Periodische Beinbewegungen beim Obstruktiven

Aus der
Neurologischen Klinik und Poliklinik
der Berufsgenossenschaftlichen Kliniken Bergmannsheil-Universitätsklinikder Ruhr-Universität Bochum
Direktor: Prof. Dr. J.-P. Malin
Periodische Beinbewegungen beim Obstruktiven
Schlafapnoesyndrom- Einfluss der CPAP-Therapie
+ L-Dopa-Medikation
Inaugural-Dissertation
zur
Erlangung des Doktorgrades der Medizin
einer
Hohen Medizinischen Fakultät
der Ruhr-Universität-Bochum
vorgelegt von
Meral Balci
aus Herne
2004
Dekan:
Prof. Dr. med. G. Muhr
Referent:
PD Dr. med. S. Kotterba
Korreferent: PD Dr. med. Sanner
Tag der mündlichen Prüfung: 12.04.2005
2
INHALTSVERZEICHNIS
1.Einleitung ..................................................................................................................6
1.1.1 Der Schlaf............................................................................................................6
1.1.2 Schlafphasen im Überblick..................................................................................6
1.1.3 Schlafphasen im Detail..........................................................................................7
1.1.3.1 Die REM-Phase............................................................................................8
1.1.3.2 Ontogenese des REM-Schlafes....................................................................10
1.2 Schlafstörungen.....................................................................................................11
1.2.1 Klassifikation und Formen der Schlafstörungen................................................11
1.3 Das Schlafapnoesyndrom..............................................................................15
1.3.1 Systematik und Diagnostik beim OSAS ...........................................................18
1.3.2 Therapie des OSAS............................................................................................19
1.3.2.1 Medikamentöse Behandlung...................................................................... 20
1.3.2.2 N-CPAP-Therapie.............................................................................................20
1.4 Periodische Beinbewegungen (PLM)....................................................................22
1.4.1 PLM-Bezug zu Schlafstadien.............................................................................25
1.4.2 Ätiologie der PLM...............................................................................................25
1.4.3 Häufigkeit von PLM............................................................................................26
1.4.4 ICSD Kriterien für Schweregrade und Dauer der periodischen Beinbewegungen..27
1.4.5 Therapie von PLM..............................................................................................27
1.5 Arousal..................................................................................................................28
1.5.1 Deskriptiv-statistische Parameter.............................................................................31
1.6 Restless Legs Syndrom.................................................................................32
1.6.1 Formen des RLS , Ätiologie.....................................................................................33
1.6.2 Pathogenese..................................................................................................33
1.6.3 RLS-Diagnose..........................................................................................................34
1.6.4 Differentialdiagnosen...............................................................................................34
1.6.5 Therapie des RLS.....................................................................................................35
1.6.5.1 Pragmatische Therapieplanung..................................................................36
1.6.5.2 L-Dopa........................................................................................................39
1.6.5.3 Dopaminagonisten......................................................................................40
1.6.5.4 Opiate..........................................................................................................41
1.6.5.5 Antikonvulsiva.............................................................................................41
3
1.6.5.6 Clonidin.......................................................................................................41
1.7 Polysomnographieindikation bei RLS...................................................................42
1.7.1 Normbereiche polysomnographischer Messdaten................................................43
1.7.2 Charakteristische Merkmale des RLS und PLM in der Polysomnographie.......44
1.7.3 Zeitlicher Verlauf des RLS und PLM in der Polysomnographi.e......................44
1.8 Fragebögen zur Tagesmüdigkeit in der Schlafmedizin.........................................44
1.8.1 Standardisierter Fragebogen zum Schlafverhalten.............................................45
1.8.2 Epworth Sleepiness Scale (ESS)........................................................................47
1.9 Fragestellungen.....................................................................................................48
2. Methodik..................................................................................................49
2.1 Patientenkollektiv..................................................................................................49
2.1.1 Beschreibung des Patientenkollektivs................................................................49
2.1.2 Messungen und Nachmessungen.......................................................................49
2.2 Polysomnographie.......................................................................................50
2.3 Schlafanalyse..............................................................................................51
2.4 Analyse der PLM..................................................................................................52
2.5 Fragebögen in der Schlafmedizin.........................................................................56
2.6 N-CPAP-Therapie................................................................................................56
2.7 Statistische Bearbeitung.......................................................................................56
3. Ergebnisse...............................................................................................57
3.1 Anthropometrische Daten des Untersuchungskollektivs......................................57
3.2 Standardisierte Anamnese zum Schlafverhalten..................................................58
3.3 Rauchen................................................................................................................64
3.4 Polysomnographie................................................................................................64
3.5 Individueller Verlauf............................................................................................66
3.6 Betrachtung mit und ohne Madopar-Therapie.....................................................69
4. Diskussion...............................................................................................80
4.1 Auswirkung der Polysomnographie auf den Schlaf.............................................80
4.2 Assoziation von OSAS und PLM.........................................................................80
4.3 Tagesmüdigkeit bei OSAS und PLM...................................................................82
4.4 Schlafprofil und PLM...........................................................................................84
4.5 Einfluss von nCPAP-Therapie auf PLM..............................................................85
4.6 Tagesschläfrigkeit und Lebensqualität bei OSAS................................................87
4
4.7 Therapie der PLM................................................................................................87
4.7.1 L-Dopa..............................................................................................................88
4.7.2 Dopaminagonisten............................................................................................88
4.7.3 Opiate................................................................................................................89
4.7.4 Antikonvulsiva..................................................................................................89
4.7.5 Clonidin.............................................................................................................89
4.8 Nachweis von Störungen im Dopa-Stoffwechsel................................................89
4.9 Einfluss der L-Dopa-Therapie auf die Tagessymptomatik.................................90
4.10 Einfluss der Arousals auf die Tagessymptomatik..............................................91
5. Zusammenfassung................................................................................................93
6. Literaturverzeichnis.............................................................................................95
7. Danksagung..........................................................................................107
8. Lebenslauf............................................................................................108
5
1. Einleitung
Der Segen eines gesunden Schlafes ist dem Menschen wohlvertraut. Eine bestmögliche
Tagesform ist in unseren Vorstellungen an eine gute Nacht geknüpft.
20 Millionen Deutsche leiden unter Ein- oder Durchschlafstörungen, die nicht durch
äußere Einflüsse bedingt sind. Bei 3,3 Millionen Menschen in Deutschland besteht
häufig oder sogar dauerhaft eine Tagesmüdigkeit, also eine Einschlafneigung am Tag.
Bei fast einem Viertel aller tödlichen Unfälle auf bayerischen Autobahnen im Jahre
1991 war Einschlafen am Steuer das häufigste auslösende Ereignis (Horstmann et al.,
2000; Langwieder, 1994).
Was ist der normale Schlaf?
1.1.1 Der Schlaf
Obwohl der Mensch etwa ein Drittel seines Lebens im Schlaf verbringt, ist der Schlaf
vergleichsweise wenig untersucht worden. Trotz intensiver Schlafforschung, beginnend
etwa mit der Beschreibung des REM-Schlafs 1953, wurden wichtige Fragen nach der
umfassenden Funktion des Schlafes bisher nur in Ansätzen beantwortet.
Menschen unterscheiden sich recht deutlich danach, wieviel Schlaf sie zur Regeneration
benötigen. Nicht Morgenmüdigkeit ist ein Indiz für zu wenig Schlaf, sondern wenn man
während ruhiger Tagesphasen sehr müde wird. Um das individuelle Schlafbedürfnis
herauszufinden, eignet sich ein dreiwöchiger Urlaub am besten, da dann externe Einflüsse auf den Schlafrhythmus minimiert sind (Strangl, 2001).
1.1.2 Schlafphasen im Überblick
Der Schlaf wird grob in drei Phasen unterteilt, die sich durch unterschiedliche elektrophysiologische Parameter (s.u.) unterscheiden lassen: Leichtschlaf, Tiefschlaf und die
sogenannten REM-Phasen, die durch schnelle Bewegung der Augen unter den Lidern
(englisch: Rapid Eye Movement) gekennzeichnet sind. Etwa alle neunzig Minuten
beginnt ein neuer Schlafzyklus, in dem diese drei Schlafphasen in unterschiedlicher
Länge durchlaufen werden.
Zu Beginn der Nacht haben die "Durchgänge" einen großen Anteil an Tiefschlaf und
nur sehr kurze REM-Phasen. Später verlängern sich die REM-Abschnitte. Die meiste
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Zeit befinden sich schlafende Menschen im Leichtschlaf. Nach Auffassung von Schlafmedizinern benötigt der Mensch den Leichtschlaf, um überhaupt in die erholsamen
Schlafphasen zu gelangen.
Verkürzt man systematisch den Schlaf, so geht das zunächst zu Lasten des Leichtschlafs. Bis auf eine individuell verschiedene Mindestschlafzeit von etwa fünf bis sechs
Stunden kann so die Schlafdauer reduziert werden, ohne daß die Leistungsfähigkeit
verloren geht.
Die ideale Nachtruhe ist in der ersten Hälfte durch längere Tiefschlafphasen gekennzeichnet. In der zweiten Nachthälfte wird der Schlaf dann leichter, die Länge der REMPhasen nimmt zu. Der Tiefschlaf ist für die körperliche Erholung wichtig, aber auch für
das Lernen.
Tiefschlaf und REM-Schlaf sind als völlig unterschiedliche cerebrale Funktionszustände anzusehen, was auch einer Zweiteilung des Gedächtnisses entspricht: prozedurale
Gedächtnisbildung wird vorwiegend durch Prozesse im REM-Schlaf gesteuert, die
deklarative Gedächtnisbildung eher durch Prozesse im Tiefschlaf (SWS) (Rasche et al.,
1994).
1.1.3 Schlafphasen im Detail
Untersucht man die Frequenzbereiche eines EEGs beim Menschen, dann findet man
fünf verschiedene Formen:
α-Aktivität = 8-13 Hz
β-Aktivität = größer als 13 Hz
Spindeln
= 11-15 Hz
υ-Aktivität = 4-weniger als 8 Hz
δ-Aktivität = weniger als 4 Hz
Demnach kann man genau genommen fünf Stadien unterscheiden, wobei der Wachzustand sich durch α-Wellen auszeichnet (8-13 Hz) und Schlaf im physiologischen Sinne
erst vorhanden ist, wenn keine α-Wellen mehr auftreten:
Nach Rechtschaffen und Kales werden die Schlafstadien in Epochen von 30 Sekunden
manuell aufgrund elektroenzephalographischer, elektromyographischer und elektrookulographischer Kriterien analysiert (Rechtschaffen und Kales, 1968):
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Tab.1: Schlafstadien nach Rechtschaffen und Kales (1968)
Stadium W
ruhiges Wachsein bei geschlossenen Augen, vor
Beginn der Schlafperiode oder als Aufwachperiode;
Α-Muster (8-12 /s- Wellen) hauptsächlich okzipital;
ruckartige Atembewegungen, mäßiger Muskeltonus
Stadium 1(NREM 1/S1)
eigentlich Einschlafstadium; Frequenzmuster gemischt, abnehmende α, vereinzelte Theta (4-7/s)
und Delta-Wellen (2-4/s), gelegentlich scharfe
Vertexwellen; leichte Muskeltonusabnahme; langsame Muskeltonusabnahme; langsame AugenbeWegungen
Stadium 2 (NREM 2/S2)
leichter Schlaf; β-Aktivität mit Auftreten von Spindeln
(10-14/s, 0,5s Dauer) und K-Komplexen; weitere
Abnahme des Muskeltonus; keine Augenbewegungen
Stadium 3 (NREM 3/S3)
erstes Tiefschlaf oder „slow-wave“-Stadium;
ß-Muster, 20 bis 50% Delta-Wellen
(O,5-4s), Amplitude mindestens 75 bis zu 100 mV
EMG unverändert, keine Augenbewegungen
Stadium 4 (NREM 4/S4)
Tiefschlaf- oder „slow-wave“-Stadium;
50-100% Delta-Wellen; verminderter Muskeltonus;
REM
EEG-Muster ähnlich Stadium 1, jedoch ohne deutliche
Vertexzacken, Sägezahnwellen; rasche, konjugierte
Augenbewegungen
1.1.3.1 Die REM-Phase
Etwa alle eineinhalb Stunden verfallen Schlafende in einen eigenartigen Zustand: Das
Herz schlägt schneller, die Atemfrequenz steigt, die Augen wandern bei geschlossenen
Lidern hin und her, oft finden sich Anzeichen sexueller Erregung (Erektion, Befeuchtung der Scheide) und phasische Muskelaktivitäten in den Extremitäten und der
Gesichtsmuskulatur. Im REM-Schlaf kommt es häufig auch zu einer totalen Muskelerschlaffung, aus der im Traum das Gefühl, gelähmt zu sein, resultieren kann. Aufgrund
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der Atonie ist eine Grobbewegung oder Haltungsänderung selten, allerdings wird jede
REM-Phase häufig durch eine grobmotorische Reaktion eingeleitet. Im Schlaf von 8
Stunden werden 3-6 REM-Phasen gefunden. Im Allgemeinen wird von 5 REM-Phasen
ausgegangen. Vor der REM-Phase liegen meist die Slow-Wave-Sleep-Wellen (SWS),
die aber in den letzten beiden Zyklen wenig oder gar nicht vorkommen. Beim SWS
wird vermehrt Somatotropin ausgeschüttet, denn Kinder mit SWS-Entzug weisen
Zwergwuchs auf.
Dieser zu Recht "paradox" genannte Zustand wurde 1953 von Nathaniel Kleitman an
der University of Chicago entdeckt und bald als physiologisches Äquivalent des Träumens bezeichnet. Denn an die 90 Prozent der Personen, die man aus diesem Schlaf
weckt, berichten von Träumen. In den Schlafphasen dazwischen ("Non-REM-Schlaf')
sind es nur 10 Prozent.
In den REM-Phasen, die nach der Tiefschlafphase auftauchen, wurde ein EEG mit niedrigen Theta-Wellen von 7 Hz (Sägezahnwellen) gefunden. Dieses Stadium erinnerte an
ein aufmerksames Wachstadium ohne α-Wellen. Eine regelmäßige Theta-Wellenaktivität im Hippokampus und schnelle Augenbewegungen ließen sich nachweisen. Im
REM-Schlaf wurde hinsichtlich der Muskelaktivität im EMG (Elektromyogramm) eine
völlige Muskelatonie (Atonie = Muskelerschlaffung) gefunden. Im EOG (Elektroocculogramm = Ableitung der Augenaktivität) konnten in der REM-Phase schnelle
Augenbewegungen von 23 Sekunden mit Unterbrechungen von 200 msec nachgewiesen
werden.
Die REM-Dauer beträgt durchschnittlich 10 Minuten und wird aber im Laufe des Schlafes länger. So steigert sich der REM-Anteil von anfänglichen 5-10 Minuten auf 22
Minuten in der letzten Phase, aus der man in der Regel erwacht. Der REM-Schlaf
beträgt beim Erwachsenenschlaf durchschnittlich 104 Minuten mit einer Streubreite von
etwa 16 Minuten. Dieses bedeutet, dass der REM-Schlaf bis zu einem Viertel der
gesamten Schlafdauer einnehmen kann.
Die vegetativen Funktionen sind im REM-Schlaf leicht erhöht:
Atemfrequenz erhöht, penile Erektion und vermehrte vaginale Durchblutung. Adrenalin ist in der Peripherie erhöht (Herzattacken findet man häufiger in REM-Phasen).
Magen- und Duodenumaktivität steigt (Magen- und Zwölffingerdarmgeschwürschmerzen treten häufiger nachts auf). Temperaturregulation ist während des Schlafes aufgehoben. Schwitzen und Zittern verschwindet unabhängig von der Außentemperatur.
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Wachstumshormone werden vermehrt ausgeschüttet. Der cerebrale Blutfluss steigt
während der REM-Phase um 3-12% an und erreicht Werte wie bei wacher Aufmerksamkeit.
Die Weckschwelle ist während der REM-Phase gegenüber dem Slow Wave Sleep
erhöht. Beim Menschen hängt die Weckschwelle auch von der Bedeutung des Reizmaterials ab. Die Verarbeitung komplexer Reizmuster bleibt in allen Schlafstadien erhalten. Die Weckschwelle ist eine lineare Funktion der Schlafdauer, d.h. sie nimmt bis zur
6. Stunde zu (weniger Reagibilität) und sinkt dann bis zum Erwachen wieder ab.
1.1.3.2 Ontogenese des REM-Schlafes
Es besteht ein Zusammenhang zwischen der Ontogenese des Zentralnervensystems und
dem REM-Schlaf, denn die REM-Anteile sinken nach der Geburt deutlich ab. Ab dem
50.Lebensjahr dominieren im Non-REM-Schlaf Stadium 1 und 2. Alte Menschen
schlafen weniger, wachen häufiger auf und zeigen verringerte REM-Phasen und wenig
SWS (Stadium 3 und 4). In jungen Jahren macht der SWS bis zu 40% der Totalschlafzeit aus. Bei dementen Personen ist der SWS kaum nachweisbar. Wird man mehrere
Nächte hintereinander (mindestens 4 Nächte) aus dem REM-Schlaf geweckt, erhöht
sich der prozentuale REM-Anteil in den ungestörten Nächten von 20% auf 27% bis
29%. Diesen Effekt bezeichnet man als REM-Rebound-Effekt. Dabei handelt es sich
um eine kompensatorische REM-Erhöhung, die allerdings erst nach 4 Tagen Wachheit
im Schlaf eintritt.
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1.2 Schlafstörungen
1.2.1 Klassifikation und Formen der Schlafstörungen
Grundsätzlich hat gestörter Schlaf einen symptomatischen Charakter. Ein- und/oder
Durchschlafschwierigkeiten treten bei vielen akuten körperlichen Erkrankungen und
den meisten psychiatrischen Erkrankungen, so bei über 90 % aller Depressionen auf.
Eine Schlafstörung bekommt die Wertigkeit einer eigenen Diagnose, wenn die Beeinträchtigung des Schlafes die Hauptbeschwerde darstellt und/oder die Schlafstörung
andere physische oder psychische Störungen auslöst bzw. diese verschlimmert. Die am
häufigsten auftretenden Schlafstörungen, wie die Insomnie („Schlaflosigkeit") und die
Hypersomnie („Schläfrigkeit" am Tage) werden dann als manifeste Erkrankungen angesehen, wenn Beschwerden von zu wenig oder unerholsamen bzw. von zu viel Schlaf
oder Tagesschläfrigkeit mindestens dreimal pro Woche (Insomnie) bzw. täglich (Hypersomnie) über mindestens einen Monat lang auftreten und entweder deutlichen Leidensdruck verursachen oder die soziale oder berufliche Leistungsfähigkeit beeinträchtigen.
Neben der Frequenz und Dauer der Beschwerden ist damit die gestörte Tagesbefindlichkeit ein diagnostisches Schlüsselkriterium (Hajak, 2001).
Pragmatisch lassen sich Schlafstörungen in die Grundformen der Insomnien, Hypersomnien, die Parasomnien und Störungen des Schlaf-Wach-Rhythmus einteilen:
Insomnien: Verzögerte Schlafeinleitung, zu wenig oder durch Wachvorgänge im Ablauf gestörter Schlaf mit daraus folgenden Einbußen der Tagesbefindlichkeit
Hypersomnien: Exzessive Tagesschläfrigkeit mit unerwünschtem Einschlafen, besonders bei monotoner Tätigkeit, verlängerte Schlafperiode, erschwerte Erweckbarkeit
Parasomnien: Innerhalb des Schlafes oder an der Schlaf-Wach-Schwelle auftretende
Störung; der Patient klagt über die Störung, nicht über deren Einfluss auf den Schlaf,
oder er nimmt die Störung nicht wahr
Störungen des Wach-Schlaf-Rhythmus: Im Verhältnis zur gewünschten Schlafzeit
vor- oder rückverlagert, oder im 24-Stunden-Tag unregelmäßig oder häufig wechselnd
auftretende Schlafperioden
Die 10. Revision der Internationalen Klassifikation von Erkrankungen der Weltgesundheitsorganisation (International Classification of Diseases = ICD 10) bietet eine Orientierungshilfe zur diagnostischen Einteilung von Schlafstörungen, die das oben genannte,
einfach verständliche Einteilungsmuster verlässt, entsprechende Erkrankungen jedoch
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auflistet. Die historisch bedingte Gliederung in nichtorganische und organische
Schlafstörungen im ICD 10 ermöglicht dem Nicht-Spezialisten die Diagnosestellung
zumindest der wesentlichsten Formen von Schlafstörungen.
Tab.2: Die diagnostische Klassifikation von Schlafstörungen nach ICD 10
(World Health Organization 1991)
Nichtorganische Schlafstörungen
F51.0 Nichtorganische Insomnie
F51.4 Pavor nocturnus
F51.1 Nichtorganische Hypersomnie
F51.5 Albträume
F51.2 Nichtorganische Störung des Schlaf-Wach-Rhythmus
F51.8 andere nichtorganische Schlafstörungen
F51.3 Schlafwandeln
F51.9 Nicht näher bezeichnete nichtorganische Schlafstörungen
Organische Schlafstörungen
G25.3 Episodische Bewegungsstörungen und nächtliche Myoklonien
G47.8 Kleine-Levin-Syndrom
G47.2 Nicht-psychogene Störungen mit unangebrachten Schlafzeiten
R33.8 Primäre Enuresis nocturna
G47.3 Schlafapnoe
F98.0 Sekundäre Enuresis nocturna
G47.4 Nicht-psychogene Störungen mit exzessivem Schlaf (Narkolepsie)
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Mit der Internationalen Klassifikation von Schlafstörungen (International Classification
of Sleep Disorders = ICSD) der Amerikanischen Gesellschaft für Schlafstörungen
(American Sleep Disorders Association 1990) ist eine umfassende, 88 Krankheitsbilder
enthaltende, primär ätiologischen Gesichtspunkten folgende Einteilung für Schlafexperten geschaffen worden, die als Nachschlagewerk auch Fachärzten empfohlen werden
kann, für die allgemeinmedizinische Praxis jedoch zu detailliert erscheint. Schließlich
gibt es auch noch die Einteilung der Schlafstörungen in der 4. Version des Diagnostischen und Statistischen Manuals Psychischer Störungen (DSM-IV). In der folgenden
Tabelle werden alle zur Hypersomnie führenden Erkrankungen aufgelistet.
Tab.3: Differentialdiagnosen der Hypersomnie
Differentialdiagnose Hypersomnie (Hajak, 2002)
Häufigkeit
Schlafapnoesyndrom
42%
Narkolepsie
25%
Idiopathische ZNS-Hypersomnie
9%
Psychiatrische Erkrankungen
4%
Periodische Myoklonien und RLS
4%
Medikamentenbedingt
3%
Alkohol-Drogenabhängigkeit
2%
Man geht davon aus, dass das obstruktive Schlafapnoe-Syndrom eine der häufigsten
Ursachen gesteigerter Tagesmüdigkeit darstellt. Welchen genauen Anteil die Schlafapnoe als Ursache bei der Gesamtzahl aller Patienten mit krankhafter Tagesmüdigkeit
hat, kann nur geschätzt werden. Die internationale Klassifikation von Schlafstörungen
führt insgesamt 33 Krankheiten auf, die mit einer exzessiven Tagesmüdigkeit einhergehen (International Classification of Sleep Disorders, 1990).
Eine besondere Beobachtung verdient das Syndrom der unruhigen Beine bzw. die
nächtlichen Beinbewegungen. Periodische Beinbewegungen (PLM) werden in der
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Polysomnographie durch Ableitungen vom Musculus tibialis anterior erfasst. Bei den
Betroffenen treten während des Schlafes immer wieder periodische Episoden mit
wiederholten und ausgeprägten stereotypen Bewegungen der Beine und seltener der
Arme auf. Der Schlafende bemerkt sie nur selten selbst, häufiger werden sie vom
Partner beobachtet. Das Problem: diese periodischen Bewegungen stören die normale
Schlafarchitektur, sie treten am häufigsten während der Einschlafphase, ebenso aber
auch in der Leichtschlafphase 2 auf und führen so charakteristischerweise zu Einschlaf-,
aber häufig auch Durchschlafstörungen. Da die Weckreaktionen häufig nicht bewusst
erlebt werden, können Patienten sowohl über Schlaflosigkeit ("Insomnie") als auch über
eine erhöhte Tagesschläfrigkeit klagen.
Zunehmend wird auch eine Assoziation mit dem Schlafapnoe-Syndrom berichtet. Es
lässt sich vermuten, dass OSAS und PLM nicht selten gemeinsam auftreten. Schönbrunn hat als Ursache für die Koinzidenz beider Erkrankungen verschiedene Thesen
gestellt (Schönbrunn, 1990):
1. Es handele sich um ein zufälliges Zusammentreffen
2. Die durch die eine Erkrankung verursachte Störung der Schlaf-Wach-Periodik ziehe
die 2. nach sich
3. Beiden Erkrankungen liege eine gemeinsame Ursache zugrunde.
Am einsichtigsten sieht Schönbrunn und andere Forscher die letzte These. Human- und
tierexperimentelle Untersuchungen zeigten, dass autonomen Funktionen im Schlaf, wie
Atmung, Muskeltonus, Herzschlag einer gemeinsamen Regulation durch Zentren des
Hirnstammes unterliegen (Hobson et al., 1986). Verständlicherweise würde dann eine
Dysfunktion in diesen Zentren eine Störung mehrere autonomer Funktionen verursachen. Bei den periodischen Beinbewegungen vermutet man eine Enthemmung eines
gemeinsamen Rhythmusgebers in den schlafregulierenden Hirnstammzentren.
14
1.3 Das Schlafapnoesyndrom
Das Schlafapnoesyndrom zählt zur Gruppe der schlafbezogenen Atemstörungen
(SBAS) und fällt in der Internationalen Klassifikation der Schlafstörungen (Internal
Classification of Sleep Disorders, ICSD) in die erste Gruppe der sogenannten Dyssomnien (intrinsische Schlafstörung). Das obstruktive Schlafapnoesyndrom ist die wichtigste Atemstörung im Schlaf (Kryger, 1999). Seine Häufigkeit wird auf 2-4% in der Bevölkerung geschätzt.
Das Schlafapnoesyndrom ist definiert als ein Atemstillstand während des Schlafes von
mindestens 10 Sekunden Dauer bedingt durch wiederholte, teilweise oder komplette
Verlegung der oberen Atemwege während des Schlafes. Die obstruktive Schlafapnoe ist
bedingt durch eine erhöhte Kollapsneigung der extrathorakalen Atemwege. Wenn ein
kritischer negativer Druck unterschritten wird, führt ein negativer Sog bei Inspiration zu
einem kompletten Verschluss der oberen Atemwege. Es kommt zu einer Reduktion um
mindestens 50% (Hypopnoe) bzw. zu einem vollständigen Sistieren (Apnoe) des Atemflusses bei weiterhin vorhandener Atemanstrengung. Es folgt eine arterielle Sauerstoffentsättigung sowie bei prolongierten Ereignissen ein Anstieg des arteriellen Kohlendioxid-Partialdrucks (pCO2). Als unmittelbare Folgen sind Blutgasveränderungen, wie
z.B. eine Hypoxämie zu nennen. Außerdem kann es zu gesteigertem intrathorakalen
Druckschwankungen kommen. Die geschilderten Ereignisse führen zu Weckreaktionen,
welche Schlafstrukturstörungen bedingen. Oft steht am Ende einer solchen Episode ein
Arousal mit der Folge einer Schlaffragmentierung.
Apnoen und prinzipiell auch Hypopnoen können in zentraler, obstruktiver und gemischter Form auftreten. Es werden wesentliche schlafbezogenen respiratorische
Ereignisse unterschieden, die aufgrund des Verhaltens von Atemgasströmung und
Atemanstrengung definiert werden können.
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Tab.4: Definitionen atemmechanischer Parameter der Polysomnographie
(- = fehlt, + = vorhanden/gesteigert) (Rasche et al., 1994)
Schlafapnoe:
kein Atemgasstrom >10s
Atemgasströmung
Atemanstrengung
zentral
-
-
obstruktiv
-
+
gemischt
-
-/+
Schlafhypopnoe:
Atemgasstromverminderung >50%
>10s
Als gemischte Apnoen werden Muster bezeichnet, die mit einer kurzen zentralen Apnoe
beginnen und mit obstruktiven Apnoe enden (Peter et al., 1989).
Eine Hypopnoe liegt vor, wenn der Atemgasstrom um wenigstens 50% vom Ausgangswert über mindestens 10 Sekunden dauert und mit einer O2-Entsättigung um 3% einhergeht.
Unter einem Schlafapnoeindex versteht man die Anzahl der Apnoeepisoden pro Stunde
Schlafzeit. Er wurde zur Quantifizierung des Schlafes eingeführt. Pathologisch ist ein
Index > 10/h. Beim Einschlafen und im REM-Schlaf können Apnoephasen auch bei
Gesunden auftreten, bedingt durch physiologische Veränderungen der Atemregulation.
Es gibt grundsätzlich zwei verschiedene Arten von apnoeischen Phasen, nämlich die
zentral apnoeische und die obstruktive apnoeische Phase. Das zentrale SchlafapnoeSyndrom kommt als idiopathische Form vor, häufig auch im Rahmen der CheyneStokes-Atmung bei kongestiven Herzfehlern (Andreas, 2000; Wuyan et al., 2000) oder
in Kombination mit einer pulmonalarteriellen Hypertonie oder einem Cor pulmonale
(American Academy of Sleep Medicine Task Force, 1999).
Die zentrale Apnoe ist gekennzeichnet durch einen fehlenden Atemantrieb, welches zur
Verminderung der Aktivität aller Muskelgruppen, die für die Atmung verantwortlich
sind, führt (American Academy of Sleep Medicine Task Force, 1999).
Der fehlende Atemantrieb ist dadurch erklärbar, dass die Stimulierbarkeit die zentralen
CO2- Chemorezeptoren stark vermindert ist, wobei die peripheren O2-Rezeptoren noch
intakt sind (Schäfer und Schläfke, 1994).
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Im Schlaf kommt es zu einem fehlenden CO2-Antrieb, so dass eine Depression der
Atmung auftritt. Eine Ventilation erfolgt dann durch eine arterielle Hypoxie und die
dadurch ausgelöste Weckreaktion (Olbrich et al., 1986; Schäfer und Schläfke, 1994).
Die Schlaffragmentation, bedingt durch schlafapnoebezogene Arousals, trage
hauptsächlich zu diesen Veränderungen bei (Kimoff, 1996).
Führen obstruktive Schlafapnoen zu Folgesymptomen, so liegt ein OSAS vor.
Zu den häufigsten Symptomen des Schlafapnoesyndroms zählen lautes, unregelmäßiges
Schnarchen, unruhiger Schlaf, Nachtschweiß, Bluthochdruck, HRST, gastroösophagealer Reflux, morgendliche Kopfschmerzen und Abgeschlagenheit sowie im psychischen
Bereich Tagesmüdigkeit, imperativer Schlafdrang, Antriebsschwäche, depressive Verstimmung, Konzentrations- und Aufmerksamkeitsstörungen, Leistungseinbußen sowie
sexuelle Dysfunktion. Eheprobleme, Stellenverlust und Unfälle sind schwerwiegende
soziale Komplikationen des OSAS (Loube, 1999; Yang, et al. 2000).
Begünstigende Faktoren für das Auftreten von OSAS sind anatomische, wie z.B. kurzer
Hals, kurzes Kinn, Adenoide, behinderte Nasenatmung und Übergewicht, die obstruktionsfördernd wirken. Außerdem beeinträchtigen Pharmaka, wie Transquilizer und Sedativa sowie abendlicher Alkoholkonsum die Atemregulation und Koordination der
Atemmuskulatur. Begünstigend wirken auch Störungen des Schlaf-Wach-Rhythmus
sowie eine Schlafposition in Rückenlage (Kelly et al., 1990; Peter et al., 1992).
Grunstein et al. zeigten 1994, dass sowohl eine familiäre Häufung der OSAS, als auch
ein vermehrtes Auftreten bei endokrinologischen, metabolischen bzw. genetischen Störungen (Hypothyreodismus, Akromegalie, Cushing-, Marfan-Syndrom) beobachtet
werden (Grunstein, 1994).
Nach Kelly et al. kann ein Ungleichgewicht von Neurotransmittern eine Rolle beim
OSAS spielen, wobei Acetylcholin die Atmung stimuliert, während Noradrenalin und
Dopamin die Ventilation hemmen (Kelly et al., 1990). Nächtliche Hypoxien können
auch Ursache eines erniedrigten Acetylcholinspiegels sein. Durch diese zahlreichen
Störungen des physiologischen Schlafes mit Deprivation von REM-Schlaf und
Schlafstadien 3 und 4 (Borys et al., 1994; Rohmfeld et al., 1994), Schlaffragmentation
sowie
nächtliche
Hypoxien
verstärkt
sich
die
klinische
Symptomatik
des
Schlafapnoesyndroms.
Epidemiologische Untersuchungen haben eine ausdrückliche Assoziation von OSAS
mit arterieller Hypertonie (Peppard, 2000), Myokardinfarkten (Hung, 1990) und zere17
bralen Insulten (Bassetti, 1996) gezeigt. Die kardiovaskulären Probleme entstehen
sekundär durch die Sauerstoffentsättigung (Basseti, 1996).
1.3.1 Systematik und Diagnostik beim OSAS:
Anamneseerhebung sowie klinische Untersuchung stehen am Beginn der SchlafapnoeDiagnostik.
Anamnese:
Fragebogen
gegebenenfalls Tagebuch zum Schlaf-Wach-Verhalten
Pulsoximetrie:
Eine orientierende Untersuchung ist die nächtliche Pulsoximetrie von mindestens 6
Stunden Dauer. Sie hat eine hohe Spezifität und eine hohe Sensitivität je nach angewendeten Interpretationskriterien (Gugger, 1998; Gyulay, 1995; Series, 1993). Die hohe
Spezifität stammt aus Untersuchungen mit einer hohen klinischen Vortestwahrscheinlichkeit bezüglich OSAS. Die Interpretationskriterien zum Erzielen einer hohen Sensitivität brauchen eine große Erfahrung und machen deshalb ihre Anwendung als Screening
für Unerfahrene unergiebig. Die alleinige nächtliche Pulsoximetrie ist deshalb für die
definitive Diagnose eines OSAS nicht die Methode der Wahl (Loube, 1999).
Respiratorische Polygraphie:
Die nächtliche respiratorische Polygraphie ist eine nicht überwachte, ambulante oder
stationäre Aufzeichnung von (kardio-) respiratorischen Variablen. Es gibt verschiedene
zum Teil unterschiedliche Parameter evaluierende, aber durchaus vergleichbar gute
Geräte. Schlafanalysen werden dabei nicht aufgezeichnet.
Polysomnographie:
Die vollständige überwachte nächtliche Polysomnographie im Schlaflabor ist zur Zeit
die „Goldstandard“-Untersuchung bei der Diagnostik des OSAS. (American Sleep
Disorders Association Standards of Practice Commitee, 1997).
Richtlinien zur Zertifizierung von „Zentren für Schlafmedizin“ zur Durchführung von
Polysomnographien wurde von der schweizerischen Gesellschaft für Schlafforschung,
Schlafmedizin und Chronobiologie (SGSSC) (Gugger, 1998) und DGSM (Deutsche
Gesellschaft für Schlafmedizin und Schlafforschung) erlassen.
Hilfreich können spezielle standardisierte Fragebögen zu Schlafverhalten und Tagessymptomatik sein, wie z.B. die „Epworth Sleepiness Scale“ (Johns, 1993).
18
Die Ermittlungen von Funktionsstörungen der Atmungs- und Kreislauffunktion (z.B.
EKG, Lungenfunktionstest, allgemeine klinisch-chemische Untersuchung und Schilddrüsendiagnostik) schließen sich an. Als ambulante Screening-Methode bei Verdacht
auf Vorliegen eines Schlafapnoesyndroms dienen Nicht-Labor-Monitoring Systeme
(NLMS), die ohne dauerhafte Überwachung durchgeführt werden können.
1.3.2 Therapie des OSAS:
Die Indikation zur Therapie darf sich nicht alleine auf die messtechnischen Parameter
einer Polysomnographie stützen. Die Symptomatik des Patienten muss auch berücksichtigt werden.
Ein gestuftes Vorgehen hat sich bewährt, welches nach Schweregrad der Erkrankung
sowie dem Ausmaß des subjektiv empfundenen Leidensdruckes gegliedert ist:
1.) Verhaltenstherapeutische Maßnahme:
Ausschaltung begünstigender Faktoren:
Alkoholkonsum
Adipositas
Sedativa-, Transquilizereinnahme
Unregelmäßiger Schlaf-Wach-Rhythmus
2.) Therapie kardiovaskulärer und pulmonaler Vorerkrankungen
3.) Medikamentöse Therapie:
Theophyllin (heute nicht mehr verwendet)
4.) Maschinelle Therapie:
nCPAP („nasal continuous positive airway pressure“)
BIPAP („bilevel positive airway pressure“)
IPPV („intermittent positive pressure ventilation”)
5.) Prothetische und operative Therapie :
Orale Stellungsregulatoren, z.B. Esmarch-Prothese
UPPP („Uvulopalatopharyngoplastik“)
19
Adenotomie, Tonsillektomie, andere Operationen
Tracheotomie (Ultima ratio)
Die wichtigsten spezifischen Behandlungmodalitäten für das OSAS sind die CPAPBeatmung, kieferorthopädische Apparaturen und operative Eingriffe an den oberen
Atemwegen.
Bei der Entscheidung, ob eine Therapie durchgeführt wird und welche Modalität für
einen Patienten geeignet ist, sind sowohl der Schweregrad der Atmungs- und Schlafstörung als auch auffällige Begleiterkrankungen (Hypertonie, koronare Herzkrankheit,
zerebrovaskuläre Insulte) und der Leidensdruck zu berücksichtigen (Loube, 1999).
1.3.2.1 Medikamentöse Behandlung
Zur Therapie des OSAS ist eine große Bandbreite verschiedener Medikamentenklassen
erprobt worden, darunter z.B. Acetylsalicylsäure, Bromocriptin, Nikotin, Antiandrogene, Carboanhydrasehemmer und Serotonin-Reuptake-Inhibitoren. Jedoch gab es für
die erwähnten Substanzen entweder uneinheitliche oder negative Ergebnisse (Hein et
al., 1998).
In der Behandlung des leicht- bis mittelgradigen Schlafapnoe-Syndroms fand Theophyllin Anwendung. Theophyllin gehört zur Gruppe der Methylxanthine. Es soll zentral
atemstimulierend wirken und einen günstigen Effekt auf die verkürzte Schlaflatenz
haben (Gorini et al., 1994). Seine Wirksamkeit wird jedoch kontrovers diskutiert.
Es gibt Studien, die eine Verbesserung des klinischen Befundes angeben (Dorow et al.,
1993; Kempf et al., 1991), wobei jedoch neuere Studien den Wert der Therapie anzweifeln (Fietze et al., 1993; Hein et al., 1998). Daher wird Theophyllin mittlerweile nur
noch selten zur OSAS-Therapie eingesetzt (Orth et al., 1995).
1.3.2.2 N-CPAP-Therapie
Nach Ausschalten von Risikofaktoren und Verhaltensberatung ist oft eine apparative
Therapie erforderlich. Hierbei handelt es sich um eine Überdruckbeatmung in Form von
nCPAP (nasal continous positive airway pressure) oder BIPAP (nasal bilevel positive
airway pressure) mit variablem in- und expiratorischem Druckniveau. Bei der n-CPAPTherapie werden die Atemwege durch eine Maske, durch die ein kontinuierlicher positiver Druck aufgebaut wird, die Atemwege pneumatisch geschient. Im Schlaflabor erfolgt
20
eine individuelle Einstellung auf das Gerät unter polysomnographischer Kontrolle. Die
korrekte Einstellung auf die maschinelle Therapie und eine regelmäßige Kontrolle im
Schlaflabor sind notwendig, weil langfristig meist Änderungen der Beatmungsdrücke
notwendig werden.
Die Prognose des obstruktiven Schlafapnoesyndroms wird bei rechtzeitiger Diagnose
und Therapie als sehr gut eingeschätzt (Gugger et al., 1995; Peter et al., 1992). Der Patient realisiert häufig bereits nach der ersten Nacht, dass er nach vielen Jahren wieder einmal richtig durchgeschlafen hat und am Morgen ausgeruht aufwacht. Damit kann bei
guter und sorgfältiger Diagnostik häufig nach kurzer Zeit ein Erfolgserlebnis des Patienten registriert werden, was auch zu einer guten Compliance führt (Karrer, 2000).
21
1.4 Periodische Beinbewegungen (PLM)
Periodische Beinbewegungen sind gekennzeichnet durch Bewegungen der Hüften und
Knie, Dorsalflexion des Fußes und der Großzehe mit wechselnder Intensität und wechselndem Ausmaß. Man findet sowohl schnelle, myoklonieartige als auch langsame, dystone Bewegungen. Sie können einseitig, beidseitig symmetrisch
oder alternierend
auftreten. Meist sind Beine, hier vornehmlich M. tibialis anterior (75%) betroffen,
manchmal auch die Arme. Die Aktivität in den Muskeln ist alternierend. Es ist keine
feste Reihenfolge der beteiligten Muskeln bei einzelnen Beinbewegungen erkennbar
(Provini et al., 2001).
Zur Diagnostik der PLMD und dem Schweregrad der Ausprägung ist eine Polysomnographie notwendig, die die motorischen Parameter (durch eine Elektromyographie der
Musculus tibialis anterior beidseitig als Standard) anhand der Kriterien von Coleman
beurteilt. Nach diesen Kriterien werden nur Aktivierungen gezählt, deren Dauer zwischen 0,5 und 5 Sekunden liegt und die in einer Serie von mindestens 4 Bewegungen
auftreten. Es lässt sich dabei eine Rhythmizität beobachten, die in Abständen der Einzelbewegungen von 4 bis 90 Sekunden und dem Auftreten von Clustern über die Nacht
resultieren. Der Index über die Nacht (alle Ereignisse/Schlafdauer) wird mit >5 pro
Stunde als pathologisch gewertet, wobei zusätzlich der Einfluss der Bewegungen auf die
Schlafkontinuität (Arousal-Index) eine Rolle spielt.
Es kann zur intraindividuellen Nacht zu Nacht-Variabilität kommen, so dass
Wiederholungsmessungen notwendig sind.
Periodische Bewegungen von Beinen oder Armen im Schlaf (PLMS) können nicht nur
im Rahmen eines RLS auftreten, sondern auch ohne typische RLS-Beschwerden im
Rahmen
einer Narkolepsie
eines behandelten oder unbehandelten Schlafapnoesyndroms
im Rahmen weiterer respiratorischer Erkrankungen, wie z.B. UARS
upper airway resistance syndrome (Exar et al., 2001)
eines Schenck-Syndroms – REM-Schlaf-Verhaltensstörungen. In diesem
Zusammenhang werden die PLM mit einer Reduktion der Herz- und EEGAktivierung begleitet, was auf eine behinderte autonome und kortikale
Reaktivität deutet (Fantini, 2002).
hohen Alters, Urämie, Polyneuropathie, Anämie (Dhanuka und Singh, 2001)
22
Sie werden jedoch auch isoliert gesehen, werden dann als PLM-Disorder diagnostiziert.
Die Beinbewegungen können durch ein Aktimeter gemessen werden. Hierzu wurde das
PAM-RLR entworfen. Ein 3-Axis-Sensor, welcher um den Knöchel mit einem Klettverschluss angebracht wird, registriert Beinbewegungen ununterbrochen bis 48 oder 86
Stunden.
Abb.1: Darstellung von PLM in der Polysomnographieauswertung
23
Abb.2: 5min-Ausschnitt aus der Polysomnographie eines Patienten mit OSAS
und periodischen Beinbewegungen. Histogramm der Beinbewegungen
während der Nacht mit Angabe des Zeitpunktes des Ausschnittes, hier
00:57 im Schlafstadium 2
24
1.4.1 PLM-Bezug zu Schlafstadien
In den Schlafstadien 1 und 2 treten PLM gehäuft auf, wobei sie in den Stadien 3 und 4
seltener beobachtet werden.
In der REM-Phase und in der Wachphase ist die Dauer der Bewegungen am längsten.
Es werden zwei Typen unterschieden: Typ1-Muster und Typ2-Muster. Typ1-Muster ist
dadurch gekennzeichnet, dass die maximale Frequenz in der ersten Nachthälfte auftritt,
wobei beim Typ2-Muster PLM gleichmäßig in der Nacht verteilt sind.
1.4.2 Ätiologie der PLM
Bisher wurde keine kortikale Lokalisation gefunden. Es wird ein subkortikaler Generator der Bewegungen angenommen. Da aber PLM häufig bei Rückenmarkverletzten vorkommen, wird ein Teil des Oszillators im Rückenmark vermutet. Provini befasste sich
2001 mit der Pathophysiologie der PLM im Schlaf bei idiopathischen RLS-Patienten.
EMG, Sensibel evozierte Potentiale und TMS Messungen waren alle unauffällig. Der
M. tibialis anterior war der häufigste beginnende Muskel. Es gab jedoch kein konstantes
Muster von einer PLMS-Episode zur nächsten, die PLM fielen sogar bei gleichen
Patienten unterschiedlich aus. Das Muster zeigt unterschiedliche, voneinander
unabhängige und unsynchronisierte Generatoren für jedes PLM. Als Primärursache
sieht Provini eine abnormale Hyperexzitabilität entlang des gesamten Rückenmarkes,
besonders in den lumbosakralen und zervikalen Segmenten, getriggert durch
schlafabhängige supraspinale unbekannte Faktoren (Provini, 2001).
Es ist bekannt, dass PLM bei Erkrankungen, wie Diabetes mellitus, Polyneuropathien,
und chronisch-venöser Insuffizienz vermehrt vorkommt. Auch bei Nerveneinengungen
im Lumbosakralbereich und Störungen des dopaminergen Systems im Bereich der
Basalganglien ist eine Korrelation mit PLMS bekannt. Neurodegerative Erkrankungen,
wie Creutzfeld-Jacob Erkrankung, M.Alzheimer, bilaterale Thalamusenzephalitis
(Russell et al., 1999), Syringomyelie können PLM aufweisen (Cammarata et al., 1999).
Zur Untersuchung der dopaminergen Funktion der Basalganglien wurden SPECT und
PET eingesetzt. Es gibt aber gegensätzlich aussagende Studien. In SPECT-Untersuchungen wurden bei PLM und RLS Patienten reduzierte striatale dopamine D2-Rezeptoren festgestellt. In PET Studien zeigte sich eine leicht reduzierte D2-Rezeptorbindung.
25
Michaud untersuchte den striatalen prä- und postsynaptischen Dopaminstatus bei
Patienten mit RLS und PLM mittels (123I)ß-CIT und (123I) IBZM-SPECT. Der
Dopamintransport zwischen RLS, PLM- Patienten und der Kontrollgruppe zeigte keine
Unterschiede. Die Untersuchung der striatalen D2-Rezeptor-Bindung ((123I) IBZM)
zeigt eine signifikante geringere Bindung bei Patienten als in der Kontrollgruppe
(Michaud, 2002). Dieses unterstützt die Hypothese, dass eine zentrale Dysfunktion
physiopathologisch vorliegt. Viele Mechanismen können für die reduzierte D2Rezeptor-Bindung verantwortlich sein.
Im Unterschied zu RLS ist PLM immer eine Labordiagnose, da der Patient die Bewegungen subjektiv meist nicht wahrnimmt. PLMS an sich stellen noch nicht unbedingt
einen Krankheitswert dar.
Beim RLS jedoch ist für die Verdachtsdiagnose die klinische Symptomatik maßgebend.
Die daran anschließende aufwendige apparative Diagnostik dient nur noch zur Bestätigung oder ist für bestimmte Indikationen notwendig (Horynak et al., 1998).
1.4.3 Häufigkeit von PLM
Die Häufigkeit von PLM nimmt mit dem Alter zu. Nach Ancoli-Israel treten in der
Normalbevölkerung zwischen 30 und 50 Jahren bei 5% und bei den über 50jährigen in
ca. 30% auf (Ancoli-Israel, 1985). Baier et al. induzierte 2002 bei Ratten periodische
Beinbewegungen. Dabei sah er ein verstärkteres Auftreten bei älteren Ratten als bei
jüngeren. Das Auftreten von PLM in der Nacht ohne weitere Beschwerden besitzt noch
keine pathologische Wertigkeit (Baier, 2002).
26
1.4.4 ICSD Kriterien für Schweregrade und Dauer der periodischen Beinbewegungen
Schweregrade:
Leicht:
> 5 periodische Beinbewegungen/h, leichte Insomnie, leichte
Tagesschläfrigkeit
Mittel:
> 25 periodische Beinbewegungen/h, mittelgradige Insomnie oder
Tagesschläfrigkeit
Schwer: > 50 periodische Beinbewegungen/h oder >25 periodischen
Beinbewegungen mit assoziierten Arousals, schwere Insomnie oder
Tagesschläfrigkeit
Dauer:
Akut:
bis zu einem Monat
Subakut:
mehr als 1, weniger als 6 Monate
Chronisch: 6 Monate und länger
Mendelson sieht keine Assoziation von PLM-Index und subjektivem Befinden
(Mendelson, 1996).
Eine Assoziation mit dem Schlafapnoe-Syndrom und Narkolepsie (Culpepper, 1992)
wurde festgestellt. PLM können Arousals auslösen oder zu kurzen zentralnervösen
Weckreaktionen führen, welche eine Schlaffragmentierung bedingen. Es kann auch zum
völligen Erwachen kommen, bedingt durch die Weckreaktion. Dieses kann zu Beschwerden, wie Tagesmüdigkeit, Konzentrationsdefizite und Insomnie führen.
1.4.5 Therapie von PLM
Bis zum Jahr 2000 gab es keine kontrollierten Studien zur Wirkung einzelner Substanzen auf die PLMD, vielmehr wurde empfohlen, entsprechend den vorliegenden Studien
zum RLS auch die PLMD zu therapieren.
Dopaminerge Präparate, also L-Dopa, Bromocriptin, Pergolid und Selegilin werden
bevorzugt. Zur Vermeidung einer zweiten Dosisverabreichung in der Nacht wird ein
kurzwirksames mit einem langwirksamen Präparat kombiniert.
27
1.5 Arousal
Ob die Summe der periodischen Beinbewegungen einer Nacht in relevanter Weise den
Schlaf stört und möglicherweise sogar Ursache einer Tagesschläfrigkeit ist, ergibt sich
aus der Assoziation mit Arousals und/oder Wachphasen.
Vor, während oder nach periodischen Bewegungen im Schlaf finden sich meist Arousals. Ihre zeitliche Beziehung zur Bewegung lässt Rückschlüsse auf ihre Pathogenese
zu:
Schließen sie sich direkt an die einzelne Bewegung an, handelt es sich um typische
motorische Arousals, und ein Zusammenhang zwischen PLM-bedingter Schlaffragmentierung und Tagesmüdigkeit scheint evident.
Begleitet das Arousal die Einzelbewegung, ist eine Induktion durch die Bewegung
schon weniger wahrscheinlich, vielmehr könnten Bewegung und Arousals dieselbe
Ursache haben; die Tagesmüdigkeit wäre hier nicht einfach Ausdruck einer PLMD
bedingten Schlaffragmentierung, sondern einer ätiologisch noch zu klärenden
anderen Arousalursache
Geht ein Arousal der Bewegung voran, scheint die Bewegung durch das Arousal
induziert und die Tagesmüdigkeit Ausdruck einer Schlaffragmentierung durch
ätiologisch noch zu klärende, möglicherweise unspezifische Arousals zu sein.
Arousals sind plötzliche Veränderungen des Schlaf-EEG-Musters durch äußere Reize in
Abhängigkeit von Alter, Stärke des Reizes und Schlafstadium, welches stimulusabhängig im Schlaf zu einer partiellen, passageren oder vollständigen Weckreaktion führt. Also
haben sie stets eine Unterbrecherwirkung.
Nach der Definition von American Sleep Disorder Association (ASDA) sind Arousals
eine Reizantwort, erkennbar durch
Abnahme von Theta- und Delta Aktivität, Zunahme von Alphawellen, die größer
als 12-13 Hz sind, ausgenommen Spindeln.
Zunahme des Sympatikustonus, des Blutdruckes und der Herzfrequenz.
Atemmusterveränderungen
und
zerebrale
Durchblutungsänderungen
sind
charakteristisch. Diese Erscheinungsform nennt man vegetative Arousals
28
Extremitäten- und Ganzkörperbewegung, stereotypische motorische Muster,
lebensrettender Husten und Thermoverhaltensmuster, was auch als motorische
Arousal bezeichnet wird.
Im ASDA Report in Sleep 1992 sind Regeln zur Auswertung von EEG Arousals
aufgestellt. Diese sind:
Der Proband muss für mindestens 10 Sekunden ein Schlaf-EEG aufweisen, bevor
ein Arousal als solches bestimmt werden kann. Die Auswertung ist unabhängig
davon, welche Epoche nach Rechtschaffen&Kales klassifiziert wurde, d.h. dass ein
Arousal auch im Stadium „Wach“ vorkommen kann.
Bevor ein zweites Arousal bestimmt wird, muss nach dem ersten für mindestens 10
Sekunden ein Schlaf-EEG folgen.
Die EEG-Veränderung muss mindestens 3 Sekunden andauern.
Arousals im NREM-Schlaf können ohne Erhöhung des EMG-Tonus der Kinnmuskulatur vorkommen.
Arousals im REM-Schlaf können nur dann als solches gewertet werden, wenn sie
von einer Erhöhung des Tonus der Kinnmuskulatur begleitet werden.
Arousals können nicht bestimmt werden, wenn lediglich eine Erhöhung des Tonus
der Kinnmuskulatur vorliegt.
Artefakt, K-Komplexe oder Delta-Wellen werden nur dann als Arousals gewertet,
wenn sie von einer Veränderung der EEG-Frequenz in mindestens einer Ableitungwie oben beschrieben- begleitet werden.
Eine eng aufeinanderliegende EEG- und EMG-Veränderung, die jede für sich
genommen weniger als 3 Sekunden andauern, aber zusammengenommen mehr als 3
Sekunden andauern, werden nicht als Arousals gewertet.
29
Arousals haben vielfältige Funktionen. Sie führen über vegetative Reaktionen zum Ausgleich von Regelgrößen bis hin zu lebenserhaltenden Verhaltensmuster. Man kann sie
als einen Schutzreflex ansehen, der sensorische Qualitäten in Verhaltensänderungen
umsetzt. So können ungewöhnliche Ereignisse unterbrochen und vitale Bedrohungen
beendet werden.
Als Beispiel ist das Abhusten bei Asthmatikern zu nennen:
Da Husten im Schlaf nicht möglich ist, führt die Arousalreaktion zu einer Unterbrechung des Tiefschlafes. Darauf kann die Schutzreflexeinleitung, also das Husten, erfolgen.
Bei OSAS-Patienten kommt es auch zu Weckreaktionen und damit zu Schlaffragmentation, die durch häufig auftretende Arousals bedingt sind. So entstehen Arousals durch
Mechanorezeptorstimulierung bei erhöhtem Atemwegswiderstand, Hypoxie und Hyperkapnie (Kimoff, 1996).
30
1.5.1 Deskriptiv-statistische Parameter
Tab.5: Deskriptiv-statistische Parameter im Hinblick auf Arousal (Binder, 2001)
Schlafparameter
Berechnung
Funktion/Bedeutung
Orientierende
Kennwerte
Arousal-Index
Durchschnittliche Anzahl
Schlaffragmentierung,
10-19 J:
13,8/h+2,2
(AI)
aller Weckreaktionen pro
global
20-39 J:
14,7/h+2,6
Endogenes
Arousal-Index
(EAI)
Respiratorischer
Arousal-Index
(RERAS)
PLMS-ArousalIndex (PLMS-AI)
Stunde Schlaf, bezogen
40-59 J: 17,8/h+2,0
auf SPT1
>60 J:
27,1/h+3,3
Durchschnitt aller
Schlaffragmentierung;
unklar, zur Orientierung
spontan auftretenden
Beitrag endogener
siehe Arousal-Index(AI)
Weckreaktionen pro
Ereignisse
Stunde Schlaf, bezogen
bei Insomnien
auf SPT1
Narkolepsie u.a.
Durchschnittliche Anzahl
Schlaffragmentierung,
unauffällig
der respiratorischer
Beitrag respirato-
Behandl.bedarf >10/h
Ereignisse,
rischer Ereignisse,
leicht
10-20/h
Schlafbezogene
schlafbezogene
moderat
20-40/h
Atmungsstörungen
Atmungsstörungen
schwer
>40/h
Durchschnittliche Anzahl
Schlaffragmentierung
der PLMS-bedingten
Beitrag periodischer
Unauffällig >5/h
Weckreaktionen pro
Beinbewegungen,
leicht
SPT1
RLS, PLMD
Moderat
20-60/h
schwer
>60/h
< 5/h
Schweregradklassifik.:
5-20/h
SPT: Sleep Periode Time = tatsächliche Schlafzeit (ohne Wachzeit)
31
1.6 Restless Legs Syndrom
Das Restless Legs Syndrom ist seit drei Jahrhunderten bekannt und wird auch als „ Anxietas tibiarum“, „Wittmaak- Ekbom´s disease“, „leg jitters“, „fidgety legs“, „Parasthesies agitantes noctures“,“des membrer inferieurs“ oder als „unruhige Beine“ bezeichnet.
Das RLS ist eine häufige Ursache von Schlafstörungen, in 5-9% Ursache einer Insomnie (Oertel, 2000).
Die Prävalenz der idiopathischen RLS beträgt in der westlichen Bevölkerung 5-10%
(Walters et al., 1995). In der Populationsstudie der Bevölkerung über 65 Jahren in
Deutschland zeigt eine Prävalenz von 9,8%, wobei 2/3 Frauen sind (Rothdach et al.,
2000).
Der durchschnittliche Beginn der Symptomatik liegt um das 27. Lebensalter (Montplaisir et al., 1997), wobei 13% der Patienten die Symptome in der Kindheit aufweisen.
Zu den sensiblen Symptomen zählen in Ruhe, hauptsächlich nachts auftretende Parästhesien in den Beinen und in manchen Fällen auch in den Armen, welche als kribbelnd,
ziehend, quälend oder als Spannung empfunden wird. Das führt schließlich zum imperativen Bewegungsdrang als selbsttherapeutische Möglichkeit. Die Patienten berühren,
massieren und bewegen sich. Wenn keine Bewegung erfolgt, intensivieren sich wohl die
Schmerzen. Ein Patient schildert: „ Man muss die Beine bewegen, sonst ist es nicht auszuhalten. Man kann nicht dagegen ankämpfen. Die Missempfinden steigen bis zu
krampfartigen Schmerzen, wenn ich nicht aufstehe. Wenn ich die Beine ausschüttele
und bewege, sind sie sofort weg!“
Durch Bewegung der Beine werden die Beschwerden lediglich reduziert, so dass der
Patient aufstehen muss und umhergehen muss, um die Symptome abklingen zu lassen.
Charakteristisch ist, dass die Parästhesien immer in körperlicher und psychischer Entspannung auftreten, in Situationen, die die Konzentration und Aufmerksamkeit der
Patienten nicht völlig in Anspruch nehmen, wie z.B. in der Kirche, in Konzerten, Vorträgen, was zur Meidung öffentlicher Veranstaltung führt.
Besonders beim Einschlafen, mit einem Maximum kurz nach Mitternacht kommt es zu
Einschlafstörungen mit den oben erwähnten Parästhesien.
32
1.6.1 Formen des RLS , Ätiologie
Man unterscheidet eine idiopathische und eine symptomatische Form der RLS.
45% der Patienten mit idiopathischem RLS leiden unter einem sicher familiären RLS
(Winkelmann et al., 1999). Zu der familiären Form ist zu nennen, dass sie autosomaldominant vererbt wird. Die familiären Bilder sind schwerer ausgeprägt und von größerer Progredienz mit Beschwerdezunahme im Alter und selteneren freien Intervallen als
die nicht-familiären Formen. Das Erkrankungsalter ist bei dieser Form sehr früh. Gen
oder Genort sind noch nicht bekannt. Man hat angenommen, dass Gene, die Proteine im
Umfeld von Benzodiazepin-, Dopamin- und Opiat-Rezeptoren kodieren, für das RLS
verantwortlich sind. Diese Annahme hat sich nicht bestätigt (Winkelmann et al., 1999).
32-50% der idiopathischen RLS-Syndrome sind nicht familiär, sondern sporadisch.
Sporadische Bilder sind im Unterschied zu familiären Bildern meist weniger schwer
ausgeprägt und ohne Beschwerdezunahme im Alter mit häufigen freien Intervallen.
1.6.2 Pathogenese
Die Pathogenese ist bisher unbekannt. Das RLS wurde in frühen Arbeiten zu den peripher neurologischen Erkrankungen gezählt. Man vermutete nämlich einen Zusammenhang mit den verschiedenen Polyneuropathien.
Die Beobachtung, dass L-Dopa, sowie Opiat- und Benzodiazepin-Rezeptoragonisten,
also zentral wirkende Substanzen, die Beschwerden des RLS lindern, falsifizierte die
Hypothese.
Derzeit wird über zentralnervöse Mechanismen, insbesondere auf die Rezeptor- oder
Neurotransmitterebene mit möglicher Beteiligung des Hirnstamms oder spinaler Systeme diskutiert. Für diese Hypothese sprechen die Wirksamkeit dopaminerger Therapie
sowie das Auftreten von PLM bei Patienten mit spinaler Läsion und die Verteilung und
Lokalisation der klinischen Symptomatik. Außerdem verschlimmern Dopaminantagonisten das Syndrom und können eine Akathisie verursachen, die dem RLS verwandt ist.
Eine motorische Unruhe wird auch bei Parkinsonpatienten mit einer niedrigdosierten
Therapieeinstellung beobachtet. Ebenso weist das zeitliche Maximum der RLS-Beschwerden, nämlich die Nacht, auf ein Dopamindefizit hin, da hier die Spiegel minimal
sind (Clarenbach et al., 2000). Die 6-(18F)-Flouro-L-Dopa Studie zeigt bei RLS und
PLM Patienten eine milde dopaminerge Hypofunktion im Nucleuskern und Putamen
(Ruottinen, 2000).
33
Es ist anzunehmen, dass hypophysäre oder hypothalamische Dopamin-Rezeptoren nicht
betroffen sind, weil die dopaminabhängige Prolaktinsekretion unbehandelter RLSPatienten gegenüber gleichaltrigen Kontrollen unverändert ist (Collado-Seidel et al.,
1999).
Nuklearmedizinische Untersuchungen mit SPECT und PET zeigten an zerebralen dopaminergen Rezeptoren eine verminderte Dopaminaufnahme in die Nervenendigungen
und eine verminderte Rezeptorzahl. Möglicherweise handelt es sich dabei um ein
sekundäres Phänomen von nachgeschalteten Zentren, z.B. im Hirnstamm oder in
spinalen Bahnen. Neurophysiologische
Untersuchungen zeigen, dass kortikal eine
reduzierte Hemmung vorliegt, die sich nur durch veränderte subkortikale Mechanismen
erklären lässt (Bara- Jiminez et al., 2000).
Das entscheidende diagnostische Kriterium ist das typische Beschwerdebild und die
Anamnese des Patienten. Zur Diagnosesicherung kann eine Polysomnographie durchgeführt werden.
Es besteht auch ein Zusammenhang von der Höhe des Serumeisenspiegels und dem
Auftreten des RLS.
1.6.3 RLS-Diagnose
Für die RLS-Diagnose ist nur die Anamnese erforderlich.
1.6.4 Differentialdiagnosen
Die wichtigsten Diffentialdiagnosen des RLS sind periphere Nervenerkrankungen, insbesondere Polyneuropathien oder Radikulopathien. Ähnlich wie Patienten mit RLS klagen Neuropathiepatienten über sensible Symptome, wie Parästhesien, Schmerzen, die
jedoch im Gegensatz zum RLS sich nicht relevant durch Bewegung bessern lassen.
Mögliche differentialdiagnostische Aspekte sind in der Tabelle dargelegt:
34
DIFFERENTIALDIAGNOSTIK DES RLS:
Chronische Myelopathie
Burning-feet Syndrom im Rahmen einer Funikulären Myelose
Schmerzhafte Polyneuropathie
Neuroleptika-induzierte Akathisie
REM-Schlaf gebundene Verhaltensstörungen
Nächtliche paroxysmale Dystonie
Painful legs and moving toes
Kompartment-Syndrome
Schmerzhaftes Muskelfaszikulieren
Arterielle und venöse Durchblutungsstörungen
Restless Red Legs
Wachstumsschmerzen
1.6.5 Therapie des RLS
Medikamentös therapiebedürftig sind RLS-Patienten spätestens, wenn die Lebensqualität am Tage wegen der typischen Beschwerden oder den Folgen der Schlaflosigkeit
beeinträchtigt ist.
Vor Therapiebeginn sollte die Diagnose RLS gesichert werden. Oft geht es auch nur darum, eine bessere Schlafhygiene zu beachten, auf RLS-verstärkende Substanzen, wie
z.B. Neuroleptika oder Trizyklika zu verzichten. Wenn die typischen RLS-Beschwerden
seltener als einmal pro Woche auftreten und dabei auch milde sind, kann auf eine medikamentöse Therapie verzichtet werden. Wenn aber die Lebensqualität am Tage beeinträchtigt ist und die Möglichkeit einer kausalen Therapie nicht gegeben ist, sollte eine
pharmakologische Therapie eingeleitet werden.
Die Therapieform verwendet zentral wirksame Substanzen, wie L-Dopa, eventuell gefolgt von Dopaminagonisten, bei Nichtansprechen der Symptomatik kommen dann
Opiate, Clonidin und Benzodiazepine zum Einsatz. Diese sind Medikamente, die auch
in der Behandlung der Parkinson-Erkrankung eingesetzt werden. Dies ist notwendig zu
wissen, da diese Präparate für RLS (noch) einen Off-Label-Gebrauch darstellen. Mit
Restex® ist inzwischen ein L-Dopa-Präparat speziell für RLS zugelassen. Es enthält
100 mg L-Dopa und 25 mg des Decarboxylasehemmers Benserazid.
35
RLS und Parkinson sind zwei völlig unterschiedliche Krankheitsbilder. Bei der Parkinsonerkrankung liegt ein Dopaminmangel vor, beim RLS ist die Ursache noch nicht
sicher geklärt. Die Literatur weist auf Dopa-Zusammenhänge hin.
Wird eine Dauertherapie durchgeführt, sind regelmäßige Medikamentenpausen sinnvoll
(Fluktuation im Spontanverlauf!).
1.6.5.1 Pragmatische Therapieplanung
Therapieplanung nach Trenkwalder:
In dieser Planung werden Opiate neben L-Dopa/ Dopaminagonisten gestellt, wenn letztere kontraindiziert sind.
Außerdem wird anhand der Schweregradskalen ein leichtes bis mittelschweres (bis 20
Punkte) von einem schweren RLS (21-40 Punkte) unterschieden (Clarenbach, 2000).
Die International RLS Study Group hat zur Quantifizierung der Ausprägung von RLSBeschwerden eine so genannte Severity Scale entwickelt, die derzeit validiert und hier
in Deutsch wiedergegeben wird.
36
Tab.6: Schweregrade des Restless Legs Syndrom im Urteil des Patienten
(Clarenbach, 2000)
1. Wie beurteilen Sie Ihre Beschwerden in Beinen oder Armen im Rahmen des RLS
insgesamt?
4
sehr stark
3
stark
2
mäßig
1
gering
0
nicht vorhanden
2. Wie stark empfinden Sie insgesamt den Zwang, sich wegen des RLS bewegen zu
müssen?
4
sehr stark
3
stark
2
mäßig
1
gering
0
nicht vorhanden
3. Wie stark bessern sich insgesamt Ihre RLS-bedingten Beschwerden in Armen
aus Beinen durch Herumlaufen?
4
keine Besserung
3
geringe Besserung
2
mäßige Besserung
1
völlige oder fast völlige Besserung
0
keine Beschwerden, Frage nicht zutreffend
4. Wie stark sind Ihre RLS-bedingten Schlafstörungen insgesamt?
4
sehr stark
3
stark
2
mäßig
1
gering
0
nicht vorhanden
5. Wie ausgeprägt ist Ihre RLS-bedingte Müdigkeit oder Schläfrigkeit insgesamt?
4
sehr stark
3
stark
2
mäßig
1
gering
0
nicht vorhanden
37
6. Wie schwer ist Ihr RLS insgesamt?
4
sehr stark
3
stark
2
mäßig
1
gering
0
nicht vorhanden
7. Wie oft treten bei Ihnen RLS-Beschwerden auf?
4
an 6-7 Tagen/Woche = sehr schwer
3
an 4-5 Tagen/ Woche = schwer
2
an 2-3 Tagen/ Woche = mäßig
1
an 1 Tag/Woche oder seltener = gering
0
überhaupt nicht
8. Wenn bei Ihnen die Symptome des RLS auftreten, wie schwer sind sie dann an
einem durchschnittlichen Tag?
4
sehr schwer, d.h. 8 Stunden oder mehr/24 Stunden
3
schwer, d.h. 3-8 Stunden/24 Stunden
2
mäßig, d.h. 1-3 Stunden/24 Stunden
1
gering, weniger als 1 Stunde/24 Stunden
0
nicht vorhanden
9. Wie stark wirken sich Ihre RLS-Symptome auf Ihre Alltagsaktivitäten aus? Etwa
auf Ihr Familienleben, Ihr häusliches Umfeld, Ihre Kontakte zu Freunden und
Bekannten, Ihre berufliche Arbeit?
4
sehr stark
3
stark
2
mäßig
1
gering
0
überhaupt nicht
10. Wie stark wird Ihre Stimmungslage vom RLS beeinflußt, d.h. erleben Sie z.B.
Verärgerung, Niedergeschlagenheit, Traurigkeit, Ängstlichkeit oder Gereitztheit?
4
sehr stark
3
stark
2
mäßig
1
gering
0
überhaupt nicht
Auswertung der Severity Scale:
1-10 Punkte: gering ausgeprägtes RLS
11-20 Punkte: mäßig ausgeprägtes RLS
21-30 Punkte: stark ausgeprägtes RLS
31-40 Punkte: sehr stark ausgeprägtes RLS
38
1.6.5.2 L-Dopa
Medikament der ersten Wahl bei RLS ist L-Dopa (plus Decarboxylasehemmer). Sie ist
die derzeit am besten geprüfte Wirksubstanz (Akpinar, 1987).
Eine deutliche Reduktion der Einschlafdauer und Verbesserung der Schlafqualität zeigen alle Patienten unter einer L-Dopa- Therapie mit 100/25 mg L-Dopa/Benzerazid. Die
Medikamenteneinnahme erfolgt eine Stunde vor dem Schlafengehen, wobei die Wirkdauer nur in der ersten Nachthälfte hält. Um die Wirkdauer zu verlängern, können die
Patienten mit einer Kombination aus Standard L-Dopa/Benserazid 100/25 mg und einer
Retard-Form von L-Dopa/Benserazid gleicher Dosierung eine Stunde vor dem Schlafengehen (Collado-Seidel et al., 1999) behandelt werden.
Eine Kombinationsbehandlung mit L-Dopa und mit dem Non-Ergotderivat und Dopaminagonisten Ropinirol führt auch zur deutlichen Besserung der RLS-Symptome, welche über Monate anhält (Oechsner, 1998).
Die L-Dopa Therapie hat den großen Vorteil, dass der Wirkungseintritt schnell und die
Steuerbarkeit gut ist, so dass L-Dopa im Einzelfall bei nur intermittierenden Beschwerden zusätzlich tagsüber in niedriger Dosierung, gegebenenfalls als lösliche Tablette,
verordnet werden.
Die Nebenwirkungen nach monatelanger Einnahmezeit sind:
Rebound-Phänomen, d.h. die Verlängerung der Symptome in den frühen
Morgenstunden
Die Augmentation, d.h. das Auftreten der Symptome auch am Tage, eine
Zunahme der Beschwerdeintensität, eine Verkürzung der Ruhezeit vor dem
Auftreten von RLS, eine Ausdehnung über die Beine hinaus (Allen und Earley,
1996)
Es gibt Hinweise, dass Rebound und Augmentation dosisabhängig sind (Guilleminault
et al., 1993). Eine Maximaldosis von 400 mg L-Dopa sollte daher nicht überschritten
werden.
39
1.6.5.3 Dopaminagonisten
Bromocriptin (HWZ: ca. 6 Std.) ist der älteste Dopaminagonist. Die Einnahme zeigt
eine Verbesserung der subjektiven Beschwerden und PLMD-Parameter (Walters et al.,
1988).
Pergolid (HWZ: 7-16 Std.), ein semisynthetisches Ergot-Alkaloid, zeigt bei einer Dosierung von 0,5 mg eine wesentliche Verbesserung der PLMD-Symptomatik, eine signifikante Reduktion der PLM und assoziierte Weckreaktionen (Wetter et al., 1999).
Aufgrund der längeren HWZ kann eine kontinuierliche Wirkung über die ganze Nacht
erzielt werden. Es wurde auch ein Sistieren der Tagesbeschwerden beobachtet (Winkelmann, 1999).
Übelkeit, Kopfschmerzen, Rhinitis und Erbrechen sind die üblichen Nebenwirkungen.
Um diese Nebenwirkungen zu vermeiden, sollte auf eine langsame Dosissteigerung
geachtet werden (Trenkwalder, 2001).
Stiasny et al. zeigten 2000 in einer offenen Pilotstudie, dass Cabergolin auf die RLSSymptomatik und das Schlafverhalten bei Patienten, die unter L-Dopa-Therapie eine
Augmentation entwickelten, positiv wirkt. Die längste HWZ von 69 Stunden gibt auch
schwer Betroffene eine 24stündige Beschwerdefreiheit (Stiasny, 2000). Positive
Erfahrungen konnten auch bei den Non-Ergot-Derivaten Ropinirol und Pramipexol
gezeigt werden (Montplaisir et al., 1999; Oertel und Stiasny, 1999).
Eine doppelblinde Cross-over Studie verglich eine einmalige nächtliche PramipexolGabe mit Placebo bei 10 Personen und zeigte eine Aufhebung der RLS-Symptome und
bei einem Patienten eine dramatische Verbesserung der Symptome unter Pramipexol
unter der Dosierung von 0,375- 0,75 mg. Auch bei einer Gabe von mehreren Monaten
zeigen die Patienten keine Augmentation oder Rebound (Montplaisir, 2000). FeriniStrambi et al. sahen 2001 jedoch bei einer geringen Anzahl von Patienten (8,5%) ein
Auftreten von Augmentation (Ferini-Strambi et al., 2001).
Pramipexol ist im Gegensatz zu Pergolid zusätzlich durch sein geringes Nebenwirkungsprofil gekennzeichnet (Silber, 2001).
Auch Lisurid (Reisser et al., 1998) und Dihydroorgocryptin (Tergan et al., 1998) wurden in der Therapie des RLS erfolgreich eingesetzt. In einer Studie mit 20 Patienten
konnte Lisurid das subjektive Befinden und nächtliche Beinbewegungen bessern
(Trenkwalder, 1999).
40
1.6.5.4 Opiate
Das Ansprechen auf Opiate wird bei RLS berichtet (Sandys et al., 1986). Die
Schlafqualität verbesserte und die Tagesmüdigkeit reduzierte sich (Kavery et al., 1998).
Opiate sollten erst bei unzureichendem Ansprechen auf Dopaminergika eingesetzt
werden.
In Deutschland wird Tilidin, welches nicht unter die Betäubungsverordnung fällt, eingesetzt. Langzeitergebnisse konnten bestätigen, dass auch in der Langzeittherapie keine
Suchtentwicklungen bekannt wurden (Walters et al., 2001).
Benzodiazepine gelten heute im Gegensatz zu früher als alternative Therapie. Sie reduzieren die sensiblen Symptome und die Arousals sowie die Aufwachphasen, wobei sie
auf das Auftreten von PLMS keine spezifischen Wirkungen zeigen (Montagna et al.,
1984; Read et al., 1981).
1.6.5.5 Antikonvulsiva
Carbamazepin galten in Dosierungen von 200 bis 250 mg bis in die 90er Jahre als Therapie erster Wahl. Heute gibt es jedoch Medikamente mit günstigem Wirkungs- und
Nebenwirkungsprofil, so dass Carbamazepin nicht mehr häufig eingesetzt wird. Nach
Ehrenberg induziert wohl Valproinsäure eine signifikante Reduktion der PLMS-Frequenz und des PLMS-Arousal Indexes. Sie hat sich als effektiv und nebenwirkungsarm
erwiesen (Eisensehr et al., 2000).
1.6.5.6 Clonidin
Wagner et al. zeigte, dass in kontrollierten Studien Clonidin RLS-Beschwerden zwar
reduziert, jedoch eine Abnahme einer Schlafeffizienz bei verkürzten Einschlafzeiten,
sowie eine Abnahme der PLM-Frequenz zeigt. So wird heute Clonidin in der
Behandlung des RLS nicht mehr eingesetzt (Wagner, 1996).
Magnesium bessert die Schlafeffizienz und die Gesamtschlafzeit. Die Zahl der PLMS
mit Arousal konnten in einer offenen Pilotstudie, durchgeführt von Hornyak et al.,
gesenkt werden (Hornyak et al., 1998).
41
1.7 Polysomnographieindikation bei RLS
Indikationen zur Durchführung einer Polysomnographie sind:
1) Anamnese und klinische Symptome machen RLS wahrscheinlich, Symptome erscheinen atypisch (z.B. Parästhesien, die sich nicht durch Bewegung bessern), andere
Erkrankungen können differentialdiagnostisch die Beschwerden auslösen (z.B.
Polyneuropathie)
2) Persistierende schwere Insomnie und/oder mangelnder Therapieerfolg bei typischen
RLS-Symptomen unter suffizienter Dosis mit L-Dopa oder Dopa-Agonisten
3) Der Patient beklagt Tagesschläfrigkeit als führendes Symptom, der Patient hat RLSBeschwerden, fühlt sich hier jedoch nicht beeinträchtigt
4) Der Patient ist jünger als 30 Jahre, hat ein schweres RLS (RLS-Score >25) und soll
mit dopaminergen Substanzen behandelt werden oder ein Patient mit schwerem RLS
soll mit Opioiden therapiert werden
5) Der Patient hat neben dem RLS eine weitere schlafbezogene Erkrankung und beklagt
fortbestehende RLS-Symptome unter Pharmakotherapie
6) Eine Begutachtung ist notwendig
(Hornyak und Kotterba, 2001)
Polysomnographisch lassen sich bei etwa 80-90% der RLS-Patienten periodische Beinbewegungen im Schlaf und Wachen nachweisen (Montplaisir et al., 1997).
42
1.7.1 Normbereiche polysomnographischer Messdaten
Tab.7: Darstellung verschiedener Normbereiche polysomnographischer Messdaten
( Rasche et al., 1994)
Atmung
- Apnoe-Index
< (5-)10 / Std.
- Apnoe-Hypopnoe-Index
< (5-)10 / Std.
Pulsoxymetrie
- mittlere Sauerstoffsättigung
>93%
- minimale Sauerstoffsättigung
>90%
- SaO2 <90% in % der Gesamtmeßzeit
<3%
Schlaf
- Wach-Anteil
5%
- Leichtschlaf-Anteil
NREM 1
5%
NREM2
50%
- Tiefschlaf-Anteil
NREM 3 und 4
10-20%
REM-Anteil
20-25%
43
1.7.2 Charakteristische Merkmale des RLS und PLM in der
Polysomnographie
Die charakteristischen Merkmale des RLS und PLM in der Polysomnographie sind die
periodischen Beinbewegungen und die daraus eventuell resultierenden Veränderungen
im EEG. 80% aller RLS-Fälle sind mit PLM verbunden, wobei sie auch ganz unabhängig voneinander auftreten können (Dhanuka und Singh, 2001).
1.7.3 Zeitlicher Verlauf
Die periodischen Beinbewegungen (PLM) von RLS bzw. PLMD-Patienten zeigen ein
sogenanntes Typ1-Muster mit maximaler Frequenz in den frühen Nachtstunden bei
einer Abnahme der PLM in der zweiten Nachthälfte. Im Gegensatz hierzu zeigen
Patienten mit PLM im Rahmen eines Schlafapnoe-Syndroms oder einer Narkolepsie
eine gleichmäßige Verteilung, welches „Typ2-Muster“ genannt wird, der PLM im
Verlauf der Nacht (Culpepper et al., 1992).
Das typische Schlafprofil beim fortgeschrittenen RLS zeigt eine deutliche Veränderung
in der Schlafzusammensetzung. Es findet sich eine Zunahme von Wachphasen,
Schlafstadium 1 und 2, wobei die Tiefschlafphasen 3 und 4 oft nur selten oder nicht
erreicht werden. Die Gesamt REM-Schlafdauer ist vermindert und die REM-Latenz ist
häufig verlängert (Coccagna und Lugaresi, 1987). Diese Störung der Schlafarchitektur
tritt vor allem im ersten Drittel der Nacht auf.
1.8 Fragebögen zur Tagesmüdigkeit in der
Schlafmedizin
Fragebögen werden in der Schlafanamnese schon in der Erstanamnese eingesetzt. Sie
dienen durch die validere Diagnostik als zeitsparendes Instrument in der Erstanamnese.
Sie sind mehrdimensional, weil sie subjektive Daten als notwendige Ergänzung zu „objektiven „ Messungen (z.B. Phänomen „Fehlwahrnehmung“, z.B. Messung von Lebensqualität) erheben. Schließlich gelten Fragebögen als ökonomisch, da sie unter Umständen eine kostengünstige Alternative zu apparativen Messungen bieten.
44
Fragebögen unterliegen wie alle Messinstrumente den üblichen Qualitätskriterien (Validität, Reliabilität, Objektivität, Normierung, Ökonomie). Theoretische Vorannahmen
(z.B. im Falle des Konstruktes „Schläfrigkeit“) und systematische Antworttendenzen
(„motivationale Einflüsse“ wie z.B. soziale Erwünschtheit) sind bei der Auswertung zu
berücksichtigen.
In der vorliegenden Arbeit kamen 2 Fragebögen zur Anwendung. Diese sind
1.) Anamnesebogen zur Diagnostik der Schlafapnoe („Siegrist-Fragebogen“,
Abdruck in Prax.Klin.Pneumol.41 (1987))
2.) Epworth Sleepiness Scale (ESS) (Bloch, 1990)
Das erste Fragebogen dient der störungsspezifischen Diagnostik, wobei das ESS zur
symptomspezifischen Diagnostik, in diesem Fall die Schläfrigkeit, dient.
1.8.1 Standardisierter Fragebogen zum Schlafverhalten
Der standardisierter Fragebogen (Siegrist et al., 1987) dient zur subjektiven Erfassung
der Schlafqualität, des Beschwerdebildes und der kognitiven Störungen. Der
Fragebogen enthält Fragen, die anamnestische Angaben, Beurteilungen und Schlafqualität und Schlafstörungen beinhaltet. Außerdem wird nach Beschwerden in Form von
morgendlichen Kopfschmerzen, Atem- und Herzbeschwerden, Schnarchen sowie
Schwitzen gefragt. Zusätzlich werden kognitive Störungen und Vigilanzstörungen, wie
z.B. Tagesmüdigkeit, Einschlafneigung, imperativer Schlafdrang, Antriebsschwäche,
Konzentrationsschwäche, Konzentrations- und Aufmerksamkeitsstörungen, sowie Leistungseinbußen erfasst. Es wird mit einer 5-Punkte-Skala, der Häufigkeitsangaben von
„nie“ bis „sehr oft“ entsprechen, bewertet. Mit Hilfe des Fragebogens lässt sich der Verdacht auf ein obstruktives Schlafapnoesyndrom stellen, da alle Kardinalsymptome des
Schlafapnoesyndroms anamnestisch erhoben worden sind.
Tabelle 8 enthält die relevantesten Kriterien für die Auswertungen des OSAS, die von
insgesamt 16 herausfiltriert wurden.
45
Tab.8: Schweregradeinteilung verschiedener Kriterien und Qualitäten der Schlafanamnese
Spontaner Schlaf tagsüber
(0) keiner
(1) gelegentlicher (Grad 3)
(2) regelmäßiger (Grad 4+5)
Konzentrationsschwierigkeiten
(0) keine
(1) gelegentliche (Grad 3)
(2) regelmäßige (Grad 4+5)
Leistungsfähigkeit eingeschränkt
(0) nie
(1) gelegentlich (Grad 3)
(2) regelmäßig (Grad 4+5)
Einschlafstörung
(0) keine
(1) gelegentliche (Grad 3)
Durchschlafstörung
(0) keine
(1) gelegentliche (Grad 3)
(2) regelmäßige (Grad 4+5)
Frühe Aufwachzeiten
(0) keine
(1) gelegentliche (Grad 3)
(2) regelmäßige (Grad 4+5)
Morgens frisch und ausgeruht
(0) nie
(1) gelegentlich (Grad 3)
(2) regelmäßig (Grad 4+5)
Morgens wie gerädert
(0) nie
(1) gelegentlich (Grad 3)
(2) regelmäßig (Grad 4+5)
Morgens Kopfschmerzen
(0) keine
(1) gelegentliche (Grad 3)
(2) regelmäßige (Grad 4+5)
Apnoen
(0) keine
(1) nächtliche Atemstillstände
46
1.8.2 Epworth Sleepiness Scale (ESS)
Die Epworth Sleepiness Scale dient der symptomatischen Diagnostik. In diesem
Fragebogen wird nach der Schläfrigkeit in bestimmten Situationen gefragt. Gemeint ist
nicht nur das Gefühl, müde zu sein, sondern das wirkliche Einschlafen. Die Frage
bezieht sich auf das übliche tägliche Leben der vergangenen Wochen. Pathologisch sind
Gesamtwerte über 11 Punkte.
Tab.9: Die ESS (Bloch et al., 1999)
unmöglich
kaum möglich gut möglich
wahrscheinlich
Beim Sitzen oder Lesen
0
1
2
3
Vor dem Fernseher
0
1
2
3
Im Kino oder Theater
0
1
2
3
Als Beifahrer/In im Auto
0
1
2
3
Beim Abliegen mittags
0
1
2
3
Im Gespräch
0
1
2
3
0
1
2
3
0
1
2
3
Im Sitzen nach dem
Essen
Im Auto vor dem Rotlicht
47
1.9 Fragestellungen
In der vorliegenden Arbeit soll der Zusammenhang zwischen dem Syndrom der
periodischen Beinbewegungen im Schlaf und dem obstruktiven Schlafapnoesyndrom
untersucht werden. Dabei sollen folgende Fragen beantwortet werden:
1.) Kann man mit objektiven (PSG) und/oder subjektiven (Epworth Sleepiness
Scale) Meßmethoden nachweisen, ob Patienten mit obstruktivem Schlafapnoesyndom und Syndrom der periodischen Beinbewegungen im Schlaf, deren Atemsituation während des Schlafes mittels nasaler CPAP- bzw. BIPAP-Therapie optimal eingestellt ist, von einer medikamentösen Therapie mit L-DOPA zusätzlich
profitieren?
2.) Gibt es einen Zusammenhang zwischen Tagesbefindlichkeit und Polysomnographieparametern?
3.) Verändern sich die subjektiven Beschwerden und objektiven Befunde während
einer medikamentösen Therapie (L-Dopa), unter einer nasalen CPAP-Therapie?
4.) Gibt es einen Zusammenhang zwischen Periodischen Beinbewegungen im Schlaf
(PLM) und Arousals, wie ist der zeitliche Verlauf?
5.) Gibt es Häufigkeitsunterschiede zwischen Arousals und PLM in Bezug auf die
Nachthälften?
6.) Sind nächtliche Hypoxämien die Ursache der PLMs und/oder der Arousals, oder
umgekehrt?
48
2. Methodik
2.1 Patientenkollektiv
2.1.1 Beschreibung des Patientenkollektivs
Die Untersuchung wurde retrospektiv an 23 Patienten mit OSAS und PLMD durchgeführt, die in dem Zeitraum von Juli 1998 bis Februar 2002 im Schlaflabor des Klinikums Bergmannsheil Bochum stationär behandelt wurden.
Die Einschlusskriterien für die Aufnahme in die Studie waren:
OSAS (AHI ≥ 5/Std.) mit CPAP -oder BIPAP-Therapie-Indikation
PLMD (PLM-Index ≥ 5/Std.)
Tagesmüdigkeit
Das Kollektiv bestand aus 4 Frauen und 19 Männer im Alter von 45 und 80 Jahren
(Durchschnittsalter: 62,8 ± 9,7) und einem BMI von 31,01 ± 5,77 kg/m².
Alle Patienten wurden zur Durchführung einer kardiorespiratorischen Polysomnographie in der Abteilung für Pneumologie, Allergologie und Schlafmedizin der Medizinischen Klinik und Poliklinik der Berufsgenossenschaftlichen Kliniken Bergmannsheil,
Uniklinik Bochum aufgenommen. Ergab die PSG einen erhöhten PLM-Index, so
erfolgte anschließend eine weitere diagnostische Abklärung in der Neurologischen
Klinik und Poliklinik der Berufgenossenschaftlichen Kliniken Bergmannsheil unter der
Leitung von Priv.-Doz. Dr. Kotterba. Bei allen Patienten wurde vor der Einstellung auf
die geeignete Therapie neben der klinischen Untersuchung, einschließlich neurologische
Untersuchung, ein Lungenfunktionstest, eine Röntgenaufnahme des Thorax, eine kapilläre Blutgasanalyse, eine Rhinomanometrie, ein Allergietest, ein HNO-ärztliches
Konsil, Epworth Sleepiness Scale durchgeführt.
2.1.2 Messungen und Nachmessungen
Bei den meisten Patienten liegen aufeinanderfolgende Messungen vor, meistens auf
drei aufeinanderfolgenden Tagen. Bei diesen Messungen liegt eine Ausgangsmessung
ohne CPAP vor. In den folgenden Tagen erfolgte dann die CPAP-Druck-Einstellung.
Ziel war die optimale, von den Patienten noch tolerierte Senkung des Apnoe-HypopnoeIndexes.
49
Nachdem die Patienten auf die geeignete Therapie eingestellt waren, wurde bei 10
Patienten im Alter von 44 bis 74 Jahren nach einem Zeitraum von 55 bis 315 Tagen
(Durchschnittszeitraum: 153 ± 92 Tage) eine Kontrollmessung durchgeführt und die
nichtinvasive Beatmung angepasst. Zwischen den Untersuchungen wurde ein Zeitintervall von durchschnittlich 5 Monaten gewählt, um einen Langzeiteffekt der Therapie
sowie der Compliance der Schlafapnoe-Patienten beurteilen zu können. Individuell
waren pro Patient bis zu 8 Messungen im Verlauf auswertbar.
2.2 Polysomnographie
Bei allen Probanden wurde eine Polysomnographie durchgeführt. Zur Analyse von Atmung, Kreislauf und neurophysiologischen Messgrößen werden verschiedene Biosignale bei der Polysomnographie untersucht, die in der Tabelle zusammengefasst sind.
Bei der oben erwähnten Pulsoxymetrie erfolgt quasi-arteriell die Bestimmung der prozentualen Sauerstoffsättigung des Hämoglobins mit Hilfe photoelektrischer Methoden.
Atemmechanische Messgrößen
Atemgasfluss über Thermistoren an Mund und Nase
Atemanstrengung bzw.- arbeit mittels respiratorischer
Induktionsplethysmographie
N-CPAP-Druck über das Gerät
Kardiorespiratorische Messgrößen
Puls durch Brustwandelektroden bzw. Pulsoxymeter
EKG mittels Brustwandelektroden
Kontinuierlich transkutane Sauerstoffsättigungsanalyse durch Pulsoxymeter
Schlafposition/Bewegungen/Geräusche
Lagefühler
Videoüberwachung
Mikrophon
50
Die Polysomnographie, einschließlich des Elektroenzephalogramms (EEG), der Elektrookulographie (EOG), der Elektrokardiographie (ECG), dem Luftstrom an Mund und
Nase mittels eines Thermistors, den thorakoabdominalen Bewegungen mittels pneumatischen Gürteln und der transkutanen Sauerstoffsättigung durch Pulsoxymetrie, wurde
mit dem ALICE 3-System (Healthdyne, USA) durchgeführt.
2.3 Schlafanalyse
Elektroenzephalogramm (EEG) (Elektroden nach dem 10-20-System auf
die Positionen C3 gegen A2, C4 gegen A1)
Elektrookulogramm (EOG) am lateralen Lidwinkel gegen gemeinsame
Mastoidreferenz
Elektromyogramm (EMG) bipolar an der Kinnregion und am M.tibialis anterior
(Summenanalyse rechtes und linkes Bein)
Die Polysomnographien werden im Schlaflabor mit dem Programm „Alice 3“, erstellt
von der Firma HEINEN&LÖWENSTEIN, über mindestens sechs Stunden aufgezeichnet und ausgewertet. Alle polysomnographischen Daten werden analog und digital
gespeichert. Die schlafbezogenen Atmungsstörungen werden nach den Kriterien von
Catterall computergestützt unter nachfolgender visueller Auswertung klassifiziert.
Nach Rechtschaffen und Kales (1968) werden die Schlafstadien in Epochen von 30
Sekunden manuell aufgrund elektroenzephalographischer, elektromyographischer und
elektrookulographischer Kriterien analysiert (Rechtschaffen und Kales, 1968) (siehe
Einleitung).
51
2.4 Analyse der PLM
Zielparameter in der vorliegenden Arbeit waren die Anzahl der PLM (periodic leg
movements), LM (leg movements (nicht periodisch)) und Arousals. Beurteilt werden
sollte ihre gegenseitige Beeinflussung. Das automatische System erwies sich in der
Analyse als unzureichend, so dass eine manuelle Nachauswertung erforderlich war. Der
Schlafzeitraum von 0 bis 8 Stunden wurde in einheitliche Phasen in 10 Minutentakte
eingeteilt. Die Schlafzeit von Beginn bis zum Aufwachen wurde in entsprechenden
Spalten aufgeführt. Nun wurden die einzelnen Beinbewegungen zu einer bestimmten
Zeit markiert. Beinbewegungen mit darauffolgenden Arousals wurden separat markiert,
sowie Beinbewegungen mit darauffolgenden Apnoen. Entsprechend wurde in einer
neuen Zeile einzeln auftretende Arousals, Arousals mit darauffolgenden LM und
Arousals mit darauffolgenden Apnoen markiert. Für jede Nacht wurde eine Tabelle
hergestellt (siehe als Beispiel Abb.3).
Da mehrere Messungen durchgeführt wurden, wurden alle Messungen im nächsten
Schritt nicht einzeln, sondern untereinander wegen der Übersichtlichkeit dargestellt.
Diese Übersichtstabelle war nun Grundlage unserer weiteren Arbeit.
52
Abb. 3.1: Manuelle Auswertung der Polysomnographie bei einem Patienten mit OSAS
und PLM. In diesem Beispiel sind 3 Messungen aufgeführt.
53
Abb. 3.2: Manuelle Auswertung der Polysomnographie bei einem Patienten mit OSAS
und PLM. In diesem Beispiel sind 3 Messungen aufgeführt.
54
Abb. 3.3: Manuelle Auswertung der Polysomnographie bei einem Patienten mit OSAS
und PLM. In diesem Beispiel sind 3 Messungen aufgeführt.
55
2.5 Fragebögen zur Tagesmüdigkeit
In der vorliegenden Arbeit kamen 2 Fragebögen zur Anwendung. Diese sind
1.) Anamnesebogen zur Diagnostik der Schlafapnoe („Siegrist-Fragebogen“)
2.) Epworth Sleepiness Scale (ESS)
Das erste Fragebogen dient der störungsspezifischen Diagnostik, wobei das ESS zur
symptomspezifischen Diagnostik, in diesem Fall die Schläfrigkeit, dient.
2.6 N-CPAP-Therapie
Bei unseren Patienten war nach dem Stufenkonzept einen nichtinvasive Beatmung
erforderlich.
Hierbei handelt es sich um eine Überdruckbeatmung in Form von nCPAP (nasal continous positive airway pressure) oder BIPAP (nasal bilevel positive airway pressure) mit
individuell angepasstem in- und expiratorischem Druckniveau.
2.7 Statistische Bearbeitung
Nach einer eingehenden statistischen Beratung am Institut für Sozialmedizin und Epidemiologie der Ruhr-Universität Bochum erfolgten eine deskriptive Auswertung sowie
eine zweidimensionale statistische Bearbeitung mittels SPSS® 9.0 für Windows.
Die Korrelationswerte wurden nach Spearman berechnet. Als Signifikanzniveau wird
p < 0,05 angenommen.
Bei Gruppenvergleichen werden die Kollektive auf Normalverteilung überprüft. Bei
fehlender Normalverteilung, wurde ein T-Test für verbundene Stichproben angewendet.
Für unverbundene Stichproben ist der Mann-Whitney-U-Test geeignet.
Alle Daten wurden als Durchschnittswerte ± Standardabweichung angegeben.
56
3. Ergebnisse
3.1 Anthropometrische Daten des
Untersuchungskollektivs
Die Tabelle gibt die anthropometrischen Daten der gesamten Patientengruppe (n=23)
wieder.
Das mittlere Alter der Patienten betrug 62,6 ± 9,7 Jahre (Schwankungsbreite 46 - 80),
die Körpergröße 173,9 ± 6,7 cm (Schwankungsbreite 160 - 193), das Körpergewicht
93,8 ± 26,7 (Schwankungsbreite 61 - 141). Der durchschnittliche BMI lag bei 31 ± 5,7
kg m2 (Schwankungsbreite 23,8 ± 44,6).
Tab.10: Anthropometrische Daten der Patientengruppe (n=23)
Messgröße und
Mittelwert
Schwankungs-
Dimension
Standardabweichung
Breite
Alter (Jahre)
62,8 ± 9,7
46 - 80
Größe (cm)
173,9 ± 6,7
160 - 193
93,8 ± 26,7
61 - 141
31 ± 5,7
23,8 - 44,6
Gewicht (kg)
2
Body Mass Index (kg/m )
Patientenanzahl
Frauen
4
17%
Männer
19
82%
57
3.2 Standardisierte Anamnese zum Schlafverhalten
Der Fragebogen nach Siegrist (Siegrist et al., 1987) zur Schlafanamnese wurde von
allen 23 Patienten ausgefüllt. Es wurden mehrere Fragebogen pro Patient ausgefüllt,
jeweils zur Ausgangsmessung und bei der letzten Messung nach der Therapieeinstellung. Die zusammengefasste Auswertung der Ergebnisse des Fragebogens findet
sich in der Tabelle Nr.11.
Unter einer regelmäßigen Tagesmüdigkeit litten 14 (60%) und 6 Patienten (27%) verspürten tagsüber gelegentliche Müdigkeit. Eine regelmäßig bestehende Konzentrationsstörung beklagten 7 (30%) Patienten und gelegentlich 12 (53%) Patienten. Bei 12
Probanden (43%) traten regelmäßig Leistungseinschränkungen auf und gelegentlich bei
10 Probanden (40%). Regelmäßige Einschlaf- und Durchschlafstörungen gaben 10
(43%) bzw. 12 (52%) Probanden an. Bei 8 (35%) bzw. 6 (26%) Patienten traten diese
Schlafstörungen gelegentlich auf. 5 (22%) Patienten klagten über regelmäßige frühe
Aufwachzeiten und 8 (35%) wachten gelegentlich früh auf. Von 23 Patienten seien 5
(22%) regelmäßig morgens frisch und ausgeruht und 8 (35%) gelegentlich, wobei 10
Patienten (43%) regelmäßig und 8 (35%) gelegentlich sich morgens wie gerädert
fühlten. Nur ein Patient von 23 gab regelmäßig Kopfschmerzen an. Als regelmäßige
Schnarcher stuften sich 12 (52%) ein, und gelegentlich schnarchten 6 der Patienten
(26%).
58
Tab.11: Ergebnisse der standardisierten Anamnese zum Schlafverhalten
keine
gelegentlich
regelmäßig
Tagesmüdigkeit
13%
27%
60%
Konzentrationsschwierigkeit
17%
53%
30%
Leistungseinschränkung
17%
40%
43%
Einschlafstörung
22%
35%
43%
Durchschlafstörung
22%
26%
52%
Frühe Aufwachzeiten
43%
35%
22%
morgens frisch u. ausgeruht
43%
35%
22%
morgens gerädert
22%
35%
43%
morgens Kopfschmerzen
78%
17%
5%
Schnarchen
22%
26%
52%
70%
60%
60%
50%
40%
20%
Tagesmüdigkeit
26%
30%
13%
10%
0%
keine
gelegentlich
regelmäßig
Abb.4.1 Häufigkeit von „Tagesmüdigkeit“
59
60%
52%
50%
40%
30%
30%
20%
Konzentrationsschwierigkeit
17%
10%
0%
keine
gelegentlich regelmäßig
Abb.4.2 Häufigkeit von „Konzentrationsschwierigkeit“
50%
40%
43%
40%
30%
20%
Leistungseinschränkung
17%
10%
0%
keine
gelegentlich regelmäßig
Abb.4.3 Häufigkeit von „Leistungseinschränkung“
60
50%
43%
45%
40%
35%
35%
30%
25%
22%
Einschlafstörung
20%
15%
10%
5%
0%
keine
gelegentlich
regelmäßig
Abb.4.4 Häufigkeit von „Einschlafstörung“
60%
52%
50%
40%
30%
22%
26%
Durchschlafstörung
20%
10%
0%
keine
gelegentlich
regelmäßig
Abb.4.5 Häufigkeit von „Durchschlafstörung“
61
50%
45%
43%
40%
35%
35%
30%
25%
20%
22%
frühe Aufwachzeiten
15%
10%
5%
0%
keine
gelegentlich regelmäßig
Abb.4.6 Häufigkeit von „Frühe Aufwachzeiten“
50%
45%
40%
43%
35%
35%
30%
22%
25%
20%
morgens frisch u.
ausgeruht
15%
10%
5%
0%
keine
gelegentlich
regelmäßig
Abb.4.7 Häufigkeit von „Morgens frisch und ausgeruht“
62
50%
43%
45%
40%
35%
35%
30%
25%
20%
22%
morgens gerädert
15%
10%
5%
0%
nie
gelegentlich
regelmäßig
Abb.4.7 Häufigkeit von „Morgens müde und gerädert“
90%
80%
78%
70%
60%
50%
morgens
Kopfschmerzen
40%
30%
17%
20%
10%
0%
0%
keine
gelegentlich
regelmäßig
Abb.4.8 Häufigkeit von „Kopfschmerzen“
63
3.3 Rauchen
Es befanden sich unter den 23 Patienten 18 Nichtraucher (78%) und 5 (22%) Raucher.
3.4 Polysomnographie
Die Messwerte der Polysomnographie in der Patientengruppe werden in der Tabelle
dargestellt. Alle Patienten sind auf CPAP eingestellt, wobei die Enddrücke von 8-14
mmHg variieren.
Tab.12: Polysomnographische Daten von 23 OSAS-Patienten
Mittelwerte ± Standardabweichung
1.Messung
Letzte Messung
p
317,76 ± 55,84
316,8 ± 56,84
0,46
13,6 ± 16,8
16,2 ± 6.06
0,48
6,6 ± 7,8
9,3 ± 10,17
0,21
Wachanteil (min)
22,4 ± 17,9
11,86 ± 9,25
0,14
Arousal-Index (/h)
13,6 ± 21,1
11,68 ± 12,3
0,08
Apnoe-Index(AI) (/h)
8,7 ± 12,1
1,5 ± 3,22
0,04*
5,6 ± 74
7,47 ± 15,08
0,02*
obstruktive Apnoen (/h)
18,5 ± 28,9
0,78 ± 1,64
0,01*
gemischte Apnoen(/h)
5,0 ± 44,3
0,16 ± 0,48
0,11
zentrale Apnoen (/h)
13,7 ± 22,7
6,53 ± 14,36
0,13
Apnoe/Hypopnoe-Index (/h)
27,2 ± 23,5
10,03 ± 8,18
0,003*
Gesamtzahl d. Hypopnoen
94,8 ± 66
41,52 ± 31,82
0,002*
PLM-Index (/h)
7,3 ± 11
7,26 ± 21,87
0,49
mittl.Sauerstoffsättigung (%)
92 ± 3,34
94,3 ± 2,75
0,01*
Herzfrequenz (/min)
62,6 ± 25,1
63,57 ± 11,64
0,41
Min. Sauerstoffsättigung
81,7 ± 0,9
89,1 ± 3,64
0,0009*
t90(%)*¹
22,3 ± 12,4
1,14 ± 1,38
0,01*
Totale Schlafzeit (min)
REM-Schlaf (min)
Tiefschlaf
Gesamtzahl der Apnoephasen
*¹: Zeit, in der die Sauerstoffsättigung unter 90% beträgt
*Signifikanz
64
Tab.13: Polysomnographische Daten der Patienten ohne Madoparmedikation in der
ersten und letzten Messung. Mittelwerte und Standardabweichung (signifikante
Änderung mit T-Test, p(*)) (n=16)
OHNE MADOPAR
erste Messung
letzte Messung
p
321,8 ± 97,6
309,8 ± 89,7
0,37
REM-Schlaf (min)
15,3 ± 9,0
19,68 ± 9,68
0,12
Tiefschlaf
5,21 ± 5,78
9,84 ± 10,05
0,07
Wachanteil (min)
12,87 ± 11,12
24,37 ± 33,2
0,12
Arousal-Index (/h)
15,85 ± 18,86
7,67 ± 6,72
0,08
Apnoe-Index (AI) (/h)
7,68 ± 13,1
0,646 ± 1,04
0,03*
Gesamtzahl der Apnoephasen
45,9 ± 86,8
2,53 ± 4,05
0,04*
Obstruktive Apnoen (/h)
18,9 ± 33,4
0,77 ± 1,96
0,03*
gemischte Apnoen (/h)
15,38 ± 53,98
0,07 ± 2,77
0,16
zentrale Apnoen (/h)
11,54 ± 23,52
1,69 ± 3,81
0,08
Apnoe/Hypopnoe-Index (/h)
24,06 ± 20,25
9,47 ± 7,32
0,01*
Gesamtzahl d. Hypopnoen
88,69 ± 58,99
41,3 ± 31,15
0,009*
PLM-Index (/h)
8,74 ± 12,97
9,21 ± 22,9
0,47
mittl.Sauerstoffsättigung (%)
92,07 ± 3,75
93,76 ± 3,05
0,11
Herzfrequenz (/min)
66,95 ± 11,32
68,5 ± 12,81
0,37
83 ± 9,68
89,6 ± 3,1
0,004*
8,04 ± 11,4
0,61 ± 1,1
0,04*
Totale Schlafzeit (min)
Min. Sauerstoffsättigung
t90 (%)
65
Tab.14: Polysomnographische Daten der Patienten mit Madoparmedikation in der ersten
und letzten Messung. Mittelwerte und Standardabweichung (signifikante
Änderung mit T-Test, p(*)) (n=7)
MIT MADOPAR
erste Messung
letzte Messung
p
Totale Schlafzeit (min)
294,2 ± 57,4
312,92 ± 63,8
0,28
REM-Schlaf (min)
27,9 ± 30,8
21,4 ± 17,1
0,31
Tiefschlaf
11,05 ± 11,8
11,89 ± 13,1
0,45
Wachanteil (min)
31,36 ± 32,68
23,78 ± 19,9
0,31
Arousal-Index (/h)
25,35 ± 23,7
19,17 ± 16,3
0,29
Apnoe-Index(AI) (/h)
8,87 ± 9,85
2,23 ± 2,56
0,06
Gesamtzahl der Apnoephasen
37,57 ± 44,98
10,14 ± 11,4
0,08
obstruktive Apnoen (/h)
15,42 ± 19,74
0,57 ± 0,78
0,05
gemischte Apnoen (/h)
7,28 ± 14,83
0±0
0,13
zentrale Apnoen (/h)
14,8 ± 19,83
9,57 ± 11,31
0,29
Apnoe/Hypopnoe-Index (/h)
29,78 ± 27,64
10,92 ± 10,17
0,07
PLM-Index (/h)
3,67 ± 4,23
1,74 ± 1,38
0,14
mittl.Sauerstoffsättigung (%)
97,28 ± 2,78
94,57 ± 1,39
0,04*
Herzfrequenz (/min)
61,61 ± 9,73
58,9 ± 6,75
0,28
Min. Sauerstoffsättigung
82,57 ± 7,78
86 ± 11,09
0,26
t90 (%)
5,86 ± 6,37
2,31 ± 2,79
0,1
Es besteht eine deutliche Besserung der respiratorischen Parameter in allen Gruppen,
weniger deutlich unter Madopar, wobei hier Patienten bei der Erstmessung schon unter
Therapie waren.
3.5 Individueller Verlauf
Aufgrund der kleinen Fallzahl erfolgte zunächst eine Analyse im individuellen Verlauf.
Die nachstehende Abbildung zeigt eine graphische Darstellung
am Beispiel eines
Patienten mit vier Messungen. In der ersten Darstellung wurden die periodischen
Beinbewegung in Bezug auf das Auftreten mit Arousals und mit Apnoen jeweils zur
ersten und zur zweiten Nachthälfte studiert. Nach dem gleichen Schema erfolgte die
zweite graphische Darstellung, wobei hier die Arousals im Vordergrund standen und
deren Auftreten mit Beinbewegungen und Apnoen markiert wurden.
66
Insgesamt betrachtet flossen jedoch individuell zu viele Variablen ein. Für 23 Patienten
war so eine graphische Darstellung nicht möglich, da kein Trend erkennbar war. Als
effizient erschien die Betrachtung über den Gesamtverlauf. Daher wurden die ersten
Messergebnisse vor der Einleitung und die letzten Messergebnisse herausgefiltert.
E.V., 56 J., LM
200
180
160
140
120
LM 100
80
60
40
20
0
28.06.99 CPAP 10
1.Nh.
LM+Apnoe
1.Nh.
LM+Arousal
n.p.
LM(2.Nachth.)
n.p.
LM(1.Nachth.)
07.07.00 CPAP 7
28.06.99 CPAP 10
29.06.99 CPAP 10
06.07.00 CPAP 6
07.07.00 CPAP 7
E.V., 56J., Arousal
9
8
7
6
5
Arousal
4
3
2
1
0
28.06.99 CPAP 10
1Nh.
Arousal+Apnoe
1Nh.
Arousal+LM
1Nh.
Arousal
06.07.00 CPAP 6
28.06.99 CPAP 10
29.06.99 CPAP 10
06.07.00 CPAP 6
07.07.00 CPAP 7
Abb.5.1: Graphische Darstellung eines individuellen Verlaufes einer 56 jährigen
Patientin mit OSAS und PLM, im ersten Teil stehen die Beinbewegungen und
im zweiten Teil die Arousals im Vordergrund
67
L.G., 64J., LM
350
300
250
LM
200
150
100
50
24.07.98
1.Nh.
LM+Apnoe
1.Nh.
LM+Arousal
28.07.98 CPAP 7
n.p.
LM(2.Nachth.)
n.p.
LM(1.Nachth.)
0
24.07.98
27.07.98 CPAP 5
28.07.98 CPAP 7
28.04.99 CPAP 10
L.G., 64J., Arousal
100
90
80
70
60
Arousal 50
40
30
20
10
0
24.07.98 CPAP
27.07.98 CPAP 5
24.07.98 CPAP
28.07.98 CPAP 7
28.04.99 CPAP10
1Nh.
Arousal+Apnoe
1Nh.
Arousal+LM
1Nh.
Arousal
28.07.98 CPAP 7
Abb 5.2: Graphische Darstellung eines individuellen Verlaufes eines 64 jährigen
Mannes mit OSAS und PLM, im ersten Teil stehen die Beinbewegungen und
im zweiten Teil die Arousals im Vordergrund
68
3.6 Betrachtung mit und ohne Madopar-Therapie
Die Entscheidung zur Therapie war die subjektive Klage über beeinträchtigte Tagesbefindlichkeit.
Korreliert man die Zielparameter, die unten aufgelistet sind, lassen sich signifikante
Abhängigkeit zwischen den einzelnen Parameter feststellen.
Die nachfolgende Übersicht stellt die Korrelationskoeffizienten (R) und die entsprechenden Signifikanzwerte (p) dar, die sich beim Vergleich zwischen den ausgewählten Parametern der polysomnographischen Messungen und subjektiver Empfindlichkeit ergeben.
Es kristallisiert sich ein Zusammenhang zwischen subjektivem Missempfinden und
periodischen Beinbewegung in der zweiten Nachthälfte heraus. In diesem Zusammenhang ist zu erwähnen, dass es in den Morgenstunden zum partiellen Wirkungsverlust
von Madopar kommt (siehe Kommentar zu Tabelle 20).
Tab.15: Zusammenfassung der signifikanten Korrelationen bei Patienten ohne
Madopar-Therapie; erste Messung. (R: Korrelationskoeffizient; p: Signifikanzwert; ESS: Epworth Sleepiness Scale)
Ohne Madopar; erste Messung
R
p
Frühe Aufwachzeiten
Einschlafstörungen
0,924
<0,001*
Leistungsfäh.eingeschr.
Tagsüber müde
0,826
0,02*
Einschlafstörungen
Morgens Kopfschmerzen
0,773
0,004*
Durchschlafstörungen
Frühe Aufwachzeiten
0,739
0,007*
Durchschlafstörungen
Morgens Kopfschmerzen
0,676
0,16
LM(2.Nh)n.p.
LM + Arousal
0,498
0,049*
LM(2.Nh)n.p.
Arousal(2.Nh)
0,603
0.01*
Durchschlafstörungen
Arousal + LM
0,639
0.04*
Durchschlafstörung
LM(1.Nh)
-0,651
0,03*
Morgens Kopfschmerzen
Morgens frisch
-0,829
0,02*
Arousal
LM + Apnoe
-0,8
0,015*
Arousal(2.Nh)
LM + Apnoe(2.Nh)
-0,818
0,007*
Morgens frisch
Morgens gerädert
-0,775
0,04*
n.p.= nicht periodisch
69
Die Leistung ist eingeschränkt. Tagesmüdigkeit führt zu spontanem Einschlafen.
Interessant ist die negative Korrelation zwischen periodischen Beinbewegungen in der
ersten Nachthälfte und Durchschlafstörungen. Diese Feststellung lässt viele Fragestellungen offen. Treten etwa Schlafstörungen erst bei periodischen Beinbewegungen in
der zweiten Nachthälte auf?
Beinbewegungen in der 2. Nachthälfte korrelieren stark mit Arousals und Arousals
wiederum
mit
Durchschlafstörung.
Somit
kann
eine
Beziehung
zwischen
Beinbewegungen und Durchschlafstörung hergestellt werden. Die Nächthälften, in
denen die Beinbewegungen stattfinden, sind zu berücksichtigen.
Tab.16: Zusammenfassung der signifikanten Korrelationen bei Patienten ohne
Madopar-Therapie; letzte Messung. (R: Korrelationskoeffizient; p:
Signifikanzwert)
Ohne Madopar; letzte Messung
R
P
Tagsüber müde
Spontaner Schlaf tagsüber
0,972
0,01*
LM + Apnoe
Frühe Aufwachzeiten
0,865
0,029*
Konzentrationsstörung
Tagsüber müde
0,853
0,001*
Konzentrationsstörung
Spontaner Schlaf tagsüber
0,853
0,001*
Leistungsfähigkeit eingeschränkt
Tagsüber müde
0,826
0,002*
Leistungsfähigkeit eingeschränkt
Konzentrationsstörung
0,766
0,005*
Durchschlafstörungen
Frühe Aufwachzeiten
0,739
0,007*
Spontaner Schlaf tagsüber
Leistungsfähigkeit eingeschränkt
0,712
0,01*
Arousal + LM
LM(1.Nh)n.p.
0,695
0,028*
Einschlafstörung
morgens gerädert
0,56
0,05
Arousal + LM(1.Nh)
LM(2.Nh)
0,559
0,029*
LM + Apnoe
Arousal
-0,8
0,015*
Auch in der letzten Messung ohne Madopareinnahme lassen sich logische Mechanismen erkennen. Tagsüber auftretende Müdigkeit führt zu spontanem Schlaf tagsüber
und zu Konzentrationsstörungen, diese wiederum zu Leistungseinschränkung.
Die periodischen Beinbewegungen stören die Schlafarchitektur (Arousals) und bedingen
früheres Erwachen.
70
Tab.17: Korrelationen und Signifikanzwerte der Testergebnisse bei Patienten unter
Madopar-Therapie; erste Messung.
(R: Korrelationskoeffizient; p: Signifikanzwert)
Mit Madopar; erste Messung
LM + Apnoe(1.Nh)
LM + Arousal(1.Nh)
R
p
1
<0,001*
frühe Aufwachzeiten
Arousal + LM(2.Nh)
1
<0,001*
Leistungsfähigk.eingeschränkt
LM(2.NH) per.
1
<0,001*
LM + Arousal(1.Nh)
LM + Arousal(2.Nh)
1
<0,001*
Durchschlafstörung
LM(1.Nh)
1
<0,001*
LM + Apnoe
Arousal
0,949
0,026*
Durchschlafstörung
LM(2.Nh)
0,949
0,026*
Durchschlafstörung
Frühe Aufwachzeiten
0,949
0,026*
Frühere Aufwachzeiten
LM(1.Nh)
0,949
0,026*
tagsüber müde
LM + Apnoe
-0,949
0,026*
Konzentrationsschwier.
Arousal + LM(2.Nh)
-0,949
0,026*
Arousal + LM(1.Nh)
-0,949
0,026*
Arousal + LM(2.Nh)*¹
LM + Arousal(2.Nh)*²
-0,975
0,002*
morgens frisch
tagsüber müde
-1
0*
morgens frisch
*¹: Arousal tritt vor Beinbewegungen auf
*²: Beinbewegungen treten vor Arousals auf
In dieser Tabelle kristallisiert sich eine positive Korrelation zwischen Durchschlafstörung und Beinbewegung sowohl in der ersten, als auch in der zweiten Nachthälfte heraus. Hier wiederum beeinflussen auch Beinbewegungen in der ersten Nachthälfte die
Durchschlafstörung anders als bei Patienten ohne Madopareinnahme. Beinbewegungen
in der ersten Nachthälfte führen auch zu frühen Aufwachzeiten. Unter Madopareinnahme korrelieren Arousals begleitet mit Apnoen mit Beinbewegungen begleitet mit
Arousals und Apnoen. Bereits in der 1. Nacht unter Madopar sind weniger Störungen
der Tagesbefindlichkeit als ohne Madopar (Tab.15) zu verzeichnen.
71
Tab.18: Zusammenfassung der signifikanten Korrelationen bei Patienten unter
Madopartherapie; letzte Messung.
(R: Korrelationskoeffizient; p: Signifikanzwert)
Mit Madopar; letzte Messung
R
p
Leistungsfähigkeit eingeschränkt
Morgens gerädert
1
<0,001*
Konzentrationsschwierigkeit
Einschlafstörungen
1
<0,001*
Frühe Aufwachzeiten
LM(2.Nh) periodisch
1
<0,001*
Konzentrationsschwierigkeit
Tagsüber müde
0,943
0,029*
Konzentrationsschwierigkeit
Spontaner Schlaf tagsüber
0,943
0,029*
Einschlafstörung
Tagsüber müde
0,943
0,029*
Morgens frisch
Leistungsfähigkeit eingeschränkt
-0,949
0,026*
Morgens frisch
Morgens gerädert
-0,949
0,026*
Frühe Aufwachzeiten
Morgens frisch
-0,949
0,026*
Morgens frisch
LM(2.Nh) periodisch
-1
0*
In der letzten Messung wird die Beobachtung aus der ersten Messung bestätigt. Arousals korrelieren stark mit Beinbewegungen. Hier sind die Arousals nach den Beinbewegungen in der 2. Nachthälfte aufgetreten. Beinbewegung in der 2. Nachthälfte führen zu
negativer subjektiver Empfindung, wie frühe Aufwachzeit. Die restlichen Korrelationen
zwischen den subjektiven Empfindungen sind logisch und nachvollziehbar.
Die folgende Ergebnisübersicht zeigt den Mittelwert, die Standardabweichung und die
der Unterschied mittels T-Test 1. ohne Madopareinnahme, 2. bei Einnahme von
Madopar. Zur Übersicht wurden nur die erste Messung vor der Medikamenteneinnahme
und die letzte Messung berücksichtigt.
72
Tab.19: Ergebnisse der Mittelwerte, Standardabweichungen und Unterschiede der ersten
und letzten Messung bei Patienten ohne Madopareinnahme als Übersicht
(n=16)
OHNE MADOPAR
Erste Messung
Letzte Messung
p
11,76 ± 8,69
11,5 ± 8
0,46
LM(1.Nh)nicht per.
121,36 ± 83,98
152,91 ± 101,51
0,25
LM(2.Nh)per.
10,86 ± 10,04
15,66 ± 10,43
0,11
LM(2.Nh)nicht per.
61,71 ± 99,1
63,25 ± 48,94
0,48
LM + Arousal(1.Nh)
9,25 ± 9,21
28,66 ± 28,34
0,039*
LM(1.Nh)per.
LM + Arousal(2.Nh)
5 ± 2,72
9 ± 6,32
0,077
LM + Apnoe(1.Nh)
12,7 ± 9,91
11,28 ± 7,39
0,37
LM + Apnoe(2.Nh)
7,44 ± 5,96
5,8 ±4,43
0,28
Arousal(1.Nh)
22,36 ± 35,16
10,85 ± 7,91
0,15
Arousal(2.Nh)
22,66 ± 29,65
12 ± 14,41
0,13
Arousal + LM(1.Nh)
4,69 ± 5,8
5,62 ± 4,37
0,34
Arousal + LM(2.Nh)
7,84 ± 6,18
5,62 ± 4,98
0,18
Arousal + Apnoe(1.Nh)
7,55 ± 13,18
14,75 ± 24,92
0,3
Arousal + Apnoe(2.Nh)
11,37 ± 20,67
1,33 ± 0,58
0,1
3,5 ± 0,85
2,71 ± 1,49
0,12
Spontaner Schlaf tagsüber
Tagsüber müde
2,6 ± 0,84
2,14 ± 1,07
0,18
Konzentrationschwierigkeit
3,1 ± 0,88
2,57 ± 0,98
0,13
Leistungfähigk.eingeschrä.
3,2 ± 1,03
2,85 ± 1,34
0,29
2,9 ± 1,37
2,57 ± 1,51
0,32
3 ± 0,94
3,28 ± 1,11
0,29
2,7 ± 0,67
2,42 ± 1,39
0,32
Einschlafstörung
Durchschlafstörung
Frühe Aufwachzeiten
Periodische Beinbewegungen sind unter CPAP-Therapie erhöht.
73
Tab.20: Ergebnisse der Mittelwerte, Standardabweichungen und Unterschiede der ersten
und letzten Messung bei Patienten mit Madopareinnahme als Übersicht (n=7)
Mit Madopar
Erste Messung
Letzte Messung
p
LM(1.Nh.) per.
80,25 ± 115,04
50,50 ± 82,577
0,22
LM(2.Nh.) per.
83.0 ± 1,41
106,0 ± 213,32
0,15
LM + Arousal(1.Nh)
16,8 ± 14,8
10,5 ± 5,80
0,21
LM + Arousal(2.Nh)
12,6 ± 12,14
34,67 ± 30,67
0,17
LM + Apnoe(1.Nh)
9,33 ± 12,89
2,33 ± 1,15
0,11
LM + Apnoe(2.Nh)
33,5 ± 40,52
7,33 ± 6,81
0,09
Arousal(1.Nh)
5,4 ± 3,28
14,4 ± 8,85
0,04 *
Arousal(2.Nh)
14,67 ± 15,82
7,33 ± 7,44
0,26
Arousal+LM(1.Nh)
9, ± 8,98
7,4 ± 7,4
0,38
Arousal+LM(2.Nh)
4,8 ± 38,18
7,17 ± 10,67
0,22
Arousal + Apnoe(1.Nh)
10,2 ± 15,74
3,5 ± 2,12
0,2
Arousal + Apnoe(2.Nh)
25 ± 31,58
5 ± 2,65
0,22
Tagsüber müde
4 ± 0,71
2,5 ± 0,578
0,01*
Spontan. Schlaf tagsüber
3 ± 1,63
1,75 ± 0,5
0,11
Konzentrationsschwie.
3 ± 0,82
2,0 ± 0
0,04*
Leistungsfäh.eingeschr.
3,75 ± 0,96
1,25 ± 0,5
0,004*
Einschlafstörung
1,75 ± 0,5
1,0 ± 0
0,002*
3 ± 1,83
1,5 ± 0,57
0,1
Frühere Aufwachzeiten
2,25 ± 1,5
2,0 ± 0
0,38
Morg. frisch u. ausgeruht
2 ± 0,82
3,25 ± 0,96
0,04*
3,75 ± 0,86
1,75 ± 0,5
0,01*
1,5 ± 1
1,25 ± 0,5
0,34
5,4 ± 3,28
14,4 ± 8,85
0,04 *
4 ± 0,71
2,5 ± 0,578
0,01*
Leistungsfähig.eingesch.
3,75 ± 0,96
1,25±0,5
0,004*
Einschlafstörung
1,75 ± 0,5
1,0±0
0,002*
2 ± 0,82
3,25±0,96
0,04*
3,75 ± 0,86
1,75±0,5
0,01*
3 ± 0,82
2,0±0
0,04*
Durchschlafstörung
Morgens gerädert
Morgens Kopfschmerzen
Signifikante
Unterschiede
Spontane Arousal(1.Nh)
Tagsüber müde
Morg. frisch u ausgeruht
Morgens gerädert
Konzentrationsschwierig.
Spontane Arousals werden zwar tendentiell mehr, Arousals in Verbindung mit Apnoen
und LM werden jedoch gesenkt (insbesondere unter Berücksichtigung der starken
Streuung bei der 1. Messung). Die subjektive Befindlichkeit ist deutlich gebessert.
74
Spontane Arousal 1. Nachthälfte
25
20
15
Erste Messung
Letzte Messung
10
5
0
Tagsüber müde
5
4,5
4
3,5
3
Erste Messung
Letzte Messung
2,5
2
1,5
1
0,5
0
Leistungsfähigkeit eingeschränkt
5
4,5
4
3,5
3
2,5
Erste Messung
Letzte Messung
2
1,5
1
0,5
0
75
Morgens frisch und ausgeruht
4,5
4
3,5
3
2,5
Erste Messung
Letzte Messung
2
1,5
1
0,5
0
Einschlafstörung
2,5
2
1,5
Erste Messung
Letzte Messung
1
0,5
0
Morgens gerädert
5
4,5
4
3,5
3
2,5
Erste Messung
Letzte Messung
2
1,5
1
0,5
0
76
Konzentrationsschwierigkeit
4,5
4
3,5
3
2,5
Erste Messung
Letzte Messung
2
1,5
1
0,5
0
Abb.6: Darstellung der signifikanten Unterschiede in der ersten und letzten Messung
mit Madopareinnahme
77
Tab.21: Ergebnisse der Mittelwerte, Standardabweichungen und Unterschiede bei
Madopareinnahme und ohne Madopareinnahme in der letzten Messung
Vergleich Mit/Ohne
Madopar
Letzte Messung
Ohne Mad.
LM(1.Nh)per.
Mit Mad.
P
50,50 ± 82,577
0.06
152,91 ± 101,51
106,0 ± 213,32
0,18
15,66 ± 10,43
10,5 ± 5,80
0,05
9 ± 6,32
7,33 ± 6,81
0,31
11,28 ± 7,39
14,4 ± 8,85
0,14
7,17 ± 10,67
0,4
11,5 ± 8
LM(2.Nh)per.
LM + Arousal(1.Nh)
LM + Arousal (2.Nh)
Arousal (1.Nh)
Arousal (2.Nh)
12 ± 14,41
Arousal+Apnoe(1.Nh)
5,62 ± 4,37
Spontaner Schlaf tagsüber
1,33 ± 0,58
1,75 ± 0,5
3,5 ± 2,12
0,27
0,19
Konzentrationsschwierigkeit
2,71 ± 1,49
2,0 ± 0
0,3
Durchschlafstörung
2,85 ± 1,34
1,5 ± 0,57
0,17
frühere Aufwachzeiten
2,57 ± 1,51
2,0 ± 0
0,24
morgens Kopfschmerzen
1,96 ± 0,7
1,25 ± 0,5
0,09
2,57 ± 0,98
1,0±0
0,03*
Signifik.Unterschiede
Einschlafstörung
LM+Arousal 1.Nachthälfte
30
25
20
15
Ohne Madopar
Mit Madopar
10
5
0
78
LM+Apnoe 1.Nachthälfte
40
35
30
25
Ohne Madopar
Mit Madopar
20
15
10
5
0
Einschlafstörungen
4
3,5
3
2,5
Ohne Madopar
Mit Madopar
2
1,5
1
0,5
0
Abb.7: Darstellung der signifikanten Unterschiede bei Madopareinnahme und ohne
Madopareinnahme in der letzten Messung
Auffällig ist, dass die periodischen Beinbewegungen in der ersten Nachthälfte unter
Madopareinnahme gesunken sind, wobei die periodischen Beinbewegungen morgens
zunehmen. Das deutet wohl auf einen partiellen Wirkungsverlust von Madopar hin.
Unter Madopartherapie tritt eine deutliche subjektive Besserung ein.
Arousals, die gleichzeitig mit PLM auftreten werden unter Madopar gesenkt. Die
Ausgangszahl der PLM unter Madopar war höher, aber der hohe PLM-Index war ein
Auswahlkriterium für die Madopartherapie.
79
4. Diskussion
Unsere retrospektive Studie umfasste OSAS-Patienten mit in der Polysomnographie
nachgewiesenen periodischen Beinbewegungen. Mit einem durchschnittlichen Alter von
62,6 ± 9,7 Jahren (Schwankungsbreite 46-80) wird ein typisches Kollektiv von OSASPatienten mit hoher Prävalenz repräsentiert (Peter et al., 1992).
Da die Prävalenz der Erkrankung bei Männern im Gegensatz zu Frauen erheblich höher
ist, überwogen männliche Patienten in der Studie (Rasche et al., 1994).
Die Polysomnographie, einschließlich des Elektroenzephalogramms (EEG), der
Elektrookulographie (EOG), der Elektrokardiographie (ECG), dem Luftstrom an Mund
und Nase mittels eines Thermistors, den thorakoabdominalen Bewegungen mittels
pneumatischen Gürteln und der transkutanen Sauerstoffsättigung durch Pulsoxymetrie,
wurde mit dem ALICE3-System (Healthdyne, USA) durchgeführt.
4.1 Auswirkung der Polysomnographie auf den Schlaf
Die bei allen OSAS-Patienten in einer stabilen Phase durchgeführte Polysomnographie
zeigte ein insgesamt pathologisches Schlafprofil während der Testnacht. Der Anteil des
Tiefschlafes (6,6 ± 7,8) sowie des REM-Schlafes (13,6 ± 16,8) waren im Durchschnitt
reduziert. Die pathologische Schlafstruktur in der untersuchten Patientengruppe kann als
eine Beeinträchtigung der Schlafstruktur im Sinne eines First Night-Effektes bedingt
durch Verkabelungen mit den Sensoren für die Polysomnographie bewertet werden. Als
Nachteil der stationären Polysomnographie sind der Schlaf in ungewohnter Umgebung
und extern festgelegte Schlafzeiten zu nennen. So kann der Patient seinen gewohnten
Schlafrhythmus
nicht
nachgehen,
wobei
nach Chervin die Messfühler der
Polysomnographie die untersuchten Personen nicht dermaßen beeinträchtigt, dass die
von uns ermittelte Veränderung des Schlafprofils erklärbar wäre (Chervin, 1997). Daher
ergab sich die Frage, ob periodische Beinbewegungen zusätzlich den Schlaf stören.
Die Leitfrage, die diese Untersuchung prägte war, ob Patienten mit OSAS und PLM im
Schlaf, deren Atemsituation optimal eingestellt ist, von einer medikamentösen Therapie
mit L-Dopa zusätzlich profitieren. Im nachfolgenden werden unsere Ergebnisse
diskutiert.
80
4.2 Assoziation von OSAS und PLM
Mehrere Studien belegen, dass OSAS und PLM nicht selten gemeinsam auftreten.
Schönbrunn hat als Ursache für die Koinzidenz beider Erkrankungen verschiedene
Thesen gestellt:
1. Es handele sich um ein zufälliges Zusammentreffen
2. Die durch die eine Erkrankung verursachte Störung der Schlaf-Wach-Periodik ziehe
die 2. nach sich.
3. Beiden Erkrankungen liege eine gemeinsame Ursache zugrunde.
Am einsichtigsten sieht Schönbrunn die letzte These (Schönbrunn, 1990). Human- und
tierexperimentelle Untersuchungen zeigten, dass Funktionen im Schlaf, wie Atmung,
Muskeltonus, Herzschlag einer gemeinsamen Regulation durch Zentren des
Hirnstammes unterliegen (Hobson et al., 1986). Verständlicherweise würde dann eine
Dysfunktion in diesen Zentren eine Störung mehrerer autonomer Funktionen wie
Atmung, Muskeltonus usw. verursachen. Bei den periodischen Beinbewegungen
vermutet man eine Enthemmung eines gemeinsamen Rhythmusgebers in den
schlafregulierenden Hirnstammzentren.
Iriarte et al. sahen auch eine häufige Assoziation zwischen PLM und OSAS. In einer
prospektiven Studie wurden klinische und respiratorische Parameter bei Patienten mit
und ohne PLM bei OSAS Patienten verglichen.
Zusammenfassend kristallisieren sich zwei verschiedene Standpunkte heraus: Der erste
besagt, dass OSAS und PLM parallel, zufällig nebeneinander auftreten. Im Gegensatz
zum ersten Standpunkt maskiert das OSAS die periodischen Beinbewegungen.
Iriarte et al. untersuchten die Prävalenz von PLM bei OSAS Patienten und korrelierten
diese mit klinischen und respiratorischen Parametern. Bei 24% der OSAS Patienten
fanden sie zusätzlich PLM. Bezogen auf die Müdigkeit gab es keine Differenzen
zwischen Patienten mit PLM und Patienten ohne PLM, wobei respiratorische Parameter
(AHI-Wert) bei Patienten ohne PLM schlechter waren (Iriarte et al., 2001).
81
4.3 Tagesmüdigkeit bei OSAS und PLM
In dem von uns untersuchten Patientenkollektiv zeigte sich eine subjektive
Beeinträchtigung der Tagessymptomatik trotz optimaler Einstellung des OSAS mit
CPAP-Therapie. Nach dem Fragebogen von Siegrist zur Schlafanamnese litten 60%
unter regelmäßiger Tagesmüdigkeit, 52% unter gelegentlicher Konzentrationsschwierigkeit, 43% unter regelmäßiger Leistungseinschränkung und Einschlafstörung und 52%
litten unter regelmässiger Durchschlafstörung.
Die Ansicht, dass PLM Tagesmüdigkeit verursachen kann, wird in früheren (AncoliIsrael, Coleman, Kales, 1986) und auch in neueren (Hening, 1999; Montplaisir, 2000)
Studien über PLMD und in der internationalen Klassifikation der Schlafstörungen
ausgedrückt.
Es wird angenommen, dass Arousals zu Tagesschläfrigkeit führen. Da PLM häufig mit
Arousals auftreten, wird auch angenommen, dass PLM Schläfrigkeit verursachen. Diese
Annahme wurde durch Mendelson angezweifelt (Mendelson, 1996). Auch Chervin
konnte 2001 keinen Beweis liefern, dass PLM, verbunden mit und ohne Arousals,
Tagesschläfrigkeit erzeugen, bzw. mit Arousals stärkere Tagesschläfrigkeit besteht
(Chervin, 2001).
Coleman sieht ebenfalls keine Korrelation zwischen dem PLM-Index und der Tagesschläfrigkeit, wobei hier auch andere neurologische Erkrankungen, wie z.B. Narkolepsie, OSAS, Depression enthalten waren.
Wie stark eine PLMD zur übermäßigen Tagesschläfrigkeit beiträgt, ist umstritten
(Montplaisir, 2000).
Einige Studien belegen, dass periodische Beinbewegungen assoziiert mit anderen
Schlaf- oder neurodegenerativen Erkrankungen auftreten, die ebenfalls Tagesmüdigkeit
verursachen (Montplaisir, 2000; Nicolas, 1998). Unsere Resultate unterstützen diese
Hypothese (Kombination mit OSAS).
Vorher erschienene Studien, wie z.B. Mendelsons Studie mit 518 Schlafapnoe- Patienten und Chervins Studie mit 1124 Patienten mit Schlafstörungen bestätigen unsere
Annahme, dass eine höhere Rate von PLM und besonders PLM-Arousals mit erhöhter
Schläfrigkeit verbunden sind. In unserer Studie besteht eine Korrelation zwischen
Arousal+LM mit Durchschlafstörung bei Patienten ohne Madoparmedikation in der
ersten Messung (und eine Korrelation zwischen Arousal + LM mit Konzentrationsschwierigkeit in der letzten Messung (Tab.13).
82
Es kristallisiert sich ein Zusammenhang zwischen subjektivem Missempfinden und
periodischen Beinbewegung in der zweiten Nachthälfte heraus. Das könnte darauf
hinweisen, dass der Mensch in den Morgenstunden durch abnehmende Schlaftiefe
anfälliger auf Reize reagiert (frühe Aufwachzeiten/ LM(2.Nh.)per. R= 1, morgens
frisch/LM(2.Nh.)per. R= -1)
In diesem Zusammenhang ist zu erwähnen, dass es in den Morgenstunden zum
partiellen Wirkungsverlust von L-Dopa kommt (siehe Kommentar zu Tabelle 20).
Mendelson untersuchte Patientenpopulation unterschied sich stark von den anderen
Studien. Seine Patienten (73%) beklagten sich über Schlafstörungen in der Nacht,
Schlafunterbrechungen, und eine reduzierte Gesamtschlafzeit von 5 Stunden. Chervins
Studie befasste sich mit der Frage nach einer Korrelation zwischen PLMS und subjektiver Veränderung. Seine Studie umfasst 1124 Personen mit einer schlafbezogene Atemstörung (SDB). 24% hatten eine PLMD, 35% eine Schlaflatenztest von <5 Minuten.
Patienten mit einer stärker ausgeprägten SDB hatten eine erhöhte Apnoe- und Hypopnoerate, eine geringere minimale Sauerstoffsättigung, höhere Tagesmüdigkeit und eine
erstaunlicherweise geringere PLM- Rate.
Er fand eine negative Korrelation zwischen objektiver Schläfrigkeit und PLM. Die
These, dass
PLM Schläfrigkeit erzeugt, wird kontrovers diskutiert. Wichtig zu
erwähnen ist, dass unsere Ergebnisse auf Fragebogenangaben beruhen. Mendelson und
Chervin jedoch haben MSLT-Untersuchungen durchgeführt. Allerdings korrelieren
MSLT und subjektive Angaben nicht, so dass für bestimmte Therapieeffekte die
subjektiven Angaben aussschlaggebend sind (Kotterba et al., 1998).
Nicolas untersuchte 34 Patienten mit übermäßiger Tagesschläfrigkeit und erhöhtem
PLM mit dem MSLT, einer elektrophysiologischen Beurteilung der Schläfrigkeit und
sah eine negative Korrelation zwischen der Schlafeffizienz und der mittleren Schlaflatenz. Also je höher die Schlafeffizienz, umso schneller schlafen die Patienten tagsüber
ein. Dieses würde bedeuten, dass Tagesschläfrigkeit keine Konsequenz des Nachtschlafdefizites ist, sondern Patienten generell schneller einschlafen. Die PLMS und die nächtliche Schlafunterbrechungen sind nicht die primäre Ursache der exzessiven Tagesmüdigkeit, trotz hoher Neigung, nachts und während des Tages zu schlafen. Das
Vorhandensein von PLMS sollte die Diagnose von idipathischer Hypersomnie nicht
ausschließen.
83
In unserer Studie wurde retrospektiv gesehen, dass in den Morgenstunden auftretende
PLM zu eingeschränkter Tagesbefindlichkeit führen.
PLM per se bedingen keine medikamentöse Therapie. Für die Therapie ergeben sich in
Zusammenschau unterschiedliche Konsequenzen. Wenn die exzessive Tagesmüdigkeit
durch die PLM bedingt wäre, würde man Medikamente nehmen, die PLM reduzieren.
Hier wäre die Untersuchung unter langwirksamer Dopa-Therapie zu fordern. Die
Psychostimulantien zeigten einen hohen positiven therapeutischen Effekt bei Hypersomnie.
Zu fordern wäre vergleichende Studien mit dopaminerger und PsychostimulantienTherapie bei PLM unter OSAS. Beurteilt werden müsste die Tagessymptomatik mit
immer gleichen Instrumenten.
4.4 Schlafprofil und PLM
Auf der Basis von polysomnographischen Daten fanden Lugaresi PLM im Schlaf nicht
verantwortlich für Schlaffragmentierung (Lugaresi, 1972). Für andere Autoren jedoch
waren PLM ein wichtiger Grund für Schlafstörungen. (Coleman, 1982; Guilleminault et
al., 1996 ).
Karadeniz beschäftigte sich mit der Frage, ob PLM für Schlafstörung verantwortlich
seien. Hierzu untersuchte er die Makro- und Mikrostruktur von 10 Patienten mit und
ohne PLM. Die totale Schlafzeit bei Patienten ohne PLM war signifikant länger als die
Schlafzeit bei Patienten mit PLM. Kurzdauernde Wachphasen waren signifikant
häufiger bei Patienten mit PLM, während langdauernde Wachphasen bei Patienten mit
PLM und ohne PLM gleich häufig auftraten. Da es keine signifikanten Differenzen in
der Makro- und Mikroschlafstruktur und EEG-Aktivität bei PLM Patienten vorhanden
waren, stellte Karadeniz die Hypothese auf, dass periodische Beinbewegungen nicht
primär Schlafstörungen verursachen (Karadeniz, 2000). In unserer Studie änderten sich
die Schlafstadien nicht gravierend. Die Totale Schlafzeit blieb sowohl in der ersten als
auch in der letzten Messung gleich. Der REM-Schlaf stieg ganz leicht von 13,6 auf 16,2
min an. Der Tiefschlaf stieg leicht an, wobei der Wachanteil abfiel (siehe Tabelle 9).
Coleman et al. berichteten, dass Schlaf-Wach Störungen mit PLM assoziiert sind, und
zur Entstehung dieser Bewegungen führen können (Coleman, 1990).
84
4.5 Einfluss von nCPAP-Therapie auf PLM
Der CPAP-Einfluss bei OSAS Patienten in Bezug auf das Auftreten von PLM und den
Verlauf wurde in dieser Studie untersucht.
In unserer letzten Polysomnographiemessung ohne Madoparmedikation waren die
Patienten in unserer Studie mit CPAP optimal eingestellt. Hierbei kristallisiert sich
heraus, dass es unter CPAP-Therapie zu keiner Senkung von PLM kommt, sondern eher
zum Anstieg (LM(1.Nh): erste Messung: 11,76 ± 8,69; letzte Messung 11,5 ± 8. LM
(2.Nh): 10,86 ± 10,04; letzte Messung 15,66 ± 10,43). Diese Ergebnisse sprechen für
eine Demaskierung der PLM unter CPAP.
Unter einer suffizienten nCPAP (nasal continuous airways pressure)- Therapie registrierte PLM könnten daher für eine persistierende Tagessymptomatik ursächlich sein.
In unserer Studie kam es unter CPAP-Therapie zu einer Besserung der Tagessymptomatik, wobei diese Besserung in nur einem geringen Ausmaß war.
Kotterba et al. untersuchten 65 OSAS- Patienten vor Einleitung und in den ersten beiden
Nächten der nCPAP-Therapie. Der Apnoe/Hypopnoe-Index war hierbei deutlich
rückläufig (von 28,8 ± -18,4/h auf 11,5 ± 13,0/h, p< 0,01). 26 Patienten wiesen einen
initialen PLM-Index >5/h auf, der unter der Therapie rückläufig war (von 14,6 ± 6,4/h
auf 10,7 ± 7,8/h), einhergehend mit einer signifikanten Zunahme der Schlafstadien 3
und 4. Bei 22 Patienten mit einem PLM>5/h nahm dieser während der Therapie zu (von
2,7 ± 1,2 auf 5,6 ± 7,7/h p<0,01). 17 Patienten entwickelten erst unter der nCPAPTherapie PLM (10,9 ± 3,2 PLM/h). Die Optimierung des nCPAP-Druckes änderte nicht
die PLM-Frequenz. Obwohl Pathogenese und klinische Bedeutung von PLM bei OSASPatienten noch nicht sicher geklärt sind, deuten diese Studienergebnisse auf mögliche
unterschiedliche Therapiestrategien hin. Bei Patienten mit einer Abnahme der PLM
unter der Therapie scheinen die Beinbewegungen zumindest teilweise durch das OSAS
bedingt und die alleinige nCPAP-Therapie ist u.U. ausreichend.
Zusammenfassend zeigten Patienten unter CPAP mit einem höheren PLM-Index einen
abfallenden Beinbewegungsindex und eine Besserung der Schlafqualität kennzeichnend
durch zunehmenden Anteil der Schlafstadien 3 und 4. Bei diesen Patienten scheint PLM
mindestens teilweise durch OSAS induziert zu sein (z.B. durch Hypoxie). NCPAP kann
eine suffiziente Therapie sein.
In der zweiten Gruppe stieg der PLM-Index während der nCPAP Therapie. Daher
schienen sie durch diese Therapie demaskiert worden zu sein. Es bestand ein Mangel
85
von Schlafstadium 3 und 4 während der Therapie. In dieser Gruppe, welche die
Mehrzahl der Patienten enthält (39/65), wird eine unabhängige Koexistenz von PLM
und OSAS postuliert. Diese Patienten können von einer Medikation profitieren, die
ähnlich bei RLS Patienten gegeben wird (L-Dopa oder Dopaminagonisten), wenn sie an
Tagesmüdigkeit leiden trotz erfolgreicher nCPAP-Therapie.
Auch McCall (1993) stellt drei Hypothesen auf:
1. Das Schlafapnoesyndrom kann bereits vorhandene PLM nach der CPAP-Therapie
in Vorschein treten lassen.
2. CPAP diene als Stimulus, PLM zu induzieren.
3. Der Stress gegen CPAP zu Atmen stimuliere das sympathische Nervensystem,
welches PLM aktiviert.
Weitere Studien befassen sich mit PLM bei OSAS-Patienten. Briellmann unterscheidet
periodische und nicht periodische sowie apnoeassoziierte und unabhängig vorkommende nächtliche Muskelaktivität in den Beinen. Nicht- periodische Beinbewegungen waren
streng mit Apnoen assoziiert und verschwanden während der CPAP-Therapie. Die Pausen zwischen den Beinbewegungen waren länger bei denen, die mit Atemstörungen
assoziiert sind und kürzer wenn sie unabhängig auftreten. Für die letzte Gruppe wurde
eine Koexistenz von OSAS und PLM postuliert. Diese Patienten entwickelten apnoeunabhängige Beinbewegungen während der CPAP-Therapie als Hinweis auf ein unabhängiges oder nur CPAP-induziertes Syndrom.
Guilleminault et al erklärten, dass nicht n-CPAP per se, sondern eher die Zeit, in der die
Patienten während der CPAP-Benutzung auf den Rücken liegen, ein wichtiger Faktor
für das Auftreten von Beinbewegungen ist. 50% von einer untersuchten Subgruppe von
OSAS-Patienten (meistens übergewichtig und älter) hatten eine reduzierte Leitgeschwindigkeit der peripheren Nerven. Viele von ihnen hatten leichte Rückenbeschwerden. Auf dem Rücken liegende Position könnte zu einer verstärten Stimulierung der
tiefen motorischen Neuronen und zu einer verstärkten sensorischem Input führen. Diese
Signale seien für eine motorische Antwort zu schwach, reichten aber aus, um periodische Beinbewegungen zu verursachen.
Diese Theorie wurde durch die Hypothese unterstützt, dass die Beinbewegungen von
einer schlafabhängigen Disinhibition von einer absteigenden inhibitorischer Nervenbahn, wie z.B. bei einer spinaler Läsion (Yokota, 1991) verursacht werden.
86
Kryger und Yamashiro beschrieben einen nicht veränderten PLM- Index, jedoch einen
reduzierten PLM Arousal- Index während der CPAP Therapie (Kryger und Yamashiro,
1994).
PLM treten mit dem Alter verstärkter auf, wobei nicht alle Patienten über Tagessymptomatik klagen (Hening, 1999).
Die exzessive Tagesmüdigkeit und die Sauerstoffentsättigung während des Schlafes
beeinflussen auch die Lebensqualität.
Zusammenfassend moduliert die CPAP-Therapie das Auftreten und die Häufigkeit von
PLM.
4.6 Tagesschläfrigkeit und Lebensqualität bei OSAS
Bei OSAS-Patienten ist die Lebensqualität stärker beeinträchtigt als in der Normalbevölkerung und verbessert sich mit effektiven Maßnahmen wie z.B. CPAP. Untersucht
wurden Beziehungen zwischen Lebensqualität, Schweregrad des OSAS, Tagesschläfrigkeit, neuropsychologischen Funktionen. Es wurden Fragebögen, wie das Epworth
Sleepiness Scale (ESS), Siegrist-Fragebogen (SDS), SF-36 (Short Form 36
Questionnaire) verwendet (Akashiba, 2000).
Exzessive Tagesschläfrigkeit korreliert mit Abfall von Lebensqualität. In der Studie von
Akashiba fand man keine Korrelation im ESS und SF-36. SF-36 korrelierte stark mit
der Self-Rated Depression Scale (CSDS), ein Messverfahren der depressiven
Stimmung. Depressive Verstimmung verschlechterte die Lebensqualität. Die Ergebnisse
der SF-36 waren erheblich niedriger als in der Kontrollgruppe. Da exzessive Tagesmüdigkeit ein primäres Symptom bei OSAS-Patienten ist und ein wichtiges Symptom für
das alltägliche Leben, scheint es mit der Abnahme der Lebensqualität verknüpft zu sein
(Baldwin, 2001). Hinzutretende schlafbezogene Störungen wie die PLM beeinflussen
zusätzlich die Lebensqualität und Tagesbefindlichkeit negativ.
4.7 Therapie der PLM
Leitlinien zur Therapie von PLM sind nur für RLS erstellt worden. Die Therapieform
sind zentral wirksame Substanzen, wie L-Dopa, eventuell gefolgt von Dopaminagonisten, bei Nichtansprechen der Symptomatik kommen dann Opiate, Clonidin und
Benzodiazepine zum Einsatz. Diese sind Medikamente, die auch in der Behandlung der
87
Parkinson-Erkrankung eingesetzt werden. Dies ist notwendig zu wissen, da diese Präparate für RLS und PLM (noch) einen Off-Label-Gebrauch darstellen. Mit Restex® ist
inzwischen ein L-Dopa-Präparat speziell für RLS zugelassen. Es enthält 100 mg LDopa und 25 mg des Decarboxylasehemmers Benserazid.
RLS und Parkinson sind zwei völlig unterschiedliche Krankheitsbilder. Bei der
Parkinsonerkrankung liegt ein Dopaminmangel vor, beim RLS ist die Ursache noch
nicht sicher geklärt. Die Literatur weist auf Dopa-Zusammenhänge hin.
4.7.1 L-Dopa
Therapie der Wahl bei RLS sind dopaminerge Mittel. Trenkwalder et al. fanden, dass
eine einzelne Dosis von 100/200 mg Levodopa mit einem peripheren Decarboxylasehemmer den PLM-Arousal-Index bei urämischen und idiopathischen RLS während der
ersten 4 Stunden nach der Einnahme reduzieren. Subjektive Schlaf- und Lebensqualität
verbesserten sich unter dieser Therapie (Trenkwalder, 1995). Sie ist die derzeit am
besten geprüfte Wirksubstanz (Akpinar, 1987).
Eine deutliche Reduktion der Einschlafdauer und Verbesserung der Schlafqualität
zeigen alle Patienten unter einer L-Dopa- Therapie mit 100/25 mg L-Dopa/Benzerazid.
Eine Kombinationsbehandlung mit L-Dopa und mit dem Non- Ergotderivat und
Dopaminagonisten Ropinirol führt auch zur deutlichen Besserung der RLS-Symptome,
welche über Monate anhält (Oechsner, 1998).
4.7.2 Dopaminagonisten
Die Einnahme von Bromocriptin zeigt eine Verbesserung der subjektiven Beschwerden
und PLMS-Parameter (Walters et al., 1988).
Pergolid (HWZ: 7-16 Std.), zeigt eine wesentliche Verbesserung der RLS-Symptomatik,
eine signifikante Reduktion der PLM und assoziierte Weckreaktionen (Wetter et al.,
1999).
Es ist von Interesse, dass Dopaminagonisten wie Pergolid oder Ropinirol die Zahl der
Arousals assoziiert mit PLM verringert, wohingegen es zur Steigerung der gesamten
Zahl der Arousals und vor allem spontanen Arousals kommt. Dieser Effekt könnte
bezogen werden auf eine Inhibition von Dopaminneurotransmission über eine
Aktivierung von präsynaptischen D2-Rezeptoren.
Folglich ist der Effekt von dopaminergen Mitteln auf den Schlaf kompliziert in Bezug
88
auf die Dosierung und Rezeptoraffinität.
Den akuten Effekt von 0,5 mg Ropinirol, hat Sforza im Jahr 2000 bei unbehandelten
RLS-Patienten im Vergleich zur Placeboeinnahme in Bezug auf PLM, Arousal und
respiratorische Werte untersucht (Sforza, 2000). Im Jahr 2001 veröffentlichen Saletu et
al. eine weitere Studie über die Wirkung von Ropinirol in Bezug auf PLM-Patienten
(Saletu et al., 2001). Die Ergebnisse bei RLS-Patienten sind nur partiell auf PLMPatienten übertragbar.
4.7.3 Opiate
Benzodiazepine gelten heute im Gegensatz zu früher als eine alternative Therapie. Sie
reduzieren die sensiblen Symptome und die Arousals sowie die Aufwachphasen, wobei
sie auf das Auftreten von PLMS keine spezifischen Wirkungen zeigen (Branche et al.,
1982; Montagna et al., 1984; Read et al., 1981).
4.7.4 Antikonvulsiva
Nach Ehrenberg und Eisensehr induziert wohl Valproinsäure eine signifikante
Reduktion der PLMS- Frequenz und des PLMS-Arousal Indexes. Sie hat sich als
effektiv und nebenwirkungsarm erwiesen (Ehrenberg und Eisensehr, 2000).
4.7.5 Clonidin
Wagner et al. zeigte 1996, dass in kontrollierten Studien Clonidin RLS-Beschwerden
zwar reduziert, jedoch eine Abnahme einer Schlafeffizienz bei verkürzter Einschlafzeiten, sowie eine Abnahme der PLM-Frequenz zeigt (Wagner, 1996). So wird heute
Clonidin in der Behandlung des RLS nicht mehr eingesetzt.
4.8 Nachweis von Störungen im Dopa-Stoffwechsel
Eine 123J-Iodobenzamide SPECT Studie zeigte eine Reduktion von striatalem D2
Rezeptor Bindung bei PLM und RLS: Diese Ergebnisse zeigen eine Beteiligung von
dienzephalischen spinalen dopaminergen System in Übereinstimmung mit einer weiteren PET-Studie von Turyanski et al. (Turyanski et al., 1999). Sie suggerieren eine
reduzierte Putamen D2- Bindung in RLS wegen einer reduzierten zentralen
dopaminergen Transmission. Es resultiert eine prefrontale Überaktivität, welche
89
umgekehrt mit striatal dopaminer Transmission korreliert. Die neue 18-F-Flourodeoxyglucose und Flourdopa PET Studie von Trenkwalder konnte keine Änderung im
kortikalen Metabolismus und Auffassungsvermögen der Basalganglien demonstrieren.
RLS Patienten mit nur sensorischen Symptomen zeigte eine Aktivität des bilateralen
Cerebellums und des kontralateralen Thalamus, wobei solche mit zusätzlich
auftretenden periodischen Beinbewegungen während der Schlaflosigkeit eine erhöhte
Aktivität des roten Nucleus und der Seite der retikulären Entstehung am Hirnstamm
zeigt. Einige elektrophysiologische Studien sehen den Hirnstamm oder auch den
Rückenmark selbst als Generator für PLM (Bucher, 1999). Bei Patienten mit
Myelopathie und PLM wurde die Hypothese gestellt, dass eine Rückenmarkläsion das
Hervortreten eines spinalen PLM Generators unterbricht durch Unterbrechung
absteigende inhibitorische Bahnen.
4.9 Einfluss der L-Dopa- Therapie auf die Tagessymptomatik
In der vorliegenden Arbeit sollte die Wirkdamkeit von Madopar in Bezug auf den PLMIndex und das subjektive Befinden beurteilt werden. In unserer Studie wurden polysomnographische Werte vor und nach Madoparmedikation verglichen. Hierbei kam es
unter Madoparmedikation zu einer subjektiven Verbesserung, wobei der PLM-Index
sich nur in der 1. Nachthälte reduzierte.
Tab.21: Ergebnisse der Mittelwerte, Standardabweichungen und Signifikanz der ersten
und letzten Messung bei Patienten mit Madopareinnahme als Übersicht (n=7)
Mit Madopar
Erste Messung
Letzte Messung
p
Tagsüber Müde
4 ± 0,71
2,5 ± 0,578
0,01*
Spontaner Schlaf Tagsüber
3 ± 1,63
1,75 ± 0,5
0,11
Konzentrationsschwie.
3 ± 0,82
2,0 ± 0
0,04*
Leistungsfäh.eingesch
3,75 ± 0,96
1,25 ± 0,5
0,004*
Einschlafstörung
1,75 ± 0,5
1,0 ± 0
0,002*
3 ± 1,83
1,5 ± 0,57
0,1
2,25 ± 1,5
2,0 ± 0
0,38
2 ± 0,82
3,25 ± 0,96
0,04*
3,75 ± 0,86
1,75 ± 0,5
0,01*
1,5 ± 1
1,25 ± 0,5
0,34
Durchschlafstörung
Frühere Aufwachzeiten
Morgens frisch u ausgeruht
Morgens gerädert
Morgens Kopfschmerzen
90
Obwohl Madopar nur eine Besserung der periodischen Beinbewegungen in der 1.
Nachthälfte bewirkt, also keine Wirkung bezüglich der gesamten Schlafstruktur zeigt,
kommt es zu subjektiver Besserung. Auffällig war bei der letzten Messung unter
Madopar, dass Beinbewegungen in der 2. Nachthälfte anstiegen (erste Messung: 83,0 ±
1,41, letzte Messung: 106,0 ± 213,32). Diese Feststellung ist ziemlich verwirrend.
Wenn man davon ausgehen würde, dass periodische Beinbewegungen subjektives
Missempfinden verstärken würde, dürfte sich das subjektive Missempfinden sich nicht
reduzieren.
In anderen Studien veränderte sich die Schlafqualität nicht signifikant.
Die abendliche Gabe von L-Dopa führt zu einer Suppression der PLMS im ersten
Drittel der Nacht und zu einem Rebound im letzten Drittel, wenn die Medikation ihren
Wirkspiegel unterschritten hat. Eine Besserung der Tagessymptomatik wurde auch von
anderen gefunden (Dorow, 1997). Bei den erwähnten Literaturangaben ist jedoch zu
bedenken, dass unterschiedliche Patientenkollektive untersucht wurden.
Unter Umständen reicht die PLM-Reduktion in der 1. Nachthälfte für eine Besserung
der Tagessymptomatik. Der Tiefschlaf ist insbesondere in der 1. Nachthälfte wichtig
(Rasche, 1994).
4.10 Einfluss der Arousals auf die Tagessymptomatik
Häufige Arousals können Tagesmüdigkeit hervorrufen, und einige PLM sind mit
Arousals assoziiert, welche aus Polysomnographien nach Standard EEG Kriterien
abgeleitet werden können. PLM können ein wichtiger Faktor für schlechte Schlafqualität durch Provokation von Mikroarousals sein (Walters et al., 1991). Auch Montplaisir
sah eine positive Korrelation zwischen der Anzahl von periodischen Beinbewegungen
und der Anzahl von Mikroarousals (Montplaisir, 1994). Mendelson jedoch sah keine
Korrelation zwischen Tagesmüdigkeit und PLM-Arousal-Index (Mendelson, 1997).
In unserer Studie sanken Arousals, die im Zusammenhang mit Beinbewegungen
auftraten, unabhängig von der Reihenfolge, unter Madoparmedikation. (LM+Arousal
1.Nh sank von 16,8 auf 10,5, Arousal+LM 1.Nh sank von 9 auf 7,1). Also könnte die
These gestellt werden, dass Madopar Arousals reduziert. Die verminderte Anzahl der
Arousals führt nun zu einer Verminderung der Tagesmüdigkeit, da wie oben schon
erwähnt eine positive Korrelation zwischen Arousals und Tagesmüdigkeit besteht.
91
Somit könnte die subjektive Besserung unter Madopar erklärt werden, trotz Persistenz
der PLM-Index.
Andere Studien zeigen unterschiedliche Ergebnisse. Montplaisir und Arroyo sahen unter
L-Dopa eine Persistenz der Mikroarousals und eine Senkung von PLM (Arroyo und
Montplaisir, 1996). Bei den erwähnten Literaturangaben ist jedoch, wie schon erwähnt,
zu bedenken, dass unterschiedliche Testverfahren zur Anwendung kamen und
unterschiedliche Patientenkollektive untersucht wurden.
Es gibt Hinweise, dass periodische Beinbewegungen auch einen Einfluss auf andere
vegetative Symptome haben (Juony und Sforza, 2002). Arousals können mit einer
Steige-rung der myographischen (McNamara, 1999), respiratorischen (Carley, 1996),
und kardialer Aktivität (Sforza, 1999) einhergehen.
Als Zusammenfassung ist zu erwähnen, dass
1. kardiale und zerebrale Änderungen in Assoziation mit PLM auftreten auch ohne
Arousals
2. die kombinierte Steigerung in der Delta-Aktivität und HF vor PLM zeigt, dass
diese Änderungen ein Teil der Arousalantwort während der PLM sind
3. die Arousalstärke während der PLM bestärkt, dass die menschliche Arousalantwort
eine Weiterentwicklung vom ZNS Aktivität von Hirnstamm zur kortikalen Ebene ist.
Als Einfluss auf die Tagesschläfrigkeit sind daher komplexe vegetative Mechanismen
und mögliche Arousals zu sehen, die in diesem Komplex bisher nicht analysiert wurden.
92
5. Zusammenfassung:
In der Polysomnographie sind bei vielen Patienten mit obstruktivem Schlaf-ApnoeSyndrom (OSAS) periodische Beinbewegungen (PLM) nachweisbar. Die bisherigen
Studien lassen offen, ob eine zufällige Koinzidenz oder eine gegenseitige Beeinflussung
der Syndrome vorliegt. Sowohl die Apnoen im Rahmen des OSAS als auch die PLM
bedingen Arousals (Weckreaktionen im EEG):
Es wird zum Teil ein Einfluss der nCPAP-Therapie auf die PLM beschrieben. Insbesondere bei persistierender Tagessymptomatik muss über eine mögliche medikamentöse
Therapie der PLM entschieden werden.
Vorhandene Polysomnographiesysteme erkennen Arousals und Beinbewegungen nur
unvollständig.
In der Doktorarbeit wurde aus bereits vorliegenden Polysomnographien von Patienten
mit OSAS und PLM nochmals eine manuelle Nachbearbeitung durchgeführt. Insbesondere wurde klassifiziert, ob Arousals vor, während, oder nach respiratorischen und
motorischen Events auftreten, um so ihre Auswirkung auf die Schlafstruktur zu
beurteilen. Der retrospektive Ansatz wurde gewählt, da Untersuchungen von einzelnen
Patienten über mehrere Jahre vorliegen und so der Therapieverlauf über längere Zeiträume beurteilt werden kann.
Es erfolgte eine manuelle Nachauswertung der Polysomnographien, die mit dem Gerät
ALICE 3 der Firma Heinen und Löwenstein im Schlaflabor der BG Kliniken
Bergmannsheil-Universitätsklinik abgeleitet wurden.
Dabei manuelles Scoren und Errechnen der Indizes/Stunde für
Apnoen
Arousals
Periodische Beinbewegungen
Beurteilung und Klassifizierung der zeitlichen Reihenfolge der o.g. Parameter, Bezug
zu Schlafstadien, Korrelation zu objektiven Parametern der Schlafstadienanalyse und
subjektiven Angabe zur Leistungsfähigkeit am Tage (erhoben durch die Epworth
Sleepiness Scale und strukturierter Fragebögen zur Schlafapnoe).
Es wurden mindestens 3 Untersuchungen in einem Kollektiv von 23 Patienten
ausgewertet. Davon haben 7 zeitweise eine L-Dopa-Therapie erhalten.
Insgesamt ist die Therapie der PLM schwierig, da die Zielparameter unterschiedlich
definiert werden.
93
Die Anzahl der periodischen LM im Schlaf wurde durch Madopar nur in der ersten
Nachthälfte reduziert, aber die Anzahl der mit LM assoziierten Arousal wurde reduziert.
In unserer Studie konnte unter CPAP- Therapie bereits ein positiver Effekt auf die
Tagessymptomatik nachgewiesen werden. Verbliebene Beeinträchtigungen, (wie
„tagsüber müde“, „spontaner Schlaf tagsüber“, „Konzentrationsschwierigkeiten“,
„Leistungsfähigkeit eingeschränkt“, „Einschlafstörungen“, „Durchschlafstörungen“,
frühe Aufwachzeiten“, „morgens frisch und ausgeruht“, „morgens gerädert“, „morgens
Kopfschmerzen“) assoziieren wir mit PLM. Unter L-Dopa konnte ein positiver Effekt
auf die Tagessymptome nachgewiesen werden. Insgesamt ist der Einfluss der
dopaminergen Medikation komplex zu sehen, übergeordnete vegetative Zentren sind
beteiligt.
Die Medikation muss sich auch am Leidensdruck des Patienten orientieren, da die
dopaminerge oder weitere Therapie (analog um RLS) auch deutliche Nebenwirkungen
und unter Umständen auch eine Erhöhung der Arousals zur Folge hat.
Aber weitere Untersuchungen sind mit größeren Kollektiven notwendig. Es fehlen langfristige prospektive Studien mit gleichen Beurteiungsskalen. Wünschenswert wären
dabei dann auch folgende Verfahren (SPECT, PET) und Vergleiche der unterschiedlichen Medikamente.
94
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7. Danksagung
Die vorliegende Arbeit ist das Ergebnis einer Studie, die ich entgegenkommenderweise
im Schlaflabor der Medizinischen Klinik III, Abteilung für Pneumologie, Allergologie
und Schlafmedizin der Berufgenossenschaftlichen Kliniken Bergmannsheil, Universitätsklinik der Ruhr- Universität Bochum, durchführen durfte. Frau PD Dr. med. Kotterba danke ich ganz herzlich für die Bereitstellung des Themas der Dissertation, für die
großzügige Möglichkeit der Auswertung von Patientendaten und
sowie für ihre
freundliche Unterstützung. Sie hatte stets Zeit und Geduld für unzählige Fragen und
Probleme meinerseits und unterstützte mich jederzeit mit kompetenten Ratschlägen und
Hilfestellungen.
Auch war ich immer wieder auf die geduldige und sachkundige Unterstützung des
Schlaflabor-Teams angewiesen, bei dem ich mich auf diesem Weg herzlich bedanke.
107
8. Lebenslauf
Meral Balci, geb.: Bozkurt
Castroperst.82
45711 Datteln
Tel.: 02365/366029
Geburtsdatum:
4.6.1978
Geburtsort:
Herne
Familienstand:
verheiratet
Staatsangehörigkeit: deutsch
Konfession:
moslemisch
Schulausbildung:
1984-1988
Grundschule Herne
1988-1997
Gymnasium Wanne
1997
Abitur
Medizinstudium:
1997-1999
Vorklinik an der Ruhr-Universität-Bochum
August 1999
Ärztliche Vorprüfung
1999-2003
Klinischer Studienabschnitt an der Ruhr-UniversitätBochum
August 2000
1.Staatsexamen
August 2002
2. Staatsexamen
November 2003
3. Staatsexamen
2002-2003
Praktisches Jahr: Stammhaus: Marienhospital Herne,
Universitätsklinik der Ruhr-Universität-Bochum
Berufstätigkeit:
Seit Januar 2004
Ärztin im Praktikum in der Vestischen Kinderklinik, Datteln
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