Myotone Muskeldystrophie (DM1) mit Phänotyp eines APS

Kinderrheumatologie
Kasuistik
Myotone Muskeldystrophie (DM1)
mit Phänotyp eines APS (autoimmune polyendocrine syndrome)
M. Krumrey-Langkammerer1; W. Müller-Felber2; L. Zeller1; M. Prelog3; J.-P. Haas1
1Deutsches
Zentrum für Kinder- und Jugendrheumatologie (DZKJR), Garmisch-Partenkirchen; 2Integriertes SPZ,
Dr. v. Haunersches Kinderspital, LMU München; 3Universitäts-Kinderklinik Würzburg, Universitätsklinikum Würzburg
Hintergrund
Die myotone Dystrophie Typ 1 (Morbus
Curschmann-Steinert, DM1) zeigt eine
große phänotypische Varianz, oft auch innerhalb betroffener Familien. Bei klinischem Verdacht lässt sich die DM1 durch
den direkten Nachweis der TrinukleotidRepeat-Expansion auf Chromosom 19q sichern. Primäre Blickdiagnosen aufgrund
der typischen Klinik mit myopathischer
Facies, typischerweise erst Schwäche der
distalen, im Verlauf auch der proximalen
Muskulatur, und Atrophie der Halsbeugemuskulatur sind beschrieben. Die Klinik
manifestiert sich jedoch häufig anfangs
diskret, was die Diagnose zunächst erschweren kann. Daneben können vielfältige extramuskuläre Symptome auftreten,
was die DM1 zu einer Multisystemerkrankung macht.
Typische extramuskuläre Symptome
sind:
1. Katarakt,
2. kardiale Beteiligung mit Herzrhythmusstörungen,
3. Hirnnervenbeteiligung,
4. Transaminasenerhöhung (unspezifische
Hepatopathie) und
5. endokrine Störungen.
Wir berichten den Fall einer Jugendlichen,
die aufgrund einer unklaren Systemerkran-
Korrespondenzadresse
Dr. Manuela Krumrey-Langkammerer
Deutsches Zentrum für Kinder- und Jugendrheumatologie (DZKJR)
Gehfeldstraße 24, 82467 Garmisch-Partenkirchen
Tel.: 0 88 21/701 117
E-Mail: [email protected]
arthritis + rheuma 2016; 36: 344–348
kung und rezidivierender Candida-Infektionen primär unter dem Verdacht auf ein
autoinflammatorisches Geschehen zu Diagnostik und Therapie aufgenommen wurde. In einer komplexen Symptomatik wies
schließlich die erst im Verlauf aufgefallene
Aktionsmyotonie bei Faustschluss der
rechten Hand auf eine neurologische
Grunderkrankung hin.
Kasuistik
Eine 14 8/12 Jahre alte Patientin stellte sich
mit rezidivierenden Bauch-, Kopf- und Gelenkschmerzen seit zwei bis drei Jahren am
DZKJR vor.
In der Anamnese der Patientin war, bei
einer Größe von 147 cm (1. Pzt.), Gewicht:
42 kg (5. Pzt.), ein Kleinwuchs unklarer
Ätiologie bekannt. Die Geburt war zum
Termin mit einem Gewicht von 2500 g erfolgt, es gab einen stationären Aufenthalt
von vier Wochen wegen Fieber und
schlechter Gewichtszunahme in der Neugeborenenperiode.
Schon als Kleinkind hatte sie ein ungelenkes Bewegungsmuster und stets einen
zarten Habitus gezeigt. Im Vordergrund
der Symptomatik standen lange abdominelle Beschwerden mit fast täglichen
Bauchschmerzen.
Im Vorfeld der Vorstellung war deshalb
eine umfangreiche gastroenterologische
Abklärung erfolgt. Bei mehrfacher endoskopischer Abklärung und Biopsien (2013,
2014) wurde eine Zöliakie diagnostiziert
und bioptisch gesichert, die sich unter glutenfreier Ernährung nur gering besserte.
Daneben bestanden ein Verdacht auf eine
undifferenzierte, chronisch entzündliche
Darmerkrankung sowie bei Anstieg der
Transaminasen bis zum Zehnfachen der
Norm auch der Verdacht auf eine Autoimmunhepatitis, ohne dass leberspezifische
Autoantikörper gefunden wurden (histologischer Befund der Leberbiopsie [2014]
unspezifisch, ohne floride Entzündung).
Der Verdacht auf eine möglicherweise
ursächliche, rheumatische/autoimmunologische Grunderkrankung ergab sich vor allem aufgrund der seit mehreren Jahren rezidivierenden Candida-Infektionen an
Mundwinkeln, Haut und Genitale (chronisch mukokutane Candidiasis [CMC]).
Einhergehend (über mindestens zwei bis
drei Jahre) mit Kopfschmerzen mehrmals
pro Woche traten Arthralgien in den
Sprung-, Hand- und Ellenbogengelenken
und Schmerzen im HWS- und LWS-Bereich auf. Die Beschwerden zeigten keine
ausgeprägte Morgenwendigkeit, es gab keine Gelenkschwellungen oder sichtbaren Synovialitiszeichen. Die Patientin beschrieb
Ruhe- und Bewegungsschmerz bis in Unterschenkelmitte, sie fühlte sich in den ersten
Morgenstunden „unbeweglicher“. Sie verspürte oft Müdigkeit, nahm aber am Alltag
und Schulalltag ohne Einschränkungen – allerdings bei bekannter Dyskalkulie – teil.
Es lagen anamnestisch keine Hinweise
auf unklare Fieberepisoden, vermehrte
bakterielle Infekte oder Exantheme vor.
Allerdings wurden vermehrtes Schwitzen
– auch tagsüber – und Schwindel angegeben.
Klinische Befunde bei Aufnahme
•
•
Rötung und Verkrustung beider
Mundwinkel, Rötung der Interdigitalräume beider Hände, geringe Schuppung. Kein Exanthem, kein Ikterus.
Muskeleigenreflexe insgesamt abgeschwächt, sonst keine Hinweise auf
fokale neurologische Auffälligkeiten,
kein Faszikulieren.
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Kinderrheumatologie
Tab. 1
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Zeitlicher Verlauf und zugehörige Laborbefunde
Verlauf
Laborbefunde
Abklärung gastroenterologisch und endokrinologisch
Zöliakie, V. a. Immunhepatitis, unklarer Kleinwuchs
• GOT 198 U/l, GPT 212 U/l, γ-GT 107 U/l,
•
•
•
LDH 383 U/l, keine leberspezifischen Autoantikörper
TPMT-Aktivität regelrecht
Stuhl: Calprotectin/Lactoferrin nicht erhöht
endokrinologische Parameter: ACTH, Aldosteron, Renin, Cortisol basal , FSH, LH,
DHEA und Parathormon im Normbereich
↓
Abklärung Kopfschmerzen
und psychologische Testung
a
Dyskalkulie
↓
Rheumatologische Abklärung der Arthralgien, Myalgien und mukokutanen
Candidiasis
V. a. APCED
• Leukozyten 5000/μl mit 42 % Lymphozyten, 54 % Granulozyten
• BSG einmalig 86/95, C-reaktives Protein
stets negativ
• IgE 1718 U/ml
• Transferrin 410 mg/dl, Ferritin im Nombereich
• ANA 1 : 40 negativ, spezifische Autoantikörper nicht nachweisbar
↓
Abklärung neurologisch
Morbus CurschmannSteinert
•
•
• unauffällige Immunphänotypisierung
b
• Myositis-spezifische Autoantikörper nicht
•
nachweisbar
Kreatinkinase 2495 U/l
Myalgien: An Unterarmen und Unterschenkeln sowie über die Fußränder
ziehend ausgeprägte Muskelschmerzen; CMAS (Childhood Myositis Assessment Scale) 49 (max. 52 Punkte).
Gelenke: Keine akuten Synovialitiszeichen, lediglich auffallendes Streckdefizit der Ellenbogengelenke (0/0/120°
bds.) sowie Kniegelenke (0/5/130° bds).
Sprunggelenke in allen Ebenen frei
beweglich, passiv schmerzfrei.
Abb. 1 Darstellung des M. rectus femoris/M. quadriceps femoris längs (a)
und quer (b). Unauffällige Myosonografie der Oberschenkelmuskulatur – insbesondere sind die subfaszial liegenden Muskelanteile nicht hyperechogen,
wie das bei generalisierten Myopathien gehäuft der Fall ist. Innerhalb des M.
quadriceps femoris können hier keine granulären Veränderungen beobachtet
werden. Unauffälliges Subkutangewebe.
Zeitlicher Verlauf und
dazugehörige Laborbefunde
•
•
Der zeitliche Verlauf und die dazugehörigen Laborbefunde sind in ▶ Tabelle 1 zusammengefasst.
Spezifische Befunde
•
•
Sonografie: Den Sonografiebefund
zeigt ▶ Abbildung 1
Th17-Zellen: Unauffälliges IFN-gamma als auch gute IL-17-Response in
CD4+- und CD8+-T-Zellen auf unspezifische und spezifische (Candida albicans) Stimulation. Gute Th1/Th17-Antwort auf Candida albicans-Antigene
•
•
EKG/UKG: regelrechter Befund
EMG:
– M. extensor digitorum communis
rechts: myotone Entladungen,
– im Quadriceps femoris einzelne
myotone Entladungen.
– Bei Willkürinnervation unauffällige
motorische Einheiten.
Molekulargenetik (NGS panel) next
generation sequencing panel:
– keine nachweisbare Mutation im
AIRE (Autoimmun Regulator)-Gen,
Chromosom 21q22.3).
– Triplet-repeat-Vermehrung im
DM1-Gen
Rachenabstrich: Candida spezies
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M. Krumrey-Langkammerer et al.: Myotone Muskeldystrophie (DM1) mit Phänotyp eines APS
Verlauf und Zusammenfassung:
Die Patientin wurde zur rheumatologischen Abklärung (▶ Tab. 1) stationär aufgenommen. Im Vordergrund standen hierbei die Arthralgien, Hepatopathie mit Erhöhung der Transaminasen, rezidivierende
Candida-Infektionen sowie die Myalgien,
die trotz negativer Myositis-spezifischer
Antikörper eher als Zeichen einer diffusen
Myositis gewertet wurden.
Die o. a. Abklärung umfasste auch den
Verdacht auf einen primären Immundefekt, die sich auf STAT (signal transducer
and activator of transcription factor)-Mutationen bezog (z.B. STAT3-Defekt, verminderte T-Zell-Stimulation auf CandidaAntigene). Candida-Infektionen sind bei
Immundysregulation mit Polyendokrinopathie, Enteropathie und erhöhtem IgE beschrieben (IPEX). Mutationen im Transkriptionsfaktor STAT3 führen zu gestörter
Zytokinregulierung, damit schließlich zu
vermehrter TNF-α-, IFN-γ-Produktion,
gestörter TH17-Differenzierung und unzureichender IgE-Kontrolle (5–7).
Unter dem primären Eindruck eines
autoimmunen, polyendokrinen Syndroms
(APS) bzw. einer autoinflammatorischen
Genese der Beschwerden erfolgte die Einleitung der molekulargenetischen Diagnostik und primär eine immunsuppressive Einstellung auf Azathioprin (1,5 mg/
kg/d). Die chronisch mukokutane Candidiasis konnte mittels Nystatin über mehrere Wochen erfolgreich behandelt werden.
Die Laborwerte besserten sich insgesamt nach Einleitung der immunsuppressiven Therapie (Azathioprin) kurzfristig, allerdings nicht das Schmerzbild der Patientin und die Muskelschwäche.
Nach Erhalt der negativen, molekulargenetischen Ergebnisse am AIRE (Autoimmun Regulator)-Gen sowie der unauffälligen Werte für die Th1-/Th17-Antwort und
der anhaltenden Schmerzen wurde die Patientin zur Reevaluation nach vier Wochen
Kinderrheumatologie
wieder einbestellt, da sich eindeutige Hinweise auf einen primären Immundefekt
nicht erhärten ließen.
Bei der erneuten Aufnahme zeigten sich
als Hauptbeschwerden handschuh- und
strumpfartige Schmerzen, krampfartige
Muskelbeschwerden und eine typische Aktionsmyotonie der Faust nach festem
Faustschluss rechts mehr als links. Die
Muskeleigenreflexe zeigten sich insgesamt
eher abgeschwächt.
Die im Anschluss daran durchgeführte
Elektromyografie erhärtete den Verdacht
auf eine neuromuskuläre Grunderkrankung.
Die Vorstellung im neurologischen Zentrum erbrachte dann zügig die Diagnose.
Die Kombination der Symptome (▶ Tab. 2)
und der eindeutige klinische Befund der
Myotonie konnte durch die molekulargenetische Sicherung einer myotonen Dystrophie Typ DM1 (M. Curschmann-Steinert) zugeordnet und bestätigt werden.
Diskussion
Symptom
APS
Vorliegender DM
Fall
Muskelschmerzen/Myopathie
Myotonie
+
(+)
++
++
+
++
Morgensteifigkeit
–
+
–
Mukokutane Candidiasis
++
++
–
Ektodermale Störungen
Keratitis/Katarakt
Alopezie
++
+
–
–
++
–
Bauchschmerzen/Diarrhö/Obstipation
(Maldigestion)
++
++
+
Hepatitis
Erhöhte Transaminasen
+
+
+
++
–
+
Kardiale Rhythmusstörungen
–
–
+
Hormonelle Störungen
Wachstumshormonmangel
Hypogonadismus
Hypoparathyreoidismus
NNR-Insuffizienz
Diabetes mellitus
+
+
++
++
–
(+?)
–
–
–
–
–
++
–
–
–
Fatigue
+
++
+
Anämie/systemische Entzündung
Kreatinkinase-Erhöhung
+
–
(+)
++
–
++
Hörstörungen
–
–
+
Assoziierte Autoimmunerkrankungen
(z. B. Zöliakie)
++
+
–
Tab. 2
Zusammenstellung der
relevanten Symptome
und ihr Auftreten bei
den Differenzialdiagnosen (– nicht typisch,
+ typisch, ++ sehr typisch)
Häufig überschneiden sich Symptome systemischer rheumatischer/autoimmunologischer Grunderkrankungen mit hereditären Stoffwechsel-/Speichererkrankungen
bzw. neuromuskulären Erkrankungen
(▶ Tab. 1).
Seitens des Manifestationsalters wären
hier beide Diagnosen möglich gewesen, bei
APCED (autoimmune-polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermaldystrophy) liegt
das Erkrankungsalter zwischen zwei und
dreißig Jahren. Dieses Manifestationsalter
jenseits der Neugeborenenperiode ist auch
für die myotone Dystrophie Typ 1 möglich
(1, 6, 8).
Beim APS (autoimmune polyglandularsyndrome) kann man zwischen zwei
Hauptformen unterscheiden (APS-1 und
APS-2). Bei APS-1, auch APCED, liegt eine
Mutation des AIRE-Gens vor. Dabei resultiert ein Defizit des negativen Selektionsprozesses autoreaktiver T-Zellen (2–4).
Es handelt sich um eine autosomalrezessiv vererbte Erkrankung, in deren Folge die Patienten unter multiplen endokrinologischen Störungen leiden. Hierzu zählen Hypoparathyreoidismus, Nebennierenrinden (NNR)-Insuffizienz,
perniziöse
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Anämie, Typ-I-Diabetes mellitus (DM),
Hypogonadismus.
Es treten klinische Symptome auf wie
Alopezie, Vitiligo, Autoimmunhepatitis,
Autoimmunbronchiolitis, Autoimmunthyreoiditis, Asplenie, ektodermale Dystrophie
an Nägeln und Zähnen, IgA-Mangel, Keratitis, perniziöse Anämie, Aplasie der roten
Zellreihe.
Neben rekurrierenden Hautinfektionen,
Infektionen und Gesichtsdysmorphien
sind auch Fehlhaltungen am Skelettsystem
und neurologische Symptome beschrieben
(▶ Abb. 2).
Naheliegend war die Diagnose eines
APCED aufgrund der rezidivierend vorliegenden, mukokutanen Candida-Infektionen, der anamnestisch vorliegenden Hepatitis, dem unklaren Kleinwuchs, den chronischen Bauchschmerzen (Malabsorption,
bei Elektrolytschwankungen wie Hypokalzämien sind Diarrhöen und Bauschmerzen
möglich) sowie Myalgien/Arthralgien mit
dringendem V. a. Myositis (2–4, 6).
Direkte Hinweise auf Hypoparathyreoidismus fanden sich nicht. Der Ausschluss
eines Hypoparathyreoidismus ist bei Myalgien von besonderer Bedeutung, da er auch
bei syndromalen Erkrankungen/Immundefekten (APS/DiGeorge-CATCH22-Syndrom) vorkommen kann und für die
Schmerzen ursächlich ist.
Das bei APCED typische Addison-Syndrom (NNR-Insuffizienz) war nicht nachweisbar. Allerdings lag bei der Patientin eine Zöliakie als assoziierte Autoimmunerkrankung vor, die auf ein APCED hätte
schließen lassen können.
Letztendlich führte die als schmerzhaft
empfundene, verzögerte Öffnung bei
Faustschluss zum entscheidenden Hinweis
auf eine neurologische Grunderkrankung,
welche im neurologischen Zentrum zügig
abgeklärt wurde.
Am vorgestellten Fall sind die differenzialdiagnostischen Überlegungen sehr eng
mit den jeweils aktuell im Vordergrund stehenden, subjektiven Beschwerden verknüpft, sodass sich erst in der kurzfristigen
Verlaufsbeobachtung der Patientin und der
Synopsis der Symptome das richtungsweisende Merkmal ihrer Erkrankung sichern
ließ.
Insgesamt betrachtet sind einzelne
Symptome der vorgestellten Patientin
durchaus der myotonen Dystrophie auch
retrospektiv zuordenbar:
1. milde Erhöhung der Transaminasen,
2. vermehrte Müdigkeit,
3. strumpf-, und handschuhartige, gelenkübergreifende Beschwerden, die durch
Muskelaktion verstärkt werden,
4. Dyskalkulie.
Andere extramuskuläre Symptome einer
myotonen Dystrophie fanden sich im Rahmen der Diagnostik bei unserer Patientin
nicht. So wäre eine myotone Katarakt ein
richtungsweisender ophthalmologischer
Befund. Es fanden sich ebenso keine typischen Herzrhythmusstörungen oder einetypische Hörminderung (1, 8).
Der unspezifische Beginn einer DM1 ist
in der Literatur durchaus beschrieben
(9, 10) und führt nicht selten zu einer Verzögerung der richtigen Diagnose. Übereinstimmend mit unserem Fallbericht treten
die Myotonie und Schwäche der oberen
Extremität häufig als Erstsymptom auf.
Auch eine unspezifische Fatigue wird in
Kohorten bei bis zu 90 % der Betroffenen
angegeben und nimmt im Verlauf der Erkrankung bei über 50 % noch zu (9). Allerdings ist der Anteil an Patienten mit ausgeprägten Schmerzen bei Patienten mit myotoner Dystrophie Typ 2 häufiger als bei
DM1 (11 % gegenüber 3 %).
Es ergeben sich daher bei unserer Patientin einzelne Beschwerden, welche sich
durch die molekulargenetisch gesicherte
DM1 (M. Curschmann-Steinert) nicht erklären lassen:
1. Die ausgeprägten, multilokulären
Schmerzen der Patientin, die auf einer
VAS täglich bis zu Schmerzstärke 6/7
(von 10) angegeben werden. Sie imponieren als Myalgien und Arthralgien des
gesamten Körpers. Hier ist eine sekundäre Schmerzstörung aufgrund des
Schmerzcharakters und Sekundärsymptomen wie Fatigue, Kopf-, und Bauchschmerzen denkbar.
2. Die chronischen, mukokutanen Candida-Infektionen.
Abb. 2 Hände und Habitus der Patientin: Es zeigen sich keine typischen arthritischen Veränderungen, keine makroskopischen Dysproportionen
oder Atrophien.
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3. Der ätiologisch nichtzuordenbare
Kleinwuchs.
Einverständnis der Patientin und der Eltern eingeholt wurde.
Die multidisziplinäre Zusammenarbeit
und Diskussion war und ist in diesem Fall
besonders interessant, gerade in Grenzbereichen und Überschneidungen der klinischen Symptome, die verschiedene Differenzialdiagnosen aus Rheumatologie, Neurologie und Immunologie zulassen.
Interessenkonflikt
Die korrespondierenden Autorin gibt an,
dass keine Interessenkonflikte bestehen.
Einhaltung ethischer Richtlinien
Die korrespondierende Autorin bestätigt,
dass für die Publikation dieses Falles das
6.
Literatur
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