin entsteht dann das erwünschte Chinolizinium-triflat 91 (Schema 54). R7 TfO7 R N+ N+ R6 1 R N R 90 R1 R3 TfO- 6 NMe2 36 92 R3 [1,5]-H-Shift R7 R7 7 R TfO- H N+ R6 1 R R 6 N -HNMe2 Me2N 3 + R R1 R3 TfO- 1,6-Cyclisierung TfO- H Schema 54. Mechanistische Vorstellung zur Bildung der Chinolizinium-triflate 91. R6 R1 Me2N 91 Seite 82 N+ R3 93 EIGENE ERGEBNISSE Die Ausbeuten der Reaktion sind niedrig. Betrachtet man die 1H-NMR- Spektren der Reaktionslösung nach beendeter Reaktion, so stellt man fest, dass die Reaktion nicht so selektiv verläuft wie im Falle der Pyrido[2,1-a]isochinolinium-triflate 77. Die Ausbeuten bei einer einfacheren Reaktionsführung ab -15 °C war in der Regel höher als bei einer Starttemperatur von -78 °C, wie in Schema 53 zu sehen ist. In den 1H-NMR-Spektren der Rohprodukte sind neben den erwünschten Chinolizinium-Salze 91 auch hier die Vinamidinium-triflate 88 zu sehen. Im Gegensatz zu den Reaktionen von Fleck, die bei einer Reaktionsführung von -78 °C weniger Vinamidinium-triflat erhalten hatte, war in einigen Fällen sogar mehr Vinamidinium-triflat 88 enthalten, als bei einer Reaktionsführung bei -15 °C. So ergab sich aus den 1H-NMR-Spektren nach Waschen mit Diethylether bzw. Pentan, um das überschüssig eingesetzte Pyridin-Derivat zu entfernen, für das ChinoliziniumSalz 91g ungefähr ein 1:3-Verhältnis (Chinolizinium-triflat 91g:Vinamidinium-triflat 88b) bei der Reaktionsführung ab -78 °C, während bei einer Starttemperatur von -15 °C ein ca. 1:2 Verhältnis (Chinolizinium-triflat:Vinamidinium-triflat) beobachtet wurde. Bei den Reaktionen mit dem Phenyl-substituierten Salz 36a zu 91a, 91c, 91f bildete sich dagegen etwas weniger Vinamidinium-Salz, meistens ergab sich ungefähr ein 1:1-Verhältnis. Betrachtet man nun den Reaktionsmechanismus, so erscheint es zunächst unverständlich, dass mehr Vinamidinium-triflat 88 als Chinolizinium-triflat 91 entsteht, wie es bei der Reaktion zu dem Chinolizinium-triflat 91g beobachtet werden konnte, da das Vinamidinium-triflat 88 ein Folgeprodukt aus der Bildung des Chinolizinium-triflats 91 ist. Man erwartet eigentlich, dass man maximal ein 1:1-Gemisch erhalten sollte, da pro Molekül Chinolizinium-triflat 91 ein Molekül Dimethylamin frei wird, das sich dann an ein noch vorhandenes Propiniminium-Salz 36 addieren kann, was zu den Vinamidinium-triflaten 88 führt. Seite 83 EIGENE ERGEBNISSE Im Fall der Reaktion von 2,6-Lutidin (90b) mit dem Propiniminium-Salz 36b konnte neben geringen Mengen an Chinolizinium-triflat 91d (1%) auch das α,β-ungesättigte Keton 94, das durch die Hydrolyse des Aminoallens 92 entsteht, in 5% Ausbeute erhalten und vollständig analysiert werden (Schema 55). Die Hydrolyse verläuft wahrscheinlich zunächst über ein intermediär gebildetes Enol, das anschließend zum Keton tautomerisiert.[62] Die Starttemperatur der Reaktion war -78 °C. N+ N TfO- N+ H2O N Ph NMe2 -HNMe2 Ph - TfO 90b TfO+ 36b Ph O 5% 92 H 94 Schema 55. Hydrolyse des intermediär entstandenen Aminoallens 92 zum Keton 94. Auch bei der Hydrolyse des Aminoallens wird Dimethylamin frei, das sich an das Propiniminium-Salz 36 addieren kann. Der [1,5]-H-Shift der Pyridinium-substituierten Aminoallene 92 erfolgt somit erst bei höheren Temperaturen, als das bei den Dihydroisochinolinium-substituierten Aminoallenen 82 der Fall ist. Dies ist mit dem Aufheben der Aromatizität der Pyridinium-Teilstruktur bei der Isomerisierung zu erklären. Auch in der Literatur ist ein solches Beispiel bekannt. Wie bereits erwähnt, isomerisiert 5Methyl-1,2,4-hexatrien bei ungefähr 100 °C durch einen [1,5]-H-Shift.[110] Von Heimgartner et al. wurde dagegen beim Mesitylallen, bei dem die Doppelbindung des Vinylallens ein Teil eines aromatischen Systems ist, der [1,5]-H-Shift, mit anschließendem raschen Ringschluss, erst bei höherer Temperatur (170 °C) beobachtet.[111] Das Aminoallen 92 kann somit mit Wasserspuren bei tieferen Temperaturen zu dem α,βungesättigten Keton 94 reagieren, wodurch Dimethylamin frei wird, bevor es einen [1,5]-HShift eingeht. Dies verdeutlicht, warum sich bei der Reaktion mit einer Starttemperatur von 78 °C mehr Vinamidinium-triflat bildet, als bei einer Starttemperatur ab -15 °C. Die Diphenyl-substituierten Aminoallene scheinen etwas stabiler gegenüber Hydrolyse zu sein, als die Cyclopropyl-substituierten, da hier weniger Vinamidinium-triflat 88 erhalten wurde. Seite 84 EIGENE ERGEBNISSE Schema 56 fasst die erhaltene Produktmischung bei der Reaktion des 2,6-Lutidins (90b) mit dem Propiniminium-Salz 36b zusammen. Die Bildung des Vinamidinium-triflats 88b konnte über die 1H-NMR-Spektren der Produktmischung bestätigt werden. N+ N TfO- 90b Ph 36b TfO- N+ 36b H2O, TfO - Ph + N Ph Ph O N N H H 94 N+ TfO- 88b 5% NMe2 - TfO R7 Ph N+ 36b 92 TfO- TfO- Ph Ph N+ N 3 1 R R 91d TfO- R6 N H 88b 1% Schema 56. Übersicht über die erhaltenen Produkte bei der Reaktion des 2,6-Lutidins (90b) mit dem Propiniminium-Salz 36b. Berücksichtigt man nun die verschiedenen Produkte, die allesamt organische Salze sind, so wird deutlich, warum die erhaltenen Ausbeuten so niedrig sind. Vor allem bei den Cyclopropyl-substituierten Salzen war es schwierig, die verschiedenen Produkte voneinander zu trennen, sodass mehrmals umkristallisiert werden musste. Insgesamt konnten aber alle Chinolizinium-triflate 91 elementaranalysenrein erhalten werden. Die verunreinigten Vinamidinium-Salze aus den Mutterlaugen dagegen wurden nicht vollständig rein isoliert. Seite 85 EIGENE ERGEBNISSE Es wurde versucht, das entstandene Dimethylamin durch Protonierung mittels pToluolsulfonsäure-Monohydrat zu maskieren. Als Trockenmittel wurde Molsieb (3 Å) zugesetzt. Dadurch konnte die Ausbeute vor allem im Fall 91c etwas gesteigert werden, allerdings lag das wohl eher an der verbesserten Aufarbeitung, da hier im Gegensatz zu den anderen Reaktionen zu 91c mit einer Isopropanol/Methanol-Mischung (5:1) umkristallisiert wurde, woraufhin das erwünschte Salz in weniger Umkristallisationsschritten sauber erhalten wurde. Zuvor wurde in der Regel aus Isopropanol umkristallisiert, in dem die Löslichkeit des Chinolizinium-triflats 91c aber relativ gering war, sodass es sich beim Erhitzen nicht vollkommen löste, und wo auch das Vinamidinium-triflat 88a beim Abkühlen teilweise ausfiel. Beim Umkristallisieren aus Methanol oder Ethanol verblieb viel Produkt in der Mutterlauge, weil die Löslichkeit des Chinolizinium-triflats 91c ziemlich gut war. Eine Problematik beim Zusatz der p-Toluolsulfonsäure ist, dass die Säure auch mit dem PyridinDerivat reagieren könnte. Bei der Reaktion zum Chinolizinium-Salz 91e zeigte sich zwar eine geringe Ausbeutesteigerung, im Vergleich zur analog durchgeführten Reaktion, es konnte aber weniger Produkt isoliert werden als bei der Reaktion mit höherer Starttemperatur. Ein weiterer Aspekt der Reaktion ist die relativ geringere Nukleophilie der Pyridine. Eigentlich erwartet man, dass durch die zusätzlichen Methylgruppen die Ausbeuten bei der Reaktion mit Collidin am höchsten sind, da sie die Nukleophilie des Stickstoffatoms erhöhen sollten. Jedoch stellte man fest, dass sich kein eindeutiger Trend ablesen lässt. Erstaunlich ist allerdings die hohe Ausbeute des Cyclopropyl-substituierte Salzes 91b, im Vergleich zu den anderen Cyclopropyl-substituierten Verbindungen. Der Angriff am C-3 der PropiniminiumSalze ist wahrscheinlich durch die zusätzliche Methyl-Gruppe am C-6 der Pyridin-Derivate 90b und c erschwert, wodurch sich das Gleichgewicht der Aminoallenbildung im Vergleich zu der Reaktion mit Picolin etwas zu den Ausgangstoffen verschiebt. Um das Gleichgewicht in Richtung der Aminoallene zu verschieben, wurde das Pyridin-Derivat immer im Überschuss eingesetzt. Seite 86 EIGENE ERGEBNISSE 3.2.3 Bildung von Benzo[c]chinolizinium-triflaten 95 aus Chinaldin und Propiniminium-Salzen 36 Ein weiterer Methyl-substituierter Stickstoff-Heteroaromat, der als Nukleophil in diesen Reaktionen verwendet wurde, ist das 2-Methylchinolin (Chinaldin). Hierbei entstanden in einer analogen Reaktion die Benzo[c]chinolizinium-triflate 95 (Schema 57). N+ CH2Cl2 12 h, -78 °C RT TfO- R1 N N+ TfO- R3 R1 36 R3 95 95 36 R1 R3 Ausbeute (%) a a Ph Ph 16 b b c-C3H5 Ph 9 c d c-C3H5 p-Tolyl 13 d e c-C3H5 2-Thienyl 16 Schema 57. Bildung der Benzo[c]chinolizinium-triflate 95 aus Chinaldin und Propiniminium-Salzen 36. Auch hier sind die Ausbeuten nicht gut, da neben den Benzo[c]chinolizinium-triflaten 95a-d wiederum die Vinamidinium-triflate 88 als Nebenprodukt entstanden, die durch mehrfaches Umkristallisieren abgetrennt werden mussten. Aus den 1H-NMR-Spektren der Rohprodukte ergab sich in der Regel ein Verhältnis von ungefähr 1:1 Benzo[c]chinoliziniumtriflat:Vinamidinium-triflat 88, sodass nur maximal 50% des Propiniminium-Salzes überhaupt zum erwünschten Benzo[c]chinolizinium-triflat 95 umgesetzt wurde. Einige der Reaktionen wurden auch bei einer Starttemperatur von -15 °C durchgeführt, jedoch konnte die Ausbeute nicht gesteigert werden. Die Gründe für die Bildung der Vinamidiniumtriflate entsprechen denen der Reaktion mit Pyridin-Derivaten als Nukleophil, da der Reaktionsmechanismus analog verläuft (siehe Schema 54). Deshalb wurde auch hier in der Regel das Chinaldin im dreifachen Überschuss eingesetzt, um das Gleichgewicht so weit wie möglich auf die Seite der Aminoallene zu verschieben. Seite 87 EIGENE ERGEBNISSE Die 1H- und 13 C-NMR-Signale der Benzo[c]chinolizinium-triflate 95a und 95d wurden mittels HMBC-, HSQC- und COSY45-Experimente zugeordnet und sind in Abbildung 19 aufgeführt (δ [ppm] 1H-NMR/δ [ppm] 13C-NMR). 8.51/135.62 8.27-8.28./129.52 8.70./136.99 8.17/123.47 ~8.36./123.70 7.45-7.50/129.00 7 6a 145.66 6 N 5 8 146.53 7.79/129.55 + + 8.68/120.67 ~7.62./124.54 4a 9 + 4 N 10 155.46 1.37-1.42/20.01 2 9.14/123.15 150.42 S 149.41 8.59/126.16 8.25-8.28/119.50 3 1 143.00 N 1.17-1.18; 1.37-1.42/13.50 Abbildung 19. 1H-/13C-NMR-Daten der Benzo[c]chinolizinium-triflate 95a und 95d in [D6]DMSO. Einen Teil der Protonen-Signale (5-H und 10-H) des Diphenyl-substituierten Salzes 95a werden von anderen aromatischen Protonen überdeckt, sodass die chemische Verschiebung nicht ganz genau angegeben werden konnte. Über die Bildung von 1,3-Diphenyl-substituierten Benzo[c]chinolizinium-Salzen mit verschiedenen Gegenionen Br-, (BF4-, I-, ClO4-) aus Pyrylium-Salzen und Aminobenzaldehyd wurde in der Literatur bereits berichtet (Ausbeuten 43-60%).[122, 2123] Leider wurden keine NMR- oder IR-spektroskopischen Daten angegeben, die mit denen des erhaltenen Salzes 95a verglichen werden könnten. Es gibt verschiedene Arten, um unterschiedlich substituierte Benzo[c]chinolizinium-Verbindungen herzustellen. Ein Weg, den man oft in der Literatur findet, ist die von Bradsher und Fozard entwickelte Methode, bei der ein 2‘-Chloro-2-stilbazol, das durch Umsetzung von Chlorbenzaldehyd mit 2-Picolin gebildet wird, cyclisiert wird.[124, 125, 126] Die Ausbeuten der erhaltenen Benzo[c]chinolizinium-triflate 95 sind etwas besser als die der Chinolizinium-triflate 91. Zum einen zeigten die 1H-NMR-Spektren der Rohprodukte, dass sich in vielen Fällen weniger Vinamidinium-triflats 88 bildete, zum anderen ist der Löslichkeitsunterschied zwischen den Benzo[c]chinolizinium-triflaten 95 und den Vinamidinium-triflaten 88 größer. Die Benzo[c]chinolizinium-triflate können leicht aus Methanol umkristallisiert werden, in dem sich die Vinamidinium-triflaten 88 relativ gut lösen. Seite 88 ZUSAMMENFASSUNG 4 Zusammenfassung In dieser Arbeit wurden unterschiedliche Synthesemethoden zum schnellen, einstufigen Aufbau von anellierten Sechsringheterocyclen mit Hilfe von Propiniminium-Salzen als elektronenarme Synthesebausteine entwickelt. Im ersten Teilprojekt wurden Dreikomponentenreaktionen durchgeführt, in dem zweiten Teil der Arbeit wurden Reaktionen zwischen α-alkylierten Pyridin-Derivaten und PropiniminiumSalzen untersucht. Die Dreikomponentenreaktionen von Propiniminium-Salzen 36, Isochinolin und Arylisocyanaten 16 führten zu den Pyrimido[2,1-a]isochinolinen 60a-e (Ausbeute bis zu 65%) (Schema 58). Die 1H-NMR-Spektren der Rohprodukte zeigten, dass die Umsetzung zu den Pyrimido[2,1-a]isochinolinen 60 in der Regel fast quantitativ verlief. Die teilweise niedrigen Ausbeuten der Pyrimido[2,1-a]isochinoline 60 lassen sich durch Probleme bei der Aufarbeitung durch Umkristallisation erklären. Als Nebenprodukt entstand bei den Reaktionen mit dem Cyclopropyl-substituierten Propiniminium-Salz 36b ein 1:2-Addukt 63b. Die Umwandlung von organischen Salzen in Neutralverbindungen ist aufgrund der oftmals leichteren Aufreinigung vorteilhaft. Bei der Hydrolyse der Pyrimido[2,1-a]isochinoline 60a,b,d,e entstanden die Benzoyl-substituierten Pyrimido[2,1-a]isochinoline 65a-d in 1331% Ausbeute, während die Reduktion der Iminium-Funktion von 60a mit Natriumborhydrid nach Aufarbeitung zum Dimethylammonium-Salz 68a führte. Mit Methylindol oder Indol als dritter Komponente anstelle des Arylisocyanats 16 konnten in einer Dreikomponentenreaktion mit Isochinolin und Propiniminium-Salz 36a die Propeniminium-Salze 69a,b in 44% bzw. 14% Ausbeute erhalten werden. Auch hier zeigte das 1H-NMR-Spektrum der Rohprodukte, dass die Umsetzung zu den Propeniminium-Salzen 69a,b fast quantitativ verlief. Die niedrige Ausbeute des Salzes 69b lässt sich durch die verlustreiche Aufarbeitung erklären. Seite 89 ZUSAMMENFASSUNG N N TfO R4 R2 N+ R2 N 36 Ph N+ R4 69a: R4 = H, 44% 69b: R4 = CH3, 14% R1 = Ph, NR22 = NMe2 R4 = CH3, H N R1 TfO- Ph - Ph 3 TfOAr NCO (16) R1 N Ar = Ph, p-Tolyl R1 = Ph, c-C3H5 NR22 = NMe2, Morpholino TfOAr N+ N Ph + O R2 N N Ar O 65a-d Ar = Ph R1 = Ph NH4Cl/H2O oder HCl/H2O N Ph O Ph 63b R1 N R R2 für 36b: (R1 = c-C3H5; NR22 = NMe2) 60a-e CH3CN/H2O K2CO3 4 h, RT 1 Ph R2 R2 N+ 12-65% Ar = Ph, p-Tolyl R1 = Ph, c-C3H5 NR22 = NMe2 R1 R2 N+ R2 Ph N Cl-/TfO- Ph Ph O NH+ 68a 13-31% Schema 58. Dreikomponentenreaktionen von Propiniminium-Salzen 36 und Isochinolin mit Indolen zu Propeniminium-Salzen 69 oder mit Arylisocyanaten 16 zu Pyrimido[2,1-a]isochinolinen 60, sowie Folgereaktionen der Pyrimido[2,1-a]isochinoline 60. Der Vorteil der reaktiveren Propiniminium-Salze im Vergleich zu den acetylenischen Ketonen wurde bei einer versuchten Dreikomponentenreaktion mit einem entsprechend Cyclopropyl-substituierten acetylenischen Keton deutlich. Hier konnte das erwünschte Carbonyl-substituierte Dreikomponentenprodukt 65b nicht erhalten werden. Seite 90 ZUSAMMENFASSUNG Dreikomponentenreaktionen von Chinolin, Propiniminium-Salzen 36a und Arylisocyanaten 16 ergaben die Pyrimido[1,2-a]chinoline 73. Diese ließen Pyrimido[2,1-a]isochinoline 60 zu den entsprechenden Ketonen sich wie die 74 hydrolysieren (Schema 59). Im Gegensatz zu der Synthese der Pyrimido[2,1-a]isochinolinen 60 entstanden bei der Reaktion zu den Pyrimido[1,2-a]chinolinen 73a,b einige Nebenprodukte, wie das Vinamidinium-triflat 88a, womit sich die niedrigen Ausbeuten erklären. N+ N + Ph + ArNCO TfO- N CH2Cl2 RT Ph N Ph TfO - Ph N+ Ar CH3CN/H2O K2CO3 4 h, RT O -HNMe2 Ar = Ph, p-Tolyl 36a 16 73a: Ar = Ph, 24% 73b: Ar = p-Tolyl, 22% N N Ph Ar O Ph O 74a: Ar = Ph, 33% 74b: Ar = p-Tolyl, 71% Schema 59. Dreikomponentenreaktion zu Pyrimido[1,2-a]chinolinen 73 und anschließende Hydrolyse zu den Ketonen 74. Im zweiten Teil der Arbeit wurde die Bildung von Pyridinium-triflaten durch Reaktion von αalkylierten Pyridinen mit Propiniminium-Salzen untersucht. Eingesetzt wurden verschieden substituierte 3,4-Diydroisochinoline 76 sowie Chinaldin und die 2-methylierten Pyridin-Derivate, 2-Picolin (90a), 2,6-Lutidin (90b) und 2,4,6-Collidin (90c). Die Reaktionen mit den 3,4-Dihydroisochinolinen als Nukleophilen führten zu den gelben Pyrido[2,1-a]isochinolinium-triflaten 77, die strukturell dem Isochinolin-Alkaloid Berberin ähneln. Da sie intensiv fluoreszieren, wurden UV/Vis- und Fluoreszenz-Messungen durchgeführt. Bei diesen spektroskopischen Untersuchungen wurde ein großer Stokes-Shift von ca. 170 nm beobachtet. Aus 2-Alkylpyridinen und Propiniminium-Salzen 36 konnten die Chinolizinium-Derivate 91 erhalten werden. Als Nebenprodukte entstanden hierbei die Vinamidinium-triflate 88, die durch die Addition des im Zuge der Umsetzung entstandenen Dimethylamins an die Propiniminium-Salze 36 gebildet werden. Im Rahmen dieser Arbeit wurden die Vinamidinium-triflate 88 auch direkt durch Umsetzung von Propiniminium-Salzen mit wässriger Dimethylamin-Lösung in guten Ausbeuten hergestellt, um eine vollständige Charakterisierung zu ermöglichen. Die Umsetzung mit Chinaldin und den Propiniminium-Salzen führte zu den Benzo[c]chinolizinium-triflaten 95a-d. Seite 91 ZUSAMMENFASSUNG Schema 60 zeigt einen Überblick über die durchgeführten Reaktionen und erhaltenen Produkte. O R7 N+ O R1 R1 O Cl TfO- R3 N+H O 77j-m N+ R7 76c R3 TfO- N Cl 38-70% R3 TfO- TfO- 1 R = Ph, c-C3H5, R3 = Ph, p-Tolyl, 2-Thienyl R6 90 NEtiPr2 R1 = Ph, c-C3H5, R3 = Ph, p-Tolyl, 2-Thienyl R6 = CH3, H 7 R = CH3, H R6 N Me2N H R1 91a-g 88a-d 6-23% N+ R1 O N O R5 76 R3 TfO36a,b,d-f R1 = Ph, c-C3H5, t-Bu R1 = Ph, c-C3H5, R3 = Ph, p-Tolyl, R3 = Ph, p-Tolyl, 2-Thienyl 2-Thienyl R5 = H, Ph N O N+ O R1 R1 TfO- R3 + N R5 TfOR3 R1 77a-i 95a-d 28-85% 9-16% N Me2N R3 TfO- H 88a-d Schema 60. Übersicht über die bei der Reaktion von α-alkylierten Pyridin-Derivaten mit PropiniminiumSalzen 36 erhaltenen Pyridinium-triflate 77, 91 und 95. Bei den Reaktionen zu den Chinolizinium- und den Benzo[c]chinolizinium-triflaten 91 und 95 wurde in der Regel mindestens ein 1:1-Verhältnis von heterocyclischem Produkt zu Vinamidinium-triflat beobachtet. Bei der Reaktion mit den 3,4-Dihydroisochinolinen 76 konnten die Pyrido[2,1-a]isochinolinium-triflate 77 dagegen in guten Ausbeuten (bis zu 85%) erhalten werden, da hier die Bildung der Vinamidinium-triflate 88 durch die Reaktionsführung bei tiefer Temperatur weitgehend unterdrückt werden konnte. Die verschiedenen Substituenten der erhaltenen Pyridinium-Salze zeigen die Anwendungsbreite dieser Reaktion. Seite 92 ZUSAMMENFASSUNG Im Rahmen dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass Propiniminium-Salze attraktive Bausteine für die Synthese von Sechsring-Stickstoffheterocyclen sind. Mittels Dreikompontenreaktionen oder durch Reaktionen von verschiedenen α-alkylierten PyridinDerivaten mit Propiniminium-Salzen konnten vielseitig substituierte N-heterocyclische Grundgerüste, zum Beispiel vom Typ der Pyrido[2,1-a]isochinoline oder Pyrimido[2,1-a]isochinoline, aufgebaut werden. Die Dreikomponentenprodukte konnten durch Hydrolyse der Iminium-Gruppe in die entsprechenden Carbonyl-Verbindungen umgewandelt werden, die nicht direkt aus einer Dreikomponentenreaktion mit einem Cyclopropyl-substituierten acetylenischen Keton erhalten werden konnten. Dies verdeutlicht den Vorteil der reaktiveren Propiniminium-Salze gegenüber den acetylenischen Ketonen. Ausblick: Interessant wäre es, weitere Dreikomponentenreaktionen mit verschiedenen elektronenreichen Pyrrol-Derivaten oder weiteren Stickstoff-Heterocyclen, wie Imidazol, als dritte Komponente zu entwickeln. Im Gegensatz zu den untersuchten Dreikomponentenprodukten mit Indol wäre hier auch die Reaktion über den Stickstoff des Heterocyclus denkbar. In der aktuellen Literatur wird über solche Reaktionen von Isochinolin in Verbindung mit Acetylendicarbonsäure-dimethylester berichtet. Ein weiterer Aspekt wäre der Einsatz von weiteren Alkoxy-substituierten Nukleophilen; dies wäre im Hinblick auf die strukturelle Ähnlichkeit der Alkoxy-substituierten Dreikomponentenprodukte mit Alkoxybzw. Hydroxy- substituierten Alkaloiden von Interesse. Besonders die Reaktion mit den α-alkylierten Pyridin-Derivaten bieten noch Möglichkeiten für Erweiterungen. Denkbar wäre die Verwendung von weiteren unterschiedlich alkylierten Dihydropyridin-Derivaten als Nukleophile, wie zum Beispiel auch substituierte Dihydrochinoline. Seite 93 SUMMARY 5 Summary In this thesis different methods for a quick, one-step synthesis annelated six-membered Nheterocyclic compounds based on propyne iminium salts as electron-deficient building blocks have been developed. In one project three-component reactions were performed, in the second part of this thesis, reactions between α-alkylated pyridine derivatives and propyne iminium salts were investigated. The three-component reactions of propyne iminium salts, isoquinoline and aryl isocyanates led to the pyrimido[2,1-a]isoquinolines 60a-e (yields up to 65%) (Scheme 58). As a sideproduct in reactions of the cyclopropyl-substituted propyne iminium salt 36b a 1:2 adduct was obtained. In most cases 1H-NMR spectra of crude products showed quantitative conversion to pyrimido[2,1-a]isoquinolines 60. Diminished yields resulted from tedious recrystallisation procedures in some cases. Conversion of ionic products into neutral molecules deemed advantageous due to easier purification. Hydrolysis yielded the benzoyl-substituted pyrimidoisoquinolines 65a-d (13-31%), while the reduction of 60a with sodium borohydride led to the dimethylammonium chloride/triflate 68a. With 1-methylindole or indole as a third component instead of the aryl isocyanate 16, the propene iminium salts 69a,b were obtained in a three-component reaction with isoquinoline and propyne iminium salt 36a. Again, 1H-NMR spectra of the crude products indicated quantitative conversion to propene iminium salts 69a,b. The low yield of 69b resulted from losses due to repeated recrystallisation. Seite 94 SUMMARY N N TfO R4 R2 N+ R2 N Ph N+ N R1 = Ph, NR22 = NMe2 R4 = CH3, H R4 69a: R4 = H, 44% 69b: R4 = CH3, 14% R1 TfO- Ph - Ph 36 3 TfOAr NCO (16) R1 N Ar = Ph, p-tolyl R1 = Ph, c-C3H5 NR22 = NMe2, morpholine Ar N+ N Ph + O TfO- R2 N N Ar O 65a-d O Ph NH4Cl/H2O or HCl/H2O NR22 = NMe2 N Ph R R2 63b R1 N 1 for 36b: (R1 = c-C3H5; NR22 = NMe2) Ar = Ph R1 = Ph CH3CN/H2O K2CO3 4 h, r.t R2 N+ Ph R2 60a-e 12-65% Ar = Ph, p-tolyl R1 = Ph, c-C3H5 NR22 = NMe2 R1 R2 N+ R2 Ph N Cl-/TfO- Ph Ph O NH+ 68a 13-31% Scheme 58. Three-component reactions of propyne iminium salts 36 and isoquinoline with indoles to propene iminium salts 69 or with aryl isocyanates 16 to pyrimido[2,1-a]isoquinolines 60 and follow-up reactions of 60. The advantage of the more reactive propyne iminium salts in comparison to acetylenic ketones became obvious during an attempted three-component reaction of a cyclopropylsubstituted acetylenic ketone. The carbonyl-substituted three-component product 65b was not obtained. Seite 95 SUMMARY With quinoline being used as nucleophile in a three-component reaction with propyne iminium salt 36a and aryl isocyanates 16, the pyrimido[1,2-a]quinolines 73a,b were obtained. Like the pyrimido[2,1-a]isoquinolines 60 the pyrimido[1,2-a]quinolines 73 could also be hydrolysed to the corresponding ketones 74 (Scheme 59). Contrary to the synthesis of pyrimido[2,1-a]isoquinolines 60, several byproducts were formed in the reaction to pyrimido[1,2-a]quinolines 73a,b. The vinamidinium triflate 88a was identified as side product and contributed to low yields of 73a,b. + N + Ph N + ArNCO - TfO N CH2Cl2 r.t. Ph N Ph - TfO Ph N+ Ar CH3CN/H2O K2CO3 4 h, r.t. O -HNMe2 Ar = Ph, p-tolyl 36a 16 73a: Ar = Ph, 24% 73b: Ar = p-tolyl, 22% N N Ph Ar O Ph O 74a: Ar = Ph, 33% 74b: Ar = p-tolyl, 71% Scheme 59. Three-component reaction to pyrimido[1,2-a]quinoline 73 and hydrolysis to ketones 74. In the second part of this thesis the formation of pyridinium triflates by the reaction of αalkylated pyridines with propyne iminium salts was investigated. Different substituted 3,4-diydroisoquinolines 76, quinaldine and the 2-methylated pyridine derivatives, 2-picoline (90a), 2,6-lutidine (90b) and 2,4,6-collidine (90c), were used. The reactions of the 3,4-diydroisoquinolines 76 as nucleophiles led to the yellow pyrido[2,1-a]isoquinolinium triflates 77, which are structurally similiar to the isoquinoline alkaloid berberine. Because of their intense fluorescence, UV/Vis and fluorescence measurements were carried out. In these spectroscopic measurements, a large Stokes shift about 170 nm was observed. From 2-alkyl pyridines 90 and propyne iminium salts 36, quinolizinium derivatives 91 were obtained. As a byproduct the vinamidinium triflates 88 were found, which were formed by addition of the previously eliminated dimethylamine to the propyne iminium salts 36. In this thesis, the vinamidinium triflates 88 were also directly synthesised in good yields by reaction of aqueous dimethylamine with the propyne iminium salts in order to allow complete characterisation of the vinamidinium triflates 88. Seite 96 SUMMARY The reaction of quinaldine with propyne iminium salts 36 led to the benzo[c]quinolizinium triflates 95a-d. Scheme 60 gives an overview of the performed reactions and obtained products. R7 O N+ O R1 O Cl TfO - R3 N+H O 77j-m 38-70% R1 TfON+ R7 76c R3 N Cl R = Ph, c-C3H5, R3 = Ph, p-tolyl, 2-thienyl R6 90 NEtiPr2 R1 = Ph, c-C3H5, R3 = Ph, p-tolyl, 2-thienyl R6 = CH3, H R7 = CH3, H TfON Me2N H R1 91a-g TfO- 1 R6 R3 88a-d 6-23% N+ 1 R O N O R5 76 R3 TfO36a,b,d-f R1 = Ph, c-C3H5, tBu R3 = Ph, p-tolyl, 2-thienyl R5 = H, Ph R1 = Ph, c-C3H5, R3 = Ph, p-tolyl, 2-thienyl N O N+ O TfO- R1 R1 R3 TfO- + N R5 TfO3 77a-i R 28-85% R1 R3 95a-d 9-16% N Me2N H 88a-d Scheme 60. Overview of obtained pyridinium triflates 77, 91 und 95 in the reaction of α-alkylated pyridine derivatives with propyne iminium salts 36. In reactions leading to the quinolizinium and the benzo[c]quinolizinium triflates 91 and 95 usually a 1:1 ratio of product:vinamidinium triflate was observed. Conversion of the 3,4dihydroisoquinolines 76 into pyridinium triflates 77 proceeded in good yield (up to 85%), since the formation of vinamidinium triflates 88, which were usually formed as side-products, was largely suppressed under the reaction conditions. The different substituents of the resulting pyridinium salts show the scope of this reaction. Seite 97 SUMMARY In this thesis it is shown that propyne iminium salts are attractive building blocks for the synthesis of annelated six-membered N-heterocycles. Through three-component reactions or reactions of different α-alkylated pyridine derivatives with propyne iminium salts, multisubstituted N-heterocyclic compounds, for example pyrido[2,1-a]isoquinolines or pyrimido[2,1-a]isoquinolines, can be built. The three-component products can be converted into the corresponding carbonyl compounds by hydrolysis of the iminium group. These products are not feasible via three-component reaction involving a cyclopropyl-substituted acetylenic ketone. This illustrates the advantage of the more reactive propyne iminium salts over neutral acetylenic ketones. Outlook: It would be interesting to develop further three-component reactions with different pyrrole derivatives or other N-heterocycles such as imidazole as a third component. In contrast to the investigated three-component products with indole, reaction with the nitrogen of the heterocycle is also conceivable. In current literature, such reactions of isoquinoline in combination with dimethyl acetylenedicarboxylate have been investigated. Another aspect is the use of alkoxy-substituted nucleophiles, so that alkoxy-substituted three-component products, being closer to naturally occuring alkaloids of similar structure, should become available. Especially reactions with α-alkylated pyridine derivatives offer great possibilities for further extensions. It is conceivable to use differently alkylated dihydropyridine derivatives as nucleophiles, such as substituted dihydroquinolines. Seite 98 EXPERIMENTELLER TEIL 6 Experimenteller Teil 6.1 Arbeitstechniken Hydrolyseempfindliche Reaktionen wurden unter Schutzgas (Argon 4.6) mit Hilfe der Schlenktechnik durchgeführt. Das Schutzgas wurde bei allen Reaktionen verwendet, bei denen absolutierte Lösemittel angegeben sind, und wurde somit nicht explizit aufgeführt. Bei allen durchgeführten Synthesen wurden über Destillation gereinigte Lösemittel verwendet. Die absolutierten Lösemittel wurden nach Standardmethoden getrocknet.[127] Dichlormethan, Ethylacetat und Acetonitril wurden über P2O5, Diethylether über Natrium getrocknet und die Lösemittel unter Argon und über Molsieb aufbewahrt. Flüssige Reagenzien wurden vor ihrer Verwendung ebenfalls destillativ gereinigt. Die verwendeten Stickstoff-Nukleophile (Isochinolin, Chinolin, Chinaldin und die Pyridin-Derivate) wurden alle über Calciumhydrid getrocknet und destilliert, im Fall von Isochinolin und Chinolin mit Hilfe einer Kugelrohrdestillationsapparatur. Wurden zur Umkristallisation zwei Lösemittel angeben, wurde die Substanz in der Regel bei Raumtemperatur im polareren Lösemittel vollständig gelöst und bis zur Trübung vorsichtig das andere Lösemittel zugefügt. Anschließend wurde mit dem ersten Lösemittel die leichte Trübung wieder gelöst und das Gemisch langsam bis 7 °C bzw. -25 °C abgekühlt. 6.2 Analysemethoden Waagen: Laborwaage (1 mg): A&D, HF-400, Feinwaage (0.01 mg, für Stammlösungen der UV/VIS-Messungen verwendet): Sartorius, Genius ME215S. Kugelrohrdestillation Büchi, GKR 50. Schmelzpunkte: Büchi, B-540. Standardmäßig wurde mit 1 °C/min gemessen. Elementaranalyse: vario Micro CUBE, Software vario Micro Software V. 1.5.1. IR-Spektroskopie: Bruker, Vektor 22 FT-IR, He-Ne-Laser, Software Bruker, Opus NT 2.06. 1 H-NMR-Spektroskopie: Bruker Avance 400 (400.13 MHz), Bruker Avance 500 (500.13 MHz) 13 C-NMR-Spektroskopie: Bruker Avance 400 (100.62 MHz), Bruker Avance 500 (125.77 MHz) UV/Vis-Spektroskopie: Perkin Elmer Lambda 2, Software: PECSS Software Package for Lambda 2, Version 4.2. Seite 99 EXPERIMENTELLER TEIL Fluoreszenz-Spektroskopie: Varian Cary Eclipse, Software: Cary Eclipse, Version 1.1 . MS: Finnigan-MAT, SSQ-7000. (EI: 70 eV, CI: 100 eV). Kristallstrukturanalyse: Stoe, IPDS, Mo-Kα-Strahlung (λ = 0.71073 Å) IR-Spektroskopie: Die Kennzeichnung der Bandenintensität erfolgte nach s = stark, m = mittel, w = schwach, br = breit. Für Öle wurden NaCl-Platten verwendet, Feststoffe wurden als KBr-Pressling gemessen. UV/Vis-Spektroskopie: Es wurden jeweils Stammlösungen mit je c = 2.5 •10-2 mol/L hergestellt. Die Stammlösung wurde jeweils zu 2.5 mL Methanol über eine Eppendorf-Pipette zutitriert und das zusätzliche Volumen in der Konzentrationsberechnung einbezogen. Auf diese Weise wurden mindestens drei Messreihen mit immer zunehmenden Konzentrationen durchgeführt. Lagen die Extinktionskoeffizienten einer Messreihe weit neben dem Mittelwert wurden sie in der Mittelwertsberechnung nicht berücksichtigt. Die Messgeschwindigkeit für die Aufnahme der Spektren betrug 120 nm/min, die Aufnahme der Extinktion erfolgte in 1 nm Abstand und bei 20 °C. Fluoreszenz-Spektroskopie: Vor den Messungen wurde das verwendete Methanol einige Minuten lang im Ultraschallbad entgast. Es wurde eine Messreihe mit unterschiedlichen Konzentrationen durchgeführt, die durch Zutitrieren ständig erhöht wurde. Das zugefügte Volumen wurde in den Konzentrationsbestimmungen berücksichtigt. Als Standardeinstellungen ergaben sich für die Spaltbreiten 5 nm und für den Photomultiplier medium (600 V). Gegebenenfalls wurden die Spaltbreiten (excitation und emissions slit) von 5 nm auf 10 nm erhöht und in einigen Fällen auch der Photomultiplier auf high (800 V) gestellt. Die Scangeschwindigkeit betrug 600 nm/min, das Aufnahmeintervall 1 nm. Die Spektren sind unkorrigiert. NMR-Spektroskopie: Standardmäßig wurden die Spektren bei 295 K aufgenommen. Die NMR-Spektren wurden auf das nicht- bzw. teildeuterierte bzw. deuterierte Lösungsmittelsignal kalibriert; CDCl3 auf δ = 7.26 ppm und 77.0 ppm, [D6]Aceton auf δ = 2.05 und 30.83 ppm, CD3CN auf δ = 1.94 und 1.24 ppm, [D6]DMSO auf δ = 2.50 und 39.43 ppm. Die Kopplungskonstanten J sind als Absolutwerte aufgeführt. Die Spektren wurden nach 1. Ordnung ausgewertet. Die Abkürzung der Spinmultiplizitäten erfolgte nach s = Singulett, br s = breites Singulett, d = Dublett, t = Triplett, vt = virtuelles Triplett, q = Seite 100 EXPERIMENTELLER TEIL Quartett, m = Multiplett. Wurde eine Kopplung zu mehreren Kernen beobachtet, wurden die Multiplizitäten multiplikativ angegeben, zum Beispiel dd = Dublett von Dublett. Für die Zuordnung der NMR-spektroskopischen Daten wurden in einigen Fällen APT-, HSQC-, COSY45-, HMBC-Experimente durchgeführt. MS: Die angegeben Massen M+ bei Salzen entsprechen der Masse des Kations der Verbindung. 6.3 Ausgangssubstanzen, die entweder selbst hergestellt oder käuflich erworben wurden N-Methyl-benzamid (war im Institut vorhanden)[ 85, 77] N-Methyl-benzimidoylchlorid (58)[ 85, 86] Das Benzamid wurde im fünffachen-molaren Überschuss an Thionylchlorid gelöst und etwas DMF zugefügt. Das Gemisch wurde über Nacht unter Rückfluss erhitzt und das überschüssige Thionylchlorid entfernt. Das Imidoylchlorid wurde über eine kurze Vigreux-Kolonne bei 15 mbar/90 °C destilliert. CuBr•SMe2 (war im Institut vorhanden)[128] N-Methyl-1,3-diphenyl-2-propin-1-imin (37a)[62] Dimethyl-(3-cyclopropyl-1-phenyl-2-propin-1-yliden)ammonium-trifluormethansulfonat (36b)[62, 67] 4-(1,3-Diphenyl-2-propinyliden)morpholinium-trifluormethansulfonat (war im Institut vorhanden) (36c) [51] Dimethyl-(3-cyclopropyl-1-(4-methylphenyl)-2-propin-1-yliden)ammonium-trifluormethansulfonat (war im Institut vorhanden) (36d) [67, 77] Dimethyl-(3-cyclopropyl-1-(2-thienyl)-2-propin-1-yliden)ammonium-trifluormethansulfonat (war im Institut vorhanden) (36e) [67, 77] Dimethyl-(4,4-dimethyl-1-phenyl-2-pentin-1-yliden)ammonium-trifluormethansulfonat (war im Institut vorhanden) (36f) [62, 67] 3-Cyclopropyl-1-phenylprop-2-in-1on (66) (war im Institut vorhanden)[77] 3,4-Dihydroisochinolin[129] 8-Methoxychinolin[130] 1-Chlorisochinolin[131, 132, 133] 6,7-Dimethoxy-1-methyl-3,4-dihydroisochinolin (76a) (war im Institut vorhanden)[101] Seite 101 EXPERIMENTELLER TEIL 1-Benzyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisochinolin (76b)[101, 102] 1-Chlormethyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisochinolin-hydrochlorid (war im Institut vorhanden)[104, 134, 135] Käuflich erworben wurden: Phenylacetylen (59a) (Merck) Cyclopropylacetylen (59b) (VUOS) Isochinolin (Merck) p-Tolylisocyanat (16b) (Aldrich) Indol (Fluka) N-Methylindol (Merck) Chinolin (Fluka) Dimethylamin (Fluka) Chinaldin (Aldrich) 2-Picolin (90a) (Merck) 2,6-Lutidin (90b) (Fluka) 2,4-6-Collidin (90c) (Merck) Homoveratrylamin (Acros Organics) Phenylacetylchlorid (Merck) Nicht aufgelistete Chemikalien waren bereits im Institut vorhanden. Die verwendeten Lösemittel wurden von VWR international erworben. Seite 102 EXPERIMENTELLER TEIL 6.4 Arbeitsvorschriften 6.4.1 Dimethyl-(1,3-diphenyl-2-propin-1-yliden)ammonium-trifluormethansulfonat (36a)[62, 78] N+ TfO- Ph Ph Das Propiniminium-Salz 36a wurde im Arbeitskreis schon mehrfach hergestellt, jedoch fehlte bisher die vollständige Analytik.[62, 78] Deswegen werden die in eigener Arbeit durchgeführte Darstellung und analytischen Daten hier beschrieben. Methyltriflat (5.5 mL, 8.2 g, 50 mmol) wurde in 20 mL Diethylether (abs.) gegeben und das Reaktionsgemisch auf -15 °C abgekühlt. Das Propinimin 37a (7.85 g, 35.8 mmol) wurde ebenfalls in 20 mL absolutem Diethylether gelöst und langsam zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde langsam innerhalb 2 Stunden unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmt und noch 10 mL Diethylether (abs.) zum besseren Rühren zugefügt. Von dem erhaltenen Rohprodukt wurde das Lösemittel und das überschüssige Methyltriflat im Vakuum bei 1•10-2 mbar entfernt und das Rohprodukt zweimal mit je 50 mL Diethylether (abs.) gewaschen. Anschließend wurde das Propiniminium-Salz 36a aus Ethylacetat (abs.) ausgefällt und mit wenig eiskaltem Ethylacetat (abs.) und mehrmals mit Diethylether (abs.) gewaschen, bis die Mutterlauge farblos war. Es konnten 11.45 g (29.9 mmol, 84%; Literatur: 60%[78]) beigefarbener Feststoff (Schmelzpunkt 93.8-95.5 °C; Literatur: 81-82 °C[78], 78-80 °C[78]) isoliert werden. IR (KBr): ν~ [cm-1] = 3067 (w), 2200 (vs), 1611 (m), 1594 (m), 1574 (w), 1494 (w), 1450 (m), 1421 (w), 1373 (m), 1261 (vs), 1226 (m), 1147 (s), 1053 (w), 1029 (s), 998 (w), 765 (m), 704 (m), 689 (m), 638 (s), 572 (w), 517 (m). 1 H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ [ppm] = 3.79 (s, 3 H, CH3), 4.12 (s, 3 H, CH3), 7.43-7.47 (m, 2 H, HPh), 7.56-7.67 (m, 6 H, HPh), 7.79-7.81 (m, 2 H, HPh).[62, 78] 13 C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ [ppm] = 45.78 (CH3), 48.14 (CH3), 84.15 (C-2), 118.08 (CPh), 119.85 (CPh), 120.78 (q, 1JC-F = 320.4 Hz, CF3SO3-), 129.09 (CPh), 129.15 (CPh), 129.44 (CPh), 130.85 (C-3), 133.31 (CPh), 133.59 (CPh), 133.67 (CPh), 163.24 (C=N).[78] C18H16F3NO3S (383.38 g/mol) ber.: C 56.39, H 4.21, N 3.65; gef.: C 56.44, H 4.29, N 3.67. Seite 103 EXPERIMENTELLER TEIL 6.4.2 Isochinolin-vermittelte Dreikomponentenreaktionen 6.4.2.1 Dimethyl-[(2-oxo-1,4-diphenyl-1,11b-dihydro-2H-pyrimido[2,1-a]isochinolin-3yl)phenylmethylen]ammonium-trifluormethansulfonat (60a) N Ph Ph N Ph O N TfO Isochinolin (401 mg, 3.1 mmol) und 0.5 mL Phenylisocyanat (16a) (0.55 g, 4.6 mmol) wurden in 5 mL absoluten Dichlormethan gelöst und auf -15 °C abgekühlt. Das Propiniminium-Salz 36a (189 mg, 0.49 mmol) und weitere 5 mL Dichlormethan (abs.) wurden zugefügt, die Lösung über Nacht unter Rühren auf Raumtemperatur gebracht und anschließend das Lösungsmittel entfernt. Das rote Rohprodukt wurde zweimal mit ca. 20 mL Diethylether gewaschen und anschließend im Vakuum getrocknet. Es wurde aus Dichlormethan/Diethylether sowie aus Ethylacetat/Acetonitril umkristallisiert. Es wurden 200 mg (0.32 mmol, 65%) orangerote Kristalle (Verfärbung ab ca. 200 °C ins Rotschwarze; ab 203 °C ins Schwarze mit anschließendem Schmelzen bis 204 °C) erhalten. IR (KBr): ν~ [cm-1] = 3064 (w), 3004 (w), 1660 (s), 1596 (m), 1523 (s), 1488 (m), 1434 (m), 1402 (m), 1358 (m), 1267 (vs), 1223 (m), 1156 (s), 1080 (w), 1030 (s), 916 (w), 780 (m), 750 (m), 737 (m), 697 (m), 637 (s), 572 (w), 517 (w). 1 H-NMR ([D6]DMSO, 400.13 MHz): δ [ppm] = 3.57 (s, 3 H, N-CH3), 3.84 (s, 3 H, N-CH3), 6.10 (d, 3J = 7.8 Hz, 1 H, 7-H), 6.29 (d, 3J = 7.8 Hz, 6-H), 6.94-7.01 (m, 4 H, HAr), 7.10-7.20 (m, 5 H, HAr), 7.26-7.33 (m, 5 H, HAr, 11b-H), 7.40 (t, 3J = 7.6 Hz , 2 H, HAr), 7.48-7.51 (m, 3 H, HAr), 7.56 (t, 3J = 7.4 Hz, HAr). 13 C-NMR ([D6]DMSO, 100.62 MHz): δ [ppm] = 46.59 (N-CH3), 49.76 (N-CH3), 69.86 (C- 11b), 108.12 (C-7), 111.15 (C-3), 123.00 (CAr), 125.35 (CAr), 125.62 (C-6), 126.61 (CAr), 126.82 (CAr), 127.94 (CAr), 128.18 (CAr), 129.27 (CAr), 129.38 (2 C, CAr), 129.68 (CAr), 129.75 (CAr), 130.40 (CAr), 131.02 (CAr),131.24 (CAr), 132.54 (CAr), 133.07 (CAr), 133.56 (CAr), 135.61 (CAr), 157.66 (C=O), 160.79 (C-4), 176.86 (C=N). MS (CI): m/z (%) = 234 (4), 170 (3), 158 (18), 130 (100), 120 (66), 103 (2). C34H28F3N3O4S (631.66 g/mol) ber.: C 64.65, H 4.47, N 6.65; gef.: C 64.30, H 4.47, N 6.63. Seite 104 EXPERIMENTELLER TEIL 6.4.2.2 Dimethyl-[(4-cyclopropyl-2-oxo-1-phenyl-1,11b-dihydro-2H-pyrimido[2,1-a]isochinolin-3-yl)phenylmethylen]ammonium-trifluormethansulfonat (60b) N Ph N Ph O N TfO Zu 206 mg (1.6 mmol) Isochinolin und Phenylisocyanat (16a) (0.3 mL, 0.32 g, 2.7 mmol) in 1 mL absolutem THF wurden bei -15 °C das Propiniminium-triflat 36b (204 mg, 0.59 mmol) und weitere 4 mL THF (abs.) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht auf Raumtemperatur gebracht und anschließend das Lösemittel entfernt. Es wurde versucht, das Rohprodukt aus verschiedenen Lösungsmittelkombinationen auszukristallisieren (Dichlormethan/Diethylether; Ethylacetat/Diethylether), jedoch fiel das Produkt immer als Öl an, das nach dem Trocknen einen roten Feststoff ergab. Es wurden 85 mg (0.14 mmol, 24%) rotes Salz 60b erhalten. (Zunehmende Braunfärbung ab ca. 75 °C Schmelzen ab 93 °C, 5 °C/min) In weiteren Varianten wurde die Reaktion in Dichlormethan oder durch Variieren der Isochinolin-Menge und der Reaktionstemperatur durchgeführt. In der Regel wurde hier ein gelbbrauner Feststoff erhalten, und das Produkt konnte auch hier nicht vollständig isoliert werden. Ein Nebenprodukt der Reaktion war das 1:2-Addukt 63a aus Isochinolin:Propiniminium-triflat, das während der Aufarbeitung beim Rühren mit Ethylacetat in geringen Mengen anfiel und an dieser Stelle nicht weiter aufgereinigt wurde. In den 1HNMR-Spektren der Rohprodukte von 60b ist 63a nicht zu sehen. IR (KBr): ν~ [cm-1] = 3063 (w), 1636 (s), 1596 (m), 1527 (m), 1494 (m), 1439 (m), 1411 (m), 1355 (m), 1262 (vs), 1225 (m), 1159 (m), 1031 (s), 784 (w), 739 (w), 706 (m), 639 (s), 574 (w), 518 (w). 1 H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ [ppm] = 0.56-0.57 (m, 1 H, CH2Cp), 0.78-0.83 (m, 2 H, CH2Cp), 1.02-1.05 (m, 1 H, CH2Cp), 1.36-1.37 (m, 1 H, CHCp), 3.80 (s, 3 H, N-CH3), 3.94 (s, 3 H, N-CH3), 6.09 (d, 3J = 7.8 Hz, 1 H, 7-H), 6.59 (s, 1 H, 11b-H), 6.77 (d, 3J = 7.8 Hz, 1 H, HAr), 6.86-6.91 (m, 4 H, HAr), 7.08-7.18 (m, 5 H, HAr), 7.57-7.68 (m, 3 H, HAr), 7.87-7.89 (m, 2 H, HAr). 13 C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ [ppm] = 8.52 (CCp), 12.24 (CCp), 13.37 (CCp), 46.62 (N-CH3), 48.32 (N-CH3), 70.64 (C-11b), 108.81 (C-7), 118.82 (C-3), 122.62 (CAr), 123.90 (CAr), 125.67 (CAr), 127.16 (CAr), 127.39 (CAr), 128.46 (CAr), 128.56 (CAr), 129.10 (CAr), Seite 105 EXPERIMENTELLER TEIL 129.32 (CAr), 129.53 (CAr), 129.65 (CAr), 130.66 (CAr), 133.35 (CAr), 133.76 (CAr), 134.58 (CAr), 162.00 (C=O), 177.75 (C=N). MS (CI): m/z (%) = 94 (23), 120 (62), 130 (100), 158 (19). C31H28F3N3O4S (595.63 g/mol) ber.: C 62.51, H 4.74, N 7.05; gef.: C 59.77, H 4.82, N 6.64. Aufgrund von Verunreinigungen im 1 H-NMR-Spektrum wurde keine passende Elementaranalyse erhalten. Anstelle des Isochinolins wurde diese Dreikomponentenreaktion mit dem Cyclopropylsubstituierten Salz 36b analog auch mit Chinolin als Nukleophil durchgeführt. Leider konnte hier im 1H-NMR-Spektrum nur sehr wenig Umsatz beobachtet und kein Produkt isoliert werden. Seite 106 EXPERIMENTELLER TEIL 6.4.2.3 [(2-Oxo-1,4-diphenyl-1,11b-dihydro-2H-pyrimido[2,1-a]isochinolin-3-yl)phenylmethylen]morpholinium-trifluormethansulfonat (60c) N Ph Ph N Ph O N+ TfO O Isochinolin (236 mg, 1.87 mmol) wurde in Dichlormethan (absolut, 5 mL) gelöst und mit dem Isocyanat 16a (0.3 mL, 0.33 g, 2.8 mmol) gemischt. Anschließend wurde bei -15 °C das Propiniminum-Salz 36c (217 mg, 0.51 mmol) zugegeben und die Reaktionslösung auf Raumtemperatur gebracht. Am nächsten Tag wurde das Lösemittel entfernt, das Rohprodukt mehrmals mit Diethylether gewaschen und aus Dichlormethan/Diethylether umkristallisiert und die orangefarbenen Kristalle (148 mg, 22 mmol, Ausbeute 43%) mehrere Tage bei ca. 1• 10-2 mbar und 100 °C getrocknet (Schmelzpunkt: Verfärbung ins Schwarze 215 °C- 220 °C und anschließendes Schmelzen; 2 °C/min). IR (KBr): ν~ [cm-1] = 3064 (w), 2919 (w), 2885 (w), 1663 (s), 1642 (m), 1596 (w), 1562 (w), 1508 (m), 1483 (s), 1437 (m), 1411 (m), 1372 (m), 1355 (w), 1298 (m), 1273 (vs), 1257 (vs), 1220 (m), 1155 (m), 1110 (m), 1028 (s), 909 (w), 887 (w), 778 (m), 735 (m), 689 (m), 636 (m), 518 (m). 1 H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ [ppm] = 3.73-3.81 (m, 2 H, CH2), 3.90-3.94 (m, 1 H, CH2), 4.11-4.15 (m, 1 H, CH2), 4.30-4.42 (m, 3 H, CH2), 4.58-4.63 (m, 1 H, CH2), 5.96 (d, 3J = 7.8 Hz, 1 H, HAr), 6.21 (d, 3J = 7.8 Hz, 1 H, HAr), 6.91-7.18 (m, 14 H, HAr, 11b-H), 7.367.52 (m, 6 H, HAr, 11b-H). 13 C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ [ppm] = 56.37 (CH2), 58.86 (CH2), 66.53 (CH2), 67.02 (CH2), 71.22 (CH), 110.04 (CAr), 110.99 (CAr), 122.63 (CAr), 124.33 (CAr), 125.81 (CAr), 127.52 (CAr), 128.57 (CAr), 129.25 (CAr), 129.91 (CAr), 130.23 (CAr), 130.29 (CAr), 130.71 (CAr), 133.22 (CAr), 133.34 (CAr), 133.75 (CAr), 134.95 (CAr), 157.85 (C=O), 162.82 (C-4), 177.04 (C=N). MS (CI): m/z (%) = 158 (23), 130 (100), 120 (97). C36H30F3N3O5S (673.70 g/mol) ber.: C 64.18, H 4.49, N 6.24; gef.: C 64.27, H 4.87, N 6.32. Seite 107 EXPERIMENTELLER TEIL 6.4.2.4 Dimethyl-[(2-oxo-4-phenyl-1-p-tolyl-1,11b-dihydro-2H-pyrimido[2,1-a]isochinolin-3-yl)phenylmethylen]ammonium-trifluormethansulfonat (60d) N Ph N Ph O N+ TfO In 2 mL absolutem Dichlormethan wurden 226 mg (1.74 mmol) Isochinolin und 0.5 mL p-Tolylisocyanat (16b) (0.53 g, 4 mmol) gelöst und die Reaktionsmischung auf -78 °C abgekühlt. Bei dieser Temperatur wurde dann das Propiniminium-triflat 36a (187 mg, 0.49 mmol) in 2 mL Dichlormethan (abs.) auf einmal zugefügt und die Reaktionslösung über Nacht auf Raumtemperatur gebracht. Am nächsten Tag wurde das Dichlormethan und ein Großteil des Isocyanats im Vakuum (ca. 1*10-2 mbar) bei 80 °C abdestilliert und das Rohprodukt zweimal mit je 5 mL Diethylether (abs.) gewaschen. Der Rückstand wurde mehrmals aus Ethylacetat/Ether, sowie Dichlormethan/Ether durch Kühlen ausgefällt. Insgesamt konnten 40 mg (0.06 mmol, 12%) orangene Kristalle gewonnen werden (Färbung zu orangerot über ca. 140 °C, bei 190 °C rot und schmilzt bei ca. 195 °C). IR (KBr): ν~ [cm-1] = 3062 (w), 2924 (w), 1657 (s), 1642 (s), 1612 (w), 1519 (m), 1486 (m), 1436 (m), 1399 (m), 1357 (w), 1263 (vs), 1223 (w), 1160 (s), 1031 (s), 919 (w), 772 (w), 738 (w), 700 (w), 638 (m), 574 (w), 517 (w). 1 H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ [ppm] = 2.24 (s, 3 H, ArCH3), 3.71 (s, 3 H, NCH3), 4.07 (s, 3 H, NCH3), 5.94 (d, 3J = 7.7 Hz, 1 H, HAr), 6.23 (d, 3J = 7.8 Hz, 1 H, HAr), 6.82-6.86 (m, 3 H, CH), 6.95-7.00 (m, 4 H, CH), 7.10 (d, 3J = 7.6 Hz, 1 H, CH), 7.19-7.23 (m, 4 H, CH), 7.31-7.35 (m, 3 H, CH), 7.50 (bs, 3 H, CH). 13 C-NMR (CDCl3, 125.77 MHz): δ [ppm] = 21.08 (ArCH3), 47.07 (NCH3), 50.52 (NCH3), 71.34 (CH), 109.17 (CAr), 111.22 (CAr), 122.46 (CAr), 124.77 (CAr), 125.88 (CAr), 127.39 (CAr), 128.53 (CAr), 128.74 (CAr), 129.35 (CAr), 129.59 (CAr), 129.67 (CAr), 129.89 (CAr), 130.12 (CAr), 130.61 (CAr), 132.02 (CAr), 132.91 (CAr), 133.41 (CAr), 133.87 (CAr), 137.64 (CAr), 158.36 (C=O, C-4), 161.93 (C=O, C-4), 177.47 (C=N). MS (CI): m/z (%) = 158 (18), 134 (100), 130 (78). C35H30F3N3O4S (645.69 g/mol) ber.: C 65.10, H 4.68, N 6.51; gef.: C 64.98, H 4.99, N 6.54. Seite 108 EXPERIMENTELLER TEIL 6.4.2.5 Dimethyl-[(4-cyclopropyl-2-oxo-1-(4-tolyl)-1,11b-dihydro-2H-pyrimido[2,1-a]isochinolin-3-yl)phenylmethylen]ammonium-trifluormethansulfonat (60e) TfO N N Ph O N+ Isochinolin (917 mg, 7 mmol) wurde zusammen mit p-Tolylisocyanat (16b) (2 mL, 2.12 g, 16 mmol) in 3 mL Dichlormethan (abs.) gelöst und auf -15 °C abgekühlt. Dann wurde das Propiniminium-Salz 36b (225 mg, 0.65 mmol) und weitere 3 mL absolutes CH2Cl2 zugegeben und das Reaktionsgemisch 3 Stunden unter Auftauen und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Zu der dunklen Lösung wurde 25 mL Pentan zugefügt und die Mutterlauge danach abpipettiert. Das Rohprodukt wurde mit 10 mL Et2O gewaschen und anschließend mit einer Mischung aus 10 mL Et2O und 2 mL Ethylacetat für 4 Stunden gerührt. Dann wurde der gebildete braune Feststoff abfiltriert und mit Ether gewaschen. Es konnten 218 mg (0.36 mmol, 55%) brauner Feststoff isoliert werden (Braunfärbung ab 115 °C, Rotschwarzfärbung ab 129 °C, Schwarzfärbung mit Schmelzen ab 134 °C, 5 °C/min). IR (KBr): ν~ [cm-1] = 3056 (w), 2923 (w), 1651 (s), 1637 (s), 1549 (m), 1514 (m), 1437 (m), 1406 (m), 1350 (w), 1265 (vs), 1224 (m), 1155 (m), 1031 (s), 1000 (w), 840 (w), 781 (m), 740 (w), 700 (w), 638 (s), 572 (w), 518 (w). 1 H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ [ppm] = 0.51-0.54 (m, 1 H, CH2Cp), 0.77-0.85 (m, 2 H, CH2Cp), 1.01-1.08 (m, 1 H, CH2Cp), 1.36-1.46 (m, 1 H, CH2Cp), 2.22 (s, 3 H, ArCH3), 3.81 (s, 3 H, NCH3), 3.93 (s, 3 H, NCH3), 6.08 (d, 3J = 7.8 Hz, 1 H, HAr), 6.53 (s, 1 H, 11b-H), 6.746.78 (m, 3 H, HAr), 6.85 (d, 3J = 7.8 Hz, 1 H, HAr), 6.91-6.95 (m, 3 H, HAr), 7.10 (d, 3J = 7.0 Hz, 1 H, HAr), 7.17-1.20 (m, 1 H, HAr), 7.57-7.61 (m, 2 H, HAr), 7.64-7.68 (m, 1 H, HAr), 7.90 (d, 3J = 7.2 Hz, 1 H, HAr). 13 C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ [ppm] = 8.61 (CCp), 12.22 (CCp), 13.54 (CCp), 21.03 (ArCH3), 46.69 (NCH3), 48.51 (NCH3), 70.69 (C-11b), 108.61 (CAr), 120.73 (q, 1JC-F = 320.3 Hz, CF3SO3-), 122.67 (CAr), 124.11 (CAr), 125.61 (CAr), 127.19 (CAr), 128.28 (CAr), 129.06 (CAr), 129.18 (CAr), 129.41 (CAr), 129.61 (CAr), 129.68 (CAr), 130.74 (CAr), 130.90 (CAr), 133.44 (CAr), 133.68 (CAr), 137.37 (CAr), 161.91 (CAr), 177.59 (CAr). MS (CI): m/z (%) = 158 (23), 134 (97), 130 (100), 108 (11). C32H30F3N3O4S (609.66 g/mol) ber.: C 63.04, H 4.96, N 6.89; gef.: C 61.53, H 4.81, N 6.58. Eine Verbesserung konnte nicht erreicht werden. Seite 109 EXPERIMENTELLER TEIL 6.4.3 Hydrolyse der Pyrimido[2,1-a]isochinoline 60 6.4.3.1 3-Benzoyl-1,4-diphenyl-1,11b-dihydro-2H-pyrimido[2,1-a]isochinolin-2-on (65a) N Ph Ph N Ph O O Kaliumcarbonat (126 mg, 0.91 mmol) wurde zusammen mit dem Pyrimidiniminium-triflat 60a (200 mg, 0.32 mmol) in ein Lösemittelgemisch aus 10 mL Acetonitril und 5 mL Wasser (demin.) gegeben und für 4.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Acetonitril wurde dann weitgehend entfernt und weitere 5 mL Wasser (demin.) und 10 mL Ethylacetat zugefügt. Die abgetrennte wässrige Phase wurde noch weitere zweimal mit 10 mL Ethylacetat extrahiert und anschließend die vereinigten organischen Phasen zweimal mit je 10 mL gewaschen. Die organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet, das Ethylacetat entfernt und das erhaltene Rohprodukt aus Ethylacetat und Dichlormethan/Diethylether umkristallisiert. Es wurden 20 mg (0.04 mmol, 13%) gelbe Kristalle erhalten (langsames Braunfärben beim Erhitzen; Schmelzpunkt 210.8-211.7 °C). IR (KBr): ν~ [cm-1] = 3059 (w), 1629 (vs), 1595 (m), 1580 (m), 1537 (s), 1490 (m), 1434 (m), 1391 (s), 1303 (m), 1269 (m), 1214 (w), 1181 (m), 1168 (m), 1122 (w), 1076 (w), 1056 (w), 969 (m), 927 (w), 843 (m), 780 (m), 746 (m), 712 (m), 687 (m), 664 (m), 645 (w), 607 (w), 571 (w), 506 (w), 477 (w), 418 (w). 1 H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ [ppm] = 5.86 (d, 3J = 7.7 Hz, 1 H, HAr), 6.25 (dd, 4J = 0.8 Hz, 3J = 7.7 Hz, 1 H, HAr), 6.72-6.74 (m, 1 H, HAr), 6.87-6.90 (m, 3 H, HAr), 6.98 (s, 1 H, 11bH), 7.03-7.19 (m, 5 H, HAr), 7.31-7.53 (m, 8 H, HAr), 7.93-7.95 (m, 2 H, HAr). 13 C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ [ppm] = 71.23 (C-11b), 105.68 (CAr), 117.97 (CAr), 123.07 (CAr), 125.07 (CAr), 126.23 (CAr), 126.49 (CAr), 126.77 (CAr), 128.00 (CAr), 128.18 (CAr), 128.96 (CAr), 129.20 (CAr), 129.37 (CAr), 129.57 (CAr), 129.82 (CAr), 130.88 (CAr), 130.96 (CAr), 131.42 (CAr), 131.54 (CAr), 132.54 (CAr), 135.35 (CAr), 139.02 (CAr), 154.87 (C2, C-4), 160.51 (C-2, C-4), 193.35 (C=O). MS (EI): m/z (%) = 455 [M+H]+ (0), 286 (100), 206 (23), 178 (34), 129 (85). Sehr starke Fragmentierung. Molekülpeak nur unter starker Vergrößerung sichtbar. C31H22N2O2 (454.52 g/mol) ber.: C 81.92, H 4.88, N 6.16. C31H22N2O2•0.25 H2O ((454.52 + 0.25•18) g/mol) ber.: C 81.11, H 4.94, N 6.10; gef.: C 81.14, H 4.96, N 6.10. Seite 110 EXPERIMENTELLER TEIL 6.4.3.2 3-Benzoyl-4-cyclopropyl-1-phenyl-1,11b-dihydro-2H-pyrimido[2,1-a]isochinolin2-on (65b) N Ph N Ph O O Für die Hydrolyse wurden 252 mg (0.42 mmol) des Pyrimidiniminium-triflats 60b mit dem Kaliumcarbonat (220 mg, 1.59 mmol) in 10 mL Acetonitril und 5 mL Wasser (demin.) gelöst und das Reaktionsgemisch für 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Acetonitril wurde am Rotationsverdampfer im Vakuum weitgehend abdestilliert und anschließend 20 mL Wasser (demin.) und 20 mL Ethylacetat zugegeben. Die wässrige Phase wurde noch weitere zweimal mit je 20 mL Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit 20 mL H2O (demin.) gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Das Lösemittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und das Rohprodukt aus Ethylacetat umkristallisiert. Es konnten 53 mg (0.13 mmol, 31%) eines gelben Feststoffes erhalten werden (ab ca. 165 °C Braunfärbung; Schmelzpunkt: 179.8-181.2 °C). IR (KBr): ν~ [cm-1] = 3054 (w), 2923 (w), 1627 (vs), 1594 (m), 1533 (m), 1495 (m), 1453 (m), 1435 (m), 1404 (m), 1335 (w), 1306 (w), 1248 (m), 1206 (w), 1184 (w), 1153 (w), 1001 (w), 971 (m), 919 (w), 834 (w), 808 (w), 776 (w), 761 (m), 744 (w), 700 (m), 669 (w), 632 (w). 1 H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ [ppm] = 0.54-0.61 (m, 1 H, CH2Cp), 0.81-0.87 (m, 1 H, CH2Cp), 0.91-0.99 (m, 1 H, CH2Cp), 1.05-1.12 (m, 1 H, CH2Cp), 1.87 (m, 1 H, CH2Cp), 5.98 (d, 3 J = 7.7 Hz, 1 H, HAr), 6.67 (s, 1 H, 11b-H), 6.71-6.73 (m, 1 H, HAr), 6.82-6.88 (m, 3 H, HAr), 6.98-7.17 (m, 6 H, HAr), 7.45-7.49 (m, 2 H, HAr), 7.53-7.57 (m, 1 H, HAr), 8.01-8.03 (m, 2 H, HAr). 13 C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ [ppm] = 7.00 (CH2), 10.77 (CH2), 11.40 (CHCp), 70.93 (C-11b), 105.32 (CH), 117.89 (CAr), 123.19 (CAr), 124.98 (CH), 125.26 (CH), 126.27 (CH), 126.49 (CH), 128.01 (CH), 128.42 (CH), 128.77 (CH), 129.18 (CH), 129.21 (CH), 129.26 (CH), 130.79 (CAr), 132.83 (CH), 135.22 (CAr), 138.70 (CAr), 155.63 (C-2, C-4), 161.02 (C-2, C-4), 194.08 (C=O). C28H22N2O2 (418.49 g/mol) ber.: C 80.36, H 5.30, N 6.69. C31H22N2O2•0.3 H2O ((454.52 + 0.3•18) g/mol) ber.: C 79.34, H 5.37, N 6.61; gef.: C 79.31, H 5.33, N 6.69. Seite 111 EXPERIMENTELLER TEIL 6.4.3.3 3-Benzoyl-4-phenyl-1-(4-tolyl)-1,11b-dihydro-2H-pyrimido[2,1-a]isochinolin-2-on (65c) N Ph N Ph O O Das Dreikomponentenprodukt (250 mg, 0.39 mmol) 60d und Kaliumcarbonat (184 mg, 1.33 mmol) wurden in 10 mL Acetonitril und 5 mL Wasser (demin.) gelöst und die Reaktionslösung für 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Acetonitril weitgehend im Rotationsverdampfer abdestilliert und zu dem Rückstand 20 mL Ethylacetat und zur besseren Trennung noch 15 mL Wasser (demin.) zugefügt. Die wässrige Phase wurde zweimal mit je 20 mL Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit 20 mL Wasser (demin.) gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Lösemittels wurde das Rohprodukt aus Ethylacetat/Diethylether umkristallisiert. Es konnten 46 mg (0.10 mmol, 26%) gelber Feststoff erhalten werden (ab 195 °C Braunfärbung, Schmelzpunkt 198.0198.5 °C). IR (KBr): ν~ [cm-1] = 3060 (w), 3029 (w), 2921 (w), 2852 (w), 1632 (vs), 1578 (w), 1546 (m), 1512 (m), 1489 (m), 1433 (m), 1391 (m), 1299 (m), 1265 (m), 1215 (w), 1172 (w), 1120 (w), 1068 (w), 971 (w), 924 (w), 848 (w), 803 (w), 772 (m), 744 (m), 697 (m), 658 (w), 522 (w). 1 H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ [ppm] = 2.18 (s, 3 H, CH3), 5.85 (d, 3J = 7.7 Hz, 1 H, HAr), 5.23 (d, 3J = 7.7 Hz, 1 H, HAr), 6.75-6.76 (m, 3 H, HAr), 6.86-6.96 (m, 4 H, HAr), 7.08 (d, 3 J = 7.5 Hz, 1 H, HAr), 7.17 (vt, 3J = 7.4 Hz, 1 H, HAr), 7.30-7.53 (m, 8 H, HAr), 7.94 (d, 3J = 7.4 Hz, 2 H, HAr). 13 C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ [ppm] = 21.00 (ArCH3), 71.08 (C-11b), 105.62 (CH), 117.94 (CAr), 123.06 (CAr), 124.96 (CH), 126.19 (CH), 126.47 (CH), 127.93 (CH), 128.83 (CH), 128.84 (CH), 128.92 (CH), 129.29 (CH), 129.63 (CH), 129.83 (CH), 130.77 (CAr), 130.90 (CH), 131.38 (CH), 131.51 (CAr), 132.48 (CH), 132.58 (CAr), 136.48 (CAr), 138.93 (CAr), 154.83 (C-2, C-4), 160.53 (C-2, C-4), 193.43 (C=O). C32H24N2O2 (468.55 g/mol) ber.: C 82.03, H 5.16, N 5.98. C31H22N2O2•0.4 H2O ((454.52 + 0.4•18) g/mol) ber.: C 80.79, H 5.25, N 5.89; gef.: C 80.82, H 5.21, N 5.89. Seite 112 EXPERIMENTELLER TEIL 6.4.3.4 3-Benzoyl-4-cyclopropyl-1-(4-tolyl)-1,11b-dihydro-2H-pyrimido[2,1-a]isochinolin-2-on (65d) N N Ph O O Pyrimidiniminium-triflat 60e (139 mg, 0.23 mmol) und Kaliumcarbonat (127 mg, 0.92 mmol) wurden in 10 mL Acetonitril und 5 mL Wasser (demin.) gegeben und anschließend für 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Acetonitril am Rotationsverdampfer im Vakuum weitgehend entfernt und der Rückstand in weiteren 5 mL Wasser (demin.) und 20 mL Ethylacetat gelöst. Die wässrige Phase wurde noch weitere zweimal mit je 10 mL Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen zweimal mit je 10 mL H2O (demin.) gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Das Lösemittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt. Um das Rohprodukt zu reinigen, wurde eine präparative DC durchgeführt mit Ethylacetat:Cyclohexan (5:6) als Laufmittel. Aus einer Fraktion wurden 14 mg Produkt (0.03 mmol) 13% erhalten. Umkristallisationsversuche blieben erfolglos. 1 H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ [ppm] = 0.53-0.60 (m, 1 H, CH2), 0.80-0.86 (m, 1 H, CH2), 0.91-0.98 (m, 1 H, CH2), 1.04-1.11 (m, 1 H, CH2), 1.86-1.93 (m, 1 H, CHCp), 2.16 (s, 3 H, CH3), 5.96 (d, 3J = 7.8 Hz, 1 H, HAr), 6.63 (s, 1 H, 11b-H), 6.70 (d, 3J = 8.2 Hz, 2 H, HAr), 6.74 (d, 3J = 7.7 Hz, 1 H, HAr), 6.82-6.90 (m, 3 H, HAr), 6.97 (d, 3J = 7.8 Hz, 1 H, HAr), 7.087.17 (m, 2 H, HAr), 7.44-7.56 (m, 2 H, HAr), 8.00-8.02 (m, 2 H, HAr). 13 C-NMR (CDCl3, 125.77 MHz): δ [ppm] = 6.98 (CH2), 10.76 (CH2), 11.40 (CH), 20.97 (CH3), 70.93 (CH), 105.28 (CH), 118.06 (CAr), 123.22 (CAr), 124.91 (CH), 125.32 (CH), 126.30 (CH), 128.41 (CH), 128.50 (CH), 128.71 (CH), 129.14 (CH), 129.30 (CH), 129.34 (CH), 130.80 (CAr), 132.60 (CAr), 132.80 (CH), 136.23 (CAr), 138.74 (CAr), 155.52 (C-2, C-4). 161.17 (C-2, C-4), 194.12 (C=O). MS (CI): m/z (%) = 433 [M + H]+ (20), 342 [M - p-Tol + H]+ (60). Sehr starke Fragmentierung. C29H24N2O2 (432.51 g/mol) ber.: C 80.53, H 5.59, N 6.48. Es konnte keine korrekte Elementaranalyse erhalten werden, da das Produkt aus den Umkristallisationsversuchen nur verunreinigt erhalten werden konnte. Seite 113 EXPERIMENTELLER TEIL 6.4.4 Reduktion der Pyrimido[2,1-a]isochinoline 60 6.4.4.1 Dimethyl-[(2-oxo-1,4-diphenyl-1,11b-dihydro-2H-pyrimido[2,1-a]isochinolin-3yl)phenylmethyl]ammonium-chlorid/-trifluormethansulfonat (68) N Ph N Cl-/TfO- Ph Ph O NH+ 152 mg (0.24 mmol) Dreikomponentenprodukt 60a wurden in 5 mL MeOH (abs.) gelöst, 76 mg (2 mmol) NaBH4 und weitere 2 mL MeOH (abs.) zugegeben, wobei sofortige Reaktion eintrat. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit 20 mL gesättigter NH4Cl-Lösung versetzt. Die Suspension wurde für 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei nach 30 min noch weitere 10 mL gesättigter NH4Cl-Lösung zugeben wurden. Zur Suspension wurde dann 30 mL Ethylacetat hinzugefügt und die organische Phase abgetrennt. Die wässrige wurde noch zweimal mit je 20 mL Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit 20 mL Wasser (demin.) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel entfernt. Aus Ethylacetat/Et2O wurden 17 mg Hydrotriflat-/chlorid (Schmelzpunkt 119.3-122 °C (2 °C/min)) erhalten. IR (KBr): ν~ [cm-1] = 3063 (m), 2965 (w), 2857 (w), 1616 (s), 1591 (m), 1557 (m), 1494 (m), 1477 (m), 1458 (m), 1438 (s), 1406 (m), 1376 (m), 1276 (vs), 1259 (vs), 1224 (s), 1154 (s), 1078 (w), 1031 (vs), 960 (w), 923 (w), 779 (m), 760 (m), 741 (m), 701 (s), 679 (m), 638 (vs), 572 (w), 551 (w), 517 (m). 1 H-NMR (CDCl3, 500.13 MHz): δ [ppm] = 2.36 (brs, 3 H, NCH3), 3.08 (brs, 3 H, NCH3), 4.90 (s, 1 H, CH), 5.74 (d, 3J = 7.9 Hz, 1 H, CH), 6.10 (d, 3J = 7.9 Hz, 1 H, CH), 6.55 (s, 1 H, CH), 6.74 (d, 3J = 7.8 Hz, 1 H, CH), 6.80-6.83 (m, 1 H, CH), 6.96- 7.61 (m, 17 H, CH), 10.33 (bs, 1 H, NH). 13 C-NMR (CDCl3, 125.77 MHz): δ [ppm] = 41.45 (br, NCH3), 43.46 (br, NCH3), 70.97 (CH), 71.61 (CH), 105.93 (CH), 108.12 (CAr), 121.66 (CAr), 124.93 (CH), 125.31 (CH), 126.55 (CH), 127.59 (CH), 128.53 (CH), 129.24 (CH), 129.50 (CH), 129.54 (CH), 129.82 (CH), 129.93 (CH), 129.95 (CAr), 130.05 (CH), 130.11 (CH), 130.40 (CAr), 131.65 (CH), 134.35 (CAr), 135.04 (CAr), 153.94 (C-2, C-4), 163.94 (C-2, C-4). MS (CI): m/z (%) = 439 [M-HNMe2]+ (6), 158 (26), 130 (100), 120 (20). Seite 114 EXPERIMENTELLER TEIL C33H30ClN3O (520.06 g/mol) ber.: C 76.21, H 5.81, N 8.08. Es konnte keine korrekte Elementaranalyse erhalten werden, da im 1H-NMR-Spektrum noch Verunreinigungen sichtbar waren und ein Mischsalz vorlag. Seite 115 EXPERIMENTELLER TEIL 6.4.4.2 Dimethyl-[(2E)-3-[1-(1H-indol-3-yl)-1,2-dihydroisochinolin-2-yl]-1,3-diphenyl-2propenyliden]ammonium-trifluormethansulfonat (69a) N Ph N H N+ TfO- Isochinolin (110 mg, 0.85 mmol) wurde in 2 mL Dichlormethan (abs.) gelöst. Das Propiniminium-Salz 36a (187 mg, 0.49 mmol) wurde mit Indol (56 mg, 0.48 mmol) vermischt ‒ wobei sich die beiden Feststoffe rot färbten ‒ und dann zusammen mit 3 mL Dichlormethan zu der Reaktionsmischung zugefügt. Die Mischung wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde zweimal mit je 5 mL Diethylether gewaschen und aus Dichlormethan/Diethylether umkristallisiert. Es konnten 135 mg (0.21 mmol, 44%) orangener Feststoff erhalten werden (ab ca. 130 °C Verfärbung von orange zu rot und ab 138 °C ins Schwarze). IR (KBr): ν~ [cm-1] = 3265 (m), 3111 (w), 3058 (w), 1579 (m), 1526 (vs), 1492 (s), 1457 (m), 1446 (m), 1413 (m), 1321 (s), 1284 (s), 1243 (s), 1223 (m), 1184 (m), 1160 (m), 1109 (m), 1029 (s), 922 (m), 888 (w), 816 (w), 772 (m), 748 (m), 735 (m), 715 (w), 697 (m), 636 (m), 608 (w), 572 (w), 517 (w), 428 (w). 1 H-NMR (CDCl3, 500.13 MHz): δ [ppm] = 2.97 (s, 3 H, NCH3), 3.18 (s, 3 H, NCH3), 6.05 (s, 2 H, CH), 6.39 (s, 1 H, 2-H), 6.66 (d, 3J = 7.5 Hz, 1 H, CH), 6.89-7.17 (m, 15 H, CH), 7.36 (d, 3 J = 7.1 Hz, 1 H, CH), 7.49 (d, 3J = 8.1 Hz, 1 H, CH), 7.75 (d, 3J = 7.9 Hz, 1 H, CH), 7.87 (s, 1 H, HIn), 9.58 (s, 1 H, NH). 13 C-NMR (CDCl3, 125.77 MHz): δ [ppm] = 43.36 (NCH3), 44.11 (NCH3), 59.78 (HIC), 101.39 (CH), 104.38 (CH), 112.53 (CH), 112.73 (CH), 114.66 (CAr), 119.09 (CH), 119.78 (CH), 120.89 (q, 1JC-F = 320.5 Hz, CF3SO3-), 122.23 (CH), 124.04 (CAr), 124.39 (CH), 125.45 (CH), 127.09 (CH), 127.24 (CH), 127.86 (CH), 128.21 (CH), 128.27 (CH), 128.50 (CH), 128.86 (CH), 129.41 (CH), 130.28 (CH), 130.36 (CH), 130.62 (CH), 131.33 (CH), 132.67 (CAr), 132.71 (CAr), 133.17 (CAr), 133.44 (CAr), 136.67 (CAr), 166.71 (C-3), 175.23 (C=N). MS (CI): m/z (%) = 158 (22), 130 (100), 118 (24). C35H30F3N3O3S (629.69 g/mol) ber.: C 66.76, H 4.80, N 6.67; gef.: C 66.43, H 5.06, N 6.71. Anstelle des Propiniminium-Salzes wurde in einer analogen Reaktion das Cyclopropylsubstituierten Propiniminium-Salz 36b verwendet. Hier konnte allerdings kein Produkt isoliert werden. Seite 116 EXPERIMENTELLER TEIL 6.4.4.3 Dimethyl-[(2E)-3-[1-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-1,2-dihydroisochinolin-2-yl]-1,3diphenyl-2-propenyliden]ammonium-trifluormethansulfonat (69a) N Ph N N+ TfO- Isochinolin (76 mg, 0.59 mmol) und N-Methylindol (63 µL, 66 mg, 0.5 mmol) wurden in 2 mL absolutem Dichlormethan gelöst und anschließend das Propiniminium-Salz 36a (192 mg, 0.50 mmol) sowie weitere 3 mL Dichlormethan (abs.) zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt und von der roten Lösung das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde zweimal mit 5 mL Pentan gewaschen und erst aus CH2Cl2/Et2O und dann aus Ethylacetat umkristallisiert. Es konnten 48 mg (0.07 mmol; 14%) gelborangener Feststoff erhalten werden (ab 115 °C zunehmende Orangefärbung, ab 133 °C Rotfärbung, Schmelzen bei 134.5-136.6 °C; 5 °C/min). IR (KBr): ν~ [cm-1] = 3056 (w), 2937 (w), 1525 (s), 1492 (m), 1453 (m), 1410 (m), 1324 (s), 1268 (vs), 1188 (m), 1149 (m), 1107 (m), 1055 (w), 1030 (s), 910 (w), 888 (w), 811 (w), 775 (m), 751 (m), 699 (m), 636 (m). 1 H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ [ppm] = 3.05 (s, 3 H, NCH3), 3.15 (s, 3 H, NCH3), 3.80 (CH3In), 6.03-6.08 (m, 2 H, CHIC), 6.36 (s, 1 H, 2-H), 6.63 (d, 3J = 7.5 Hz, 1 H, CH), 6.887.27 (m, 15 H, CH), 7.35 (d, 3J = 8.2 Hz, 1 H, CH), 7.44 (d, 3J = 6.7 Hz, 1 H, CH), 7.66 (s, 1 H, HIn), 7.91 (d, 3J = 7.9 Hz, 1 H, HIn). 13 C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ [ppm] = 32.91 (NCH3In), 43.18 (NCH3), 44.18 (NCH3), 58.89 (HIC), 100.95 (CH), 110.08 (CH), 112.62 (CH), 114.03 (CAr), 119.03 (CH), 119.81 (CH), 120.94 (q, 1JC-F = 320.6 Hz, CF3SO3-), 122.12 (CH), 124.52 (CAr), 125.42 (CH), 126.75 (CH), 127.05 (CAr), 127.31 (CH), 127.51 (CH), 127.79 (CH), 128.14 (CH), 128.44 (CH), 129.00 (CH), 130.25 (CH), 130.31 (CH), 130.69 (CH), 131.85 (CH), 133.14 (CAr), 133.20 (CAr), 133.23 (CAr), 136.80 (CAr), 166.48 (C-3), 175.30 (C=N). MS (CI): m/z (%) = 158 (8), 132 (23), 130 (35). C36H32F3N3O3S (643.72 g/mol) ber.: C 67.17, H 5.01, N 6.53. C31H22N2O2•0.3 H2O ((643.72 + 0.3•18) g/mol) ber.: C 66.61, H 5.06, N 6.47; gef.: C 66.60, H 5.07, N 6.53. Seite 117 EXPERIMENTELLER TEIL Die Reaktion wurde entsprechend mit dem Cyclopropyl-substituierten Propiniminium-Salz 36b durchgeführt, allerdings wurde hier das Salz über 4 Stunden langsam zugetropft und anschließend noch eine weitere Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt. Hier konnte allerdings kein Produkt isoliert werden. Anstelle des Isochinolins wurde die Reaktion analog auch mit Chinolin als Nukleophil durchgeführt, doch im 1H-NMR-Spektrum wurde deutlich, dass keine selektive Reaktion stattzufinden scheint. Es wurde dennoch versucht, aus verschiedenen Lösemitteln (z.B. Dichlormethan/Diethylether) umzukristallisieren, doch es konnte kein Produkt isoliert werden. Seite 118 EXPERIMENTELLER TEIL 6.4.5 Reaktion von Isochinolin mit dem Propiniminium-Salz 36b 6.4.5.1 2,4-Dicyclopropyl-pyrido[2,1-a]isochinolinium-1,3-bis[phenylmethylen-1-dimethyliminium]-tristrifluormethansulfonat (63b) N+ Ph Ph + N N+ 3 TfO- Isochinolin (38 mg, 0.29 mmol) wurde in 1 mL Dichlormethan (abs.) gelöst und das Propiniminium-Salz 36b (185 mg, 0.48 mmol) und weitere 2 mL Dichlormethan (abs.) zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt und anschließend das Lösemittel entfernt. Das Rohprodukt wurde mit etwas Ethylacetat gerührt und nachdem nichts ausfiel, zweimal mit je 20 mL Ethylacetat für 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, bis sich ein bräunlicher Feststoff gebildet hatte. Es konnten 74 mg (0.08 mmol, 33%, berechnet für Tristriflat) des gelbbraunen Feststoffes isoliert werden. (Braunfärbung ab ca. 260 ° C, Schwarzfärbung ab ca. 290 °C (20 °C/min)) IR (KBr): ν~ [cm-1] = 3450 (s), 3173 (w), 3059 (w), 3010 (w), 2962 (w), 1625 (m), 1592 (m), 1505 (w), 1480 (w), 1451 (w), 1417 (w), 1276 (vs), 1257 (vs), 1225 (m), 1197 (m), 1159 (s), 1051 (w), 1031 (s), 816 (w), 799 (w), 767 (w), 700 (w), 639 (s), 573 (w), 518 (m). 1 H-NMR ([D6]DMSO, 400.13 MHz): δ [ppm] = 0.46-0.52 (m, 1 H, CH2), 0.73-0.83 (m, 3 H, CH2), 0.95-1.02 (m, 1 H, CH2), 1.08-1.14 (m, 1 H, CH2), 1.33-1.40 (m, 1 H, CH), 1.57-1.70 (m, 1 H, CH2), 2.82-2.89 (m, 1 H, CH), 3.82 (s, 3 H, NCH3), 4.21 (s, 3 H, NCH3), 4.29 (s, 3 H, NCH3), 4.36 (s, 3 H, NCH3), 7.39 (vt, 3J = 7.8 Hz, 1 H, CH), 7.61 (vt, 3J = 7.5 Hz, 1 H, CH), 7.68-7.75 (m, 4 H, CH), 7.92-7.99 (m, 4 H, CH), 8.19-8.22 (m, 1 H, CH), 8.36 (d, 3J = 8.0 Hz, 1 H, CH), 8.45 (d, 3J = 8.5 Hz, 1 H, CH), 8.64 (d, 3J = 7.5 Hz, 1 H, CH), 9.77 (d, 3J = 7.5 Hz, 1 H, CH). 13 C-NMR ([D6]DMSO, 100.62 MHz): δ [ppm] = 7.37 (CCp), 7.79 (CCp), 8.53 (CCp), 10.64 (CCp), 13.97 (CCp)¸15.48 (CCp), 48.26 (NCH3), 48.55 (NCH3), 48.68 (NCH3), 48.97 (NCH3), 120.55 (q, 1JC-F = 322.2 Hz, CF3SO3-), 122.15 (CAr), 123.92 (CAr), 128.22 (CAr), 128.38 (CAr), 128.95 (CAr), 129.47 (CAr), 129.71 (CAr), 130.21 (CAr), 130.87 (CAr), 131.00 (CAr), 131.21 (CAr), 132.93 (CAr), 133.06 (CAr), 133.16 (CAr), 133.84 (CAr), 136.26 (CAr), 136.37 (CAr), 136.51 (CAr), 144.88 (CAr), 150.90 (CAr), 151.53 (CAr), 174.70 (C=N), 176.23 (C=N). MS (CI): m/z (%) = 241 (42), 169 (11), 165 (36), 151 (100), 104 (19), 93 (19). C40H38F9N3O9S3 (971.93 g/mol) ber.: C 49.43, H 3.94, N 4.32. Seite 119 EXPERIMENTELLER TEIL C40H38F9N3O9S3•H2O ((971.93 + 18) g/mol) ber.: C 48.53, H 4.07, N 4.24; gef.: C 48.62, H 4.10, N 4.30. Die Reaktion mit Chinolin anstelle des Isochinolins wurde analog durchgeführt. Hier lagen allerdings nach der Reaktionszeit weitgehend die Ausgangsstoffe vor. Lediglich etwas weißes Pulver konnte isoliert werden, dessen 1H-NMR-Spektrum jedoch auf keine selektive Reaktion hindeutete. Seite 120 EXPERIMENTELLER TEIL 6.4.5.2 2,4-Dicyclopropyl-pyrido[2,1-a]isochinolinium-1,3-bis[(4-methylphenyl)methylen-1-dimethyliminium]-tristrifluormethansulfonat (63b) N+ N+ N+ 3 TfO- Isochinolin (80 mg, 0.62 mmol) wurde in 3 mL Dichlormethan (abs.) gelöst und das Propiniminium-Salz 36d (362 mg, 1 mmol) bei -15 °C in 3 mL Dichlormethan (abs.) zugefügt. Die Reaktionslösung wurde über Nacht auf Raumtemperatur gebracht und dann das Lösemittel entfernt. Das Rohprodukt wurde dreimal mit etwas Ether gewaschen und dann mit Ethylacetat versetzt und mehrere Stunden unter Rückfluss gerührt, bis sich ein rosabrauner Niederschlag bildete. Die Suspension wurde gekühlt und anschließend der Feststoff abfiltriert. Die Mutterlauge wurde erneut mehrmals mit Ethylacetat oder THF für mehrere Stunden (in der Regel ca. 3 Stunden) erhitzt und der erhaltene Feststoff dann jeweils isoliert. Insgesamt konnten 49 mg (0.05 mmol, 10%, berechnet für Tristriflat) eines gräulichbraunen Feststoffes erhalten werden (zunehmende Braunfärbung ab 260 °C, Schwarzfärbung ab 285 °C; 10 °C/min). IR (KBr): ν~ [cm-1] = 3071 (w), 3054 (w), 3010 (w), 2963 (w), 1632 (m), 1599 (m), 1481 (w), 1447 (w), 1415 (m), 1329 (w), 1311 (m), 1258 (s), 1225 (m), 1191 (m), 1159 (s), 1031 (s), 824 (m), 803 (m), 759 (w), 639 (s), 574 (m), 518 (m). 1 H-NMR (CD3CN, 400.13 MHz): δ [ppm] = 0.62-0.68 (m, 1 H, CH2), 0.77-0.84 (m, 1 H, CH2), 0.92-1.14 (m, 4 H, CH2), 1.24-1.31 (m, 1 H, CH2), 1.52-1.60 (m, 2 H, CH2, CHCp), 2.31 (s, 3 H, ArCH3), 2.51 (bs, 4 H, ArCH3, CHCp), 3.66 (bs, 3 H, NCH3), 4.04 (bs, 3 H, NCH3), 4.15 (s, 3 H, NCH3), 4.23 (s, 3 H, NCH3), 7.25 (d, 3J = 8.2 Hz, 2 H, HTol), 7.52 (d, 3J = 8.2 Hz, 2 H, HTol), 7.61-7.62 (m, 2 H, HTol), 7.77 (d, 3J = 8.0 Hz, 2 H, HTol), 7.98-8.02 (m, 1 H, HIC), 8.13-8.17 (m, 1 H, HIC), 8.25 (d, 3J = 7.8 Hz, 1 H, HIC), 8.35 (d, 3J = 8.6 Hz, 1 H, HIC), 8.42 (d, 3J = 7.5 Hz, 1 H, HIC), 9.51 (d, 3J = 7.5 Hz, 1 H, HIC). 13 C-NMR (CD3CN, 125.77 MHz): δ [ppm] = 8.37 (CCp), 9.06 (CCp), 10.48 (CCp), 11.53 (CCp), 15.27 (CCp), 16.66 (CCp), 21.96 (ArCH3), 22.12 (ArCH3), 49.02 (NCH3), 49.50 (NCH3), 49.67 (NCH3), 49.75 (NCH3), 120.37 (CAr), 122.92 (CAr), 123.81 (CIC), 123.81 (CHIC), 127.08 (CAr), 129.01 (CAr), 129.34 (CIC), 130.45 (CIC), 130.55 (CIC), 131.15 (CTol), 131.61 (CTol), Seite 121 EXPERIMENTELLER TEIL 132.42 (CIC), 132.77 (CIC), 134.34 (CTol), 134.70 (CIC), 134.96 (CIC), 135.12 (CTol), 137.37 (CIC), 145.91 (CIC), 150.44 (CAr), 150.53 (CAr), 152.54 (CAr), 177.07 (C=N), 178.69 (C=N). MS (CI): m/z (%) = 320 (27), 203 (49), 196 (18), 165 (100), 130 (31), 119 (25), 74 (66). C42H42F9N3O9S3 (999.98 g/mol) ber.: C 50.45, H 4.23, N 4.20. C42H42F9N3O9S3•H2O ((999.98 + 18) g/mol) ber.: C 49.55, H 4.36, N 4.13; gef.: C 49.44, H 4.60, N 4.11. Seite 122 EXPERIMENTELLER TEIL 6.4.6 Chinolin-vermittelte Dreikomponentenreaktionen 6.4.6.1 Dimethyl-([3-oxo-1,4-diphenyl-4,4a-dihydro-3H-pyrimido[1,2-a]chinolin-2yl]phenyl-methylen)ammonium-trifluormethansulfonat (73a) N N Ph O - TfO Ph N+ Chinolin (59 µL, 65 mg, 0.50 mmol) und Phenylisocyanat (16a) (0.3 mL, 0.32 g, 2.7 mmol) wurden in Dichlormethan (abs.) vorgelegt und anschließend das Propiniminium-triflat 36a (191 mg, 0.50 mmol) in 3 mL Dichlormethan (abs.) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann das Dichlormethan im Vakuum weitgehend abdestilliert. Der Rückstand wurde mehrmals mit Diethylether gewaschen und anschließend mit Ethylacetat bei 0 °C gerührt, bis ein gelber Feststoff entstand. Der wurde abfiltiert und aus Acetonitril durch Eindampfen von Diethylether auskristallisiert. Der Feststoff wurde drei Tage bei ca. 100 °C/1•10-2 mbar getrocknet. Es wurden 78 mg (0.12 mmol, 24%) eines gelben Feststoffes erhalten. (Orangefärbung ab ca. 165 °C, Verfärbung nach Schwarz 190 °C - 195 °C, Schmelzen bei 199 °C (10 °C/min).) IR (KBr):ν~ [cm-1] = 3062 (w), 3007 (w), 2922 (w), 2854 (w), 1661 (s), 1596 (m), 1538 (m), 1491 (s), 1451 (m), 1421 (m), 1392 (m), 1371 (m), 1309 (m), 1275 (vs), 1260 (vs), 1223 (m), 1151 (s), 1078 (w), 1031 (s), 1003 (w), 937 (w), 802 (w), 767 (m), 742 (m), 726 (m), 697 (m), 660 (w), 637 (s), 571 (w), 517 (m). 1 H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ [ppm] = 3.81 (s, 3 H, NCH3), 4.16 (s, 3 H, NCH3), 5.58 (dd, 3J = 10.0 Hz, 3J = 4.5 Hz, 1 H, CH), 6.40 (dd, 3J = 4.5 Hz, 4J = 1.5 Hz, 1 H, CH), 6.47 (d, 3 J = 8.2 Hz, CH), 6.71 (d, 3J = 10.1 Hz, CH), 6.88-6.92 (m, 1 H, CH), 6.96-6.70 (m, 1 H, CH), 7.11-7.15 (m, 3 H, CH), 7.23-7.45 (m, 12 H, CH). 13 C-NMR (CDCl3, 125.77 MHz): δ [ppm] = 47.10 (NCH3), 50.35 (NCH3), 70.07 (C-4a), 120.05 (CAr), 124.49 (CAr), 128.30 (CAr), 128.59 (CAr), 129.01 (CAr), 129.03 (CAr), 129.38 (CAr), 129.61 (CAr), 130.39 (CAr), 132.42 (CAr), 133.05 (CAr), 133.10 (CAr), 133.87 (CAr), 134.81 (CAr), 158.47 (C=O, C-1), 161.03 (C=O, C-1), 177.87 (C=N). MS (CI): m/z (%) = 234 (4), 170 (3), 158 (18), 130 (100), 120 (66), 103 (2). C34H28F3N3O4S (631.66 g/mol) ber.: C 64.65, H 4.47, N 6.65; gef.: C 64.36, H 4.86, N 6.70. Seite 123 EXPERIMENTELLER TEIL 6.4.6.2 Dimethyl-([3-oxo-1-phenyl-4-(p-tolyl)-4,4a-dihydro-3H-pyrimido[1,2-a]chinolin2-yl]phenylmethylen)ammonium-trifluormethansulfonat (73b) N N Ph O Ph N+ TfO- Chinolin (65 µL, 71.5 mg, 55 mmol) und 0.3 mL (0.32 g, 2.4 mmol) p-Tolylisocyanat (16b) wurden in 2 mL Dichlormethan (abs.) gegeben und die Lösung auf -15 °C abgekühlt. Bei dieser Temperatur wurden das Propiniminium-Salz 36a (190 mg, 0.50 mmol) und 3 mL Dichlormethan (abs.) zugefügt und das Reaktionsgemisch über Nacht auf Raumtemperatur gebracht. Am nächsten Tag wurde das Lösemittel weitgehend entfernt, der Rückstand zweimal mit je 10 mL Pentan gewaschen und anschließend mit wenig Ethylacetat bei 0 °C gerührt, bis ein tiefgelber Feststoff entstanden war. Dieser wurde abfiltriert und aus Dichlormethan/Diethylether und aus Acetonitril durch Eindampfen von Diethylether ausgefällt. Die erhaltenen tiefgelben, klaren Kristalle (68 mg, 0.11 mmol, 22%) wurden zerkleinert und mehrere Tage bei 100 °C/1•10-2 mbar getrocknet. (Bei 10 °C/min: Zunehmende Färbung ins Orange ab 120 °C, ab 160 °C Verfärbung ins Rote mit Aufschäumen und Schmelzen bei 170 °C; Bei 1 °C/min: zunehmende Färbung ins Orange bis 155 °C, bis 160 °C Verfärbung ins Rote, ab 162 °C langsame Entfärbung ins Gelbbraune bis ca. 170 °C, dann wieder Verfärbung bis 190 °C ins Dunkelbraune. Von 190-195 °C Verfärbung ins Schwarze mit anschließendem Schmelzen.) IR (KBr): ν~ [cm-1] = 3062 (w), 3035 (w), 3004 (w), 2976 (w), 2943 (w), 2866 (w), 1658 (s), 1529 (m), 1513 (m), 1490 (s), 1448 (m), 1424 (m), 1390 (m), 1370 (m), 1314 (m), 1276 (vs), 1257 (vs), 1222 (m), 1157 (s), 1031 (s), 780 (w), 769 (m), 754 (m), 698 (w), 637 (s), 516 (m). 1 H-NMR (CD3CN, 400.13 MHz): δ [ppm] = 2.35 (s, 3 H, ArCH3), 3.61 (s, 3 H, NCH3), 3.98 (s, 3 H, NCH3), 5.67 (dd, 3J = 10.1 Hz, 3J = 4.6 Hz, 1 H, 5-H), 6.51 (d, 3J = 8.3 Hz, 1 H, HAr), 6.55 (dd, 3J = 4.5 Hz, 4J = 1.4 Hz, 1 H, 4a-H), 6.73 (d, 3J = 10.3 Hz, 1 H, 6-H), 6.85-6.89 (m, 1 H, HAr), 6.96 (vt, 3J = 7.4 Hz, 1 H, HAr), 7.04 (d, 3J = 8.2 Hz, 2 H, HAr), 7.16-7.30 (m, 11 H, HAr), 7.44-7.50 (m, 2 H, HAr). 13 C-NMR (CD3CN, 100.62 MHz): δ [ppm] = 21.10 (ArCH3), 47.64 (NCH3), 50.61 (NCH3), 70.57 (C-4a), 119.40 (C-5), 122.15 (q, 1JC-F = 320.9 Hz, CF3SO3-), 120.99 (CAr), 124.46 (CAr), 124.93 (CAr), 128.90 (C-6), 129.10 (CAr), 129.37 (CAr), 129.64 (CAr), 130.23 (2 CAr), 130.41 Seite 124 EXPERIMENTELLER TEIL (CAr), 130.71 (CAr), 131.52 (CAr), 133.35 (CAr), 134.12 (CAr), 134.21 (CAr), 134.66 (CAr), 134.83 (CAr), 139.16 (CAr), 159.23 (C-1, C-3), 161.06 (C-1, C-3), 179.81 (C=N). MS (CI): m/z (%) = 158 (18), 134 (100), 130 (85). C35H30F3N3O4S (645.69 g/mol) ber.: C 65.10, H 4.68, N 6.51. C35H30F3N3O4S • 0.5 Et2O ((645.69 + 0.5 • 74.12) g/mol) ber.: C 65.09, H 5.17, N 6.15; gef.: C 64.92, H 5.30, N 6.18. Die Reaktion wurde analog mit dem Cyclopropyl-substituierten Propiniminium-Salz 36b jeweils durch Auftauen von -15 °C (mit PhNCO 16a) oder von -78 °C (mit p-Tolylisocyanat (16b)) und mit dem Morpholinium-Salz 36c (bei Raumtemperatur) durchgeführt. Das 1HNMR-Spektrum des Rohprodukts zeigte hier jeweils nur sehr geringen Umsatz und es konnte kein Produkt isoliert werden. Ebenfalls nur sehr wenig Umsatz zeigte die entsprechend durchgeführte Reaktion von Chinolin mit dem Phenyl-substituiertes Propiniminium-Salz 36a und Azodicarbonsäurediethylester (Durchführung ebenfalls durch Auftauen von -78 °C und bei Raumtemperatur anstatt -15 °C) bzw. 4-Nitrobenzaldehyd (bei Raumtemperatur) anstelle des Isocyanats. Seite 125 EXPERIMENTELLER TEIL 6.4.7 Hydrolyse der Pyrimido[1,2-a]chinoline 73 6.4.7.1 2-Benzoyl-1,4-diphenyl-4,4a-dihydro-3H-pyrimido[1,2-a]chinolin-3-on (74a) N N Ph O Ph O Das Chinolin-Derivat 73a (101 mg, 21 mmol) wurde mit K2CO3 (107 mg, 77 mmol) in einer Mischung aus 10 mL Acetonitril und 5 mL Wasser (demin.) gelöst und die Reaktionslösung für 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Acetonitril weitgehend am Rotationsverdampfer entfernt und 50 mL Ethylacetat sowie 40 mL Wasser (demin.) zugefügt, bis sich alles gelöst hatte. Die wässrige Phase wurde noch zweimal mit je 25 mL Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen zweimal mit je 30 mL Wasser (demin.) gewaschen. Die organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet und anschließend das Ethylacetat im Vakuum abdestilliert. Das Rohprodukt wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei 33 mg (0.07 mmol, 33%) gelber Feststoff erhalten werden konnte (zunehmende Verfärbung ins Grünbraune über 200 °C, Schmelzpunkt bei 230 °C (10 °C/min)). IR (KBr): ν~ [cm-1] = 3060 (w), 2920 (w), 2851 (w), 1670 (s), 1636 (s), 1595 (m), 1563 (m), 1491 (m), 1447 (m), 1423 (m), 1392 (m), 1369 (m), 1351 (m), 1314 (m), 1280 (m), 1244 (m), 1209 (w), 1176 (w) 1154 (w), 1064 (w), 941 (w), 769 (m), 743 (m), 694 (m). 1 H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ [ppm] = 5.51 (dd, 3J = 9.9 Hz, 3J = 5.2 Hz, 1 H, 5-H), 6.42-6.44 (m, 1 H, HAr), 6.48 (dd, 4J = 1.1 Hz, 3J = 5.2 Hz, 1 H, 4a-H), 6.71 (d, 3J = 9.9 Hz, 1 H, 7-H), 6.89-6.92 (m, 2 H, HAr), 6.97-7.00 (m, 2 H, HAr), 7.12-7.14 (m, 1 H, HAr), 7.22-7.32 (m, 6 H, HAr), 7.38-7.40 (m, 2 H, HAr), 7.47-7.52 (m, 1 H, HAr), 7.55-7.57 (m, 2 H, HAr), 8.008.02 (m, 2 H, HAr). 13 C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ [ppm] = 69.08 (C-4a), 117.66 (CH), 118.68 (CH), 122.08 (CH), 122.51 (CAr), 123.80 (CAr), 127.72 (CH), 127.82 (CH), 128.24 (CH), 128.77 (CH), 129.04 (CH), 129.12 (CH), 129.16 (CH), 129.42 (CH), 129.46 (CH), 129.83 (CH), 130.95 (CH), 133.04 (CH), 133.20 (CAr), 135.35 (CAr), 135.73 (CAr), 138.20 (CAr), 152.61 (C-1, C-3), 160.85 (C-1, C-3), 193.53 (C=O). MS (CI): m/z (%) = 455 [M + H]+ (20). C31H22N2O2 (454.52 g/mol) ber.: C 81.92, H 4.88, N 6.16. C31H22N2O2• 0.5 H2O ((454.52 + 0.5•18) g/mol) ber.: C 80.33, H 5.00, N 6.04; gef.: C 80.35, H 4.97, N 6.05. Seite 126 EXPERIMENTELLER TEIL 6.4.7.2 2-Benzoyl-1-phenyl-4-(4-tolyl)-4,4a-dihydro-3H-pyrimido[1,2-a]chinolin-3-on (74b) N N Ph O Ph O Das Pyrimidin-Derivat 73b (96 mg, 0.15 mmol) und Kaliumcarbonat (146 mg, 1.06 mmol) wurden in einer Mischung aus 15 mL Acetonitril und 10 mL Wasser (demin) gelöst und 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Acetonitril weitgehend am Rotationsverdampfer unter Vakuum abdestilliert und zu dem Rückstand weitere 10 mL Wasser (demin.) sowie 20 mL Ethylacetat zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige weitere zweimal mit je 20 mL Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit je 20 mL Wasser (demin.) gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Anschließend wurde die Lösung eingeengt, bis sich ein gelber Feststoff gebildet hatte. Dieser wurde abfiltiert und getrocknet. Es konnten 50 mg (0.11 mmol, 71%) des erwünschten gelblichen Ketons 74b erhalten werden (Schmelzpunkt 241.9-242.3 °C). IR (KBr): ν~ [cm-1] = 3058 (w), 3029 (w), 2916 (w), 1671 (vs), 1637 (s), 1597 (m), 1560 (m), 1511 (m), 1491 (s), 1448 (m), 1422 (m), 1374 (m), 1351 (s), 1311 (s), 1282 (m), 1245 (m), 1221 (w), 1178 (w), 1161 (w), 1137 (w), 1108 (w), 1064 (w), 942 (m), 879 (w), 819 (w), 807 (w), 787 (m), 765 (m), 752 (m), 690 (m), 673 (w), 653 (w), 600 (w), 542 (w), 516 (w). 1 H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ [ppm] = 2.31 (s, 3 H, ArCH3), 5.53 (dd, 3J = 5.2 Hz, 3J = 9.9 Hz, 1 H, 5-H), 6.41-6.43 (m, 1 H, HAr), 6.46 (dd, 3J = 5.2 Hz, 4J = 1.1 Hz, 1 H, HAr), 6.71 (d, 3J = 9.9 Hz, 1 H, HAr), 6.85-6.91 (m, 4 H, HAr), 7.08-7.13 (m, 3 H, HAr), 7.21-7.25 (m, 2 H, HAr), 7.28-7.32 (m, 1 H, HAr), 7.37-7.41 (m, 2 H, HAr), 7.47-7.50 (m, 1 H, HAr), 7.55-7.57 (m, 2 H, HAr), 7.99-8.02 (m, 2 H, HAr). 13 C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ [ppm] = 21.12 (CH3), 69.04 (C-4a), 117.76 (CAr), 118.62 (CAr), 121.96 (CAr), 122.51 (CAr), 124.01 (CAr), 127.76 (CAr), 128.20 (CAr), 128.90 (CAr), 129.06 (CAr), 129.13 (CAr), 129.44 (CAr), 129.86 (CAr), 130.87 (CAr), 132.68 (CAr), 132.99 (CAr), 133.27 (CAr), 135.81 (CAr), 137.58 (CAr), 138.21 (CAr), 152.35 (CAr), 160.89 (CAr), 193.51 (C=O). MS (CI): m/z (%) = 469 [M + H]+ (100). C32H24N2O2 (468.55 g/mol) ber.: C 82.03, H 5.16, N 5.98; gef.: C 81.97, H 5.20, N 6.09. Seite 127 EXPERIMENTELLER TEIL 6.4.8 Synthese von 1-Chlormethyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisochinolinium-trifluormethansulfonat (76c) O NH O TfO Cl Das 1-Chlormethyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisochinolinium-chlorid (2.14 g, 7.7 mmol) wurde in 40 mL Diethylether vorgelegt und soviel Wasser (ca. 30 mL) zugegeben, bis der Feststoff vollständig gelöst war. Anschließend wurde vorsichtig Ammoniakwasser (konz.) eingetragen, bis der pH-Wert der wässrigen Phase alkalisch war. Anschließend wurde die organische Phase abgetrennt und die wässrige weitere zweimal mit je 30 mL Diethylether extrahiert. Zu den vereinigten organischen Phasen wurden vorsichtig unter Rühren ca. 1.5 mL Trifluormethansulfonsäure (2.6 g, 0.02 mol) zugetropft, wobei sich ein Feststoff bildete, der abfiltiert und getrocknet wurde. Es konnten 2.12 g (5.4 mmol, 70%) des ockerfarbenen Dihydroisochinolin-hydrotriflats 76c gewonnen werden (Schmelzpunkt 161.9-163.3 °C). (NMR- und IR-Daten des 1-Chlormethyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisochinolinium-chlorid: Literatur [104].) IR (KBr): ν~ [cm-1] = 3173 (w), 3072 (w), 2981 (w), 2943 (w), 1651 (w), 1607 (w), 1561 (m), 1530 (w), 1471 (w), 1437 (w), 1414 (w), 1346 (m), 1281 (s), 1259 (s), 1236 (s), 1190 (m), 1151 (m), 1031 (s), 968 (w), 882 (w), 861 (w), 823 (w), 773 (w), 638 (m), 575 (w), 519 (w), 460 (w). 1 H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ [ppm] = 3.13 (t, 3J = 8.2 Hz, 2 H, 4-H), 3.96 (s, 3 H, OCH3), 4.00-4.03 (m, 5 H, OCH3, 3-H), 4.96 (s, 2 H, CH2Cl), 6.86 (s, 1 H, HAr), 7.31 (s, 1 H, HAr). 13 C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ [ppm] = 25.10 (C-4), 39.22 (CAlk), 41.79 (CAlk), 56.52 (OCH3), 56.78 (OCH3), 111.11 (CAr), 111.56 (CAr), 115.41 (CAr), 120.28 (q, 1JC-F = 321.1 Hz, CF3SO3-), 134.84 (CAr), 149.08 (CAr), 157.79 (CAr), 171.28 (C=N). C13H15ClF3NO5S (389.78 g/mol) ber.: C 40.06, H 3.88, N 3.59; gef.: C 40.09, H 3.89, N 3.61. Seite 128 EXPERIMENTELLER TEIL 6.4.9 Synthese der Pyrido[2,1-a]isochinolinium-triflate 77 6.4.9.1 9,10-Dimethoxy-2,4-diphenyl-6,7-dihydro-pyrido[2,1-a]isochinolinium-trifluormethansulfonat (77a) O N+ O TfO- Das Dihydroisochinolin 76a (236 mg, 1.15 mmol) wurde in 8 mL absolutem Dichlormethan gelöst und die Lösung auf -78 °C gekühlt. Anschließend wurde das Propiniminium-Salz 36a (391 mg, 1.01 mmol) zugegeben. Die rote Mischung wurde über Nacht unter Rühren auf Raumtemperatur gebracht und anschließend im Vakuum das Lösungsmittel entfernt. Der rote Rückstand wurde mit 10 mL Ethylacetat einige Zeit bei 0 °C gerührt, wobei sich ein tiefgelber Feststoff bildete, der abfiltriert wurde. Das Produkt wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei 402 mg (0.61 mmol, 73%) intensiv gelbe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 203.3203.7 °C erhalten wurden. (1H-NMR- und IR-Daten des Perchlorats: Literatur [107]) IR (KBr): ν~ [cm-1] = 3063 (w), 2942 (w), 2849 (w), 1623 (s), 1602 (s), 1552 (s), 1517 (s), 1462 (m), 1413 (m), 1348 (w), 1326 (w), 1262 (s), 1225 (s), 1147 (s), 1109 (m), 1027 (s), 961 (w), 857 (w), 766 (m), 696 (m), 635 (s), 567 (w), 515 (m). 1 H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ [ppm] = 3.09 (t, 3J = 6.5 Hz, 2 H, 7-H), 3.91 (s, 3 H, O-CH3), 3.98 (s, 3 H, O-CH3), 4.43 (t, 3J = 6.6 Hz, 2 H, 6-H), 6.86 (s, 1 H, 8-H), 7.51-7.55 (m, 4 H, HPh, 11-H), 7.59-7.64 (m, 5 H, HPh), 7.67 (d, 4J = 2.0 Hz, 1 H, 3-H), 7.87-7.89 (m, 2 H, HPh), 8.27 (d, 4J = 1.9 Hz, 1 H, 1-H). 13 C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ [ppm] = 26.47 (C-7), 50.54 (C-6), 56.32 (O-CH3), 56.70 (O-CH3), 109.64 (C-11), 110.50 (C-8), 118.96 (C-11a), 120.22 (C-1), 120.62 (q, 1JC-F = 321.0 Hz, CF3SO3-), 123.81 (C-3), 127.95 (CPh), 128.94 (CPh), 129.48 (CPh), 130.29 (CIC), 131.30 (CPh), 131.72 (CPh), 131.98 (CPh), 134.39 (CPh), 149.33 (C-10), 149.96 (C-11b), 153.78 (C-9), 155.03 (C-4), 155.68 (C-2). UV/Vis (MeOH, 1*10-5 mol L-1) λmax [nm] (lgε) = 201 (4.67), 300 (4.48), 384 (4.08). MS (CI): m/z (%) = 394 (100) [M]+. C28H24F3NO5S (543.55 g/mol) ber.: C 61.87, H 4.45, N 2.58; gef.: C 61.91, H 4.52, N 2.56. Seite 129 EXPERIMENTELLER TEIL 6.4.9.2 4-Cyclopropyl-9,10-dimethoxy-2-phenyl-6,7-dihydro-pyrido[2,1-a]isochinolinium-trifluormethansulfonat (77b) O N+ O TfO- Zu 227 mg (1.11 mmol) Dihydroisochinolin 76a wurde 10 mL absolutes Dichlormethan gegeben und die Lösung auf -78 °C abgekühlt. Anschließend wurden 340 mg (0.98 mmol) Propiniminium-Salz 36b zugegeben und die Reaktionsmischung über Nacht unter Rühren auf Raumtemperatur gebracht. Von der roten Lösung wurde das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand mit etwas Ethylacetat bei 0 °C gerührt, wodurch ein gelber Feststoff entstand, der abfiltriert wurde. Der Feststoff wurde aus Methanol umkristallisiert. Nach Entfernen des Lösungsmittels und erneutes Umkristallisieren der Mutterlauge konnten insgesamt 358 mg (0.71 mmol, 72%) gelber Feststoff isoliert werden (Schmelzpunkt 204.0-205.3 °C). IR (KBr): ν~ [cm-1] = 3075 (w), 2990 (w), 2923 (w), 2850 (w), 1624 (s), 1551 (m), 1518 (m), 1464 (m), 1416 (m), 1390 (w), 1345 (w), 1310 (m), 1262 (s), 1150 (s), 1098 (m), 1029 (s), 979 (m), 915 (w), 889 (w), 867 (m), 830 (w), 767 (m); 718 (w), 686 (s), 635 (m), 568 (m), 515 (w), 441 (w). 1 H-NMR ([D6]DMSO, 400.13 MHz): δ [ppm] = 1.29-1.31 (m, 4 H, CH2Cp), 2.46-2.50 (m, 1 H, CHCp), 3.23 (t, 3J = 6.5 Hz, 7-H), 3.91 (s, 3 H, O-CH3), 3.95 (s, 3 H, O-CH3), 4.87 (t, 3J = 6.6 Hz, 6-H), 7.18 (s, 1 H, 8-H), 7.65-7.67 (m, 3 H, HPh), 7.85 (s, 1 H, 11-H), 7.93 (d, 4J = 1.7 Hz, 1 H, 3-H), 8.16-8.18 (m, 2 H, HPh), 8.61 (d, 4J = 1.7 Hz, 1 H, 1-H). 13 C-NMR ([D6]DMSO, 100.62 MHz): δ [ppm] = 7.70 (CH2Cp), 14.78 (CHCp), 25.35 (C-7), 47.75 (C-6), 55.86 (O-CH3), 56.35 (O-CH3), 110.70 (CIC), 110.80 (CIC), 118.51 (C-1), 118.90 (CIC), 120.57 (q, 1JC-F = 322.4 Hz, CF3SO3-), 120.73 (C-3), 128.29 (CPh), 129.20 (CPh), 130.40 (CIC), 131.35 (CPh), 134.43 (CPh), 148.54 (C-10), 149.24 (C-11b), 152.96 (C-9), 154.23 (C-2), 157.20 (C-4). UV/Vis (MeOH, 1*10-5 mol L-1) λmax [nm] (lgε) = 202 (4.49), 295 (4.41), 379 (4.06). MS (CI): m/z (%) = 358 (100) [M]+. C25H24F3NO5S (507.52 g/mol) ber.: C 59.16, H 4.77, N 2.76; gef.: C 59.11, H 4.77, N 2.64. Seite 130 EXPERIMENTELLER TEIL 6.4.9.3 4-Cyclopropyl-9,10-dimethoxy-2-(4-methylphenyl)-6,7-dihydro-pyrido[2,1-a]isochinolinium-trifluormethansulfonat (77c) O N+ O TfO- Das Dihydroisochinolin 76a (119 mg, 0.58 mmol) wurde in 5 mL Dichlormethan (abs.) gelöst und auf -78 °C gekühlt. Anschließend wurden 195 mg (0.54 mmol) des Propiniminium-triflats 36d zugefügt. Die gelbe Lösung wurde über Nacht auf Raumtemperatur gebracht und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der entstandene Rückstand wurde mit Ethylacetat gerührt und der entstandene tiefgelbe Feststoff abfiltiert. Der Feststoff wurde mehrmals aus Lösemittelgemischen (Acetonitril/Ethylacetat/Diethylether und Dichlormethan/Diethylether) auskristallisiert. Von den vereinigten Mutterlaugen wurde das Lösemittel entfernt und der Rückstand anschließend aus Methanol umkristallisiert. Es konnten 176 mg (0.34 mmol, 63%) weißgelbe Nadeln gewonnen werden (Schmelzpunkt 210.8-211.7 °C). IR (KBr): ν~ [cm-1] = 3083 (w), 3004 (w), 2965 (w), 2842 (w), 1627 (m), 1604 (m), 1550 (m), 1515 (m), 1464 (m), 1436 (m), 1397 (m), 1372 (w), 1348 (m), 1310 (m), 1254 (s), 1221 (s), 1155 (s), 1063 (m), 1025 (s), 977 (m), 934 (w), 912 (w), 875 (m), 822 (m), 758 (m), 635 (s), 571 (m), 553 (m), 515 (m), 496 (w), 457 (w). 1 H-NMR (CD3CN, 400.13 MHz): δ [ppm] = 1.17- 1.19 (m, 2 H, CH2Cp), 1.34-1.37 (m, 2 H, CH2Cp), 2.28-2.35 (m, 1 H, CHCp), 2.45 (s, 3 H, CH3), 3.19 (t, 3J = 6.7 Hz, 2 H, 7-H), 3.93 (s, 3 H, O-CH3), 3.96 (s, 3 H, O-CH3), 4.81 (t, 3J = 6.7 Hz, 2 H, 6-H), 7.05 (s, 1 H, 8-H), 7.45 (d, 3 J = 8.0 Hz, 2 H, HPh), 7.58 (s, 1 H, 11-H), 7.77 (d, 4J = 1.6 Hz, 1 H, 3-H), 1.92 (d, 3J = 8.3 Hz, 2 H, HPh), 8.32 (d, 4J = 1.8 Hz, 1 H, 1-H). 13 C-NMR (CD3CN, 100.62 MHz): δ [ppm] = 8.42 (CH2Cp), 15.74 (CHCp), 21.40 (CH3), 26.65 (C-7), 48.98 (C-6), 56.86 (O-CH3), 57.15 (O-CH3), 111.18 (CIC), 111.73 (CIC), 119.46 (C-1), 120.09 (CIC), 122.01 (CAr), 122.13 (q, 1JC-F = 321.1 Hz, CF3SO3-), 129.05 (CPh), 131.07 (CPh), 131.52 (CAr), 132.71 (CAr), 143.67 (CAr), 150.23 (CAr), 150.78 (CAr), 154.73 (CAr), 156.12 (CAr), 158.22 (CAr). UV/Vis (MeOH, 2*10-5 mol L-1) λmax [nm] (lgε) = 201 (4.56), 308 (4.44), 378 (4.16). MS (CI): m/z (%) = 372 (100) [M]+. C26H26F3NO5S (521.55 g/mol) ber.: C 59.88, H 5.02, N 2.69; gef.: C, 59.91, H 5.11, N 2.75. Seite 131 EXPERIMENTELLER TEIL 6.4.9.4 4-Cyclopropyl-9,10-dimethoxy-2-(thiophen-2-yl)-6,7-dihydro-pyrido[2,1-a]isochinolinium-trifluormethansulfonat (77d) O N+ O TfO- S Zu 220 mg (1.07 mmol) Dihydroisochinolin 76a in 2 mL absolutem Dichlormethan wurden bei -78 °C 356 mg (1.01 mmol) Propiniminum-Salz 36e und weitere 8 mL Dichlormethan (abs.) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht unter Rühren auf Raumtemperatur gebracht. Der ausgefallene gelbe Feststoff wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Das Rohprodukt wurde aus Methanol umkristallisiert. Nach Entfernen des Lösemittels der Mutterlauge und erneuter Umkristallisation des Rückstands aus Methanol wurden insgesamt wurden 393 mg (0.77 mmol, 76%) eines blassgelben Feststoffes (Schmelzpunkt 215.4-216.4 °C) erhalten. IR (KBr): ν~ [cm-1] = 3086 (w), 2944 (w), 2848 (w), 1624 (s), 1550 (m), 1519 (m), 1457 (w), 1438 (w), 1392 (w), 1351 (w), 1306 (w), 1268 (vs), 1225 (m), 1154 (m), 1099 (w), 1058 (w), 1029 (m), 982 (w), 908 (w), 863 (w), 841 (w), 813 (w), 750 (w), 732 (w), 636 (m), 574 (w), 517 (w). 1 H-NMR (CD3CN, 400.13 MHz): δ [ppm] = 1.14-1.16 (m, 2 H, CH2Cp), 1.33-1.36 (m, 2 H, CH2Cp), 2.25-2.32 (m, 1 H, CHCp), 3.17 (t, 3J = 6.7 Hz, 2 H, 7-H), 3.93 (s, 3 H, O-CH3), 3.97 (s, 3 H, O-CH3), 4.75-4.78 (m, 2 H, 6-H), 7.04 (s, 1 H, 8-H), 7.32-7.34 (m, 1 H, HTh), 7.56 (s, 1 H, 11-H), 7.67 (d, 4J = 1.7 Hz, 1 H, 3-H), 7.87 (dd, 3J = 5.0 Hz, 4J = 1.0 Hz, 2 H, HTh), 8.10 (dd, 3J = 3.8 Hz, 4J = 1.1 Hz, 2 H, HTh) 8.21 (d, 4J = 2.0 Hz, 1 H, 1-H). 13 C-NMR (CD3CN, 100.62 MHz): δ [ppm] = 8.39 (CH2Cp), 15.68 (CHCp), 26.66 (C-7), 48.91 (C-6), 56.86 (O-CH3), 57.17 (O-CH3), 111.18 (CIC), 111.73 (CIC), 117.57 (CAr), 119.89 (CAr), 120.27 (CAr), 120.09 (CIC), 122.01 (CAr), 122.10 (q, 1JC-F = 320.9 Hz, CF3SO3-), 130.64 (CAr), 131.61 (CAr), 132.16 (CAr), 133.95 (CAr), 138.56 (CAr), 149.11 (CAr), 150.19 (CAr), 150.89 (CAr), 154.80 (CAr), 158.34 (CAr). UV/Vis (MeOH, 4*10-5 mol L-1) λmax [nm] (lgε) = 202 (4.38), 287 (4.17), 344 (4.30), 382 (4.11). MS (CI): m/z (%) = 364 (100) [M]+. C23H22F3NO5S2 (513.55 g/mol) ber.: C 53.79, H 4.32, N 2.73; gef.: C 53.67, H 4.35, N 2.81. Seite 132 EXPERIMENTELLER TEIL 6.4.9.5 tert-Butyl-9,10-dimethoxy-2-phenyl-6,7-dihydro-pyrido[2,1-a]isochinoliniumtrifluormethansulfonat (77e) O N+ O TfO- Bei -78 °C wurden 108 mg (0.53 mmol) 1-Methyl-3,4-dihydroisochinolin 76a mit 5 mL absolutem Dichlormethan versetzt und das Propiniminium-Salz 36f (184 mg, 0.51 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht auf Raumtemperatur gebracht und anschließend das Rohprodukt mit Ethylacetat gewaschen. Der entstehende Feststoff wurde abfiltriert und aus Acetonitril/Ethylacetat umkristallisiert. Es konnten 75 mg (0.14 mmol, 28%) gelbe Nadeln erhalten werden mit einem Schmelzpunkt von 229.9-230.9 °C. IR (KBr): ν~ [cm-1] = 3065 (w), 2982 (w), 2953 (w), 2840 (w), 1620 (m), 1604 (m), 1546 (m), 1519 (m), 1463 (m), 1418 (m), 1377 (w), 1349 (m), 1309 (m), 1278 (s), 1259 (s), 1220 (s), 1192 (m), 1142 (s), 1030 (s), 975 (w), 939 (w), 867 (w), 844 (w), 794 (w), 773 (m), 694 (w), 640 (m), 570 (w), 515 (w), 475 (w), 442 (w). 1 H-NMR ([D6]DMSO, 400.13 MHz): δ [ppm] = 1.69 (s, 9 H, CH3), 3.19 (t, 3J = 5.9 Hz, 7-H), 3.92 (s, 3 H, O-CH3), 3.96 (s, 3 H, O-CH3), 4.82 (t, 3J = 6.0 Hz, 6-H), 7.19 (s, 1 H, 8-H), 7.677.68 (m, 3 H, HPh), 7.87 (s, 1 H, 11-H), 8.02 (d, 4J = 1.3 Hz, 1 H, 3-H), 8.14-8.18 (m, 2 H, HPh), 8.65 (s, 1 H. 1-H). 13 C-NMR ([D6]DMSO, 100.62 MHz): δ [ppm] = 25.72 (C-7), 29.80 (C(CH3)3), 37.14 (C(CH3)3), 51.27 (C-6), 55.92 (O-CH3), 56.34 (O-CH3), 110.35 (CIC), 111.11 (CIC), 119.66 (CAr), 119.87 (CAr), 120.57 (q, 1JC-F = 322.4 Hz, CF3SO3-), 120.36 (CAr), 128.29 (CAr), 129.30 (CAr), 131.24 (CAr), 131.35 (CAr), 134.85 (CAr), 148.53 (CAr), 151.11 (CAr), 153.05 (CAr), 154.16 (CAr), 162.63 (CAr). UV/Vis (MeOH, 2*10-5 mol L-1) λmax [nm] (lgε) = 201 (4.52), 295 (4.41), 380 (4.07). MS (CI): m/z (%) = 374 (100) [M]+. C26H28F3NO5S (523.56 g/mol) ber.: C 59.64, H 5.39, N 2.68; gef.: C 59.44, H 5.55, N 2.81. Seite 133 EXPERIMENTELLER TEIL 6.4.9.6 9,10-Dimethoxy-1,2,4-triphenyl-6,7-dihydro-pyrido[2,1-a]isochinoliniumtrifluormethansulfonat (77f) O O N+ TfO Eine Lösung des Benzyl-substituierten Dihydroisochinolins 76b (142 mg, 0.50 mmol) in 3 mL Dichlormethan (abs.) wurde auf -50 °C gekühlt und bei dieser Temperatur mit Propiniminium-Salz 36a (191 mg, 0.50 mmol) versetzt. Das rotschwarze Reaktionsgemisch wurde über Nacht unter Auftauen gerührt und von der entstandenen hellroten Lösung das Lösungsmittel entfernt. Das Rohprodukt wurde direkt aus Methanol umkristallisiert, wobei 262 mg (0.42 mmol, 85%) tiefgelbe Kristalle mit einem Schmelzbereich von 298.8-299.9 °C erhalten wurden. IR (KBr): ν~ [cm-1] = 3061 (w), 3023 (w), 3000 (w), 2948 (w), 2840 (w), 1609 (s), 1577 (m), 1535 (m), 1520 (s), 1502 (m), 1469 (m), 1454 (m), 1444 (m), 1433 (m), 1399 (w), 1378 (w), 1355 (m), 1345 (m), 1312 (m), 1266 (s), 1223 (s), 1205 (m), 1179 (m), 1154 (s), 1111 (m), 1074 (w), 1043 (m), 1032 (s), 1001 (w), 965 (w), 868 (w), 848 (w), 800 (w), 776 (m), 764 (m), 753 (w), 702 (s), 638 (s). 1 H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ [ppm] = 3.11 (s, 3 H, OCH3), 3.17 (t, 3J = 6.1 Hz, 2 H, 7- H), 3.89 (s, 3 H, OCH3), 4.40 (t, 3J = 6.2 Hz, 2 H, 6-H), 6.49 (s, 1 H, HAr), 6.78 (s, 1 H, HAr), 7.11-7.28 (m, 10 H, HAr), 7.56-7.60 (m, 4 H, HAr), 7.71-7.74 (m, 2 H, HAr). 13 C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ [ppm] = 27.07 (C-7), 52.56 (C-6), 55.31 (O-CH3), 56.08 (O-CH3), 109.65 (CAr), 114.40 (CAr), 119.10 (CAr), 120.74 (q, 1JC-F = 321.3 Hz, CF3SO3-), 127.81 (CAr), 128.19 (CAr), 128.33 (CAr), 128.79 (CAr), 128.97 (CAr), 129.20 (CAr), 129.37 (CAr), 131.11 (CAr), 131.21 (CAr), 132.19 (CAr), 132.38 (CAr), 136.08 (CAr), 136.54 (CAr), 136.70 (CAr), 146.97 (CAr), 149.33 (CAr), 152.04 (CAr), 154.00 (CAr), 158.12 (CAr). UV/Vis (MeOH, 1*10-5 mol L-1) λmax [nm] (lgε) = 202 (4.76), 305 (4.20), 386-387 (4.03). MS (CI): m/z (%) = 470 (100) [M]+. C34H28F3NO5S (619.65 g/mol) ber.: C 65.90, H 4.55, N 2.26; gef.: C 65.83, H 4.75, N 2.26. Seite 134 EXPERIMENTELLER TEIL 6.4.9.7 4-Cyclopropyl-9,10-dimethoxy-1,2-diphenyl-6,7-dihydro-pyrido[2,1-a]isochinolinium-trifluormethansulfonat (77g) O O N+ TfO Zu einer Lösung von Benzyl-substituiertem Dihydroisochinolin 76b (148 mg, 0.53 mmol) in 1 mL Dichlormethan (abs.) wurden bei -78 °C das Propiniminium-Salz 36b (162 mg, 0.47 mmol) und weitere 2 mL Dichlormethan (abs.) gegeben. Anschließend wurde die Mischung über Nacht unter Rühren auf Raumtemperatur gebracht und dann das Lösungsmittel entfernt. Das erhaltene Rohprodukt wurde direkt aus Methanol umkristallisiert, wobei 209 mg (0.36 mmol, 77%) eines hellgelben Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 244.9-246.8 °C gewonnen wurden. IR (KBr): ν~ [cm-1] = 3056 (w), 3015 (w), 2964 (w), 2945 (w), 2918 (w), 2832 (w), 1611 (s), 1579 (w), 1536 (m), 1519 (s), 1499 (m), 1470 (m), 1452 (m), 1435 (m), 1401 (w), 1386 (m), 1343 (m), 1306 (m), 1265 (s), 1223 (s), 1198 (m), 1184 (m), 1150 (s), 1099 (w), 1070 (w), 1050 (w), 1032 (s), 999 (w), 983 (w), 889 (w), 873 (m), 846 (w), 766 (m), 796 (s), 637 (s). 1 H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ [ppm] = 1.18-1.22 (m, 2 H, CH2,Cp), 1.46-1.51 (m, 2 H, CH2,Cp), 2.54-2.62 (m, 1 H, CHCp), 3.09 (s, 3 H, OCH3), 3.35 (t, 3J = 6.3 Hz, 2 H, 7-H), 3.93 (s, 3 H, OCH3), 4.96 (t, 3J = 6.3 Hz, 2 H, 6-H), 6.38 (s, 1 H, HAr), 6.83 (s, 1 H, HAr), 7.02-7.06 (m, 4 H, HAr), 7.22-7.30 (m, 6 H, HAr), 7.47 (s, 1 H, HAr). 13 C-NMR (CD3CN, 100.62 MHz): δ [ppm] = 8.84 (CH2Cp), 15.72 (CHCp), 27.06 (C-7), 50.53 (C-6), 55.83 (OCH3), 56.61 (OCH3), 110.76 (CAr), 114.92 (CAr), 120.04 (CAr), 122.03 (q, 1JC-F = 320.9 Hz, CF3SO3-), 125.86 (CAr), 129.07 (CAr), 129.33 (CAr), 129.74 (CAr), 129.83 (CAr), 132.03 (CAr), 133.59 (CAr), 136.13 (CAr), 137.46 (CAr), 137.84 (CAr), 147.85 (CAr), 150.19 (CAr), 152.95 (CAr), 157.21 (CAr), 158.78 (CAr). UV/Vis (MeOH, 2*10-5 mol L-1) λmax [nm] (lgε) = 204 (4.71), 279 (4.17), 300-301 (4.17), 380 (4.10). MS (CI): m/z (%) = 434 (100) [M]+. C31H28F3NO5S (583.62 g/mol) ber.: C 63.80, H 4.84, N 2.40; gef.: C 64.01, H 5.12, N 2.36. Seite 135 EXPERIMENTELLER TEIL 6.4.9.8 4-Cyclopropyl-9,10-dimethoxy-1-phenyl-2-(4-tolyl)-6,7-dihydro-pyrido[2,1a]isochinolinium-trifluormethansulfonat (77h) O O N+ TfO Zu 144 mg (0.51 mmol) Dihydroisochinolin 76b in 1 mL Dichlormethan (abs.) wurden bei -78 °C 182 mg (0.50 mmol) Propiniminium-triflat 36d und weitere 4 mL Dichlormethan (abs.) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht unter Rühren auf Raumtemperatur gebracht und anschließend das Lösungsmittel entfernt. Das rote Rohprodukt wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei 182 mg (0.30 mmol, 60%) tiefgelbe Kristalle mit einem Schmelzbereich von 223.5-224.2 °C erhalten wurden. Weitere isolierte Niederschläge aus der Mutterlauge waren auch nach mehrmaligem Umkristallisieren immer mit Nebenprodukt verunreinigt. IR (KBr): ν~ [cm-1] = 3057 (w), 3001 (w), 2975 (w), 2949 (w), 2920 (w), 2839 (w), 1608 (s), 1578 (w), 1523 (s), 1526 (s), 1498 (w), 1469 (m), 1441 (s), 1406 (w), 1353 (m), 1342 (m), 1309 (m), 1270 (vs), 1260 (vs), 1223 (s), 1184 (m), 1164 (w), 1150 (s), 1096 (s), 1048 (w), 1029 (w), 982 (w), 927 (s), 889 (w), 864 (w), 847 (w), 817 (w), 794 (w), 766 (w), 747 (m), 725 (w), 703 (m), 637 (s), 621 (w), 573 (w), 517 (m), 494 (w). 1 H-NMR (CD3CN, 400.13 MHz): δ [ppm] = 1.62-1.20 (m, 2 H, CH2,Cp), 1.35-1.40 (m, 2 H, CH2,Cp), 2.29 (s, 3 H, CH3), 2.34-2.38 (m, 1 H, CHCp), 3.06 (s, 3 H, OCH3), 3.17 (t, 3J = 6.3 Hz, 2 H, 7-H), 3.86 (s, 3 H, OCH3), 4.79 (t, 3J = 6.3 Hz, 2 H, 6-H), 6.37 (s, 1 H, HAr), 6.987.00 (m, 3 H, HAr), 7.05-7.11 (m, 4 H, HAr), 7.25-7.33 (m, 3 H, HAr), 7.56 (s, 1 H, HAr). 13 C-NMR (CD3CN, 100.62 MHz): δ [ppm] = 8.87 (CH2Cp), 15.74 (CHCp), 21.15 (CH3), 27.12 (C-7), 50.57 (C-6), 55.94 (OCH3), 56.66 (OCH3), 110.86 (CAr), 115.10 (CAr), 120.17 (CAr), 122.12 (q, 1JC-F = 321.0 Hz, CF3SO3-), 125.95 (CAr), 129.38 (CAr), 129.75 (CAr), 129.86 (CAr), 129.91 (CAr), 132.12 (CAr), 133.64 (CAr), 134.97 (CAr), 136.08 (CAr), 137.64 (CAr), 140.27 (CAr), 147.95 (CAr), 150.18 (CAr), 153.02 (CAr), 157.14 (CAr), 158.92 (CAr). UV/Vis (MeOH, 4*10-5 mol L-1) λmax [nm] (lgε) = 204 (4.68), 281 (4.12), 308 (4.17), 380 (4.10). MS (CI): m/z (%) = 448 (100) [M]+. C32H30F3NO5S (597.65g/mol) ber.: C 64.31, H 5.06, N 2.34; gef.: C 64.28, H 5.15, N 2.29. Seite 136 EXPERIMENTELLER TEIL 6.4.9.9 4-Cyclopropyl-9,10-dimethoxy-1-phenyl-2-thiophen-2-yl-6,7-dihydro-pyrido[2,1-a]isochinolinium-trifluormethansulfonat (77i) O O N+ TfO S Das Dihydroisochinolin-Derivat 76b (152 mg, 0.54 mmol) wurde in 1 mL abs. Dichlormethan vorgelegt und bei -78 °C mit dem Propiniminium-triflat 36e und weiteren 2 mL Dichlormethan (abs.) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht unter Rühren auf Raumtemperatur gebracht und anschließend das Lösungsmittel entfernt. Das Rohprodukt wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei 202 mg (0.34 mmol, 70%) eines gelben Feststoffes mit einem Schmelzbereich von 226.8-227.7 °C erhalten wurde. IR (KBr): ν~ [cm-1] = 3079 (w), 3034 (w), 2995 (w), 2976 (w), 2949 (w), 2921 (w), 2842 (w), 1396 (m), 1264 (vs), 1223 (s), 1206 (m), 1176 (m), 1160 (s), 1089 (w), 1069 (w), 1052 (w), 1029 (s), 979 (w), 917 (w), 884 (w), 863 (w), 851 (w), 791 (w), 765 (w), 725 (w), 700 (m), 636 (s). 1 H-NMR (CD3CN, 400.13 MHz): δ [ppm] = 1.19-1.21 (m, 2 H, CH2,Cp), 1.38-1.40 (m, 2 H, CH2,Cp), 2.31-2.38 (m, 1 H, CHCp), 3.11-3.16 (m, 5 H, 7-H, OCH3), 3.86 (s, 3 H, OCH3), 4.76 (t, 3J = 6.3 Hz, 2 H, 6-H), 6.46 (s, 1 H, HAr), 6.98 (s, 1 H, HAr), 7.02-7.05 (m, 1 H, HAr), 7.217.26 (m, 3 H, HAr), 7.42-7.48 (m, 3 H, HAr), 7.58 (dd, 3J = 5.1 Hz, 4J = 1.2 Hz, HAr), 7.73 (s, 1 H, HAr). 13 C-NMR (CD3CN, 100.62 MHz): δ [ppm] = 8.82 (CH2Cp), 15.80 (CHCp), 27.29 (C-7), 50.49 (C-6), 56.10 (OCH3), 56.66 (OCH3), 110.89 (CAr), 115.04 (CAr), 120.08 (CAr), 122.12 (q, 1JC-F = 321.1 Hz, CF3SO3-), 124.63 (CAr), 128.58 (CAr), 130.46 (CAr), 130.62 (CAr), 132.25 (CAr), 132.87 (CAr), 133.29 (CAr), 133.90 (CAr), 134.53 (CAr), 137.32 (CAr), 138.54 (CAr), 147.93 (CAr), 150.38 (CAr), 151.38 (CAr), 153.01 (CAr), 156.91 (CAr). UV/Vis (MeOH, 4*10-5 mol L-1) λmax [nm] (lgε) = 204 (4.57), 261 (4.00), 288 (4.10), 324 (4.07), 360 (4.09), 382 (4.10), 388 (4.10). MS (CI): m/z (%) = 440 (100) [M]+. C29H26F3NO5S2 (589.65 g/mol) ber.: C 59.07, H 4.44, N 2.38; gef.: C 59.10, H 4.50, N 2.39. Seite 137 EXPERIMENTELLER TEIL 6.4.9.10 1-Chlor-9,10-dimethoxy-2,4-diphenyl-6,7-dihydro-pyrido[2,1-a]isochinolinium-trifluormethansulfonat (77j) O N+ O Cl TfO Das Dihydroisochinolinium-triflat 76c (197 mg, 0.51 mmol) wurde in 12 mL absolutem Dichlormethan vorgelegt und mit N-Ethyldiisopropylamin (85 µL, 0.5 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf -50 °C abgekühlt und das Propiniminium-Salz 36a (191 mg, 0.50 mmol) mit weiteren 2 mL Dichlormethan (absolut) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht auf Raumtemperatur gebracht und die tiefrote Lösung anschließend mit 20 mL H2O (demin.) gewaschen. Zur besseren Trennung wurden weitere 10 mL Dichlormethan zugegeben. Die wässrige Phase wurde dreimal mit je 10 mL Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Das entstandene Rohprodukt wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei 204 mg (0.35 mmol, 70%) gelbes Salz 77k isoliert werden konnten (Schmelzpunkt 189.2-191.6 °C). (NMR-Daten in CDCl3 und Massenspektrum: Literatur [104].) IR (KBr): ν~ [cm-1] = 3066 (w), 2980 (w), 2920 (w), 2848 (w), 1609 (m), 1579 (w), 1518 (s), 1499 (w), 1470 (w), 1450 (w), 1411 (m), 1345 (m), 1313 (m), 1275 (vs), 1223 (m), 1208 (m), 1156 (m), 1109 (w), 1042 (w), 1031 (s), 965 (w), 882 (w), 845 (w), 779 (w), 758 (w), 700 (m), 638 (s), 574 (w), 519 (w). 1 H-NMR ([D6]DMSO, 400.13 MHz): δ [ppm] = 3.06 (t, 3J = 5.6 Hz, 2 H, 7-H), 3.86 (s, 3 H, OCH3), 3.91 (s, 3 H, OCH3), 4.42-4.45 (m, 2 H, 6-H), 7.20 (s, 1 H, HAr), 7.62-7.69 (m, 6 H, HAr), 7.80-7.81 (m, 4 H, HAr), 7.99-7.99 (m, 2 H, HAr). 13 C-NMR ([D6]DMSO, 100.62 MHz): δ [ppm] = 26.18 (C-7), 52.98 (C-6), 55.97 (OCH3), 56.00 (OCH3), 110.28 (CAr), 113.85 (CAr), 117.81 (CAr), 122.03 (q, 1JC-F = 322.4 Hz, CF3SO3), 127.27 (CAr), 128.67 (CAr), 128.88 (CAr), 129.02 (CAr), 129.27 (CAr), 129.69 (CAr), 130.46 (CAr), 131.35 (CAr), 131.80 (CAr), 133.53 (CAr), 135.10 (CAr), 146.64 (CAr), 148.37 (CAr), 152.75 (CAr), 153.67 (CAr), 155.89 (CAr). UV/Vis (MeOH, 1*10-5 mol L-1) λmax [nm] (lgε) = 203 (4.69), 304 (4.27), 390 (4.00). C28H23ClF3NO5S (578.00 g/mol) ber.: C 58.18, H 4.01, N 2.42; gef.: C 58.00, H 4.20, N 2.36. Seite 138 EXPERIMENTELLER TEIL 6.4.9.11 1-Chlor-4-cyclopropyl-9,10-dimethoxy-2-phenyl-6,7-dihydro-pyrido[2,1-a]isochinolinium-trifluormethansulfonat (77k) O N+ O Cl TfO Das Isochinolinium-triflat 76c (195 mg, 0.50 mmol) wurde in 23 mL Dichlormethan (abs.) gelöst und mit N-Ethyldiisopropylamin (85.0 µL, 0.5 mmol) versetzt. Die gelbe Lösung wurde auf -78 °C gekühlt und mit 172 mg (0.50 mmol) Propiniminium-Salz 36b versetzt. Die dunkelviolette Reaktionsmischung wurde über Nacht unter Rühren auf Raumtemperatur gebracht und am nächsten Tag von der roten Lösung das Lösungsmittel entfernt. Der rote Feststoff wurde zweimal mit je 20 mL Diethylether gewaschen und anschließend in 20 mL Dichlormethan gelöst. Die organische Phase wurde zweimal mit je 20 mL Wasser (demin.) versetzt und die vereinigten wässrigen Phasen noch zweimal mit 10 mL Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Rühren des Rückstandes mit Ethylacetat ergab 116 mg (0.21 mmol, 42%) eines gelblichen Feststoffes an Salz 77k (Schmelzpunkt 204.5 °C-205.9 °C). IR (KBr): ν~ [cm-1] = 3085 (w), 3008 (w), 2943 (w), 2841 (w), 1611 (s), 1596 (m), 1578 (w), 1534 (m), 1518 (s), 1468 (m), 1455 (w), 1412 (m), 1382 (m), 1345 (m), 1314 (s), 1271 (s), 1224 (s), 1211 (m), 1200 (m), 1171 (m), 1147 (s), 1123 (m), 1088 (w), 1053 (m), 1030 (s), 1002 (w), 976 (w), 954 (w), 928 (w), 904 (w), 873 (m), 839 (w), 777 (m), 753 (w), 705 (m), 636 (s). 1 H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ [ppm] = 1.13-1.14 (m, 2 H, CH2,Cp), 1.43-1.45 (m, 2 H, CH2,Cp), 2.58-2.62 (m, 1 H, CHCp), 2.98 (t, 3J = 5.5 Hz, 2 H, 7-H), 3.93 (s, 3 H, OCH3), 3.95 (s, 3 H, OCH3), 4.29 (t, 3J = 5.4 Hz, 2 H, 6-H), 6.84 (s, 1 H, HAr), 6.92 (s, 1 H, HAr), 7.54-7.60 (m, 5 H, HAr), 7.89 (s, 1 H, HAr). 13 C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ [ppm] = 12.73 (CH2Cp), 15.67 (CHCp), 27.31 (C-7), 52.69 (C-6), 56.29 (O-CH3), 56.37 (O-CH3), 109.85 (CAr), 114.17 (CAr), 117.99 (CAr), 120.63 (q, 1 JC-F = 321.2 Hz, CF3SO3-), 121.29 (CAr), 129.17 (CAr), 129.46 (CAr), 131.46 (CAr), 131.67 (CAr), 131.86 (CAr), 132.72 (CAr), 147.35 (CAr), 147.37 (CAr), 153.15 (CAr), 153.71 (CAr), 162.58 (CAr). Seite 139 EXPERIMENTELLER TEIL UV/Vis (MeOH, 4*10-5 mol L-1) λmax [nm] (lgε) = 202 (4.49), 221 (4.30), 248 (4.24), 277 (4.11), 376 (4.02). MS (CI): m/z (%) = 392 (100) [M]+. C25H23ClF3NO5S (541.97 g/mol) ber.: C 55.40, H 4.28, N 2.58; gef.: C 55.10, H 4.52, N 2.62. Seite 140 EXPERIMENTELLER TEIL 6.4.9.12 1-Chlor-4-cyclopropyl-9,10-dimethoxy-2-(4-tolyl)-6,7-dihydro-pyrido[2,1a]isochinolinium-trifluormethansulfonat (77l) O N+ O Cl TfO 197 mg (0.51 mmol) Dihydroisochinolin-hydrotriflat 76c wurden mit 5 mL Dichlormethan (abs.) versetzt und auf -78 °C gekühlt. Hierzu wurde zunächst das N-Ethyldiisopropylamin (87 µL, 7 mg, 0.5 mmol), anschließend das Propiniminium-Salz 36d (180 mg, 0.50 mmol) sowie weitere 5 mL Dichlormethan (abs.) zugefügt. Das schwarzlila Gemisch wurde über Nacht unter Rühren auf Raumtemperatur gebracht und mit 20 mL H2O (demin.) gewaschen, wobei zur besseren Trennung weitere 10 mL Dichlormethan zu der rotorangenen Lösung zugegeben wurden. Die wässrige Phase wurde dreimal mit je 10 mL Dichlormethan extrahiert und das Lösemittel entfernt. Das orangene Rohprodukt wurde zweimal mit ca. 5 mL Diethylether gewaschen und dann mit Ethylacetat gerührt, wobei ein gelblicher Feststoff ausfiel, der abfiltriert und anschließend aus Methanol umkristallisiert wurde. Insgesamt konnten nach Entfernen des Lösemittels der Mutterlaugen und Umkristallisation des Rückstandes aus den Mutterlaugen 107 mg (0.19 mmol, 38%) weißgelblicher Feststoff an Salz 77l erhalten werden (Schmelzpunkt 203.2-204.6 °C). IR (KBr): ν~ [cm-1] = 3089 (w), 3014 (w), 2938 (w), 2838 (w), 1609 (s), 1584 (w), 1536 (m), 1518 (s), 1467 (m), 1457 (m), 1425 (m), 1402 (w), 1384 (w), 1351 (m), 1315 (m), 1275 (s), 1224 (m), 1213 (m), 1192 (m), 1171 (m), 1149 (s), 1125 (m), 1080 (w), 1049 (m), 1032 (s), 950 (w), 926 (w), 877 (w), 840 (m), 824 (m),753 (w), 718 (w), 638 (s). 1 H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ [ppm] = 1.15-1.17 (m, 2 H, CH2Cp), 1.45-1.47 (m, 2 H, CH2Cp), 2.46 (s, 3 H, CH3), 2.59-2.63 (m, 1 H, CHCp), 3.00 (t, 3J = 5.7 Hz, 2 H, 7-H), 3.96 (s, 3 H, OCH3), 3.98 (s, 3 H, OCH3), 4.37 (t, 3J = 5.8 Hz, 2 H, 6-H), 6.84 (s, 1 H, HAr), 6.94 (s, 1 H, HAr), 7.39 (d, 3J = 7.8 Hz, 2 H, HAr), 7.51 (d, 3J = 8.0 Hz, 2 H, HAr), 7.92 (s, 1 H, HAr). 13 C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ [ppm] = 12.69 (CH2Cp), 15.63 (CHCp), 21.44 (CH3), 27.39 (C-7), 52.64 (C-6), 56.29 (O-CH3), 56.38 (O-CH3), 109.86 (CAr), 114.14 (CAr), 118.03 (CAr), 120.66 (q, 1JC-F = 321.2 Hz, CF3SO3-), 121.31 (CAr), 128.96 (CAr), 129.15 (CAr), 130.11 (CAr), 131.48 (CAr), 132.77 (CAr), 142.20 (CAr), 147.28 (CAr), 147.38 (CAr), 153.13 (CAr), 154.04 (CAr), 162.41 (CAr). Seite 141 EXPERIMENTELLER TEIL UV/Vis (MeOH, 4*10-5 mol L-1) λmax [nm] (lgε) = 201 (4.59), 249 (4.32), 376-377 (4.10). MS (CI): m/z (%) = 406 (100) [M]+. C26H25ClF3NO5S (556.00 g/mol) ber.: C 56.17, H 4.53, N 2.52; gef.: C 56.05, H 4.82, N 2.40. Seite 142 EXPERIMENTELLER TEIL 6.4.9.13 1-Chlor-4-cyclopropyl-9,10-dimethoxy-2-(thiophen-2-yl)-6,7-dihydro-pyrido[2,1-a]isochinolinium-trifluormethansulfonat (77m) O N+ O TfO Cl S Das Diydroisochinolinium-triflat 76c (196 mg, 0.50 mmol) wurde mit 5 mL Dichlormethan (abs.) versetzt, die Suspension auf -78 °C gekühlt und anschließend N-Ethyldiisopropylamin (85 µL, 11 mg, 0.5 mmol) zugegeben. Propiniminium-Salz 36e (177 mg, 0.50 mmol) und weitere 5 mL Dichlormethan (abs.) wurden zugefügt und die Mischung über Nacht unter Rühren auf Raumtemperatur gebracht. Die Lösung wurde mit weiteren 10 mL Dichlormethan versetzt und die organische Phase mit 20 mL Wasser (dem.) gewaschen. Anschließend wurde die wässrige Phase dreimal mit je 10 mL Dichlormethan extrahiert und das Lösungsmittel der organischen Phase entfernt. Das Rohprodukt wurde bei 0 °C mit etwas Ethylacetat versetzt, bis sich ein gelber Niederschlag gebildet hatte, der abfiltiert und aus Methanol umkristallisiert wurde. Die Mutterlauge wurde zweimal mit je 5 mL Diethylether gerührt und ebenfalls aus Methanol durch Zugabe von Impfkristallen umkristallisiert. Insgesamt konnten 126 mg (0.23 mmol, 46%) gelbbraunes Pyrido[2,1-a]isochinolinium-triflat 77m gewonnen werden (Schmelzpunkt 198.4-201.1 °C). IR (KBr): ν~ [cm-1] = 3090 (w), 3013 (w), 2961 (w), 2935 (w), 2835 (w), 1608 (s), 1583 (m), 1540 (m), 1518 (s), 1470 (m), 1456 (m), 1432 (m), 1402 (m), 1383 (w), 1354 (m), 1313 (m), 1269 (vs), 1225 (s), 1207 (m), 1172 (m), 1148 (s), 1113 (m), 1077 (w), 1050 (w), 1029 (s), 911 (w), 888 (w), 841 (w), 750 (w), 707 (m), 636 (s), 570 (w), 518 (m). 1 H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ [ppm] = 1.16-1.21 (m, 2 H, CH2Cp), 1.45-1.51 (m, 2 H, CH2Cp), 2.57-2.64 (m, 1 H, CHCp), 3.05 (t, 3J = 6.2 Hz, 2 H, 7-H), 3.95 (s, 3 H, OCH3), 3.99 (s, 3 H, OCH3), 4.54-4.57 (m, 2 H, 6-H), 6.85 (s, 1 H, HAr), 7.07 (s, 1 H, HAr), 7.28-7.29 (m, 1 H, HAr), 7.68-7.69 (m, 1 H, HAr), 7.78-7.79 (m, 1 H, HAr), 7.88 (s, 1 H, HAr). 13 C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ [ppm] = 12.78 (CH2Cp), 15.68 (CHCp), 27.44 (C-7), 52.47 (C-6), 56.33 (O-CH3), 56.42 (O-CH3), 109.88 (CAr), 114.06 (CAr), 118.02 (CAr), 120.64 (q, 1 JC-F = 321.1 Hz, CF3SO3-), 122.27 (CAr), 128.97 (CAr), 130.96 (CAr), 131.36 (CAr), 131.90 (CAr), 132.85 (CAr), 134.42 (CAr), 147.38 (CAr), 147.43 (CAr), 147.95 (CAr), 153.31 (CAr), 162.21 (CAr). Seite 143 EXPERIMENTELLER TEIL UV/Vis (MeOH, 4*10-5 mol L-1) λmax [nm] (lgε) = 200 (4.40), 224 (4.27), 251 (4.18), 382 (4.04). MS (CI): m/z (%) = 398 (100) [M]+. C23H21ClF3NO5S2 (548.00 g/mol) ber.: C 50.41, H 3.86, N 2.56; gef.: C 50.38, H 3.94, N 2.58. Seite 144 EXPERIMENTELLER TEIL 6.4.10 Synthese der Vinamidinium-triflate 88 6.4.10.1 Dimethyl-(3-dimethylamino-1,3-diphenyl-2-propenyliden)ammonium-trifluormethansulfonat (88a) Ph Ph TfO- Me2N NMe2 H Zu 0.31 g gekörntem, wasserfreiem CaCl2 wurden 3 mL CH2Cl2 und 0.12 mL DimethylaminLösung (40% in H2O, 0.11 g, 1 mmol) gegeben und die Suspension auf 0 °C abgekühlt. Anschließend wurde das Propiniminium-Salz 36a (171 mg, 0.45 mmol) und weitere 2 mL Dichlormethan hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 1.5 h bei dieser Temperatur gerührt und anschließend über eine mit Natriumsulfat gefüllte Pipette filtriert. Von der erhaltenen Lösung wurde das Lösungsmittel entfernt. Das Rohprodukt wurde zweimal mit etwas Diethylether gewaschen und anschließend aus Ethylacetat/Dichlormethan umkristallisiert. Es konnten 115 mg (0.27 mmol, 60%) farblose Nadeln erhalten werden (Schmelzpunkt 172.6-173.3 °C). IR (KBr): ν~ [cm-1] = 3067 (w), 3032 (w), 2929 (w), 2878 (w), 2808 (w), 1538 (s), 1501 (m), 1501 (m), 1471 (w), 1440 (m), 1407 (m), 1337 (s), 1276 (s), 1260 (s), 1220 (m), 1194 (m), 1145 (s), 1099 (m), 1055 (w), 1028 (s), 926 (w), 881 (w), 847 (w), 802 (w), 786 (s), 747 (s), 700 (m), 660 (w), 633 (s), 608 (w), 570 (w), 516 (w). 1 H-NMR ([D6]DMSO, 400.13 MHz): δ [ppm] = 2.82 (s, 6 H, CH3), 3.42 (s, 6 H, CH3), 5.66 (s, 1 H, CH), 6.88 (d, 3J = 7.4 Hz, 4 H, HPh), 7.04-7.08 (m, 4 H, HPh), 7.15-7.19 (m, 2 H, HPh). 1 H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ [ppm] = 2.86 (s, 6 H, CH3), 3.49 (s, 6 H, CH3), 5.68 (s, 1 H, CH), 6.77-6.80 (m, 4 H, HPh), 6.98-7.01 (m, 4 H, HPh), 7.07-7.11 (m, 2 H, HPh). 13 C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ [ppm] = 42.44 (CH3), 43.12 (CH3), 96.96 (CH), 120.90 (q, 1JC-F = 320.8 Hz, CF3SO3-), 128.22 (CPh), 129.22 (CPh), 129.79 (CPh), 133.94 (CPh), 172.97 (C-N). MS (CI): m/z (%) = 279 (100) [M+], 234 (28) [M - HNMe2]+, 222 (50). C20H23F3N2O3S (428.47 g/mol) ber.: C 56.06, H 5.41, N 6.54; gef.: C 56.06, H 5.40, N 6.52. Seite 145 EXPERIMENTELLER TEIL 6.4.10.2 Dimethyl-(3-cyclopropyl-3-dimethylamino-1-phenyl-2-propenyliden)ammonium-trifluormethansulfonat (88b) Ph TfON Me2N H Zu einer Suspension aus 0.31 g Na2SO4 und 3 mL CH2Cl2 wurden 0.12 mL (40% in H2O, 0.11 g, 1 mmol) Dimethylamin-Lösung bei 0 °C zugegeben. Anschließend wurde das Propiniminium-Salz 36b (163 mg, 0.47 mmol) und weitere 2 mL CH2Cl2 zugegeben und die orangene Reaktionsmischung 1 ½ h bei dieser Temperatur gerührt. Das Natriumsulfat wurde abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Zu dem entstandenen Rohprodukt wurde Ethylacetat zugegeben und der ausfallende Feststoff abfiltriert. Die Mutterlauge wurde gekühlt und die gelben Nadeln ebenfalls abfiltriert. Insgesamt wurden 177 mg (0.45 mmol, 96%) eines gelben Feststoffes mit einem Schmelzbereich von 88.5-89.5 °C erhalten. IR (KBr): ν~ [cm-1] = 3080 (w), 3055 (w), 2973 (w), 2942 (w), 2883 (w), 2810 (w), 1539 (s), 1500 (w), 1484 (w), 1447 (m), 1422 (m), 1406 (m), 1354 (m), 1321 (m), 1272 (s), 1225 (m), 1198 (m), 1148 (s), 1104 (w), 1096 (w), 1080 (w), 1068 (w), 1059 (w), 1032 (s), 999 (w), 962 (w), 948 (w), 912 (w), 863 (w), 835 (w), 805 (w), 794 (m), 782 (m), 760 (w),753 (m), 739 (w), 709 (w), 663 (w), 636 (s), 603 (w), 572 (w), 517 (w). 1 H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ [ppm] = 0.55-0.59 (m,4 H, CH2Cp), 0.84-0.86 (m, 1 H, CHCp), 3.05 (br s, 3 H, CH3), 3.33 (br s, 3 H, CH3), 3.41 (s, 6 H, CH3), 5.18 (s, 1 H, CH), 7.37-7.40 (m, 2 H, HPh), 7.45-7.48 (m, 2 H, HPh), 7.50-7.55 (m, 1 H, HPh). 1 H-NMR ([D6]DMSO, 400.13 MHz): δ [ppm] = 0.50-0.52 (m, 4 H, CH2Cp), 0.98-1.00 (m, 1 H CHCp), 3.11 (br s, 6 H, CH3), 3.29 (br s, 6 H, CH3), 5.07 (s, 1 H, CH), 7.45-7.60 (m, 5 H, HPh). 13 C-NMR ([D6]DMSO, 100.62 MHz): δ [ppm] = 9.62 (CH2Cp), 16.21 (CHCp), 42.34 (br, NCH3), 42.36 (br, NCH3), 42.41 (br, NCH3), 42.43 (br, NCH3), 92.87 (CH), 120.58 (q, 1JC-F = 322.3 Hz, CF3SO3- ), 128.31 (CPh), 130.38 (CPh), 131.16 (CPh), 135.01 (CPh), 169.43 (CN), 175.96 (CN). MS (EI): m/z (%) = 243 (75) [M]+, 198 (100) [M - HNMe2]+. C17H23F3N2O3S (392.44 g/mol) ber.: C 52.03, H 5.91, N 7.14; gef.: C 52.29, H 6.04, N 7.13. Seite 146 EXPERIMENTELLER TEIL 6.4.10.3 Dimethyl-(3-cyclopropyl-3-dimethylamino-1-(4-tolyl)-2-propenyliden)ammonium-trifluormethansulfonat (88c) TfON Me2N H Das Propiniminium-triflat 36d (174 mg, 0.48 mmol) wurde zu einer Suspension aus 0.42 g Na2SO4 und 6 mL Dichlormethan zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf 0 °C abgekühlt und anschließend mit wässriger Dimethylamin-Lösung (40% in H2O, 0.12 mL, 0.11 g, 1 mmol) versetzt. Nachdem 2 Stunden gerührt worden war, wurde das Natriumsulfat abfiltriert und das Dichlormethan im Vakuum abdestilliert. Zunächst entstand ein gelbes Öl, das nach dem Trocknen bei Raumtemperatur auskristallisierte. Der entstandene Niederschlag wurde zweimal mit Diethylether gewaschen und getrocknet. Von der Mutterlauge wurde das Lösemittel entfernt, der Rückstand mit etwas Diethylether gewaschen und der auskristallisierte Feststoff getrocknet. Es konnten insgesamt 137 mg (0.34 mmol, 71%) gelbes Vinamidinium-triflat mit einem Schmelzpunkt von 71.4-72.5 °C gewonnen werden. IR (KBr): ν~ [cm-1] = 3074 (w), 3046 (w), 3002 (w), 2966 (w), 2928 (w), 2887 (w), 2810 (w), 1613 (w), 1540 (s), 1515 (m), 1480 (w), 1438 (w), 1420 (m), 1412 (m), 1351 (m), 1320 (m), 1264 (s), 1225 (m), 1194 (m), 1148 (s), 1099 (m), 1079 (w), 1057 (w), 1031 (s), 959 (w), 914 (w), 868 (w), 835 (m), 828 (m), 800 (w), 782 (m), 753 (m), 678 (w), 652 (w), 638 (s), 626 (m), 572 (w), 517 (w). 1 H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ [ppm] = 0.58 (d, 3J = 6.8 Hz, 4 H, CH2Cp), 0.86-0.91 (m, 1 H, CHCp), 2.41 (s, 3 H, ArCH3), 3.06 (br s, 3 H, NCH3), 3.32 (br s, 3 H, NCH3), 3.40 (s, 6 H, NCH3), 5.16 (s, 1 H, CH), 7.26 (s, 4 H, HAr). 1 H-NMR (CD3CN, 400.13 MHz): δ [ppm] = 0.50-0.56 ( m, 4 H, CH2Cp), 0.90-0.92 (m, 1 H, CHCp), 2.40 (s, 3 H, ArCH3), 3.00-3.30 (br m, 12 H, NCH3), 4.96 (s, 1 H, CH), 7.29 (s, 4 H, HAr). 13 C-NMR (CD3CN, 100.62 MHz): δ [ppm] = 11.23 (CAlk), 17.92 (CAlk), 22.13 (CAlk), 43.08 (br, NCH3), 43.49 (br, NCH3), 44.38 (br, NCH3), 44.45 (br, NCH3), 94.78 (CH), 122.75 (q, 1 JC-F = 320.9 Hz, CF3SO3-), 130.65 (CAr), 132.29 (CAr), 134.21 (CAr), 143.77 (CAr), 172.40 (CN), 178.49 (CN). MS (CI): m/z (%) = 257 (100) [M]+. C18H25F3N2O3S (406.46 g/mol) ber.: C 53.19, H 6.20, N 6.89; gef.: C 53.25, H 6.24, N 6.84. Seite 147 EXPERIMENTELLER TEIL 6.4.10.4 Dimethyl-(3-cyclopropyl-3-dimethylamino-1-(thiophen-2-yl)-2-propenyliden)ammonium-trifluormethansulfonat (88d) S TfON Me2N H Zu 0.56 g Na2SO4 wurden 2 mL Dichlormethan und die Dimethylamin-Lösung (40% in H2O, 0.12 mL, 0.11 g, 1 mmol) gegeben und die Suspension bei 0 °C ungefähr 15 Minuten gerührt. Anschließend wurde das Propiniminium-triflat 36e (176 mg, 0.5 mmol) und weitere 3 mL Dichlormethan ergänzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 weitere Stunden bei dieser Temperatur belassen und anschließend zunächst das Trockenmittel abfiltiert und dann das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert. Das entstandene orangene Öl wurde zweimal mit je 5 mL Pentan gewaschen und getrocknet. Es konnten 169 mg (0.42 mmol, 84%) gelbbraunes Öl des Salzes 88d erhalten werden. IR (NaCl): ν~ [cm-1] = 3087 (w), 3012 (w), 2938 (w), 2811 (w), 1541 (s), 1424 (m), 1357 (m), 1318 (m), 1265 (s), 1224 (m), 1194 (m), 1153 (s), 1092 (w), 1062 (w), 1031 (s), 959 (w), 903 (w), 863 (w), 786 (m), 753 (m), 729 (m), 669 (w), 637 (m). 1 H-NMR (CD3CN, 400.13 MHz): δ [ppm] = 0.55-0.59 (m, 2 H, CH2Cp), 0.68-0.73 (m, 2 H, CH2Cp), 1.16-1.21 (m, 1 H, CHCp), 3.17-3.34 (m, 12 H, NCH3), 4.96 (s, 1 H,CH), 7.19-7.22 (m, 1 H, HTh), 7.39 (dd, 3J = 3.7 Hz, 4J = 1.1 Hz, 1 H, HTh), 7.80 (dd, 3J = 5.0 Hz, 4J = 1.0 Hz, 1 H, HTh). 13 C-NMR (CD3CN, 100.62 MHz): δ [ppm] = 8.42 (CH2Cp), 16.07 (CHCp), 42.22 (NCH3), 93.57 (CH), 120.82 (q, 1JC-F = 320.9 Hz, CF3SO3-), 127.82 (CTh), 132.13 (CTh), 133.37 (CTh), 135.85 (CTh), 162.21 (CN), 176.77(CN). MS (CI): m/z (%) = 249 (33) [M]+, 74 (81), 60 (100). C15H21F3N2O3S2 (398.46 g/mol) ber.: C 45.21, H 5.31, N 7.03; gef.: 44.83, H 5.57, N 7.02. Seite 148 EXPERIMENTELLER TEIL 6.4.10.5 Dimethyl-(3-tert-butyl-3-dimethylamino-1-phenyl-2-propenyliden)ammoniumtrifluormethansulfonat (88e) Ph TfON Me2N H Zu einer Suspension aus Na2SO4 (ca.0.4 g), 81 mg (0.22 mmol) Propiniminium-Salz 36f und 5 mL Dichlormethan wurden bei 0 °C 0.06 mL (40% in H2O, 0.06 g, 0.5 mmol) Dimethylamin-Lösung hinzugefügt und das Gemisch 3 h bei dieser Temperatur gerührt. Anschießend wurde das Trockenmittel abfiltriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das gelbe Öl wurde mit Pentan und Cyclohexan gewaschen und getrocknet. Es wurden 65 mg (0.17 mmol, 77%) des Vinamidinium-triflats 88e als gelbes Öl erhalten, das bei Raumtemperatur nach einiger Zeit auskristallisierte, wobei gelbe Kristalle erhalten wurden (Schmelzpunkt 53.8-55.0 °C). IR (NaCl): ν~ [cm-1] = 3062 (w), 2968 (m), 2884 (w), 1533 (s), 1505 (m), 1446 (m), 1404 (m), 1368 (m), 1269 (s), 1223 (m), 1188 (m), 1149 (m), 1122 (m), 1097 (w), 1031 (m), 958 (w), 782 (m), 740 (w), 657 (m), 636 (s). 1 H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ [ppm] = 1.42 (s, 9 H, CH3), 2.73 (s, 6 H, NCH3), 3.20 (bs, 6 H, NCH3), 5.19 (s, 1 H, CH), 7.35-7.55 (m, 5 H, HPh). 13 C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ [ppm] = 29.54 (C(CH3)3), 39.56 ((C(CH3)3), 43.16 (NCH3), 46.87 (br, NCH3), 93.69 (CH), 120.78 (q, 1JC-F = 320.9 Hz, CF3SO3-), 129.27 (CPh), 129.57 (CPh), 131.96 (CPh), 134.08 (CPh), 170.10 (CN), 185.08 (CN). MS (CI): m/z (%) = 259 [M] +, 230 (18) [M + H - 2 CH3]+, 202 (100) [M - t-Bu]+. Der Kationpeak [M]+ ist zu sehen, jedoch ist keine Intensitätsangabe vorhanden. C18H27F3N2O3S (408.48 g/mol) ber.: C 52.93, H 6.66, N 6.86; gef.: C 52.59, H 6.90, N 6.86. Seite 149 EXPERIMENTELLER TEIL 6.4.11 Synthese der Chinolizinium-triflate 91 6.4.11.1 2,4-Diphenylchinolizinium-trifluormethansulfonat (91a) N+ TfO- 2-Methylpyridin (90a) (0.3 mL, 0.28 g, 3 mmol) wurde in 2 mL absolutem Dichlormethan gelöst und auf -15 °C gekühlt. Bei dieser Temperatur wurde das Propiniminium-Salz 36a (192 mg, 0.50 mmol) zusammen mit weiteren 3 mL Dichlormethan (abs.) zugefügt und das Reaktionsgemisch über Nacht unter Auftauen gerührt. Am nächsten Tag wurde ein Großteil des Lösemittels entfernt, der Rückstand zweimal mit 10 mL Pentan gewaschen und mehrmals aus Isopropanol umkristallisiert. Es konnten 32 mg (0.07 mmol, 14%) gelblicher Feststoff von 91a erhalten werden (Schmelzpunkt 171.7-173.0 °C). IR (KBr): ν~ [cm-1] = 3072 (w), 1644 (m), 1632 (m), 1602 (w), 1578 (w), 1500 (w), 1466 (m), 1448 (w), 1418 (m), 1405 (m), 1363 (w), 1322 (w), 1268 (vs), 1224 (m), 1144 (m), 1079 (w), 1032 (s), 1001 (w), 902 (w), 782 (m), 765 (m), 737 (w), 699 (w), 687 (w), 663 (w), 638 (s), 592 (w), 573 (w), 531 (w), 516 (w). 1 H-NMR (CD3CN, 400.13 MHz): δ [ppm] = 7.64-7.75 (m, 9 H, HAr), 8.02-8.04 (m, 2 H, HAr), 8.22-8.26 (m, 2 H, HAr), 8.46 (d, 3J = 8.6 Hz, 1 H, HAr), 8.71 (d, 4J = 1.7 Hz, 1 H, HAr), 8.798.80 (m, 1 H, HAr). 13 C-NMR ([D6]DMSO, 125.77 MHz): δ [ppm] = 122.51 (CAr), 123.44 (CAr), 123.53 (CAr), 127.82 (CAr), 127.90 (CAr), 129.53 (CAr), 129.55 (CAr), 129.89 (CAr), 130.96 (CAr), 131.21 (CAr), 131.61 (CAr), 133.18 (CAr), 133.99 (CAr), 136.61 (CAr), 143.68 (CAr), 145.96 (CAr), 146.19 (CAr). MS (CI): m/z (%) = 282 (100) [M]+. C22H16F3NO3S (431.43 g/mol) ber.: C 61.25, H 3.74, N 3.25; gef.: C 61.13, H 3.91, N 3.26. Seite 150 EXPERIMENTELLER TEIL 6.4.11.2 4-Cyclopropyl-6-methyl-2-phenylchinolizinium-trifluormethansulfonat (91b) N+ TfO- 2-Methylpyridin (90a) (0.2 mL, 0.19 g, 2 mmol) wurde mit 2 mL Dichlormethan (abs.) versetzt und auf -15 °C abgekühlt. Darauf folgend wurde das Propiniminium-Salz 36b (182 mg, 0.52 mmol) in 3 mL absoluten Dichlormethan zugesetzt. Die Reaktion wurde über Nacht auf Raumtemperatur gebracht und dann das Lösemittel weitgehend entfernt. Das entstandene Rohprodukt wurde zweimal mit je 10 mL Pentan gewaschen und mehrmals aus Isopropanol umkristallisiert. Es konnten insgesamt 46 mg (0.12 mmol, 23%) leicht beige Nadeln von 91b erhalten werden (Schmelzpunkt 186.5-186.9 °C). IR (KBr): ν~ [cm-1] = 3146 (w), 3074 (w), 2919 (w), 2850 (w), 1647 (m), 1578 (w), 1543 (w), 1472 (w), 1424 (w), 1362 (w), 1268 (vs), 1223 (m), 1164 (m), 1029 (s), 906 (w), 778 (w), 754 (w), 696 (w), 637 (m), 572 (w), 534 (w), 517 (w), 422 (w). 1 H-NMR (CD3CN, 400.13 MHz): δ [ppm] = 1.16-1.18 (m, 2 H, CH2Cp), 1.44-1.48 (m, 2 H, CH2Cp), 2.38-2.44 (m, 1 H, CHCp), 7.63-7.65 (m, 3 H, HAr), 7.98-8.01 (m, 3 H, HAr), 8.18 (s, 1 H, HAr), 8.27-8.31 (m, 1 H, HAr), 8.43 (d, 3J = 8.6 Hz, 1 H, HAr), 8.58 (s, 1 H, HAr), 9.56 (d, 3J = 7.0 Hz, 1 H, HAr). 13 C-NMR ([D6]DMSO, 125.77 MHz): δ [ppm] = 7.16 (CH2Cp), 13.73 (CHCp), 120.90 (CAr), 121.75 (CAr), 123.42 (CAr), 127.82 (CAr), 128.05 (CAr), 129.49 (CAr), 131.03 (CAr), 132.51 (CAr), 134.31 (CAr), 136.32 (CAr), 143.50 (CAr), 146.14 (CAr), 147.95 (CAr). MS (CI): m/z (%) = 246 (100) [M]+. C19H16F3NO3S (395.40 g/mol) ber.: C 57.72, H 4.08, N 3.54; gef.: C 57.68, H 4.39, N 3.61. Seite 151 EXPERIMENTELLER TEIL 6.4.11.3 6-Methyl-2,4-diphenylchinolizinium-trifluormethansulfonat (91c) N+ TfO- Variante A: Zu 2,6-Dimethylpyridin (90b) (0.29 mL, 0.27 g, 2.5 mmol) in 3 mL Dichlormethan (abs.) wurde bei -15 °C das Propiniminium-Salz 36a (195 mg, 0.51 mmol) sowie weitere 3 mL Dichlormethan (abs.) zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht auf Raumtemperatur gebracht und anschließend das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde dreimal mit etwas Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Rohprodukt wurde mit Ethanol im Gefrierschrank gefällt, abfiltriert und mehrmals aus Isopropanol als auch aus Methanol umkristallisiert. Es konnten 27 mg (0.06 mmol, 12%) bräunliche Nadeln von 91c mit einem Schmelzpunkt von 199.8-200.6 °C erhalten werden. Variante B: 2,6-Dimethylpyridin (90b) (0.3 mL, 0.28 g, 2.6 mmol) wurde in 3 mL Dichlormethan vorgelegt und p-Toluolsulfonsäure Monohydrat (46 mg, 0.24 mmol), sowie etwas Molsieb (Stäbchen, 3 Å) zugefügt und das Gemisch 30 min gerührt. Anschließend wurde die Reaktion auf -78 °C abgekühlt und mit dem Propiniminium-Salz 36a (195 mg, 0.51 mmol) in 2 mL Dichlormethan (abs.) versetzt. Von der grünen Lösung wurde nach 30 min das Kältebad entfernt und die Reaktion über Nacht bei Raumtemperatur belassen. Dann wurden zur besseren Trennung 15 mL Dichlormethan zugegeben, das Molsieb abgetrennt und die organische Phase zweimal mit 15 mL Wasser (demin.) gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden mit 20 mL Dichlormethan extrahiert, die gesammelten organischen Phasen über Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel entfernt. Bei Zugabe von 20 mL Diethylether entstand ein bräunlicher Niederschlag, der isoliert, mit Diethylether gewaschen und aus Isopropanol/MeOH (ca. 5:1) umkristallisiert wurde. Insgesamt konnten 61 mg (0.14 mmol, 27%) rötliche Nadeln von 91c gewonnen werden (Schmelzpunkt 199.7-201.5 °C). Eine weitere Variante, bei der die Reaktionsdurchführung ähnlich der Variante A war, aber bei der statt bei -15 °C bei -78 °C begonnen wurde, brachte keine Ausbeutesteigerung. Seite 152 EXPERIMENTELLER TEIL IR (KBr): ν~ [cm-1] = 3065 (w), 1636 (m), 1625 (m), 1579 (w), 1501 (w), 1489 (w), 1469 (m), 1438 (w), 1404 (w), 1388 (w), 1365 (w), 1281 (s), 1258 (vs), 1224 (m), 1211 (w), 1166 (m), 1158 (s), 1140 (s), 1102 (w), 1031 (s), 999 (w), 922 (w), 895 (m), 792 (m), 771 (s), 754 (w), 709 (m), 697 (w), 689 (m), 638 (s), 619 (w), 572 (w), 558 (w), 517 (m). 1 H-NMR ([D6]DMSO, 400.13 MHz): δ [ppm] = 2.16 (s, 3 H, CH3), 7.63-7.73 (m, 8 H, HPh), 7.89 (d, 3J = 7.2 Hz, 7-H), 8.21-8.23 (m, 2 H, HPh), 8.35 (vt, 3J = 7.9 Hz, 8-H), 8.44 (d, 4J = 2.3 Hz, 3-H), 8.57 (d, 3J = 8.1 Hz, 9-H), 9.10 (d, 4J = 2.3 Hz, 1-H). 13 C-NMR ([D6]DMSO, 100.62 MHz): δ [ppm] = 25.45 (CH3), 126.60 (q, 1JC-F = 322.3 Hz, CF3SO3-), 123.29 (C-1), 126.31 (C-3), 126.90 (C-9), 127.76 (C-7), 127.81 (CPh), 128.60 (CPh), 128.66 (CPh), 129.56 (CPh), 130.35 (CPh), 131.24 (CPh), 133.62 (CPh), 136.39 (CPh), 136.55 (C8), 144.67 (CAr), 145.93 (C-6), 146.67 (CAr), 146.70 (CAr). MS (CI): m/z (%) = 296 (100) [M]+. C23H18F3NO3S (445.45 g/mol) ber.: C 62.01, H 4.07, N 3.14; gef.: C 62.12, H 4.22, N 3.19. Seite 153 EXPERIMENTELLER TEIL 6.4.11.4 4-Cyclopropyl-6-methyl-2-phenylchinolizinium-trifluormethansulfonat (91d) und 1-(1-Cyclopropyl-3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)-2,6-dimethylpyridiniumtrifluormethansulfonat (94) N+ TfON+ Ph O TfO- H Variante A: 2,6-Dimethylpyridin (90b) (0.17 mL, 0.16 g, 1.5 mmol) wurde in 3 mL Dichlormethan (abs.) gelöst und anschließend auf -15 °C gekühlt. Sobald die Temperatur erreicht war, wurde das Propiniminium-Salz 36b (174 mg, 0.50 mmol) und weitere 3 mL Dichlormethan (abs.) beigefügt. Die Lösung wurde über Nacht auf Raumtemperatur gebracht und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde dreimal mit Diethylether gewaschen, mit wenig Ethanol versetzt und bei -25 °C gekühlt. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und erst aus Isopropanol und dann aus CHCl3 durch Einkondensieren von Et2O umkristallisiert. Es konnten 14 mg (0.03 mmol, 6%) leicht gelbliche Kristalle von 91d erhalten werden (Schmelzpunkt 156.0-156.4 °C). Variante B: Eine Reaktionsführung durch Auftauen von -78 °C brachte keine Ausbeutesteigerung. In einem Fall konnte hier neben dem erwünschten Chinolizinium-triflat 91d auch das α,βungesättigte Keton 94 isoliert werden. Es wurden zu 0.6 mL (0.55 g, 5 mmol) 2,6-Dimethylpyridin (90b) in 2 mL absolutem Dichlormethan bei -78 °C das Propiniminium-triflat 36b (353 mg, 1.02 mmol) in 3 mL Dichlormethan (abs.) zugefügt und das Gemisch über Nacht auf Raumtemperatur gebracht. Anschließend wurde ein Großteil des Dichlormethans abdestilliert und das Rohprodukt mit 20 mL Pentan gewaschen. Der Rückstand wurde mit wenig Methanol bzw. Ethylacetat versetzt und bei -25 °C belassen. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert und das Lösemittel der Mutterlauge wieder entfernt, der Rückstand zunächst mit Diethylether gewaschen und dann wieder mit Methanol, Isopropanol oder Ethylacetat versetzt und auf -25 °C gekühlt. Dieses Verfahren wurde durchgeführt, bis sich in der Mutterlauge kein Feststoff mehr bildete. Neben 6 mg (0.01 mmol, 1%) des Chinolizinium-triflats 91d konnte so durch fraktionierte Kristallisation das Keton 94 isoliert werden. Das erhaltene α,β-ungesättigte Keton wurde aus Seite 154 EXPERIMENTELLER TEIL Dichlormethan durch Einkondensieren von Diethylether auskristallisiert. Es wurden 20 mg (0.05 mmol, 5%) farblose Nadeln von 94 erhalten (Schmelzpunkt 172.2-173.0 °C). Daten von Chinolizinium-triflat 91d: IR (KBr): ν~ [cm-1] = 3098 (w), 3054 (w), 1637 (m), 1623 (m), 1588 (w), 1491 (w), 1464 (w), 1446 (w), 1396 (w), 1367 (w), 1354 (m), 1281 (s), 1258 (s), 1224 (m), 1197 (w), 1163 (m), 1144 (m), 1111 (w), 1071 (w), 1058 (w), 1029 (s), 1000 (w), 969 (w), 899 (w), 887 (w), 869 (w), 790 (m), 771 (w), 754 (w), 691 (w), 637 (s), 571 (w), 516 (w). 1 H-NMR (CD3CN, 400.13 MHz): δ [ppm] = 1.05-1.10 (m, 2 H, CH2Cp), 1.33-1.36 (m, 2 H, CH2Cp), 2.79-2.86 (m, 1 H, CHCp), 3.28 (s, 3 H, CH3), 7.63-7.66 (m, 3 H, HAr), 7.80 (d, 3J = 7.2 Hz, 1 H, HAr), 7.97-8.00 (m, 2 H, HAr), 8.09-8.13 (m, 1 H, HAr), 8.20-8.25 (m, 2 H, HAr), 8.49 (d, 4J = 2.0 Hz, 1 H, HAr). 13 C-NMR (CD3CN, 125.77 MHz): δ [ppm] = 12.01 (CH2Cp), 19.90 (CAlk), 26.33 (CAlk), 123.92 (CAr), 126.47 (CAr), 128.06 (CAr), 128.63 (CAr), 128.82 (CAr), 130.59 (CAr)¸ 132.17 (CAr), 135.09 (CAr), 136.86 (CAr), 147.30 (CAr), 147.53 (CAr), 147.98 (CAr), 152.02 (CAr). MS (CI): m/z = 260 (100) [M]+. C20H18F3NO3S (409.42 g/mol) ber.: C 58.67, H 4.43, N 3.42; gef.: C 58.38, H 4.59, N 3.51. Daten von Keton 94: IR (KBr): ν~ [cm-1] = 3073 (w), 3028 (w), 1669 (m), 1610 (s), 1486 (w), 1449 (w), 1426 (w), 1402 (w), 1384 (w), 1278 (vs), 1265 (vs), 1226 (m), 1210 (m), 1171 (m), 1150 (s), 1070 (w), 1033 (s), 998 (w), 959 (m), 915 (w), 892 (w), 809 (w), 786 (w), 753 (w), 708 (w), 690 (w), 672 (w), 638 (s), 573 (w), 515 (w). 1 H-NMR (CD3CN, 500.13 MHz): δ [ppm] = 0.39-0.42 (m, 2 H, CH2Cp), 1.17-1.21 (m, 2 H, CH2Cp), 2.80 (s, 6 H, CH3), 3.15-3.21 (m, 1 H, CHCp), 7.38 (s, 1 H, HOlefin), 7.56-7.59 (m, 2 H, HAr), 7.68-7.71 (m, 1 H, HAr), 7.83 (d, 3J = 8.0 Hz, 2 H, HAr), 7.99-8.01 (m, 2 H, HAr), 8.35 (vt, 3J = 8.0 Hz, 2 H, HAr). 13 C-NMR (CD3CN, 125.77 MHz): δ [ppm] = 9.78 (CH2Cp), 14.73 (CHCp), 22.09 (CAlk), 128.33 (COlefin), 128.45 (CAr), 129.40 (CAr), 129.96 (CAr), 134.94 (CAr), 138.54 (CAr)¸146.93 (CAr), 154.17 (CAr), 156.79 (CAr), 190.02 (C=O). MS (CI): m/z (%) = 278 (37) [M]+, 171 (98) [M - Lutidin]+, 108 (100) [Lutidin + H]+. C20H20F3NO4S (g/mol) ber.: C 56.20, H 4.72, N 3.28; gef.: C 56.10, H 4.96, N 3.32. Seite 155 EXPERIMENTELLER TEIL 6.4.11.5 4-Cyclopropyl-6-methyl-2-(4-tolyl)chinolizinium-trifluormethansulfonat (91e) N+ TfO- Variante A: 2,6-Dimethylpyridin (90b) (0.29 mL, 0.27 g, 2.5 mmol) wurde in 3 mL absolutem Dichlormethan vorgelegt und auf -15 °C abgekühlt. Anschließend wurde das Propiniminiumtriflat 36d (183 mg, 0.51 mmol) und weitere 3 mL Dichlormethan (abs.) zugegeben und das Gemisch über Nacht auf Raumtemperatur gebracht. Dann wurde das Lösemittel entfernt, der erhaltene Rückstand dreimal mit Diethylether gewaschen, danach unter Eiskühlung mit Ethanol gerührt und der erhaltene Feststoff isoliert. Das Lösemittel der Mutterlauge wurde entfernt und im Gefrierschrank mit Methanol ebenfalls Produkt ausgefällt. Insgesamt konnten 19 mg (0.04 mmol, 8%) bräunliche Nadeln von 91e erhalten werden (Schmelzpunkt 207.3208.2 °C). Variante B: p-Toluolsulfonsäure Monohydrat (44 mg, 0.23 mmol) wurde mit 0.4 g Molsieb (Stäbchen 3 Å) und 3 mL Dichlormethan (abs.) für eine Stunde gerührt. Anschließend wurde das Propiniminium-Salz 36d (182 mg, 0.50 mmol) und weitere 2 mL Dichlormethan (abs.) zugefügt und die Suspension auf -78 °C abgekühlt. Nachdem das 2,6-Dimethylpyridin (90b) (0.3 mL, 0.28 g, 2.6 mmol) zugefügt wurde, wurde die Reaktion über Nacht auf Raumtemperatur gebracht und am nächsten Tag 15 mL Dichlormethan hinzugegeben. Das Molsieb wurde abgetrennt und die organische Phase zweimal mit je 20 mL Wasser (demin.) gewaschen. Die wässrigen Phasen wurden mit 20 mL Dichlormethan extrahiert und die gesammelten organischen Phasen über Na2SO4 getrocknet. Anschließend wurde das Dichlormethan abdestilliert, der Rückstand mit Diethylether gewaschen und dann bei 0 °C mit sehr wenig Ethylacetat gerührt, wobei sich ein rosafarbener Feststoff bildete. Insgesamt konnte nach Umkristallisation aus Isopropanol 12 mg (0.03 mmol, 6%) farblose Nadeln von 91e mit einem Schmelzpunkt von 208.1-209.5 °C erhalten werden. Die Reaktion wurde auch ähnlich der Variante A durch Auftauen von -78 °C durchgeführt, es konnte jedoch keine Ausbeutesteigerung erzielt werden. Seite 156 EXPERIMENTELLER TEIL IR (KBr): ν~ [cm-1] = 3114 (w), 3084 (w), 3055 (w), 2920 (w), 1640 (m), 1628 (m), 1608 (w), 1594 (w), 1519 (w), 1495 (w), 1470 (m), 1428 (w), 1386 (w), 1351 (w), 1265 (vs), 1223 (m), 1200 (w), 1151 (s),1115 (w), 1069 (w), 1030 (s), 967 (w), 918 (w), 888 (w), 843 (w), 825 (m), 799 (w), 757 (w), 715 (w), 635 (s), 572 (w), 516 (w), 482 (w). 1 H-NMR (CD3CN, 400.13 MHz): δ [ppm] = 1.04-1.08 (m, 2 H, CH2Cp), 1.32-1.37 (m, 2 H, CH2Cp), 2.48 (s, 3 H, CH3), 2.79-2.83 (m, 1 H, CHCp), 3.27 (s, 3 H, CH3), 7.46 (d, 3J = 8.3 Hz 2 H, HAr), 7.77 (d, 3J = 7.2 Hz, 1 H, HAr), 7.89 (d, 3J = 8.3 Hz, 2 H, HAr), 8.06-8.10 (m, 1 H, HAr), 8.18-8.22 (m, 2 H, HAr), 8.45 (d, 4J = 2.3 Hz, 1 H, HAr). 1 H-NMR ((CD3)2CO, 400.13 MHz): δ [ppm] = 1.24-1.27 (m, 2 H, CH2Cp), 1.41-1.45 (m, 2 H, CH2Cp), 2.45 (s, 3 H, CH3), 3.06-3.11 (m, 1 H, CHCp), 3.47 (s, 3 H, CH3), 7.45 (d, 3J = 8.0 Hz 2 H, HAr), 8.03-8.05 (m, 3 H, HAr), 8.27-8.31 (m, 1 H, HAr), 8.44-8.50 (m, 2 H, HAr), 8.81 (d, 4 J = 2.3 Hz, 1 H, HAr). 13 C-NMR ((CD3)2CO, 125.77 MHz): δ [ppm] = 13.07 (CH2Cp), 21.02 (CAlk), 22.33 (CAlk), 27.24 (CAlk), 123.46 (q, 1JC-F = 322.2 Hz, CF3SO3-), 124.31 (CAr), 126.98 (CAr), 129.20 (CAr), 129.56 (CAr), 129.67 (CAr), 132.18 (CAr), 133.19 (CAr), 137.81 (CAr), 143.79 (CAr), 148.27 (CAr), 148.49 (CAr), 149.18 (CAr), 153.18 (CAr). MS (CI): m/z (%) = 274 (100) [M]+. C21H20F3NO3S (423.45 g/mol) ber.: C 59.56, H 4.76, N 3.31; gef.: C 59.38, H 4.77, N 3.25 Seite 157 EXPERIMENTELLER TEIL 6.4.11.6 6,8-Dimethyl-2,4-diphenylchinolizinium-trifluormethansulfonat (91f) N+ TfO- 2,4,6-Trimethylpyridin (90c) (0.15 mL, 137 mg, 1.1 mmol) wurde bei Raumtemperatur in 2 mL absolutes Dichlormethan gegeben und auf -78 °C abgekühlt. Anschließend wurden das Propiniminium-Salz 36a (191 mg, 0.50 mmol) und weitere 4 mL Dichlormethan (abs.) zugefügt. Die Lösung wurde innerhalb einer Stunde auf Raumtemperatur gebracht und dann über Nacht gerührt. Der Großteil des Lösungsmittel wurde anschließend entfernt, das entstandene schwarze Öl mit ca. 10 mL Pentan gewaschen und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Der Feststoff wurde bei 0 °C mit ca. 1 mL Ethylacetat gerührt und anschließend ein Feststoff abfiltriert. Die Mutterlauge wurde eingedampft und weiteres Produkt auf diese Weise (zunächst mit Ethylacetat, dann mit Isopropanol) isoliert. Da die vereinigten Feststoffe aus den Mutterlaugen noch Vinamidinium-triflat 88a enthielten, wurden sie aus Isopropanol umkristallisiert. Es konnten insgesamt 26 mg (0.07 mmol, 14%) gelbe Nadeln von 91f isoliert werden (Schmelzbereich 242.6-245.1 °C). IR (KBr): ν~ [cm-1] = 3065 (w), 1647 (m), 1630 (m), 1586 (w), 1483 (w), 1462 (m), 1449 (w), 1395 (m), 1275 (s), 1258 (vs), 1225 (m), 1156 (m), 1030 (s), 998 (w), 919 (w), 888 (w), 856 (w), 771 (m), 755 (w), 717 (w), 701 (m), 689 (w), 665 (w), 638 (s), 609 (w), 573 (w), 517 (m). 1 H-NMR (CD3CN, 400.13 MHz): δ [ppm] = 2.15 (s, 3 H, CH3), 2.64 (s, 3 H, CH3), 7.58-7.65 (m, 9 H, HAr), 8.00-8.02 (m, 2 H, HAr), 8.11 (d, 4J = 2.3 Hz, 1 H, HAr), 8.15 (s, 1 H, HAr), 8.52 (d, 4J = 2.3 Hz, 1 H, HAr). 13 C-NMR (CD3CN, 125.77 MHz): δ [ppm] = 21.18 (CH3), 26.13 (CH3), 123.68 (CAr), 126.56 (CAr), 127.37 (CAr), 128.66 (CAr), 129.43 (CAr), 129.91 (CAr), 130.59 (CAr), 130.96 (CAr), 131.52 (CAr), 132.17 (CAr), 135.16 (CAr), 137.43 (CAr), 146.72 (CAr), 146.74 (CAr), 147.63 (CAr), 147.74 (CAr), 150.63 (CAr). MS (CI): m/z (%) = 310 (100) [M]+. C24H20F3NO3S (459.48 g/mol) ber.: C 62.74, H 4.39, N 3.05; gef.: C 62.54, H 4.47, N 3.09. Seite 158 EXPERIMENTELLER TEIL 6.4.11.7 4-Cyclopropyl-6,8-dimethyl-2-phenylchinolizinium-trifluormethansulfonat (91g) N+ TfO- In 2 mL absolutem Dichlormethan wurden 0.5 mL (0.46 g, 3.8 mmol) 2,4,6-2,4,6Trimethylpyridin (90c) vorgelegt, auf -15 °C abgekühlt und bei dieser Temperatur mit Propiniminium-Salz 36b (217 mg, 0.62 mmol) sowie weiteren 3 mL Dichlormethan (abs.) versetzt. Die Lösung wurde über Nacht unter Rühren auf Raumtemperatur gebracht und anschließend ein Großteil des Lösungsmittels entfernt. Das Rohprodukt wurde zweimal mit je 10 mL Pentan gewaschen und die Mutterlauge verworfen. Zu dem erhaltenen Rückstand wurden 2 mL Isopropanol zugegeben und die Mischung bei 45 °C gerührt, bis sich das Öl komplett aufgelöst und sich eine Suspension mit farblosem Feststoff gebildet hatte. Diese wurde anschließend einige Zeit bei 0 °C gerührt und dann der Niederschlag abfiltriert. Das Chinolizinium-triflat 91g wurde aus Isopropanol umkristallisiert. Es konnten 22 mg (0.05 mmol, 8%) gelbe Nadeln erhalten werden (Schmelzpunkt 171.8-172.4 °C). IR (KBr): ν~ [cm-1] = 3067 (w), 1642 (m), 1631 (m), 1590 (w), 1579 (w), 1467 (w), 1448 (w), 1394 (w), 1378 (w), 1273 (s), 1256 (s), 1223 (m), 1179 (w), 1166 (w), 1154 (w), 1030 (s), 999 (w), 923 (w), 904 (w), 884 (w), 854 (w), 773 (m), 692 (m), 639 (m), 572 (w), 516 (w). 1 H-NMR (CD3CN, 500.14 MHz): δ [ppm] = 1.03-1.06 (m, 2 H, CH2Cp), 1.29-1.33 (m, 2 H, CH2Cp), 2.61 (s, 3 H, CH3), 2.76-2.81 (m, 1 H, CHCp), 3.24 (s, 3 H, CH3), 7.62-7.63 (m, 3 H, HAr), 7.67 (d, 4J = 1.0 Hz, 1 H, HAr), 7.95-7.97 (m, 2 H, HAr), 8.02 (s, 1 H, HAr), 8.09 (dd, 4J = 1.1 Hz, 4J = 2.2 Hz, 1 H, HAr), 8.33 (d, 4J = 2.3 Hz, 1 H, HAr). 13 C-NMR (CD3CN, 125.77 MHz): δ [ppm] = 11.91 (CH2Cp), 19.74 (CAlk), 20.96 (CAlk), 26.02 (CAlk), 123.09 (CAr), 125.54 (CAr), 126.83 (CAr), 128.53 (CAr), 130.54 (CAr), 130.93 (CAr), 132.03 (CAr), 135.26 (CAr), 146.70 (CAr), 147.03 (CAr), 147.75 (CAr), 149.84 (CAr), 151.40 (CAr). MS (CI): m/z (%) = 274 (100) [M]+. C21H20F3NO3S (423.45 g/mol) ber.: C 59.56, H 4.76, N 3.31; gef.: C 59.50, H 5.05, N 3.37. Seite 159 EXPERIMENTELLER TEIL 6.4.12 Synthese der Benzo[c]chinolizinium-triflate 95 6.4.12.1 1,3-Diphenyl-benzo[c]chinolizinium-trifluormethansulfonat (95a) N+ TfO- Das Propiniminium-Salz 36a (191 mg, 0.5 mmol) wurde in 10 mL Dichlormethan (abs.) gegeben und die Reaktionsmischung auf -78 °C gekühlt. Anschließend wurden 0.2 mL 2Methylchinolin (0.21 g, 1.5 mmol) zugegeben. Die grüne Mischung wurde unter Rühren über Nacht auf Raumtemperatur gebracht und das Lösungsmittel entfernt. Das Rohprodukt wurde mit 30 mL Pentan gewaschen und der entstandene hellgrüne Feststoff abfiltriert, in Acetonitril gelöst und durch Einkondensieren von Ethylacetat langsam ausgefällt. Die Ausbeute des tiefgelben, kristallinen Feststoffes 95a beträgt 40 mg (0.08 mmol, 16%) mit einem Schmelzpunkt von 217.0-217.5 °C. IR (KBr): ν~ [cm-1] = 3063 (w), 1628 (s), 1579 (w), 1526 (w), 1487 (w), 1452 (w), 1404 (w), 1354 (w), 1263 (s), 1221 (w), 1146 (m), 1208 (m), 899 (w), 875 (w), 815 (w), 776 (w), 750 (m), 702 (w), 690 (w), 636 (m), 571 (w), 516 (w). 1 H-NMR ([D6]DMSO, 400.13 MHz): δ [ppm] = 7.45-7.50 (m, 1 H, 8-H), 7.57-7.65 (m, 4 H, HPh, HCh), 7.70-7.81 (m, 6 H, HPh, HCh), 8.27-8.28 (m, 1 H, HCh), 8.32-8.8.36 (m, 3 H, HPh, 5H), 8.59 (d, 4J = 2.3 Hz, 1 H, 2-H), 8.70 (d, 3J = 8.9 Hz, 1 H, 6-H), 9.14 (d, 4J = 2.2 Hz, 1 H, 4-H). 13 C-NMR ([D6]DMSO, 100.62 MHz): δ [ppm] = 120.60 (q, 1JC-F = 322.3 Hz, CF3SO3-), 123.15 (C-4), 123.70 (C-5), 124.54 (CCh), 126.16 (C-2), 128.13 (CPh), 128.29 (CPh), 128.46 (CCh), 129.00 (CCh), 129.52 (2 C, CPh, CCh), 129.55 (CCh), 129.66 (CPh), 130.61 (CPh), 132.03 (CPh), 133.36 (CPh), 134.23 (CCh), 136.85 (CPh), 136.99 (C-6), 146.53 (C-4a), 149.41 (C-3), 150.42 (C-1). MS (CI): m/z (%) = 332 (100) [M]+. C26H18F3NO3S (481.49 g/mol) ber.: C 64.86, H 3.77, N 2.91; gef.: C 64.81, H 3.89, N 2.89. Seite 160 EXPERIMENTELLER TEIL 6.4.12.2 1-Cyclopropyl-3-phenyl-benzo[c]chinolizinium-trifluormethansulfonat (95b) N+ TfO- 2-Methylchinolin (0.2 mL, 212 mg, 1.5 mmol) wurde in 5 mL absolutem Dichlormethan vorgelegt und auf -78 °C abgekühlt. Das Propiniminium-Salz 36b (188 mg, 0.54 mmol) wurde mit weiteren 3 mL Dichlormethan (abs.) zugefügt und das Reaktionsgemisch über Nacht auf Raumtemperatur gebracht. Am nächsten Tag wurde das Lösemittel entfernt und der Rückstand mit Ethylacetat gewaschen, wobei sich ein gelber Feststoff bildete. Dieser wurde abfiltriert und die Mutterlauge gekühlt. Der erneut entstandene Niederschlag wurde wieder isoliert und das vereinigte Produkt aus Methanol umkristallisiert. Von dem Benzo[c]chinolizinium-triflat 95b konnten 23 mg (0.05 mmol, 9%) mit einem Schmelzpunkt von 215.4-216.7 °C erhalten werden. IR (KBr): ν~ [cm-1] = 3069 (w), 2922 (w), 2852 (w), 1629 (m), 1605 (m), 1575 (m), 1524 (m), 1485 (m), 1351 (m), 1410 (m), 1372 (w), 1334 (m), 1279 (s), 1256 (s), 1223 (s), 1556 (m), 1103 (m), 1084 (s), 1028 (m), 977 (m), 916 (m), 880 (m), 819 (m), 767 (m), 754 (m), 714 (m), 684 (m), 635 (s), 571 (m), 513 (m), 493 (w), 441 (w), 416 (w). 1 H-NMR (CD3CN, 400.13 MHz): δ [ppm] = 1.19-1.21 (m, 2 H, CH2Cp), 1.46-1.50 (m, 2 H, CH2Cp), 2.97-3.03 (m, 1 H, CHCp), 7.66-7.68 (m, 3 H, HAr), 7.93-7.96 (m, 2 H, HAr), 8.02 (d, 3 J = 9.0 Hz, 1 H, HAr), 8.17 (d, 4J = 2.3 Hz, 1 H, HAr), 8.20-8.22 (m, 1 H, HAr), 8.38 (d, 3J = 8.9 Hz, 1 H, HAr), 8.55 (d, 4J = 2.3 Hz, 1 H, HAr), 9.06-9.08 (m, 1 H, HAr). 13 C-NMR (CD3CN, 100.62 MHz): δ [ppm] = 14.58 (CH2Cp), 21.13 (CHCp), 122.98 (CAr), 123.74 (CAr), 124.49 (CAr), 125.63 (CAr), 129.03 (CAr), 129.64 (CAr), 130.03 (CAr), 130.25 (CAr), 130.62 (CAr), 131.07 (CAr), 132.77 (CAr), 134.82 (CAr), 135.23 (CAr), 136.86 (CAr), 146.84 (CAr), 151.26 (CAr), 157.12 (CAr). MS (CI): m/z (%) = 296 (100) [M]+. C23H18F3NO3S (445.45 g/mol) ber.: C 62.01, H 4.07, N 3.14; gef.: C 62.06, H 4.12, N 3.18. Seite 161 EXPERIMENTELLER TEIL 6.4.12.3 1-Cyclopropyl-3-(4-tolyl)-benzo[c]chinolizinium-trifluormethan-sulfonat (95c) N+ TfO- Zu 2-Methylchinolin (0.2 mL, 0.12 g, 1.5 mmol) in 3 mL Dichlormethan (abs.) wurden bei -78 °C das Propiniminium-Salz 36d (189 mg, 0.52 mmol) sowie 3 mL Dichlormethan gegeben und die Mischung über Nacht unter Rühren auf Raumtemperatur gebracht. Dann wurde das Lösemittel abdestilliert und der rotbraune Rückstand zweimal mit je 10 mL Diethylether gewaschen. Das Rohprodukt wurde aus Methanol umkristallisiert. Insgesamt konnten 32 mg (0.07 mmol, 13%) des gelben Benzo[c]chinolizinium-triflats 95c isoliert werden (Schmelzpunkt 236.9-237.3 °C). IR (KBr): ν~ [cm-1] = 3070 (w), 2922 (w), 1632 (s), 1607 (m), 1575 (w), 1526 (w), 1483 (w), 1466 (w), 1435 (w), 1332 (w), 1267 (vs), 1225 (m), 1197 (w), 1181 (w), 1153 (s), 1096 (w), 1032 (s), 980 (w), 886 (w), 839 (w), 818 (m), 763 (w), 752 (w), 714 (w), 637 (s), 572 (w), 528 (w), 517 (w), 486 (w). 1 H-NMR (CD3CN, 400.13 MHz): δ [ppm] = 1.17-1.19 (m, 2 H, CH2Cp), 1.46-1.48 (m, 2 H, CH2Cp), 2.43 (s, 3 H, CH3), 2.94-2.98 (m, 1 H, CHCp), 7.43 (d, 3J = 8.0 Hz, 2 H, HAr), 7.907.98 (m, 5 H, HAr), 8.11 (d, 4J = 2.2 Hz, 1 H, HAr), 8.15-8.18 (m, 1 H, HAr), 8.33 (d, 3J = 9.0 Hz, 1 H, HAr), 8.48 (d, 4J = 2.2 Hz, HAr), 9.01-9.04 (m, 1 H, HAr). 13 C-NMR (CD3CN, 100.62 MHz): δ [ppm] = 15.54 (CH2Cp), 21.05 (CHCp), 21.40 (CH3), 122.32 (CAr), 123.24 (CAr), 121.85 (q, 1JC-F = 320.8 Hz, CF3SO3-), 124.46 .60 (CAr), 125.55 (CAr), 126.82 (CAr), 128.91 (CAr), 129.52 (CAr), 129.99 (CAr), 130.20 (CAr), 131.26 (CAr), 131.69 (CAr), 135.16 (CAr), 136.66 (CAr), 143.91 (CAr), 146.73 (CAr), 151.06 (CAr), 156.91 (CAr). MS (CI): m/z (%) = 310 (100) [M]+. C24H20F3NO3S (459.48 g/mol) ber.: C 62.74, H 4.39, N 3.05; gef.: C 62.75, H 4.47, N 3.08. Seite 162 EXPERIMENTELLER TEIL 6.4.12.4 1-Cyclopropyl-3-(thiophen-2-yl)-benzo[c]chinolizinium-trifluormethansulfonat (95d) N+ S TfO - Das in 8 mL Dichlormethan (abs.) gelöste 2-Methylchinolin (0.2 mL, 0.12 g, 1.5 mmol) wurde auf -78 °C abgekühlt und mit Propiniminium-Salz 36e ( 174 mg, 0.49 mmol) sowie weiteren 2 mL Dichlormethan (abs.) versetzt. Die zunächst tiefblaue Lösung wurde über Nacht auf Raumtemperatur gebracht und der ausgefallene Feststoff abfiltriert. Das Rohprodukt wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei 38 mg (0.08 mmol, 16%) des gelben Benzo[c]chinolizinium-triflats 95d erhalten wurden (Schmelzpunkt: 243.7-244.0 °C). Aus den vereinigten Mutterlaugen konnte kein weiteres Produkt isoliert werden. IR (KBr): ν~ [cm-1] = 3073 (w), 2921 (w), 2852 (w), 1629 (s), 1609 (m), 1578 (m), 1521 (m), 1478 (m), 1435 (m), 1415 (m), 1349 (w), 1326 (w), 1264 (s), 1219 (s), 1150 (s), 1069 (m), 1048 (w), 1026 (s), 981 (m), 961 (w), 880 (m), 858 (m), 818 (m), 747 (m), 714 (m), 685 (w), 635 (s), 568 (m), 513 (m), 492 (w), 447 (w), 416 (w). 1 H-NMR ([D6]DMSO, 400.13 MHz): δ [ppm] = 1.17-1.18 (m, 2 H, CH2Cp), 1.37-1.42 (m, 2 H, CH2Cp), 3.03-3.10 (m, 1 H, CHCp), 7.41-7.43 (m, 1 H, 3-HTh), 7.90-7.97 (m, 2 H, HAr), 8.12 d, 3J = 4.9 Hz, 1 H, HTh), 8.17 (d, 3J = 9.0 Hz, 1 H, 5-H), 8.25-8.28 (m, 2 H, HAr, 2-H), 8.38 (d, 3J = 3.7 Hz, 1 H, HTh), 8.51 (d, 3J = 9.0 Hz, 1 H, 6-H), 8.68 (d, 4J = 2.2 Hz, 1 H, 4-H), 9.05-9.07 (m, 1 H, HAr). 13 C-NMR ([D6]DMSO, 100.62 MHz): δ [ppm] = 13.50 (CH2Cp), 20.01 (CHCp), 119.50 (C-2), 120.57 (q, 1JC-F = 322.4 Hz, CF3SO3-), 120.67 (C-4), 123.47 (C-5), 124.40 (CIC), 128.16 (C6a), 128.85 (CAr), 129.05 (CAr), 129.67 (CAr), 129.88 (CTh), 131.87 (CTh), 133.81 (CTh), 133.93 (C-10a), 135.62 (C-6), 137.19 (CAr), 143.00 (CAr), 145.66 (CAr), 155.46 (CAr). MS (CI): m/z (%) = 302 (100) [M]+. C21H16F3NO3S2 (451.48 g/mol) ber.: C 55.87, H 3.57, N 3.10; gef.: C 55.61, H 3.65, N 3.13. Seite 163 ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS 7 Abkürzungsverzeichnis abs. absolut APT Attached proton test Ch Chinolin CI Chemical Impact COSY Correlation Spectroscopy Cp Cyclopropyl EI Electron Impact HMBC Heteronuclear Multiple Bond Correlation HSQC Heteronuclear Single Quantum Correlation IC Isochinolin NOE Nuclear Overhauser Effect OTf Trifluormethansulfonat Th Thienyl Tol Tolyl TOCSY Total Correlated Spectroscopy Seite 164 STRUKTURENVERZEICHNIS 8 Strukturenverzeichnis R2 ArNCO TfO- R1 R R1 N N+ R2 TfOAr 3 N Ph O R2 36a: R1 = Ph, NR22 = NMe2, R3 = Ph 36b: R1 = c-C3H5, NR22 = NMe2, R3 = Ph 36c: R1 = Ph, NR22 = Morpholino, R3 = Ph 36d: R1 = c-C3H5, NR22 = NMe2, R3 = p-Tolyl 36e: R1 = c-C3H5, NR22 = NMe2, R3 = 2-Thienyl 36f: R1 = t-Bu, NR22 = NMe2, R3 = Ph 16a: Ar = Ph 16b: Ar = p-Tol N+ R2 60a: Ar = Ph, R1 = Ph, NR22 = NMe2 60b: Ar = Ph, R1 =c-C3H5, NR22 = NMe2 60c: Ar = Ph, R1 =c-C3H5, NR22 = Morpholinio 60d: Ar = p-Tolyl, R1 = Ph, NR22 = NMe2 60e: Ar = p-Toly, R1 =c-C3H5, NR22 = NMe2 3 TfON + N+ R3 R 3 N+ N Ph Cl-/TfO- O O Ph TfO- N TfOO N+ 73a: Ar = Ph 73b: Ar = p-Tolyl O N N+H O TfO- O R5 Ph Ar Ar O Ph N Ph R4 O N O Ph N+ N 69a: R4 = H 69b: R4 = CH3 68a N Ph NH+ Ph 65a: Ar = Ph, R1 = Ph 65b: Ar = Ph, R1 =c-C3H5 65d: Ar = p-Tolyl, R1 = Ph 65e: Ar = p-Toly, R1 =c-C3H5 N Ph N H 64 Ph N Ar R1 63b: R3 = Ph 63d: R3 = p-Tolyl N R3 TfO- + R1 N O Cl O 74a: Ar = Ph 74b: Ar = p-Tol 76a: R5 = H 76b: R5 = Ph 76c Seite 165 STRUKTURENVERZEICHNIS O O N+ O R1 O N+ O Ph TfO3 R1 N+ O Cl TfO- TfO- 3 R 3 R 77a: R1 = Ph, R3 = Ph 77b: R1 = c-C3H5, R3 = Ph 77c: R1 = c-C3H5, R3 = p-Tolyl 77d: R1 = c-C3H5, R3 = 2-Thienyl 77e: R1 = t-Bu, R3 = Ph R1 R 77f: R1 = Ph, R3 = Ph 77g: R1 = c-C3H5, R3 = Ph 77h:R1 = c-C3H5, R3 = p-Tolyl 77i: R1 = c-C3H5, R3 = 2-Thienyl 77j: R1 = Ph, R3 = Ph 77k: R1 = c-C3H5, R3 = Ph 77l:R1 = c-C3H5, R3 = p-Tolyl 77m: R1 = c-C3H5, R3 = 2-Thienyl R7 R7 R1 R3 TfO- TfO- N+ N Me2N N H R3 88a: R1 = Ph, R3 = Ph 88b: R1 = c-C3H5, R3 = Ph 88c: R1 = c-C3H5, R3 = p-Tolyl 88d: R1 = c-C3H5, R3 = 2-Thienyl 88e: R1 = t-Bu, R3 = Ph 90a: R6 = H, R7 = H 90b: R6 = CH3, R7 = H 90c: R6 = CH3, R7 = CH3 TfO- TfO+ N Ph O R1 R3 H 94 Seite 166 R1 91a: R1 = Ph, R3 = Ph, R6 = H, R7 = H 91b: R1 = c-C3H5, R3 = Ph, R6 = H, R7 = H 91c: R1 = Ph, R3 = Ph, R6 = CH3, R7 = H 91d: R1 = c-C3H5, R3 = Ph, R6 = CH3, R7 = H 91e: R1 = c-C3H5, R3 = p-Tolyl, R6 = CH3, R7 = H 91f: R1 = Ph, R3 = Ph, R6 = CH3, R7 = CH3 91g: R1 = c-C3H5, R3 = Ph, R6 = CH3, R7 = CH3 + N R6 R6 95a: R1 = Ph, R3 = Ph 95b: R1 = c-C3H5, R3 = Ph 95c: R1 = c-C3H5, R3 = p-Tolyl 95d: R1 = c-C3H5, R3 = 2-Thienyl ANHANG 9 Anhang Kristallstrukturanalyse von 60a: Die Einkristalle wurden durch Auskristallisieren aus Dichlormethan/Diethylether bei 7 °C erhalten. Tabelle 10. Daten zur Kristallstrukturanalyse des Pyrimido[2,1-a]isochinolin-Derivats 60a. Empirical formula C34H28F3N3O4S•0.5 CH2Cl2 Formula weight Temperature 674.12 193(2) K Wavelength Crystal system Space group 0.71073 Å Monoclinic P 21/n Unit cell dimensions a = 15.8982(16) Å b = 21.2858(17) Å α = 90° c = 19.743(3) Å 6521.5(12) Å3 8 1.373 Mg/m3 0.241 mm-1 γ = 90° Volume Z Density (calculated) β = 102.551(13)° Absorption coefficient F(000) Crystal size Theta range for data collection Index ranges Reflections collected 2792 0.39 x 0.35 x 0.23 mm3 2.09 to 25.03° -17<=h<=17, -24<=k<=25, -23<=l<=23 46953 Independent reflections Completeness to theta = 25.03° 10897 [R(int) = 0.0727] 94.6% Refinement method Data / restraints / parameters Goodness-of-fit on F2 Final R indices [I>2sigma(I)] R indices (all data) Full-matrix least-squares on F2 10897 / 12 / 869 0.836 R1 = 0.0439, wR2 = 0.0881 R1 = 0.0952, wR2 = 0.1021 0.383 and -0.569 e.Å-3 Largest diff. peak and hole Seite 167 ANHANG Tabelle 11. Bindungslängen [Ǻ] und Bindungswinkel [°] von 60a. O(1)-C(1) 1.225(3) C(56)-C(57) 1.395(5) C(1)-N(1)-C(13) 120.1(2) N(1)-C(1) 1.372(3) C(57)-C(58) 1.367(5) C(1)-N(1)-C(12) 116.0(2) N(1)-C(13) 1.442(3) C(58)-C(59) 1.364(5) C(13)-N(1)-C(12) 121.20(19) N(1)-C(12) 1.482(3) C(59)-C(60) 1.383(4) C(3)-N(2)-C(4) 120.8(2) N(2)-C(3) 1.381(3) C(61)-C(66) 1.375(4) C(3)-N(2)-C(12) 114.2(2) N(2)-C(4) 1.401(3) C(61)-C(62) 1.385(4) C(4)-N(2)-C(12) 120.8(2) N(2)-C(12) 1.465(3) C(62)-C(63) 1.380(4) C(19)-N(3)-C(20) 124.1(2) N(3)-C(19) 1.297(3) C(63)-C(64) 1.368(5) C(19)-N(3)-C(21) 123.8(2) N(3)-C(20) 1.469(3) C(64)-C(65) 1.371(5) C(20)-N(3)-C(21) 112.0(2) N(3)-C(21) 1.481(3) C(65)-C(66) 1.404(4) O(1)-C(1)-N(1) 122.9(2) C(1)-C(2) 1.488(4) S(1)-O(4) 1.421(2) O(1)-C(1)-C(2) 122.5(2) C(2)-C(3) 1.369(4) S(1)-O(3) 1.424(2) N(1)-C(1)-C(2) 114.5(2) C(2)-C(19) 1.478(3) S(1)-O(5) 1.429(2) C(3)-C(2)-C(19) 120.6(2) C(3)-C(28) 1.465(4) S(1)-C(67) 1.809(4) C(3)-C(2)-C(1) 120.4(2) C(4)-C(5) 1.328(4) F(1)-C(67) 1.321(4) C(19)-C(2)-C(1) 119.0(2) C(5)-C(6) 1.451(4) F(2)-C(67) 1.316(4) C(2)-C(3)-N(2) 118.4(2) C(6)-C(7) 1.397(4) F(3)-C(67) 1.319(4) C(2)-C(3)-C(28) 124.4(2) C(6)-C(11) 1.398(4) S(2)-O(8) 1.427(3) N(2)-C(3)-C(28) 117.1(2) C(7)-C(8) 1.381(4) S(2)-O(7) 1.430(2) C(5)-C(4)-N(2) 121.7(2) C(8)-C(9) 1.377(4) S(2)-O(6) 1.431(2) C(4)-C(5)-C(6) 120.8(2) C(9)-C(10) 1.389(4) S(2)-C(68) 1.796(4) C(7)-C(6)-C(11) 118.8(2) C(10)-C(11) 1.385(4) F(4)-C(68) 1.336(4) C(7)-C(6)-C(5) 122.0(3) C(11)-C(12) 1.507(3) F(5)-C(68) 1.332(4) C(11)-C(6)-C(5) 119.2(2) C(13)-C(18) 1.381(4) F(6)-C(68) 1.312(5) C(8)-C(7)-C(6) 120.4(3) C(13)-C(14) 1.387(4) Cl(1)-C(70B) 1.709(10) C(9)-C(8)-C(7) 120.5(3) C(14)-C(15) 1.384(4) Cl(1)-C(70A) 1.758(15) C(8)-C(9)-C(10) 119.8(3) C(15)-C(16) 1.372(5) Cl(2A)-C(70A) 1.706(16) C(11)-C(10)-C(9) 120.2(3) C(16)-C(17) 1.376(5) Cl(2B)-C(70B) 1.733(10) C(10)-C(11)-C(6) 120.2(2) C(17)-C(18) 1.383(4) C(10)-C(11)-C(12) 119.4(2) C(19)-C(22) 1.483(4) C(6)-C(11)-C(12) 120.4(2) C(22)-C(23) 1.387(4) N(2)-C(12)-N(1) 107.3(2) C(22)-C(27) 1.394(4) N(2)-C(12)-C(11) 112.3(2) C(23)-C(24) 1.383(4) N(1)-C(12)-C(11) 114.6(2) C(24)-C(25) 1.381(5) C(18)-C(13)-C(14) 120.7(3) C(52)-C(53) 1.380(4) C(18)-C(13)-N(1) 118.8(2) C(53)-C(54) 1.381(4) C(14)-C(13)-N(1) 120.5(2) C(55)-C(56) 1.385(4) C(15)-C(14)-C(13) 118.8(3) C(55)-C(60) 1.400(4) C(16)-C(15)-C(14) 120.8(3) Seite 168 ANHANG C(15)-C(16)-C(17) 120.0(3) C(46)-C(35)-C(34) 117.7(2) C(58)-C(59)-C(60) 120.1(3) C(16)-C(17)-C(18) 120.3(3) N(5)-C(36)-C(35) 118.0(2) C(59)-C(60)-C(55) 120.8(3) C(13)-C(18)-C(17) 119.4(3) N(5)-C(36)-C(55) 117.9(2) C(66)-C(61)-C(62) 120.4(3) N(3)-C(19)-C(2) 123.0(2) C(35)-C(36)-C(55) 124.1(3) C(66)-C(61)-N(4) 119.5(2) N(3)-C(19)-C(22) 120.1(2) C(38)-C(37)-N(5) 121.6(2) C(62)-C(61)-N(4) 120.0(3) C(2)-C(19)-C(22) 117.0(2) C(37)-C(38)-C(39) 121.9(3) C(63)-C(62)-C(61) 120.2(3) C(23)-C(22)-C(27) 119.8(3) C(40)-C(39)-C(44) 118.9(3) C(64)-C(63)-C(62) 119.8(3) C(23)-C(22)-C(19) 120.2(2) C(40)-C(39)-C(38) 123.0(3) C(63)-C(64)-C(65) 120.4(3) C(27)-C(22)-C(19) 119.8(2) C(44)-C(39)-C(38) 118.1(3) C(64)-C(65)-C(66) 120.4(3) C(24)-C(23)-C(22) 119.6(3) C(41)-C(40)-C(39) 120.6(3) C(61)-C(66)-C(65) 118.6(3) C(25)-C(24)-C(23) 119.9(3) C(42)-C(41)-C(40) 120.3(3) O(4)-S(1)-O(3) 116.78(16) C(26)-C(25)-C(24) 120.6(3) C(43)-C(42)-C(41) 120.0(3) O(4)-S(1)-O(5) 112.85(15) C(27)-C(26)-C(25) 119.9(3) C(42)-C(43)-C(44) 120.2(3) O(3)-S(1)-O(5) 114.34(14) C(26)-C(27)-C(22) 120.2(3) C(43)-C(44)-C(39) 119.9(3) O(4)-S(1)-C(67) 102.72(16) C(33)-C(28)-C(29) 118.6(3) C(43)-C(44)-C(45) 119.9(2) O(3)-S(1)-C(67) 103.80(14) C(33)-C(28)-C(3) 120.5(2) C(39)-C(44)-C(45) 120.1(2) O(5)-S(1)-C(67) 104.24(18) C(29)-C(28)-C(3) 120.9(3) N(5)-C(45)-N(4) 106.7(2) F(2)-C(67)-F(3) 106.5(3) C(30)-C(29)-C(28) 120.3(3) N(5)-C(45)-C(44) 113.2(2) F(2)-C(67)-F(1) 106.7(3) C(31)-C(30)-C(29) 120.8(3) N(4)-C(45)-C(44) 112.4(2) F(3)-C(67)-F(1) 106.0(3) C(30)-C(31)-C(32) 119.8(3) N(6)-C(46)-C(35) 121.9(2) F(2)-C(67)-S(1) 111.9(3) C(33)-C(32)-C(31) 119.5(3) N(6)-C(46)-C(49) 120.5(3) F(3)-C(67)-S(1) 111.7(3) C(32)-C(33)-C(28) 120.8(3) C(35)-C(46)-C(49) 117.6(2) F(1)-C(67)-S(1) 113.6(2) C(34)-N(4)-C(61) 120.3(2) C(50)-C(49)-C(54) 119.7(2) O(8)-S(2)-O(7) 116.32(16) C(34)-N(4)-C(45) 115.8(2) C(50)-C(49)-C(46) 120.4(2) O(8)-S(2)-O(6) 113.57(15) C(61)-N(4)-C(45) 120.0(2) C(54)-C(49)-C(46) 119.5(3) O(7)-S(2)-O(6) 115.40(15) C(36)-N(5)-C(37) 121.5(2) C(51)-C(50)-C(49) 119.8(3) O(8)-S(2)-C(68) 103.5(2) C(36)-N(5)-C(45) 114.3(2) C(50)-C(51)-C(52) 120.5(3) O(7)-S(2)-C(68) 103.04(17) C(37)-N(5)-C(45) 120.2(2) C(53)-C(52)-C(51) 120.0(3) O(6)-S(2)-C(68) 102.40(16) C(46)-N(6)-C(48) 124.4(2) C(52)-C(53)-C(54) 120.3(3) F(6)-C(68)-F(5) 107.3(3) C(46)-N(6)-C(47) 123.3(2) C(53)-C(54)-C(49) 119.7(3) F(6)-C(68)-F(4) 107.6(4) C(48)-N(6)-C(47) 112.3(2) C(56)-C(55)-C(60) 118.4(3) F(5)-C(68)-F(4) 107.2(3) O(2)-C(34)-N(4) 122.7(3) C(56)-C(55)-C(36) 122.6(3) F(6)-C(68)-S(2) 111.8(3) O(2)-C(34)-C(35) 122.5(3) C(60)-C(55)-C(36) 118.9(3) F(5)-C(68)-S(2) 111.5(3) N(4)-C(34)-C(35) 114.7(2) C(55)-C(56)-C(57) 119.6(3) F(4)-C(68)-S(2) 111.2(3) C(36)-C(35)-C(46) 122.2(2) C(58)-C(57)-C(56) 121.0(3) C(70B)-Cl(1)-C(70A) 11.5(9) C(36)-C(35)-C(34) 120.1(3) C(59)-C(58)-C(57) 120.0(3) Cl(2A)-C(70A)-Cl(1) 102.3(10) Cl(1)-C(70B)-Cl(2B) 122.0(7) Seite 169 LITERATURVERZEICHNIS 10 Literaturverzeichnis [1] A. 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Vielen Dank an Herrn Bernhard Müller für die Anfertigung der Kristallstrukturanalyse, Herrn Dr. Markus Wunderlin für die Durchführung der MS-Messungen, Frau Birgit Horn für das Messen der Elementaranalysen, Herrn Ulrich Ziegler für die immer schnelle Durchführung zahlreicher NMR-spektroskopischen Wünsche und Frau Elvira Kaltenecker-Zeisberger für das Messen einiger IR-Spektren und die Aufmunterungen und Zusprüche. Herrn Dr. Udo Werz danke ich für die Durchführung einiger spezieller NMR-Messungen sowie die Hilfe und Diskussionsbereitschaft bei NMR und sonstigen fachlichen Problemen und für die interessanten und vielseitigen Gespräche darüber hinaus, die mir oft einen neuen Blickwinkel eröffnet haben. Den beiden Sekretärinnen des Instituts für Organische Chemie I Frau Nora Bendleder-Grimm und Frau Eva Englert danke ich für das rasche Bearbeiten einiger verwaltungstechnischer Angelegenheiten und für das eine oder andere interessante Gespräch. Herzlich danke ich Herrn Dr. Thomas Brendgen für die große Hilfe und Unterstützung in den letzten Jahren und die vielen Aufmunterungen und das immer offene Ohr. Meinem ehemaligen Laborkollegen Herrn Dr. Stefan Buck danke ich für seine hilfreiche konstruktive Kritik, für die Hilfe bei vielen Computerproblemen und fachlichen, praktischen und allgemeinen Fragen und für das Näherbringen der männlichen Sichtweise. Meinem langjährigen Studiumsbegleiter Herrn Christian Tontsch danke ich ebenfalls für viele anregende und interessante fachliche und nicht fachliche Diskussionen, die Hilfe bei Gerätereparaturen und den einen oder anderen netten Abend. Frau Yvonne Pluntke danke ich für die Unterstützung und Freundschaft der letzten Jahre. Frau Daniela Werner, Frau Jennifer Malkus, Frau Alexandra Doehring, Frau Tanja Schuhmacher danke ich für die Freundschaft, für ihr offenes Ohr und die Unterstützung in allen Lebenslagen und die schöne Zeit und Kerstin für die Hilfe. Meiner Laborkollegin Frau Irina Lifincev danke ich für die vielen verschiedenen Farben, die unser Labor freundlicher machten, und die vielen netten Gespräche. Allen Mitgliedern des Instituts für Organische Chemie I danke ich für die freundliche Aufnahme und die gute Zusammenarbeit. Von Herzen danke ich allen weiteren Personen, die zu dieser Arbeit beigetragen haben. Meiner Familie, vor allem meinen Eltern, danke ich für das Verständnis und die Unterstützung während der letzten Jahre. Der Lebenslauf ist in der Online-Version aus Gründen des Datenschutzes nicht enthalten PRÄSENTATIONEN ImSaT-Workshop, Iminium Salz Workshop 2008, Rostock, 19.-22. Juni 2008 Isochinolin-vermittelte Dreikomponentenreaktionen von Propiniminium-Salzen. Vortrag. ImSaT-9, Iminium Salz Tagung 9/2009, Bartholomä, 07.-10. September 2009. Isochinolin-vermittelte Dreikomponentenreaktionen von Propiniminium-Salzen. Posterbeitrag. ERKLÄRUNG Ich erkläre hiermit, dass ich die vorliegende Arbeit selbständig angefertigt habe und keine anderen als die angegeben Quellen und Hilfsmittel verwendet wurden. Ich versichere, dass ich inhaltlich oder wörtlich übernommene Stellen als solche gekennzeichnet habe. Ulm, den …………………….. Susanne Steinhauser
