Block 4 - MedUni Wien

Seminar Stoffwechsel
Block 4
(Version von Johannes Schmid)
Block 4
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1
Zunahme des BMI und von Typ-2 Diabetes
BMI
Type-2 diabetes
http://www.washingtonpost.com/wp-srv/special/health/weight-of-the-world-bmi/
2
B
C
A
D
E
F
Erklären Sie diese Abbildung!
Wo finden diese Vorgänge statt?
A, B, C, D, E und F stellen Enzyme dar. Welche?
Wie werden Monosaccharide durch Zellmembranen transportiert?
Aus: Schmidt, Lang, Heckmann, 2011 (modifiziert)
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3
A) Spaltung der Kohlenhydrate an den Dünndarm-Epithelzellen (Enterozyten)
A… Amylase (Speichel, Pankreas)
B… Lactase
C… Isomaltase
D… Maltase
E… Maltase
F… Invertase (Saccharase)
B) Absorptionsmechanismus für Monosaccharide:
3… Na/Glucose Symporter (gegen Glucose-Gradient, durch Na-Gradient angetrieben)
2… GLUT5 Fructose Transporter
1… GLUT2 Glucose Transporter (entlang des Gradienten)
3
Saccharose (engl. sucrose)
α β
> Glucose-Multimer
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Erklären Sie anhand dieser
Abbildungen, wie Proteine im
Darm verdaut und absorbiert
werden.
Aus: Schmidt, Lang, Heckmann, 2011 (modifiziert)
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Proteinverdauung und Absorption der Proteolyseprodukte.
A Darmlumen: Spaltung der Proteine und Polypeptide in Oligopeptide und
Aminosäuren. Bürstensaummembran: Weitere Spaltung der Oligo-peptide durch
spezifische Peptidasen und Aufnahme der Di- und Tripeptide
sowie der Aminosäuren. Zytoplasma: Spaltung von Di- und Tripeptiden durch
Zytosolpeptidasen in Aminosäuren. Basolaterale Membran: Ausschleusung der
Aminosäuren aus der Zelle ins Pfortaderblut.
B (oben) Absorption von Tri- und Dipeptiden. (1) Oligopeptid, H + -Symporter, (2) Na +
/H + -Austauscher. AS Aminosäuren, DP Dipeptidasen, TP Tripeptidasen.
B (unten) Absorption von Aminosäuren durch Aminosäuren-Austauscher (1) und
verschiedene sekundär-aktive Na + -Symporter (2). (3) Aminosäuren-Uniporter (AA+)
5
Erklären Sie anhand dieser Abbildung, wie Lipide im Darm
verdaut und absorbiert werden.
1. Was muss geschehen damit die Enzyme wirksam werden
können?
2. Was ist für die Micellenbildung notwendig und welche
Funktion haben Micellen?
3. Was geschieht in den Enterozyten?
4. Wie gelangen Chylomikronen (CM) ins Blut und was ist ihr
weiteres Schicksal?
Abbildung aus: Schmidt, Lang, Heckmann, 2011
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Abb. 38.26. Fettverdauung und Absorption der Lipolyseprodukte.
A Triacylglycerole (Triglyzeride, Fette) werden im Darmlumen durch Kolipase und
Lipase in freie Fettsäuren (FFS) und 2-Monoacylglycerole (2-MAG) gespalten, mizellar
gelöst und aus den Mizellen in die Enterozyten aufgenommen.
B Absorption der Lipolyseprodukte. Kurz- und mittelkettige freie Fettsäuren werden
nach Absorption direkt ans Blut abgegeben. Die in der Zelle aus langkettigen
Fettsäuren und 2-Monoacylglycerolen resynthetisierten Triacylglycerole gelangen, mit
einer Eiweißhülle versehen, als Chylomikronen in die Lymphe. MZ gemischte
Mizellen; FS Fettsäuren; MAG Monoacylglycerol; CM Chylomikronen
Antworten:
1. Emulgierung (durch Gallensäuren, Lezitin und Scherkräfte > ca. 1 µm große
Tröpfchen)
2. Gallensäuren… Mizellenbildung etwa 5 nm Durchmesser, Funktion Aufnahme in
die Zellen
3. Lipid-Resynthese im ER
4. Hülle der Mizellen > Cholesterin, PL und Apolipoproteine > Golgi > sekr. Vesikel >
Freisetzung als CM (ca. 500 nm Durchmesser) > Lymphe > Ductus thoracius > Blut
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Cholesterin-Ester
Fettsäure
Cholesterin
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Die Abbildung stellt ein
(schematisieres) Lipoprotein dar.
Ordnen Sie folgende
Lipoprotein-Bestandteile
Jeweils den blauen Kästchen
zu:
Cholesterin
Cholesterin-Ester
Phospholipide
Triglyceride
Apoproteine
Begründen Sie Ihre
Entscheidung!
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8
Die Abbildung stellt ein
(schematisieres) Lipoprotein dar.
Ordnen Sie folgende
Lipoprotein-Bestandteile
Jeweils den blauen Kästchen
zu:
Cholesterin
Cholesterin-Ester
Phospholipide
Triglyceride
Apoproteine
Begründen Sie Ihre
Entscheidung!
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Erklären Sie an
Hand dieser
Abbildung den
endogenen und
exogenen
LipoproteinStoffwechsel
Aus: Speckmann, Hescheler, Köhling (2013)
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Der Lipoproteinstoffwechsel kann in 3 Bereiche gegliedert werden, die aber in engem
Zusammenhang stehen:
I … exogener Transportweg der intestinal resorbierten Lipide (Chylomikronen)
II … endogener Transportweg der hepatischen Lipide (VLDL, LDL)
III … reverser Cholesterintransport von nicht-hepatischen Zellen zur Leber (HDL)
CEPT: Cholesterinester-Transferprotein. LCAT: Lecithin-Cholesterin-Acyltransferase
10
Wo befinden wir uns hier?
Welche Vorgänge finden hier statt?
Abb. aus: Speckmann, Hescheler, Köhling (2013)
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Mitochondrion
FS-CoA > beta-Oxidation > Acetyl-CoA
Pyruvat > Acetyl-CoA
Acetyl-CoA > Zitratzyklus (TCA Tricarbonsäure cycle, Krebs-Zyklus) – weil Zitrat 3
Carboxygruppen hat
Atmungskette: Elektronentransfer auf elementaren Sauerstoff > O- + 2H+ > H2O
ATP-Synthese über den H+ Gradienten
UCP… uncoupling protein:
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Entkopplung der Mitochondrien durch
UCP (uncoupling protein)
> keine ATP Synthese, sondern nur Wärme-Produktion
(im braunen Fett, brown adipose tissue, BAT)
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In dieser Abbildung stellen die 3 „M“s die
Hauptmahlzeiten dar. Erklären Sie die dargesellten
Substrat- und Insulinschwankungen im Plasma
(Ursachen/Wirkungen)
Aus: Speckmann, Hescheler, Köhling (2013)
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Insulin
1. Beschreiben sie die Regulation der Insulinsekretion.
2. Wie wirkt Insulin auf zellulärer Ebene?
3. Welche Stoffwechselprozesse in Leber, Muskulatur
und Fettgewebe werden durch Insulin beeinflusst?
4. Wie werden diese Stoffwechselwege durch Insulin
beeinflusst?
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1. Glucose in den beta-Zellen des Pankreas > erhöht intrazelluläres ATP > ATPabhängige Kaliumkanäle schließen sich > Depolarisation der Membran > voltage
gated Calciumkanäle gehen auf > induzieren die Sekretion von Insulin-beladenen
Vesikel
2. Bindung an Insulin-Rezeptor (Tyrosin Kinase > Autophosphorylierung) > Absinken
des Blutglukose Spiegels durch Aufnahme der Glucose in die Zellen (GLUT4
Translokation an die Membran); Förderung der Glykogensynthese in Leber und
Muskel
3. hemmt Lipolyse im Fettgewebe, fördert Glykogen-Synthese, hemmt Glycolyse
4. Signalkaskaden über den Rezeptor ausgelöst, Kinasen, Adapter Proteine..
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A
B
C
[Modifiziert nach Speckmann, Hescheler, Köhlig (2013)]
Welche Hormone sind in A, B und C
wirksam?
Was bewirken diese in den Zellen der
dargestellten Organe?
Pr: Protein, Glg: Glycogen, Glc: Glucose, As:
Aminosäuren, KK: Ketonkörper, TG: Triglyceride
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A: Insulin, B: Glucagon, C: Katecholamine (Noradrenalin, Adrenalin…)
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Ein 45-jähriger Mann hat aus religiösen Gründen
eine Woche gefastet. Dadurch ist ein
Blutglucosespiegel auf ca. 70% der Normalwertes
abgesunken. Dennoch fühlt er sich nicht
benommen. Was kann sein Gehirn in dieser
Situation als Energiequelle verwenden?
a.
-Hydroxybuttersäure
b.
Lipoproteine
c.
Linolensäure
d.
Palmitinsäure
e.
Mehrere der Genannten
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Richtig: a)
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In welchen Stoffwechselsituationen bildet
die Leber vermehrt Ketonkörper?
A) Bei verminderter beta-Oxidation von Fettsäuren
B) Bei verminderter Lipolyse
C) Im Hungerstoffwechsel
D) Bei Insulinmangel (Diabetes mellitus)
E) Bei Kohlenhydrat-reicher Ernährung
Begründen Sie Ihre Antwort und erklären Sie,
warum die nicht gewählten Antworten falsch sind.
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Richtig: C und D
A und B) Verminderte beta-Oxidation oder verminderte Lipolyse würde eine
Reduktion der Ketonkörper verursachen (Ketonkörper kommen aus der betaOxidation über Acetyl-CoA – und sind sozusagen eine Transportform von Acetyl-CoA).
C) Im Hungerstoffwechsel, wenn zu wenig Kohlenhydrate vorhanden sind, werden
Ketonkörper aus den Fettreserven gebildet
D) Insulin-Mangel induziert einen Hungerstoffwechsel auch bei ausreichender
Kohlenhydratzufuhr, da zu wenig Glucose in die Zellen aufgenommen wird (die dann
stattdessen im Blut erhöht ist).
E) Kohlenhydratreiche Ernährung würde eine Lipolyse (und die Entstehung von
Ketonkörpern) eher unterdrücken und den Aufbau von Speicherfett bewirken.
Um ihre Leistung zu steigern verwenden manche
Spitzensportler, insbesondere Ausdauersportler, das
„Dopingmittel“ Erythropoietin. Kaum jedoch wird
es von Kraftsportlern verwendet. Was ist der
Grund?
1.
Die durch Erythropoietin gesteigerte Erythrozytenzahl ist
beim Kraftsport hinderlich.
2.
Beim Kraftsport ist die Affinität des Hämoglobins für den
Sauerstoff erhöht.
3.
Beim Kraftsport wird Energie in erster Linie anaerob
gewonnen.
4.
Beim Kraftsport wird Energie hauptsächlich aus Fettsäuren
gewonnen. Dafür wird kein Sauerstoff benötigt.
5.
Mehrere Aussagen treffen zu.
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richtig: 3
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Stoffwechsel bei kurzzeitigem
Fasten (einige Tage)
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Skern/Chiba 20
2013
Zusammenfassung der früheren Folien
Glukoneogenese in der Leber aus Muskelprotein (Transaminierung von Pyruvat zu
Alanin), v a für das Gehirn, Fettsäuren nicht über die Bluthirnschranke gelangen.
Ketonkörper für Herz, Niere, Muskel. Herz ist auch Lactatverwerter. Aus Fettsäuren
kann keine Glukose entstehen, da mindestens C3-Bruchstücke benötigt werden.
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Stoffwechsel bei längerem
Fasten (nach 7-10 Tagen)
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Skern/Chiba 21
2013
Bedeutung der Ketonkörper im längerfirstigen Hungerzustand steigt. Auch das Gehirn
kann bis zu 30% seines (reduzierten) Energiebedarfs aus Ketonkoörpern gewinnen.
Muskel Herz und Niere verbrennen Fettsäuren und ebenfalls Ketonkörper.
Erythrozyten sind auf Glucose angewiesen, da sie keine Mitochondrien und damit
keinen oxidativen Stoffwechsel haben.
21
Der respiratorischen Quotient spiegelt wider, welches Substrat
vom Skelettmuskel verwendet wird.
Was ist der respiratorische Quotient?
Warum und wie verändert er sich, wenn der Muskel statt
Kohlenhydraten Fett als Energiequelle verwendet?
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RQ = CO2 Produktion (VCO2) / O2 Verbrauch (VO2); jeweils in l/min.
RQ = 0.707 bedeutet 100% Stoffwechsel über Fette, ein Wert von >= 1.0 bedeutet
100% Stoffwechsel über Kohlenhydrate.
Bei intensiver körperlicher Arbeit übersteigt die Kohlenstoffdioxidproduktion die
Sauerstoffaufnahme, wodurch Werte von > 1 entstehen. Zunehmender anaerober
Stoffwechsel, z.B. während eines Stufentest, fördert Freisetzung von Kohlendioxid
über das Bikarbonat-Puffersystem. Dadurch wird mehr CO2 produziert als O2
aufgenommen und der RQ ist entsprechend >1. In der Erholungsphase nach
intensiven Belastungen wird das produzierte Kohlendioxid vermehrt abgeatmet,
dadurch steigt der RQ nach Belastungsabbruch an.
Fettverbrennung benötigt mehr Sauerstoff – deshalb ist der RQ niedriger
Der Abbau von 1 g Glykogen setzt ca. 4,1 kcal, der Abbau von 1 g Fett ca. 9,3 kcal frei
22
Potential sites of regulation of muscle glucose uptake during exercise.
[From Rose and Richter (261).]
Fall 1: Übergewichtiger Patient
Ein Patient namens Kurt Wallander kommt in Ihre Praxis, da eine
Verletzung, die er sich bei einem Einsatz zugezogen hat, nicht
heilt. Der Patient wiegt bei einer Körpergröße von 180cm 110kg
(BMI 34). Sein Schlaf ist in letzter Zeit stärker als üblich gestört,
da er nachts mehrfach mit Harndrang aufwacht. Er gibt an, oft
ein starkes Durstgefühl zu empfinden.
Eine Blutuntersuchung ergibt folgende Werte:
Cholesterin 290mg/dl
Triglyceride 280mg/dl
Nüchternblutzucker 310mg/dl
Harnsäure 8.1 mg/dl
HbA1c 10.0%
HOMA Index 6.5
Fragen:
Welche Stoffwechselentgleisung diagnostizieren Sie?
Erklären Sie den Zusammenhang zwischen Körpergewicht und
den Laborparametern.
Wie erklärt sich der Zusammenhang biochemisch?
Wodurch erklärt sich das Durstgefühl?
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Skern/Chiba 24
2013
Der Fall beschreibt Kurt Wallander im 3. Roman der Serie von Henning Mankell, der
unter den charakteristischen Symptomen des Diabetes mellitus Typ II leidet. Das
Beispiel zeigt, das dem T2DM eine kombinierte Lipid und KH-Stoffwechselstörung
zugrunde liegt. Die metabolische Situation wird durch das Übergewicht verstärkt und
führt zu Insulinresistenz (cave: eine Insulinresistenz kann nicht nur bei
übergewichtigen Personen vorliegen (siehe übernächstes Fallbeispiel)). Durch die
Insulinresistenz ist die Situation nicht mehr durch einen erhöhten
Plasmainsulinspiegel kompensiert. Der Insulinspiegel ist hoch, der Blutzuckerspiegel
auch. Der HOMA Index ist das mathematische Produkt der beiden Werte dividiert
durch einen Faktor und ist umso höher, je ausgeprägter der Diabetes ist. Diabetiker
haben im Schnitt einen HOMA Index von >5. Das HbA1c ist ein Parameter für die
längerfristige Entgleisung und/oder Einstellung des Diabetes, da das Hämoglobin
nicht enzymatisch glykosyliert wird (reversible Bildung einer Schiff Base zwischen der
Aldehydgruppe der offenen Form der Glucose und Lysin-Aminogruppen im Protein
gefolgt von einer Amadori-Umlagerung zu einem stabilen Produkt). Da Erythrozyten
(siehe SA1) eine Lebensdauer von 120 Tagen haben, kann eine integrale Beurteilung
über den Zeitraum von Monaten erfolgen.
Die Polyurie ist durch die osmotische Wirkung der in den Harn filtrierten und nicht
mehr komplett rückresorbierten Glukose im Harn bedingt, die osmotisch Wasser im
Tubulussystem zurückhält und dadurch die Einkonzentrierung von Harn vermindert.
Der Flüssigkeitsverlust durch die Niere muss durch verstärkte Wasserzufuhr
ausgeglichen werden.
24
Der sogenannte HOMA-Index (Homeostasis Model Assessment) ist ein
mathematisches Modell, das eine Berechnung der Insulinresistenz und der
Betazellfunktion erlaubt [3]. Nach 12-stündiger Nahrungskarenz wird morgens das
Nüchterninsulin und die Nüchternglucose (Nüchternblutzucker) bestimmt. Die
Berechung geschieht wie folgt:
HOMA-Index = Insulin (nüchtern, µU/ml) x Blutzucker (nüchtern, mg/dl) / 405
Stadium
HOMA-Index
1
<2
2
2,0 - 2,5
Insulinresistenz
3
2,5 - 5,0
4
> 5,0
Beschreibung
Insulinresistenz eher unwahrscheinlich
Hinweis auf eine mögliche
Insulinresistenz sehr wahrscheinlich
Durchschnittswert bei Typ 2-Diabetikern
24
Fall 2: Normalgewichtiger Patient
Ein Patient, 55 Jahre, sucht Ihre Praxis auf, da bei einer
Routineuntersuchung folgende Laborwerte gefunden wurden und
drei der vier unten angegebenen Werte oberhalb des
Referenzbereichs liegen:
Cholesterin 260mg/dl
Triglyceride 210mg/dl
Nüchternblutzucker 105mg/dl
Harnsäure 7.3 mg/dl
Der Patient wiegt bei einer Körpergröße von 175cm 70kg (BMI
23).
Fragen:
Wie beurteilen Sie diese Werte?
Besteht ein medizinischer Handlungsbedarf?
Welches weitere diagnostische Vorgehen würden Sie empfehlen?
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Skern/Chiba 25
2013
Referenzbereiche: Chol Idealbereich <200mg/dl, Triglyceride <150mg/dl, BZ
110mg/dl, Harnsäre 6.8mg/dl.
Normaler BMI.
Drei Werte oberhalb des Referenzbereichs, BZ innerhalb Referenzbereichs. Der
Patient hat ein metabolisches Syndrom und aufgrund der Spätfolgen der erhöhten
Lipidwerte ist die Verabreichung von Lipidsenkern zu erwägen, falls diätetische
Maßnahmen nicht zum Erfolg führen. Die Durchführung eines oGTT und die
Bestimmung des Insulinspiegels sowie die Ermittlung des HOMA Indices wäre zu
überlegen.
Der orale Glukosetoleranztest, kurz oGTT, dient dem Nachweis einer gestörten
Glukoseverwertung und der Frühdiagnostik des Diabetes mellitus. Bei manifestem
Diabetes mellitus ist er kontraindiziert, weil dadurch der Blutzuckerwert zu stark
ansteigen würde.
25
Fall 3: Normalgewichtiger Patient
Ein Patient kommt in Ihre Praxis, da bei einer
Routineuntersuchung folgende Laborwerte gefunden wurden:
Cholesterin 240mg/dl
Triglyceride 200mg/dl
Nüchternblutzucker NBZ 120 mg/dl
Harnsäure 7.0 mg/dl
Der Patient wiegt bei einer Größe von 187cm 79kg (BMI 23).
Fragen:
Wie beurteilen Sie diese Werte?
Besteht ein medizinischer Handlungsbedarf?
Falls ja, welches weitere diagnostische Vorgehen würden Sie
empfehlen?
Würden Sie einen oralen Glucosetoleranztest (oGTT) für indiziert
halten?
Block 4
Zentrum für Physiologie und Pharmakologie
Skern/Chiba 26
2013
Es handelt sich um einen damit auch diagnostizierten Diabetiker, da der NBZ Spiegel
>110mg/dl ist. In einem solchen Fall besteht medizinischer Handlungsbedarf im Sinne
einer Diabetestherapie (Diät, Bewegung, medikamentöse Therapie). Die Messung des
HOMA Index und des HbA1c sind anzuraten. Ein oGTT ist absolut kontraindiziert, da
der Blutglukosespiegel massiv ansteigen kann.
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