Einfluss chronischen Cannabiskomsums auf die auditorische
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Aus dem LWL - Universitätsklinikum Bochum Klinik für Psychiatrie, Psychotherapie und Präventivmedizin der Ruhr-Universität Bochum Direktor: Prof. Dr. med. Georg Juckel Einfluss chronischen Cannabiskonsums auf die auditorische Informationsverarbeitung Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultät der Ruhr-Universität Bochum vorgelegt von Beate Della aus Kattowitz/Polen 2013 Dekan: Prof. Dr. med. K. Überla Referent: Jun.-Prof. Dr. med. P. Roser Korreferent: PD Dr. med. G. Reymann Tag der Mündlichen Prüfung: 28.01.2014 Meiner Familie gewidmet INHALTSVERZEICHNIS 1 EINLEITUNG..................................................................................................................... - 5 1.1 Vorwort ............................................................................................................................ - 5 1.2 Cannabis, Cannabinoide und endogenes Cannabinoidsystem .................................... - 6 1.2.1 Cannabis sativa: Biologie und Konsum ................................................................... - 6 1.2.2 Pharmakologische Grundlagen................................................................................ - 8 1.2.2.1 Exogene Cannabinoide ................................................................................. - 8 1.2.2.2 Cannabinoidrezeptoren ................................................................................ - 10 1.2.2.3 Endogene Cannabinoide .............................................................................. - 12 1.3 Kognition und Gedächtnis ............................................................................................. - 14 1.3.1 Kognitive Leistungen des Gehirns ......................................................................... - 14 1.3.2 Kognitive Funktionsstörungen unter chronischem Cannabiskonsum.................... - 17 1.3.3 Kognitive Defizite bei der Schizophrenie ............................................................... - 18 1.4 Mismatch Negativity (MMN) .......................................................................................... - 20 1.4.1 Elektroenzephalographie und ereigniskorrelierte Potentiale ................................. - 20 1.4.2 Grundlagen der Mismatch Negativity..................................................................... - 23 1.4.3 Generatoren der MMN ........................................................................................... - 27 1.4.4 MMN und Schizophrenie........................................................................................ - 28 1.5 Fragestellung ................................................................................................................ - 30 - 2 ZIELSETZUNG ............................................................................................................... - 32 3 METHODEN................................................................................................- 33 3.1 Studiendesign................................................................................................................ - 33 3.2 Ethische Aspekte........................................................................................................... - 34 3.3 Probanden..................................................................................................................... - 34 3.4 EEG und Mismatch Negativity (MMN) .......................................................................... - 35 3.4.1 MMN-Paradigma ........................................................................................................ - 35 3.4.2 MMN-Aufzeichnung.................................................................................................... - 36 3.5 Statistische Analyse ...................................................................................................... - 39 - 4 ERGEBNISSE ................................................................................................................ - 40 4.1 Studienpopulation.......................................................................................................... - 40 4.2 Mismatch Negativity ...................................................................................................... - 43 4.3 Korrelation der MMN mit demographischen & konsumspezifischen Variablen ............ - 47 - 5 DISKUSSION .................................................................................................................. - 49 5.1 Einfluss chronischen Cannabiskonsums auf die auditorische MMN ............................ - 49 5.2 Einfluss chronischen Cannabiskonsums auf neuropsychologische und neurophysiologische Parameter ......................................................................................... - 50 5.2.1 Neuropsychologische Untersuchungen ................................................................. - 50 5.2.2 Neurophysiologische Untersuchungen .................................................................. - 51 - -1- 5.3 Funktionelle Konsequenzen chronischen Cannabiskonsums ...................................... - 53 5.4 Strukturelle Konsequenzen chronischen Cannabiskonsums....................................... - 56 5.5 Einfluss von Nikotin auf die Generierung der MMN...................................................... - 58 5.6 Limitationen ................................................................................................................... - 59 5.7 Schlussfolgerung........................................................................................................... - 61 - 6 ZUSAMMENFASSUNG ..............................................................................- 63 7 LITERATURVERZEICHNIS ........................................................................- 66 DANKSAGUNG LEBENSLAUF -2- ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS 11-OH-THC 11-Hydroxy- 9-Tetrahydrocannabinol 2-AG 2-Arachidonylglycerol 5-HT 5-Hydroxytryptamin AEA N-Arachidonylethanolamid, Anandamid AEP Akustisch evoziertes Potential AIR-Scale Analog Intoxication Rating Scale ATD akute Tryptophan-Depletion BDI Beck Depression Inventory CBD Cannabidiol DHS Deutsche Hauptstelle für Suchtfragen e.V. FAAH Fettsäureamidhydrolase ∆9-THC ∆9-Tetrahydrocannabinol ECS Endocannabinoidsystem EEG Elektroenzephalographie EHI Edinburgh Handedness Inventory EKP Ereigniskorreliertes Potential EOG Elektrookulogramm EP Evoziertes Potential EPSP Exzitatorisches postsynaptisches Potential GABA Gamma-Aminobuttersäure GCP Good Clinical Practice GDP Guanosindiphosphat HAMD Hamilton Depression Rating Scale IPSP Inhibitorisches postsynaptisches Potential ISI Interstimulus-Intervall MMN Mismatch Negativity MGL Monoglyceridlipase MWT-B ´Mehrfachwahl-Wortschatztests Nac Nucleus accumbens NMDA N-Methyl-D-Aspartat PCP Phencyclidin -3- PN Prozessnegativität SD Standardabweichung SEP Somatosensorisch evoziertes Potential THC-COOH 11-nor-9-Carboxy-Tetrahydrocannabinol VEP Visuell evoziertes Potential -4- 1 Einleitung 1.1 Vorwort Seit über 30 Jahren ist Cannabis die am weitesten verbreitete illegale Droge in Westeuropa. Berücksichtigt man die Verbreitung des Cannabiskonsums innerhalb der vergangenen Jahre, so wird deutlich, dass die Anzahl der Cannabiskonsumenten in Deutschland stetig zunahm und noch nie so hoch war wie zur Zeit (Tossmann, 2007; Kraus et al., 2005). Cannabis hat unter Jugendlichen und jungen Erwachsenen in den letzten Jahren deutlich an Bedeutung gewonnen und ist unter den psychoaktiven Stoffen, hinter dem Alkohol, mittlerweile die Nummer zwei. Die meisten Cannabiskonsumenten stellen ihren eher experimentellen gelegentlichen Konsum nach einiger Zeit wieder ein. Allerdings weisen etwa 10-15% aller Konsumenten eine spezifische Drogenabhängigkeit auf (Tossmann, 2007). Seit vielen Jahren ist Cannabis aber auch ein wichtiger Gegenstand vielfältiger wissenschaftlicher Forschungsarbeiten. Dabei stehen ähnlich wie in den 1970er Jahren bei der Opiatforschung Fragen nach der physiologisch-funktionellen Bedeutung eines Endocannabinoidsystems im Mittelpunkt (Felder and Glass, 1998; Ameri et al., 1999; Iversen, 2003). Bekannte zentrale Effekte von Cannabinoiden sind die Beeinflussung der Psychomotorik, des Schmerzempfindens, Intoxikation und der Gedächtnisleistung. Darüber hinaus wird Cannabiskonsum als Risikofaktor bei der klinischen Manifestation der Schizophrenie diskutiert (D`Souza et al., 2009; Hall et al., 2000). Weiterhin wird Cannabis als illegale Droge und der Einsatz als Medikament aufgrund der bekannten Effekte nicht immer frei von soziokulturellen und politischen Vorstellungen diskutiert. -5- 1.2 Cannabis, Cannabinoide und endogenes Cannabinoidsystem 1.2.1 Cannabis sativa: Biologie und Konsum Cannabis sativa zählt zu der Gruppe der bekanntesten und ältesten Rauschmittel. Sie wurde schon vor Jahrtausenden traditionell als Nutz- und Heilpflanze genutzt (Deutsche Hauptstelle für Suchtfragen e.V., DHS, 2012). In China wurde bereits im frühen 3. Jahrtausend v. Chr. Cannabis für die Faserherstellung angebaut und später auch als Heilmittel verwendet (Childers and Breivogel, 1998; DHS, 2012). Die Cannabis sativa-Pflanze nahm ihren Weg über Indien, den Nahen Osten und Europa bis nach Nord- und Südamerika (Booth, 2003). Cannabis ist der allgemeine Name für Haschisch und Marihuana. Während Haschisch vermehrt in Thailand und Nepal produziert wird, kommt Marihuana vor allem aus Lateinamerika und der Karibik (Täschner, 2005). In Indien war Cannabis sativa, aufgrund ihrer psychoaktiven Wirkung, ein wichtiger Bestandteil bestimmter religiöser Glaubensrituale (Booth, 2003). Aber auch in der Medizin wurde die Pflanze schon früh gegen Lepra, Durchfall und Fieber, sowie als Beruhigungs- und Betäubungsmittel eingesetzt (Grinspoon, 1995). Je weiter sie sich jedoch verbreitete, umso bedeutsamer wurde ihre Wirkung als Rauschmittel. In Europa benutzte man Cannabis sativa zunächst noch zur Fasergewinnung, erst im 19. Jahrhundert entdeckte man ihre psychoaktive Wirkung (Selbsthilfegruppe für Suchtkrankenhilfe e.V., 2012). In Deutschland wurde Haschisch erst in den 70er Jahren des 20. Jahrhunderts bekannt und ist bis heute das nach Alkohol und Nikotin am weitesten verbreitete Rauschmittel (Täschner, 2005;). Cannabis wird vorwiegend in Form von Haschisch oder Marihuana konsumiert. Vor allem die weiblichen Pflanzen weisen einen hohen Gehalt an ∆9- -6- Tetrahydrocannabinol (THC), dem psychotropen Hauptbestandteil der Cannabispflanze, auf (Murphy and Bartke, 1992). Marihuana wird aus den getrockneten Blüten der Cannabispflanze gewonnen. Haschisch dagegen entsteht aus dem gepressten Harz (Clarke and Watson, 2004). Haschischöl ist ein stark konzentrierter Auszug von Haschisch oder Marihuana. Aufgrund seiner Herstellung besitzt es eine sehr hohe THC-Konzentration. (Kuntz, 2002; Selbsthilfegruppe für Suchtkrankenhilfe e.V., 2012). Meist wird es in Getränke oder auf eine Zigarette geträufelt. Haschisch und Marihuana werden meist zerkleinert und zusammen mit Tabak zu einer Cannabiszigarette, einem sog. Joint, gedreht (DHS, 2012). Haschisch kann auch aus speziellen Haschischpfeifen geraucht werden. Die Wirkung tritt beim Rauchen in der Regel sehr schnell ein und kann ein bis vier Stunden lang andauern. (Kuntz, 2002). Haschisch kann beispielsweise aber auch zusammen mit Getränken, z.B. Kakao, oder mit Nahrungsmitteln konsumiert werden. Da die Wirkung hier jedoch eher verzögert und häufig auch sehr plötzlich eintreten kann, gilt diese Art des Konsums als besonders gefährlich (Ameri, 1999). Zudem lässt sich die Dosierung auch nur sehr schlecht einschätzen. -7- 1.2.2 Pharmakologische Grundlagen 1.2.2.1 Exogene Cannabinoide Exogene Cannabinoide (Exocannabinoide) sind sauerstoffhaltige aromatische Kohlenwasserstoffe. Zu den exogenen Cannabinoiden zählen alle von Natur aus in der Cannabis sativa-Pflanze enthaltenen Cannabinoidrezeptor-Liganden. Sie enthalten keinen Stickstoff und werden somit auch nicht zu den Alkaloiden gezählt (Grotenhermen, 2005). Der bedeutsamste Bestandteil von Cannabis ist das ∆9 - Tetrahydrocannabinol (THC), das erstmals 1964 von Yehiel Gaoni und Raphael Mechoulam beschrieben wurde. THC ist für die psychotropen Effekte von Cannabis verantwortlich. Neben THC wurden mittlerweile mehr als 70 weitere Exocannabinoide identifiziert (Pertwee, 2008; ElSohly and Slade, 2005). Die Metabolisierung erfolgt überwiegend mittels Hydroxylierung über das ebenfalls psychoaktiv unwirksamen wirksame 11-Hydroxy-THC 11-nor-9-Carboxy-THC (11-OH-THC) zum (THC-COOH), das psychoaktiv im Blut enzymimmunologisch mehrere Stunden nachweisbar ist und zugleich den relevantesten Metaboliten des THC darstellt. Grotenhermen (2005) schreibt ihm antiinflammatorische und analgetische Eigenschaften zu. Das 11-OH-THC zeigt hinsichtlich seines pharmakologischen Wirkspektrums große Ähnlichkeiten zum THC. Zu den Exocannabinoiden ohne psychotrope Wirkung zählt insbesondere das Cannabidiol (CBD). Es ist nach dem THC das zweithäufigste Cannabinoid der Cannabis sativa-Pflanze und zeigte in tier- und humanexperimentellen Studien anxiolytische, antiinflammatorische, antikonvulsive, antiemetische, antipsychotische sowie neuroprotektive Eigenschaften (Mechoulam et al., 2007; Roser et al., 2010). Neben diesem breiten Wirkungsspektrum zeigte CBD zudem einen antagonisierenden Einfluss auf die psychoaktiven Effekte von THC (Pertwee, 2008; Zuardi et al., 2006). Die Strukturformeln von THC und seiner Hauptmetabolite sind in Abbildung 1 dargestellt. -8- ∆9 - Tetrahydrocannabinol (THC) 11-Hydroxy- ∆9 - THC (11-OH-THC) 11-nor-9-Carboxy-THC (THC-COOH) Abbildung 1. Strukturformeln von ∆9 - THC, 11-OH-THC und THC-COOH (aus: Grotenhermen, 2005). -9- 1.2.2.2 Cannabinoidrezeptoren Zwei benachbarte Neurone im Zentralnervensystem kommunizieren über bestimmte Signalmoleküle (Neurotransmitter), an speziellen Zonen der Zelle, den sog. Synapsen. Diese binden an spezifische Zelloberflächenrezeptoren des benachbarten Neurons und leiten so das Signal in den Intrazellulärraum weiter (Silverthorn, 2009). Daher lag die Vermutung nahe, dass Cannabinoide durch eine selektive Wechselwirkung mit speziellen Rezeptoren an der Zelloberfläche die zelluläre Kommunikation beeinflussen können und so auch die psychotropen und peripheren Wirkungen hervorgerufen werden. Bisher wurden zwei Typen von Cannabinoidrezeptoren beschrieben, die beide zu den GProtein-gekoppelten Rezeptoren zählen (Devane et al., 1988; Grotenhermen, 2004). G-Protein-gekoppelte Rezeptoren sind membrangebundene Rezeptoren. Sie bestehen aus sieben helikalen hydrophoben Bereichen. Diese durchdringen die Zellmembran und sind durch hydrophile Extra- bzw. Intrazellulärschleifen miteinander verbunden (Speckmann, 2008). Die Signalübertragung erfolgt bei diesen Rezeptoren über ein Kopplungsprotein, das sog. G-Protein (GuaninNukleotid-bindendes Protein). Nach Stimulation durch einen Signalstoff, ändert der Rezeptor seine Konformation, so dass ein in der Membran befindliches GProtein an ihn binden kann (Köhr, 2011). Anschließend wird das vom G-Protein gebundene Guanosindiphosphat (GDP) gegen ein Guanosintriphosphat ausgetauscht, so dass sich das G-Protein wieder vom Rezeptor löst und in eine aktive alpha- und eine beta/gamma-Einheit zerfällt (Nobles et al., 2005). Nun kann die aktive GTP-tragende alpha-Einheit an Effektorproteine binden und dadurch ihre Aktivität verändern. Beispielsweise beeinflussen sie Ionenkanäle, die durch sie geöffnet oder geschlossen werden oder aktivieren/inhibieren bestimmte Enzyme (Beubler, 2011). Der Ausgangszustand ist wieder erreicht, wenn GTP durch eine langsame enzymatische Hydrolyse wieder zu GDP wird. Die alpha-Einheit wird dadurch inaktiv und verbindet sich wieder mit der beta/gamma-Einheit (Speckmann, 2008). - 10 - Der zentrale Cannabinoidrezeptor (CB1), der erstmals von Devane et al. (1988) beschrieben wurde, wird durch das CNR1-Gen auf dem Chromosom 6q14-q15 kodiert (Hoehe et al., 1991). Er kommt vorwiegend im zentralen Nervensystem (ZNS) vor und hat seine höchste Dichte in den Basalganglien, dem Hippokampus, dem Zerebellum, dem Neostriatum, dem zerebralen Kortex, vor allem dem frontalen Kortex, und den dorsalen, überwiegend afferenten Regionen des Rückenmarks (Herkenham et al., 1990; Glass et al., 1993; Petit et al., 1998). Dies erklärt unter anderem den Einfluss von Cannabinoiden auf Kognition, Gedächtnis, Motorik und Schmerzregulation (Grotenhermen, 2004). Der CB1-Rezeptor ist im Gehirn fast ausschließlich präsynaptisch lokalisiert. Seine endogenen Liganden hingegen werden meist postsynaptisch gebildet und gelangen über den synaptischen Spalt retrograd zum präsynaptisch lokalisierten Rezeptor. Durch die Bindung der Liganden an den CB1-Rezeptor werden Gi/o-Proteine aktiviert, wodurch eine Reihe intrazellulärer Veränderungen angestoßen werden, unter anderem eine Hemmung der Adenylatzyklase (Devane et al., 1988, Howlett, 2002), und eine Veränderung der Leitfähigkeit verschiedener Calcium- und Kalium-Ionenkanäle (Deadwyler et al., 1993; Mackie and Hille, 1992; Mackie et al., 1995; Twitchell et al., 1997). In der Folge wird die Freisetzung von inhibitorischen und exzitatorischen Neurotransmittern wie L-Glutamat, γ-Aminobuttersäure (GABA), Noradrenalin, Dopamin, 5-Hydroxytryptamin (5-HT) und Acetylcholin moduliert. Es wird vermutet, dass die meisten psychotropen Effekte von THC über eine solche präsynaptische Modulation der Neurotransmission übermittelt werden (Abbildung 2). Der periphere Cannabinoidrezeptor (CB2) stimmt in der Sequenz seiner Aminosäuren nur zu 44% mit dem CB1-Rezeptor überein. Er wurde erstmals 1993 von Munro et al. beschrieben und findet sich vorwiegend auf Zellen des Immunsystems. Werden die peripheren CB2-Rezeptoren aktiviert, kommt es zu einer Hemmung der Makrophagenaktivität, sowie zu einer Reduktion des Tumornekrosefaktors immunsuppressiven alpha (TNF-α). Eigenschaften von So lassen Cannabinoiden sich auch erklären. die Eine Vermittlung psychotroper Wirkungen über CB2-Rezeptoren ließ sich bislang nicht nachweisen (Grotenhermen, 2004). - 11 - Abbildung 2. Schematische Darstellung einer glutamatergen Synapse: präsynaptische Hemmung der glutamatergen Neurotransmission über eine Aktivierung des CB1-Rezeptors durch das endogene Cannabinoid 2- Arachidonylglycerol (2-AG) (aus: Szabo, 2010) 1.2.2.3 Endogene Cannabinoide Die Entdeckung des zentralen und peripheren Cannabinoidrezeptors legte die Existenz endogener Liganden nahe. 1992 konnte mit N-Arachidonylethanolamid (Anandamid, AEA) das erste endogene Cannabinoid identifiziert werden (Devane et al., 1992). Biochemische und pharmakologische Untersuchungen zeigten, dass Anandamid als Agonist an beiden cannabinergen Rezeptorsubtypen agiert und über die beschriebenen Signaltransduktionswege ähnliche Verhaltenseffekte wie THC induzieren kann. Die Komplexität des Wirkungsverhaltens von Anandamid geht aus einer Darstellung von Di Marzo et - 12 - al. (1998) hervor. 1995 konnte ein weiterer endogener CB1-Rezeptoragonist, 2Arachidonylglycerol (2-AG), identifiziert und seine Verteilung im Gehirn charakterisiert werden. Neben Anandamid und 2-AG konnte bislang eine Reihe weiterer endogener Cannabinoide beschrieben werden, deren Funktionen größtenteils noch ungeklärt sind (Maccarrone et al., 2003; Caraceni, 2010; Ghafouri, 2011). Endocannabinoide sind Derivate der Arachidonsäure und zählen zu den Eicosanoiden (Jumpertz et al., 2011). Sie sind insofern fettlösliche Moleküle, die nur in geringen Mengen im Gehirn vorhanden sind (Hill et al., 2009). Viele Untersuchungen konnten zeigen, dass das Endocannabinoidsystem (ECS) ein wichtiges neuromodulatorisches System darstellt, das die meisten Neurotransmittersysteme beeinflussen kann, beispielsweise die synaptische Transmission von Glutamat und GABA (Steiner and Lutz, 2006; Chevaleyre et al., 2006). Sie werden wie andere lipoide Mediatoren postsynaptisch “on demand“ synthetisiert und freigesetzt. Der Abbau der Endocannabinoide, die biochemisch zu den Fettsäureamiden gezählt werden, wird bei Anandamid intrazellulär durch die Fettsäureamidhydrolase (FAAH) und bei 2-AG durch die Monoglyceridlipase (MGL) gewährleistet (Cravatt et al., 1996; Dinh et al., 2002). Abbildung 3 zeigt eine Signalübertragung durch Endocannabinoide am synaptischen Spalt von der Post- zur Präsynapse. - 13 - Abbildung 3. Modulation der Signalübertragung mittels endogener Cannabinoide im synaptischen Spalt (aus: Wilson und Nicoll, 2001). 1.3 Kognition und Gedächtnis 1.3.1 Kognitive Leistungen des Gehirns Alle bewussten und unterbewussten Funktionen des Gehirns, die sich auf die Verarbeitung interner oder externer Informationen beziehen, können als geistige oder auch kognitive Leistungen im weitesten Sinne bezeichnet werden (Schmidt and Schaible, 2006). Diese Hirnleistungen erfolgen vorwiegend im Neo- und Paleokortex. Folgende kognitiven Bereiche können unterschieden werden (Hartje and Poeck, 2006): Wahrnehmung, Aufmerksamkeit, Gedächtnis und Exekutivfunktionen. - 14 - Wahrnehmung: Als Wahrnehmung wird der Vorgang der Informationsaufnahme und verarbeitung subjektiver Sinneseindrücke aus physikalischen Reizen (Stimuli) der Umwelt bezeichnet (Goldstein, 2002). Die Wahrnehmung stellt somit eine grundlegende sensorische Handlung dar, die ständig ihre Umwelt überwacht und Wichtiges von Unwichtigem trennt. Es wird zwischen der Extero- und der Interozeption unterschieden. Exterozeption beschreibtt dabei allgemein die Wahrnehmung der Außenwelt. Sie bezieht sich hauptsächlich auf die fünf Sinne Sehen, Riechen, Schmecken, Hören und Fühlen. Die Interozeption beschreibt hingegen die Wahrnehmung des eigenen Körpers (Buser, 2007). Aufmerksamkeit: Als Aufmerksamkeit bezeichnet man die aktive und passive Zuwendung des Bewusstseins auf Informationen aus der Umwelt oder des eigenen Körpers. Bleuler (1983) sah die Konzentration, als Maß für die Intensität und Dauer der Aufmerksamkeit. Es wird zwischen Alertness, Vigilanz und der selektiven Aufmerksamkeit unterschieden. Alertness ist die Aufnahmefähigkeit des kognitiven Apparates für Umweltreize. Von Vigilanz (Wachheit) wird gesprochen, wenn die Aufmerksamkeit dauerhaft auf eine bestimmte Aktivität gerichtet ist und dennoch auf das Eintreffen seltener Reize reagiert werden kann (Pawlik, 2006). Selektive Aufmerksamkeit ist die Fähigkeit zwischen relevanten und irrelevanten Informationen zu unterscheiden und diese zu filtern. Gedächtnis: Das Gedächtnis beschreibt die Umsetzung aufgenommener Informationen und deren Speicherung. Langzeitgedächtnis Es wird zwischen unterschieden. Das dem Arbeits-, Kurzzeit- Arbeitsgedächtnis ist und der Kurzzeitspeicher, der insbesondere dem präfrontalen Kortex zugeordnet ist (Chamberlain et al., 2006) und in dem bewusste Informationen verarbeitet werden. Inhalte des Arbeitsgedächtnisses werden durch neue Informationen gelöscht. Im Langzeitgedächtnis können Informationen dauerhaft gespeichert werden. An diese Informationen kann sich immer wieder erinnert werden, auch nachdem sie aus dem Bewusstsein gelöscht wurden. Hier lässt sich ein - 15 - episodisches von einem semantischen Gedächtnis unterschieden. Erinnerungen und Erlebnisse können im episodischen Gedächtnis gespeichert werden. Gelernte Informationen, die allerdings mit der eigenen Person nicht in Verbindung stehen, werden im semantischen Gedächtnis abgelegt. Das Langzeitgedächtnis wird zudem unabhängig vom Inhalt noch in ein explizites und ein implizites Gedächtnis unterteilt. Das explizite Gedächtnis enthält Informationen, die bewusst abgerufen werden können, während das implizite Gedächtnis automatische Abläufe speichert (Goldenberg, 1997). Der präfrontale Kortex kann anatomisch mit dem Kurzzeitgedächtnis und die Großhirnrinde als Ganzes mit dem Langzeitgedächtnis in Verbindung gebracht werden (Trepel, 2004). Der Kurzzeitgedächtnis in Reaktionskette limbischen im das Transport von Informationen Langzeitgedächtnis System dar. Um stellt eine Daten aus dem komplexe dauerhaft im Langzeitgedächtnis zu speichern, wird ein Kreisen der zu speichernden Information auf einem festgelegten Weg vermutet. Bei diesem Weg handelt es sich um eine Variation des Papez-Neuronenkreises (Vertes et al., 2001; Trepel, 2004). Die Amygdala scheint hingegen bei der Speicherung von emotionalen Gedächtnisinhalten bedeutend zu sein (Chamberlain et al., 2006). Exekutivfunktionen: Als Exekutivfunktionen werden mentale Funktionen bezeichnet. Sie umfassen die Fähigkeiten, Handlungen vorzubereiten, zu planen und ihre Ausführungen zu überwachen, die Fähigkeit, den Fokus der Aufmerksamkeit zu wechseln, und die Abstraktionsfähigkeit (Hartje et al., 2006). - 16 - 1.3.2 Kognitive Funktionsstörungen unter chronischem Cannabiskonsum Denkstörungen beeinträchtigen die geistige Leistungsfähigkeit im Allgemeinen. Gerade der Leistungsabfall ist als eine wesentliche Cannabiswirkung nachgewiesen Vigilanzminderung worden und (Solowij, die 1998). verminderte Konzentrationsstörungen, Steuerung der selektiven Aufmerksamkeit schwächen das konzentrationsgebundene Lernen, auch wenn erhebliche individuelle Unterschiede bestehen und auch die Dosierung eine wichtige Rolle spielt. Bei Cannabiskonsumenten ist vor allem das Kurzzeit- bzw. Arbeitsgedächtnis beeinträchtigt, während Intermediär- und Langzeitgedächtnis kaum gestört sind (Solowij, 1998). Abel fand bereits 1978 unter der akuten Einwirkung von Cannabis bei Langzeitkonsumenten typische Einschränkungen der Hirnleistung. Die Probanden benötigten mehr Zeit zur Lösung von Aufgaben, bei denen kognitive Fähigkeiten zur Verfügung stehen mussten. Die Gedächtnisleistung nahm ab, während die Fehleranzahl bei der Lösung komplexer Aufgaben zunahm. Diese Ergebnisse wurden in weiteren Studien bestätigt (Irving et al., 2002; Harrison et al., 2002). Gerade die für das Lernen und das Gedächtnis verantwortliche Hippokampusregion wird, wie schon beschrieben, von den Cannabinoiden beeinflusst. Hier könnten wesentliche Ursachen für die kognitiven Dysfunktionen unter regelmäßigem Cannabiskonsum liegen. Bezüglich der Auswirkungen akuten und unregelmäßigen Cannabiskonsums auf die allgemeine geistige Leistungsfähigkeit stellten Curran et al. (2002) fest, dass das Kurzzeitgedächtnis und das Lernen in dosisabhängiger Weise beeinträchtigt werden. Aber auch bei chronischem Cannabiskonsum sind entsprechende Einschränkungen im kognitiven Bereich zu beobachten (Hall and Solowij, 1997; Solowij et al., 2002). Langzeitkonsumenten sind im Vergleich zu Nichtkonsumenten ineffizienter bei komplexen Textaufgaben und zeigen eine verminderte Flexibilität sowie unproduktive Planungsstrategien. Das Lernen aus Erfahrung ist herabgesetzt, während die Sprache und die verbale Intelligenz unberührt zu bleiben scheinen - 17 - (Solowij et al., 1997). Interessanterweise sind diese Leistungseinschränkungen den kognitiven Defiziten bei Patienten mit einer Schizophrenie sehr ähnlich. Auch Pope et al. (2001) kamen zu dem Ergebnis, dass chronischer Cannabiskonsum mit einer reduzierten Funktionsfähigkeit des Aufmerksamkeitssystems assoziiert ist, was sich in einer Vielzahl herabgesetzter kognitiver Funktionen und Kompetenzen des Gehirns zeigte. Dabei finden sich Unterschiede in Menge und Dauer des Konsums, wobei schwerer und langjähriger Cannabiskonsum zu den stärksten Beeinträchtigungen führte. Auch zu der Frage, ob kognitive Funktionsstörungen überdauern und die Hirnfunktion langfristig schwächen, auch nachdem der Konsum von Cannabis eingestellt wurde, liegen eine Reihe von experimentellen Untersuchungen vor. Eine EEG-Studie von Solowij et al. (1995) ergab, dass sich Defizite in der Verarbeitung komplexer Informationen auch noch bei ehemaligen Konsumenten mit vormals ausgeprägtem Konsum selbst nach langjähriger Abstinenz zeigen können. Auch Harrison et al. (2002) kamen zu dem Ergebnis, dass schwere Cannabiskonsumenten im Vergleich zu sporadischen Konsumenten deutliche Gedächtnisunterschiede aufwiesen. Andererseits spricht einiges dafür, dass es sich bei den cannabisinduzierten kognitiven Defiziten um Funktionsstörungen vorübergehender Natur handelt. So bildeten sich die kognitiven Störungen bei Harrison et al. (2002) bereits nach vier Wochen weitestgehend zurück. Auch Pope et al. (2003) fanden heraus, dass auch bei starkem Konsum das Ausmaß der kognitiven Ausfälle innerhalb einer Woche nach Absetzen der Droge rückläufig war. Weitere Studien konnten ebenfalls keine dauerhaften Effekte nach längerer Abstinenz feststellen (Fried et al., 2002). 1.3.3 Kognitive Defizite bei der Schizophrenie Kognitive Störungen Erkrankungen. zählen Leistungsdefizite zu den sind Kernsymptomen vor allem im schizophrener Bereich der Reizverarbeitung, der Aufmerksamkeitsfunktionen, des Arbeitsgedächtnisses und der Exekutivfunktionen beschrieben (Cadenhead and Braff, 2002; Sobizack - 18 - et al., 1999; Aloia et al., 1996; Nuechterlein et al., 2004). Die kognitiven Defizite sind nicht nur in der manifesten akuten Krankheitsphase evident, sondern können bereits im Prodromalstadium einer Schizophrenie nachgewiesen werden, aber auch im remittierten Zustand und bei nicht-schizophren erkrankten Familienangehörigen dieser Patienten (Cadenhead and Braff, 2002). Betroffene Funktionsbereiche bei schizophrenen Patienten sind unter anderem Beeinträchtigungen in der Aufmerksamkeit und Konzentration (Caspi et al., 2003; Saykin et al., 1991; Sobizack et al., 1999), der verbalen / fluiden Intelligenz und Sprache (Caspi et al., 2003; Saykin et al., 1991; Sobizack et al., 1999) sowie des nonverbalen Problemlösens (Saykin et al., 1991; Sobizack et al., 1999). Auch können sie Pläne nur schlecht generieren oder durchsetzen, haben Einschränkungen der exekutiven Funktionen (Caspi et al., 2003; Saykin et al., 1991; Sobizack et al., 1999) und der visuomotorischen Koordinationsfähigkeit (Saykin et al., 1991; Sobizack et al., 1999). Zudem sind das Arbeitsgedächtnis (Wexler et al., 1998; Sobizack et al., 1999) und die Lernund Gedächtnisleistungen (Aleman et al., 1999; Saykin et al., 1991; Sobizack et al., 1999; Wexler et al., 1998) deutlich beeinträchtigt. Bereits im Stadium der Ersterkrankung sind hier, bei vorherrschender Positivsymptomatik, Einschränkungen nachweisbar. Als noch ausgeprägter wurden diese Störungen bei chronifizierten Patienten, einhergehend mit dominierender Negativsymptomatik, festgestellt (Addington and Addington, 2002; Aleman et al., 1999; Hoff et al., 1992; Liddle, 1987; Palmer et al., 1997; Sobizack et al., 1999; Stirling et al., 2003). Die kognitiven Beeinträchtigungen scheinen somit von der psychotischen Symptomatik weitgehend unabhängig zu sein (Hoff et al., 1998; Nuechterlein et al., 1986). - 19 - 1.4 Mismatch Negativity (MMN) 1.4.1 Elektroenzephalographie und ereigniskorrelierte Potentiale Die Elektroenzephalographie (EEG) ist eine diagnostische Methode, zur Darstellung der elektrischen Hirnaktivität. Diese lässt sich über die Aufzeichnung von Spannungsschwankungen an der Kopfhaut messen (Jasper, 1958) und beruht auf den elektrischen Zellmembranpotentialen und ihren Veränderungen durch dort stattfindende elektrochemische Vorgänge. Die Erregungsübertragung von einer Nervenzelle zur anderen erfolgt über Synapsen mittels Neurotransmitter. Diese verursachen Schwankungen des Ruhemembranpotentials, die als postsynaptische Potentiale bezeichnet werden. Durch Hyper- bzw. Depolarisation der betroffenen Nervenzelle resultieren daraus entweder exzitatorische (EPSP) oder inhibitorische (IPSP) postsynaptische Potentiale (Birbaumer and Schmidt, 2005). Somit führt der neuronale Impulszustrom zum Neokortex zu Potentialschwankungen, die in Mikrovolt (µV) gemessen und gegen die Zeit aufgetragen werden können. Durch diese zeitliche Korrelation erlaubt die EEG-Messung eine dynamische Verlaufsbeobachtung der Gehirnaktivität mit hoher zeitlicher Auflösung. Es können allerdings nicht die Potentiale einzelner Zellen gemessen werden, sondern nur die Summe der Potentialänderungen eines sich synchron verhaltenden Neuronenverbandes. Diese synchron aktive Neuronenpopulation wirkt als Dipol, dessen elektrisches Feld sich bis an die Schädeloberfläche ausbreitet und dort messbar wird (Schandry, 2003). 1929 publizierte Hans Berger an der Universität Jena seine Untersuchungen zur Elektroenzephalographie des Menschen, die bis heute eine Standardmethode bei der Untersuchung der Zusammenhänge zwischen Hirnfunktion und Verhalten beim Menschen darstellt. Seitdem wird sie als Diagnostikum in der Neurologie und Psychiatrie sowie zur Analyse der zerebralen Aktivierung in der Psychophysiologie vielfältig eingesetzt. - 20 - Das evozierte Potential reflektiert die hirnelektrische Aktivität, die mit zeitlicher Koppelung nach Reizung eines Sinneskanals im EEG messbar ist (Buettner, 2005). Die Reaktionsantwort auf einen auditorischen Stimulus wird, abhängig von ihrer Latenz, in frühe (Hirnstammpotentiale), mittlere und späte evozierte Potentiale eingeteilt (Abbildung 4). Späte evozierte Potentiale werden im auditorischen Kortex innerhalb des Temporallappens generiert. Sie werden als ereigniskorrelierte Potentiale beschrieben, die von psychischen Faktoren, wie beispielsweise von der Motivation, der Aufmerksamkeit oder der Wachheit, moduliert werden können. Die evozierten Potentiale können je nach dem Sinneskanal als somatosensorisch evozierte Potentiale (SEP), akustisch evozierte Potentiale (AEP) und visuell evozierte Potentiale (VEP) unterschieden werden. Die evozierten Potentiale sind mit erheblich kleineren Amplituden (ca. 10 µV) als das spontan ablaufende EEG-Signal (bis zu 100 µV) zu erfassen. Mit Hilfe der Mittelungstechnik (Averaging) kann die evozierte Aktivität gemessen und dargestellt werden. Das EEG stelt hierbei ein stochastisches Störsignal dar, dessen Mittelwert Null ist. Zudem ist es von dem Reiz unabhängig. Im Gegensatz dazu ist das evozierte Potential zeitlich an den Reiz gebunden. Nach jedem Reiz zeigt es immer wieder den gleichen Verlauf (Freeman, 1975). Bei einer wiederholten Darstellung eines Reizes und der Mittelung des nachfolgenden EEG-Segments, wird das reizbezogene evozierte Potential aufsummiert, während die reizunabhängige Aktivität gegen Null läuft. Von dem Signal-Rausch-Verhältnis hängt die Zahl der für die Praxis nötigen Antworten ab. Sie ist je nach den unterschiedlichen physikalischen Charakteristika und Sinnesmodalitäten verschieden. Bei einem Potential, dass durch Lichtblitze ausgelöst wird genügen in etwa 50 Reize. Dagegen benötigt man etwa 1000 bis 2000 Reize für die Messung von frühen akustischen Hirnstammpotentialen (Buettner, 2005). - 21 - Abbildung 4. Schematische Darstellung der akustisch evozierten Potentiale mit den frühen (I-VI), den mittleren (N0-Nb) und den späten akustisch evozierten Potentialen (ab P1) in einer logarithmischen Abbildung der Zeitachse (aus: Hegerl, 1998). Als ereigniskorrelierte Potentiale (EKP) werden Wellenformen im EEG bezeichnet, die von Sinnesreizen erzeugt (evoziert) und mit kognitiven Prozessen wie Aufmerksamkeit oder Sprachverarbeitung korreliert sind. Als evozierte Potentiale beruhen sie bei endogener Komponente auf spezifischen intrapsychischen Prozessen und repräsentieren die kognitive Verarbeitung eines Reizes (Birbaumer and Schmidt, 2005). Die Länge der Komponenten im EEG, die auf einen Reiz folgen, lassen sich bestimmten Gehirnregionen zuordnen. Hierbei werden frühe Komponenten (bis 10 ms) dem Hirnstamm, - 22 - mittlere (bis 100 ms) dem Thalamus und späte (über 100 ms) dem Kortex zugewiesen. 1.4.2 Grundlagen der Mismatch Negativity Die Mismatch Negativity (MMN) ist ein etabliertes elektrophysiologisches Maß für die auditorische Informationsverarbeitung und dient unter anderem der Beurteilung der auditorischen Diskriminationsfähigkeit und des auditorischen sensorischen Gedächtnisses (Näätänen et al., 2011). Sie wurde erstmalig 1978 von Näätänen et al. beschrieben und stellt eine negative Komponente des auditorischen ereigniskorrelierten Potentials dar. Die MMN wird typischerweise mit Hilfe eines sog. auditorischen Oddball-Paradigmas erzeugt (Näätänen et al., 1993). Das auditorische Oddball-Paradigma besteht aus einer Sequenz homogener auditorischer Stimuli hoher Auftretenswahrscheinlichkeit, die in unregelmäßigen Abständen von physikalisch abweichenden (devianten) Stimuli niedriger Auftretenswahrscheinlichkeit unterbrochen wird (Aulanko et al., 1993; Paavilainen et al., 2001). Die Abweichung betrifft in der Regel die Dauer, Frequenz, Intensität oder Lokalisation des Stimulus (Devianz erster Ordnung), kann sich aber auch auf komplexere Merkmale, beispielsweise den phonologischen Status (Devianz höherer Ordnung), beziehen (Näätänen et al., 2001). Die Standardstimuli sind hingegen im Hinblick auf ein bestimmtes physikalisches Merkmal konstant. Die MMN wird vornehmlich der auditorischen Modalität zugeordnet. Zwar ist sie auch für die visuelle und taktile Wahrnehmung beschrieben worden (Alho, 1992; Czigler et al., 1990; Kekoni et al., 1996), doch sind diese nicht wie die auditorische MMN von der Aufmerksamkeit unabhängig. Darüber hinaus weisen die visuelle und taktile MMN gegenüber der auditorischen MMN eine unterschiedliche Topographie auf und sind daher auf andere neuronale Generatoren zurückzuführen (Schröger et al., 1998). - 23 - Die MMN lässt sich als Differenzkurve aus der Subtraktion des EKPs, das von den Standardstimuli erzeugt wird, von den EKPs als Antwort auf die devianten Stimuli darstellen. Standardstimuli evozieren typischerweise exogene N1/P2Komplexe (Picton et al., 2000), zudem kommt es gewöhnlich zu Überlagerungen mit endogenen N2/P3-Komplexen. Diese Überlagerungen können durch dieses Substraktionsverfahren eliminiert werden (Näätänen, 1995). Der Peak dieser Differenzkurve tritt üblicherweise 100-250 ms nach der Präsentation des devianten Stimulus auf (Näätänen et al., 1995). Die Ausprägung der MMN hängt vom Grad der Abweichung zwischen den Standard- und den devianten Stimuli sowie von den Intervallen zwischen den Stimuli ab (Picton et al., 2000). Ein Beispiel für eine MMN ist in Abbildung 5 dargestellt. - 24 - Abbildung 5. Mismatch Negativity (MMN) (a) MMN an der Elektrode Fz (Standardstimuli: 1000 Hz, 80 %; deviante Stimuli: aufsteigende Frequenzen, 20 %) (b) Differenzwelle nach Substraktion der Standardwelle von der Devianzwelle (aus: Näätänen et al., 2001). Unterschiedliche Versuchsbedingungen können einen Einfluss auf die Größe der Amplitude haben. Je besser die Unterscheidbarkeit zwischen Standardton und deviantem Ton und je geringer die Auftretenswahrscheinlichkeit der abweichenden Töne ist, desto größer ist die Amplitude der MMN (Javitt et al., 1998). Sie wird hingegen kleiner bei Verlängerung des Interstimulus-Intervalls über einige Sekunden, da die Gedächtnisspur dann allmählich zerfällt - 25 - (Mäntysalo and Näätänen, 1987). Das Interstimulus-Intervall, in dem eine MMN gut evoziert werden kann, liegt unter 10 s. Die Hauptdeterminante stellt die Änderung eines Stimulus vom vorausgegangenen Stimulus dar. Zudem zeigte sich ein Gewöhnungseffekt bei der Aufzeichnung der MMN: wenn zwei gleiche Segmente von Tonsignalen präsentiert werden, sind die Amplituden im zweiten Segment gewöhnlich niedriger als im ersten. Die MMN ist im Gegensatz zur P300 von der Aufmerksamkeit weitgehend unabhängig und tritt auch bei vollständiger Ablenkung von den akustischen Reizen auf. Dies konnte in tier- und schlafexperimentellen Studien, die eine Unabhängigkeit von der Aufmerksamkeit durch das Auftreten einer MMN während einer Narkose oder auch im Schlaf zeigen konnten, bestätigt werden (Kraus et al., 1994; Nashida et al., 2000). Der MMN liegt somit ein präattentiver Vergleichsprozess, der auf Abweichungen der induzierten Reize von den physikalischen Merkmalen der vorangehenden Stimuli basiert, zugrunde. Aufgrund der Unabhängigkeit von der Aufmerksamkeit wird die MMN im menschlichen Gehirn als einziges valides und objektives Maß für die Genauigkeit von zentralen auditorischen Verarbeitungsprozessen betrachtet (Näätänen et al., 2002). Die physiologische Grundlage der MMN ist eine neuronale Gedächtnisspur (auditorisches sensorisches Gedächtnis), die jeder Standardstimulus hinterlässt und die bei wiederholter Darbietung für ca. 10 s im Arbeitsgedächtnis gespeichert wird (Sams et al., 1993). Eine MMN ist nur solange ableitbar, wie die Gedächtnisspur im Arbeitsgedächtnis verfügbar ist (Näätänen, 2003). Jeder eingegangene Stimulus wird mit dieser Gedächtnisspur verglichen; Standardstimuli verstärken die Gedächtnisspur, deviante Stimuli werden als Abweichung erkannt und führen zu einem sog. Mismatch-Prozess, der sich schließlich als MMN im EEG darstellt. Es wird angenommen, dass die MMN aus evolutionärer Sicht folglich Ausdruck eines bedeutsamen präattentiven Prozesses ist, der die akustische Umwelt fortwährend erfasst und bei abweichenden Stimuli die Aufmerksamkeit zur näheren Exploration dieser Abweichung und deren Relevanz umlenkt. - 26 - 1.4.3 Generatoren der MMN Verschiedene tier- elektrophysiologischen, und humanexperimentelle Untersuchungen magnetenzephalographischen und mit bildgebenden Methoden konnten zwei neuronale Generatoren, die der MMN zugrunde liegen, identifizieren (Alho, 1995; Créspe, 1995; Kropotov et al., 1995; Opitz et al., 1999). Einer der beiden Generatoren konnte im bilateralen auditorischen Kortex innerhalb des Temporallappens lokalisiert werden, ein weiterer in den lateralen Anteilen des frontalen Kortex (Alho, 1995; Giard et al., 1990; Paavilainen et al., 1991). Der frontale Generator weist eine rechtshemisphärische Dominanz auf. Dem temporalen Generator wird die Detektion der devianten Stimuli zugesprochen, wobei die genaue Lokalisation von den physikalischen Eigenschaften der Stimuli wie Frequenz, Dauer und Intensität abhängig zu sein scheint. Dies spricht für eine Beteiligung unterschiedlicher neuronaler Zellpopulationen und der Anlage von spezifischen Gedächtnisspuren im auditorischen Kortex in Abhängigkeit von den physikalischen Eigenschaften der Stimuli (Alho, 1995). Der temporale Generator weist zwei Subkomponenten auf, wobei die Lokalisation der ersten Subkomponente (Amplitudenmaximum zwischen 100 und 150 ms) im primären auditorischen Kortex und die zweite (Ampitudenmaximum zwischen 200 und 250 ms) im sekundären auditorischen Kortex vermutet wird (Alho, 1995). Dabei ist die stärkste Aktivierung der beiden Subkomponenten des temporalen Generators in der zur Stimulation kontralateralen Seite zu beobachten (Giard et al., 1990). Der frontale Generator ist hingegen für die (unbewusste) Lenkung der Aufmerksamkeit auf den devianten Stimulus verantwortlich (Giard et al., 1990). Beide Generatoren werden nahezu gleichzeitig aktiviert, wobei die Aktivität des temporalen Generators etwa 20 ms früher einsetzt (Rinne et al., 2000). Dies weist darauf hin, dass hier zumindest partiell ein serieller Prozess abgebildet ist, in dem auditorische Verarbeitungsschritte den frontalen Stimulus-Evaluationsvorgang einleiten (Näätänen, 1990). - 27 - 1.4.4 MMN und Schizophrenie Die Schizophrenie ist eine schwerwiegende und chronisch verlaufende psychiatrische Erkrankung, die primär durch Denk- und Wahrnehmungs störungen, aber auch durch Defizite in der Affektivität gekennzeichnet ist. Crow unterschied 1980 zum einen die Typ I-Schizophrenie, bei welcher die Positivsymptomatik im Vordergrund steht, und zum anderen die Typ IISchizophrenie, bei der die Negativsymptomatik vorherrscht. Patienten zeigen jedoch häufig Überlagerungen dieser beiden Symptomkategorien. Dennoch wird in der klinischen Praxis eine Unterteilung in diese Kategorien weiter vorgenommen. Positivsymptome sind vor allem gekennzeichnet durch eine Übersteigerung und starke Fehlinterpretationen des normalen Erlebens bis hin zu manifesten Halluzinationen. Zu den charakteristischen Positivsymptomen zählen die inhaltlichen Denkstörungen, Ich-Störungen und Sinnestäuschungen (Bäuml, 2008). Als Negativsymptome bezeichnet man hingegen die Einschränkung des normalen Erlebens. Sie ist gekennzeichnet durch Alogie (Sprachverarmung), Affektverflachung, Abulie (Willenlosigkeit) mit auffallendem Initiativmangel sowie Passivität, psychomotorischer Verlangsamung, Aufmerksamkeitsstörungen, Anhedonie, sozialem Rückzug und verminderter sozialer Leistungsfähigkeit (Häfner and Maurer, 2011). Aber auch kognitive Störungen stellen ein wesentliches Charakteristikum schizophrener Erkrankungen dar. Die entsprechenden Befunde wurden bereits in Kapitel 1.3.3 ausführlich dargestellt. Störungen der MMN-Generierung sind ein charakteristisches Merkmal schizophrener Erkrankungen (Umbricht and Krljes, 2005; Shelley et al., 1991). Mittlerweile liegen mehr als 40 Studien zur MMN bei der Schizophrenie vor. Die meisten dieser Studien zeigten eine Verminderung der MMN-Amplitude bei Patienten mit einer Schizophrenie im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen, lediglich 5 Studien zeigten keine signifikante Veränderung der MMN (Rosburg et al., 2004; Jessen et al., 2001; Kirino and Inoue, 1999). Shelley et al. beschrieben 1991 erstmals eine frontal betonte Reduktion der MMN-Amplitude - 28 - bei schizophrenen Patienten. Dieser Befund konnte in weiteren Studien bestätigt werden (Umbricht and Krljes, 2005). Es zeigten sich zudem Hinweise darauf, dass die Erkrankungsdauer mit der MMN negativ korreliert ist (Salisbury et al., 2002). Des Weiteren wurden bei der Untersuchung von gesunden Angehörigen ersten Grades schizophrener Patienten ebenfalls verringerte MMN-Amplituden nachgewiesen (Jessen et al., 2001; Schreiber et al., 1996). Diese Befunde sprechen für eine genetische Komponente, weswegen die MMN auch als Endophänotyp der Schizophrenie diskutiert wird (Turetsky et al., 2007). Die Gruppenunterschiede waren für die duration deviance-Bedingung deutlicher ausgeprägt als für die frequency deviance-Bedingung (Michie et al., 2000). Interessanterweise scheinen MMN-Defizite zudem ein spezifisches Merkmal der Schizophrenie zu sein, da Patienten mit einer anderen psychiatrischen Erkrankung, beispielsweise einer Depression oder bipolaren affektiven Störung, im Vergleich zu gesunden Kontrollen keine Defizite bezüglich der Generierung der MMN aufwiesen (Umbricht et al., 2003). Klinisch zeigt sich durch die gestörte MMN-Generierung, dass die Aufmerksamkeitszuwendung in Richtung auffälliger Umweltreize bei der Schizophrenie signifikant beeinträchtigt ist. Hieraus kann gefolgert werden, dass schizophrene Patienten im Gegensatz zur Normalbevölkerung in anderer Weise auf neue oder unerwartete Ereignisse reagieren und nicht denselben Antrieb bei der Exploration der Umwelt aufweisen. Dieses Defizit könnte zu den charakteristischen Negativsymptomen der Schizophrenie im Sinne von Rückzug, sozialer Isolation und Interessenverlust beitragen (Kasai et al, 2002; Javitt et al., 1995). Mehrere Studien bestätigten eine signifikante negative Korrelation zwischen der MMN-Amplitude und der Ausprägung der Negativsymptomatik (Kasai et al., 2002; Javitt et al, 2000; Catts et al., 1995). Auch konnte festgestellt werden, dass die Ausprägung der MMN-Amplitude mit der Beeinträchtigung bei der Bewältigung des Alltags korreliert ist (Light and Braff, 2005). Javitt et al. (1995) erkannten eine Funktionsstörung im glutamatergen System als eine mögliche Ursache für die gestörte MMN-Generierung bei schizophrenen Patienten. Eine Dysfunktion präfrontaler glutamaterger N- 29 - Methyl-D-Aspartat-(NMDA)-Rezeptoren scheint bei der Pathogenese der Schizophrenie eine bedeutsame Rolle zu spielen (Gordon, 2010). Die Applikation des NMDA-Rezeptorantagonisten Ketamin induziert bei gesunden Probanden Schizophrenie-typische Positiv- und Negativsymptome sowie charakteristische kognitive Störungen und konnte folglich als Humanmodell der Schizophrenie etabliert werden (Abi-Saab et al., 1998). Interessanterweise zeigte sich im Ketamin-Modell der Schizophrenie bei gesunden Probanden auch eine signifikante Reduktion der MMN-Amplitude (Schmidt et al., 2012; Heekeren et al., 2008; Umbricht et al., 2000; Javitt et al., 1996). Andererseits zeigte eine antipsychotische Therapie keinen Einfluss auf die MMN-Defizite bei schizophrenen Patienten. Sowohl typische Antipsychotika wie Haloperidol als auch atypische Antipsychotika wie Clozapin, Risperidon und Olanzapin hatten keine signifikanten Auswirkungen auf die Generierung der MMN (Umbricht et al., 1998 und 1999). Auch Benzodiazepine sowie andere Hypnotika konnten die MMN nicht beeinflussen (Kasai et al., 2002). Insofern kann davon ausgegangen werden, dass die Generierung der MMN maßgeblich von der Funktion des glutamatergen NMDA-Rezeptors abhängig ist. 1.5 Fragestellung Gegenstand dieser Dissertation ist die Untersuchung der MMN-Generierung bei Probanden mit chronischem Cannabiskonsum im Vergleich zu einer gesunden, nicht-konsumierenden Kontrollgruppe. Defizite bei der Generierung der MMN zeigen Störungen der auditorischen Informationsverarbeitung und des auditorischen sensorischen Gedächtnisses an und sind ein wesentliches Merkmal schizophrener Erkrankungen. Zahlreiche Untersuchungen legen einen Zusammenhang zwischen der Schizophrenie und chronischem Cannabiskonsum nahe. Insbesondere die kognitiven Auffälligkeiten bei chronischen Cannabiskonsumenten zeigen eine deutliche Ähnlichkeit zu den kognitiven Defiziten bei Patienten mit einer Schizophrenie. Aufgrund dieser engen Beziehung zwischen Cannabiskonsum, dem endogenen Cannabinoidsystem und der Schizophrenie untersuchten wir den Einfluss - 30 - chronischen Cannabiskonsums auf die auditorische Informationsverarbeitung. Wir stellten die Hypothese auf, dass (1) chronischer Cannabiskonsum, ähnlich der Schizophrenie, im Vergleich zu den nicht-konsumierenden Kontrollpersonen mit einer frontal betonten Verminderung der MMN-Amplitude und einer verlängerten MMN-Latenz assoziiert ist; (2) die Menge und die Dauer des Cannabiskonsums einen signifikanten Einfluss auf das Ausmaß der gestörten MMN-Generierung haben und mit der MMN-Amplitude negativ korreliert sind. - 31 - 2 Zielsetzung In der vorliegenden Arbeit wird der Einfluss von chronischem Cannabiskonsum auf die akustisch evozierte Mismatch Negativity untersucht. Die Methode der Mismatch Negativity erlaubt die Beurteilung kognitiver Funktionen im Hinblick auf das auditorische Informationsverarbeitung. sensorische Es wird Gedächtnis angenommen, und dass die das auditorische endogene Cannabinoidsystem als Angriffspunkt exogener Cannabinoide bei kognitiven Prozessen, insbesondere im Rahmen schizophrener Erkrankungen, eine bedeutsame Rolle spielt (D`Souza, 2007; Emrich et al., 1997). Diese Studie soll klären, ob regelmäßiger Cannabiskonsum bei psychiatrisch unauffälligen Probanden mit einer veränderten Generierung der akustisch evozierten Mismatch Negativity einhergeht. - 32 - 3 Methoden 3.1 Studiendesign Bei der vorliegenden Untersuchung handelt es sich um eine prospektive Studie, in die 30 Probanden mit regelmäßigem Cannabiskonsum und 30 alters- und geschlechtsentsprechende Kontrollprobanden eingeschlossen wurden. Die Teilnehmer mit Cannabiskonsum wurden im Vorfeld angewiesen, mindestens 24 Stunden vor Beginn der Messung weder Alkohol noch Cannabis zu konsumieren, um deren akuten psychotropen Einflüsse auf die späteren Ergebnisse zu minimieren. Auch die Kontrollgruppe wurde angewiesen, 24 Stunden vor der Messung keinen Alkohol zu sich zu nehmen. Bei allen Probanden wurde darüber hinaus eine ausführliche Substanzanamnese hinsichtlich des Konsums von Alkohol, Nikotin und illegaler Drogen durchgeführt. Die Probanden mit regelmäßigem Cannabiskonsum wurden insbesondere zum erstmaligen Cannabiskonsum (in Jahren), zur Konsummenge bzw. -frequenz (in Joints pro Woche) und zum letztmaligen Konsum (in Tagen) befragt. Als regelmäßiger Cannabiskonsum wurde ein Konsummuster mit mindestens dreimaliger Einnahme von Cannabisprodukten pro Woche über einen Zeitraum von mindestens zwei Jahren definiert. Personen, die nur unregelmäßig Cannabis konsumierten, wurden von der Studie ausgeschlossen. Der Urin aller Probanden wurde mittels eines qualitativen Drogenschnelltests auf Benzodiazepine, Kokain, Opiate, Amphetamine, Methamphetamine und Ecstasy, aber auch auf Cannabinoide untersucht, um einerseits einen eventuellen Beikonsum anderer Drogen auszuschließen und andererseits den regelmäßigen Konsum von Cannabis zu bestätigen. - 33 - 3.2 Ethische Aspekte Die Studie wurde von der Ethik-Kommission der Medizinischen Fakultät der Ruhr-Universität Bochum geprüft und genehmigt (Reg.-Nr. 3529-09). Die Teilnahme war für alle Probanden freiwillig und konnte jederzeit ohne Nennung von Gründen abgebrochen werden. Alle Studienteilnehmer wurden vor Beginn der Untersuchung ausführlich schriftlich und mündlich über sämtliche Aspekte und mögliche Risiken der Studie aufgeklärt. Es wurden nur Probanden in die Studie eingeschlossen, die eine schriftliche Einverständniserklärung abgaben. Die Studie wurde unter Beachtung der Deklaration von Helsinki und den Richtlinien zur Good Clinical Practice (GCP) durchgeführt. Die Daten wurden pseudonymisiert mit einem Buchstaben- und Nummerncode und ohne Nennung von Namen oder Initialen erhoben, gespeichert und ausgewertet. 3.3 Probanden Alle Probanden wurden aus dem Ruhrgebietsraum in Nordrhein-Westfalen rekrutiert. Die meisten Teilnehmer waren Studenten der Ruhr-Universität Bochum. Die Ein- und Ausschlusskriterien wurden im Rahmen eines strukturierten Interviews überprüft. Die Probanden mussten mindestens 18 Jahre alt sein und durften keine psychiatrischen Vorerkrankungen in ihrer Anamnese aufweisen. Ebenso wurde darauf geachtet, dass die Probanden keine schweren somatischen oder neurologischen Erkrankungen hatten. Auch Probanden mit positiver Familienanamnese hinsichtlich psychiatrischer Erkrankungen wurden von der Studie ausgeschlossen. Es durfte ebenfalls keine Hörminderung vorliegen. Die Einnahme von Medikamenten mit zentralnervöser Wirksamkeit führte ebenfalls zum Ausschluss von der Untersuchung. Alle Versuchsteilnehmer waren rechtshändig gemäß dem Edinburgh Handedness Inventory (EHI; Oldfield, 1971). Mittels eines strukturierten psychiatrischen Interviews (Mini International Neuropsychiatric Interview, - 34 - M.I.N.I.; Sheehan et al., 1998) wurde das mögliche Vorliegen psychiatrischer Erkrankungen überprüft. Das mögliche Vorliegen depressiver Symptome wurde mit Hilfe eines Selbstbeurteilungsfragebogens (Beck Depression Inventory, BDI; Beck et al., 1961) und eines Fremdbeurteilungsinstruments (Hamilton Depression Rating Scale, HAMD; Hamilton, 1960) überprüft und quantifiziert. Das Intelligenzniveau der Probanden wurde mit Hilfe des MehrfachwahlWortschatztests (MWT-B; Lehrl, 2005) abgeschätzt. Die Probanden erhielten für ihre Studienteilnahme eine Aufwandsentschädigung in Höhe von 20 EUR, die nach Abschluss der Testung in bar ausgezahlt wurde. 3.4 EEG und Mismatch Negativity (MMN) 3.4.1 MMN-Paradigma Die MMN wurde mittels eines auditorischen Oddball-Paradigmas mit jeweils zwei Durchgängen à 4 Minuten erfasst. Die pseudorandomisierten Sequenzen umfassten insgesamt 2 x 900 akustische Stimuli, die mit Hilfe der Präsentationssoftware Presentation® 11.3 (Neurobehavioral Systems Inc., Albany, CA, USA) dargeboten wurden. Die akustischen Stimuli waren allesamt Sinustöne mit einem Schalldruckpegel von jeweils 80 dB und wurden den Probanden mittels Stereokopfhörer (Sony MDR-XD400) über beiden Ohren mit einem variablen Interstimulus-Intervall von 450 ms (+/- 30 ms) in pseudorandomisierter Folge präsentiert. Die Standardtöne traten mit einer Wahrscheinlichkeit von 80 %, in einer Frequenz von 1000 Hz und einer Dauer von 90 ms (inclusive einer 10 ms rise/fall time) auf. Die devianten Töne unterschieden sich hinsichtlich der Dauer und der Frequenz: duration deviants mit einer Auftretenswahrscheinlichkeit von 10 % hatten eine Stimulusdauer von 50 ms bei gleicher Frequenz, frequency deviants mit einer Auftretenswahrscheinlichkeit von ebenfalls 10 % hatten eine Stimulusfrequenz von 1200 Hz bei gleicher Dauer. - 35 - 3.4.2 MMN-Aufzeichnung Die Messungen wurden im EEG-Labor des LWL-Universitätsklinikums in Bochum durchgeführt. Der Raum, in dem sich die Studienteilnehmer während der EEG-Ableitung befanden, war leicht abgedunkelt, fensterlos, schallisoliert und elektromagnetisch abgeschirmt. Der Untersucher befand sich während der Ableitung im Nebenraum, wobei der Sichtkontakt zu den Teilnehmern durch eine Glasscheibe in der Tür gewährleistet war. Das EEG wurde mit Hilfe einer EEG-Haube (EasyCap®) mit 32 nicht-polarisierbaren Silberchlorid-Elektroden gemäß dem internationalen 10/20-System (Jaspers, 1958) abgeleitet (Abbildung 6). Nach dem Ausmessen des Kopfumfanges wurde den Probanden die EEGHaube angepasst, anschließend die Elektroden befestigt und die Kopfhaut mit einer Peelingpaste (Nuprep®) auf einem Stieltupfer gereinigt, aufgerauht und von Hautschüppchen befreit. Um die Hautleitwiderstände möglichst gering zu halten, wurde zwischen den einzelnen Elektroden und der Kopfhaut eine GelElektrodenpaste (eci electro-gel®) aufgetragen. Die Impedanzen an allen Elektroden lagen für alle Probanden konstant unter 5 kOhm. Ein zusätzliches Elektrookulogramm (EOG) wurde zur Artefaktkontrolle aufgezeichnet. Hierzu wurde eine weitere Elektrode 1 cm lateral des linken Augenwinkels befestigt. Als Referenz diente die Elektrode an der Position FCz und als Erdungselektrode die Elektrode an der Position FPz. Die Aufzeichnung der EEGs erfolgte mit Hilfe eines Signalverstärkers (BrainVision Brain Amp®) und einer speziellen Software (BrainVision Recorder®, Brain Products GmbH, München), die auf dem Steuercomputer installiert war. Die Digitalisierungsrate betrug 250 Hz. Die Aufnahme und Speicherung der EEGs erfolgte mit einem Computer der Firma Dell unter dem Betriebssystem MS Windows® XP. Zu Beginn jeder Messung wurde ein ca. 15minütiges Ruhe-EEG inklusive Berger-Reflex und Hyperventilation durchgeführt, das bei einem pathologischen Ergebnis zu einem Ausschluss des - 36 - Probanden geführt hätte. Vor der Ableitung der MMN wurden die Probanden aufgefordert, sich während der Messung nicht zu bewegen, wach zu bleiben, die Augen geöffnet zu halten und einen Punkt an der Wand zu fixieren. Die Datenanalyse erfolgte mit Hilfe des Programms BrainVision Analyzer®. In die Analyse wurden die Elektroden Fz, F3 und F4 sowie Cz, C3 und C4 einbezogen. Zur Mittelung wurde pro Stimulus das Segment mit einer Dauer von jeweils 560 ms (100 ms vor Stimulus bis 460 ms nach Stimulus) auf der Festplatte gespeichert. Um okuläre und muskuläre Artefakte sowie Bewegungsartefakte auszuschließen, wurden Segmente mit Amplituden über ± 100 µV an einem der Messkanäle automatisch verworfen. Nach einer BaselineKorrektur wurden die EEGs mit einem Notch-Filter von 50 Hz, einem HighPass-Filter von 1.0 Hz (24 dB/oct) und einem Low-Pass-Filter von 20.0 Hz (24 dB/oct) digital gefiltert. Zur weiteren Auswertung musste die Mindestzahl der Mittelungen 50 artefaktfreie Segmente für die devianten Stimuli und 450 artefaktfreie Segmente für die Standardstimuli entsprechend 50 % der maximal erreichbaren Mittelungen betragen. Diese Bedingung wurde von allen Probanden erfüllt. Die durchschnittliche Mittelungszahl für die devianten Töne betrug 93.4. Die MMN wurde pro Proband durch Subtraktion der Standardwelle von der jeweiligen devianten Welle ermittelt. Dabei wurde die MMN als maximaler negativer Peak zwischen 130 und 250 ms nach Stimulus definiert. - 37 - Abbildung 6. System Anordnung der Elektroden nach dem internationalen 10-20- („Gnd“ (Ground) = Erdungselektrode, „Ref“ = Referenzelektrode, „EOG“ = Elektrookulogramm). (aus: BrainVision Recorder®-Handbuch). - 38 - 3.5 Statistische Analyse Die statistische Auswertung erfolgte mit Hilfe des Statistikprogramms SPSS® Version 17.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA) und basierte aufgrund der relativ kleinen Fallzahl auf nonparametrischen Testungen. Für die Gruppenvergleiche diente der Mann-Whithey-Test. Für den Vergleich von Häufigkeitsverteilungen hinsichtlich der demographischen Parameter kam der χ2-Test zum Einsatz. Standardabweichung Die (SD) Ergebnisse wurden angegeben. Da als die Mittelwerte Gruppe ± der Cannabiskonsumenten einen signifikant höheren Nikotinkonsum aufwies als die Versuchspersonen aus der Kontrollgruppe, wurden die Dauer und Menge des Nikotinkonsums als Kovariaten in eine anschließende Kovarianzanalyse (ANCOVA) einbezogen. Partielle Korrelationskoeffizienten nach Pearson wurden berechnet, um mögliche Beziehungen zwischen der Dauer und Menge des Cannabiskonsums und den MMN-Variablen zu bestimmen. Die statistische Signifikanz wurde mit p < 0.05 festgelegt. Ein p-Wert < 0.10 wurde als statistische Tendenz gewertet. - 39 - 4 Ergebnisse 4.1 Studienpopulation An der Studie nahmen in der Gruppe der Cannabiskonsumenten 13 weibliche und 17 männliche und in der Kontrollgruppe 15 weibliche und 15 männliche Probanden teil (Häufigkeitsverteilung: je p > 0.1). Das Durchschnittsalter in der Gruppe der Cannabiskonsumenten betrug 23,0 Jahre (SD ± 2,2 Jahre). Hierbei waren die Langzeitkonsumenten mit 24,2 Jahren (SD ± 1,9 Jahre) gegenüber den Kurzzeitkonsumenten mit 21,7 Jahren (SD ± 1,8 Jahre) signifikant älter. Hinsichtlich der Menge des Cannabiskonsums zeigte sich nur ein geringer Altersunterschied. Das Durchschnittsalter der Kontrollgruppe betrug 23,9 Jahre (SD ± 2,3 Jahre). Die demographischen Daten sind in Tabelle 1 dargestellt. Tabelle 1. Demographische Daten der Studienteilnehmer (in MW ± SD) - 40 - Die Versuchspersonen aus der Kontrollgruppe konsumierten gemäß einer strukturierten Substanzanamnese weder Cannabis noch andere illegale Drogen. Alle Teilnehmer aus der Gruppe mit regelmäßigem Cannabiskonsum erfüllten die Kriterien eines schädlichen Gebrauchs gemäß des Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4. Ausgabe, Text Revision (DSM-IV-TR; American Psychiatric Association, 2000) und konsumierten im Durchschnitt seit 6,9 Jahren mit einer Spanne zwischen 2 und 13 Jahren. Die durchschnittliche Konsummenge betrug 15,6 Joints pro Woche mit einer Spanne zwischen 3 und 32 Joints pro Woche. Die Probanden mit Cannabiskonsum wurden mittels Median-Split in jeweils zwei Subgruppen hinsichtlich Menge (leicht: < 15 Joints/Woche vs. schwer: ≥ 15 Joints/Woche) und Dauer (Kurzzeit: < 8 Jahre gegen Langzeit: ≥ 8 Jahre) des Konsums unterteilt. Alle Teilnehmer aus der Gruppe der Cannabiskonsumenten waren Raucher mit einem durchschnittlichen Nikotinkonsum von 5,6 Jahren bei 8,6 Zigaretten pro Tag. In der Kontrollgruppe waren 9 von 30 Probanden Raucher. Der Durchschnitt lag hier bei 6,2 Jahren und 9,9 Zigaretten pro Tag. Die ausführliche Substanzanamnese ist in Tabelle 2 dargestellt. - 41 - Tabelle 2. Konsumverhalten der Studienteilnehmer (in MW ± SD) Hinsichtlich Alter und Geschlecht konnten keine signifikanten Unterschiede zwischen der Konsumenten- und der Kontrollgruppe festgestellt werden. Allerdings zeigte sich in der Konsumentengruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe ein höherer Nikotinkonsum (p < 0.001). Darüber hinaus hatte die Gruppe der Cannabiskonsumenten im Vergleich zur Kontrollgruppe ein geringeres Bildungsniveau (p < 0.01) und einen höheren Alkoholkonsum (p < 0.05). Zwischen den beiden Untergruppen innerhalb der Gruppe der Cannabiskonsumenten zeigten sich folgende Unterschiede: Die Langzeitkonsumenten waren insgesamt älter als die Kurzzeitkonsumenten (p < - 42 - 0.01) und wiesen eine längere Konsumdauer hinsichtlich Cannabis (p < 0.001) und Nikotin (p < 0.01) auf. Die Gruppe der Probanden mit schwerem Cannabiskonsum zeigte im Vergleich zur Gruppe mit leichtem Konsum eine höhere Menge (p < 0.001), eine längere Dauer (p < 0.05) und eine kürzere Abstinenzphase (p < 0.05) hinsichtlich des Cannabiskonsums auf. Hinsichtlich der Alkoholmenge und des Bildungsniveaus zeigten sich in beiden Untergruppen keine signifikanten Unterschiede (jeweils p > 0.1). 4.2 Mismatch Negativity Abbildung 7 zeigt die MMN-Wellen an den Elektroden Fz und Cz in der Frequenzbedingung bei Cannabiskonsumenten (gepunktete Linie) und der Kontrollgruppe (durchgezogene Linie). Die Gruppe der Cannabiskonsumenten zeigte im Vergleich zu der Kontrollgruppe eine signifikant reduzierte MMN-Amplitude an der Elektrode Cz (Z=-2.011, p=0.044) in der frequency deviance-, jedoch nicht in der duration deviance-Bedingung. Für die Elektroden C3 (Z=-1.656, p=0.098) und C4 (Z=1.892, p=0.058) zeigte sich lediglich eine statistische Tendenz. Die MMNAmplitude an den frontalen Elektroden war im Vergleich zur Kontrollgruppe nicht signifikant verändert. Hinsichtlich der MMN-Latenz zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den Cannabiskonsumenten und den Kontrollprobanden. In den beiden Untergruppen fanden sich bei den Langzeitkonsumenten im Vergleich zu den Kurzzeitkonsumenten signifikant reduzierte MMN-Amplituden in der frequency deviance-Bedingung an den frontalen Elektroden (Fz: Z=2.468, p=0.014; F4: Z=-2.592, p=0.010). Bei den Probanden mit einem starken Konsum zeigte sich im Vergleich zu den weniger stark konsumierenden Versuchspersonen eine Verminderung der MMN-Amplitude an den Elektroden - 43 - Fz (Z=-2.245, p=0.025) und C4 (Z=-1.995, p=0.047). Die MMN-Latenzen zeigten in beiden Untergruppen hingegen keine signifikanten Unterschiede. Aufgrund potenzieller Einflüsse von Nikotin auf die Generierung der MMN wurden die Ergebnisse der Cannabiskonsumenten, der Kontrollgruppen sowie der Konsumuntergruppen hinsichtlich der Dauer und Menge des Nikotinkonsums mittels Kovarianzanalyse korrigiert. Nach dieser Korrektur waren die Unterschiede hinsichtlich der MMN-Amplitude in der Gruppe der Cannabiskonsumenten im Vergleich zur Kontrollgruppe nicht mehr signifikant (Abbildung 8). In den beiden Untergruppen zeigten sich jedoch weiterhin signifikante Unterschiede. Die Langzeitkonsumenten wiesen im Vergleich zu den Kurzzeitkonsumenten eine signifikant reduzierte MMN-Amplitude an der Elektrode F4 (F=4.659, p=0.040) sowie eine statistische Tendenz an der Elektrode Fz (F=4.028, p=0.055) auf (Abbildung 9). In der Gruppe mit schwerem Cannabiskonsum fand sich im Vergleich zu weniger schwerem Konsum nach der Korrektur eine weiterhin signifikant reduzierte MMNAmplitude an Fz (F=6.148, p=0.020) (Abbildung 10). - 44 - Abbildung 7. Gemittelte MMN-Kurven an den Elektroden Fz und Cz in der frequency deviance-Bedingung für die Gruppe der Cannabiskonsumenten (gepunktete Linie) und die Kontrollgruppe (durchgezogene Linie). - 45 - Abbildung 8. MMN-Amplituden in der frequency deviance-Bedingung bei Cannabiskonsumenten im Vergleich zur Kontrollgruppe (in MW ± SEM). Abbildung 9. MMN-Amplituden in der frequency deviance-Bedingung bei Langzeitkonsumenten im Vergleich zu Kurzzeitkonsumenten (in MW ± SEM; * p < 0.05; + p < 0.1). - 46 - Abbildung 10. MMN-Amplituden in der frequency deviance-Bedingung bei schwerem Cannabiskonsum im Vergleich zu moderatem Konsum (in MW ± SEM; * p < 0.05). 4.3 Korrelation der MMN mit demographischen & konsumspezifischen Variablen Die Dauer des Cannabiskonsums war zunächst mit der MMN-Amplitude in der frequency deviance-Bedingung an den Elektroden Fz (r=-0.501, p=0.005) und F4 (r=-0.499, p=0.005) negativ korreliert; eine längere Konsumdauer war mit einer geringeren MMN-Amplitude assoziiert. Nach unserer Korrektur hinsichtlich Dauer und Menge des Nikotinkonsums waren die Unterschiede nicht mehr signifikant, jedoch zeigte sich eine Tendenz für die Dauer des Cannabiskonsums und die MMN-Amplitude an den Elektroden Fz (r=-0.326, p=0.084) und F4 (r=-0.363, p=0.053) (Abbildung 11). Hinsichtlich des Beginns, der Menge und der Dauer der Abstinenz des Cannabiskonsums zeigten sich keine signifikanten Korrelationen mit der MMN. - 47 - In der Gruppe der Cannabiskonsumenten war zudem die Dauer des Nikotinkonsums mit der MMN-Amplitude an den Elektroden Fz (r=-0.399, p=0.029), Cz (r=-0.579, p=0.001) und C4 (r=-0.420, p=0.021) negativ korreliert. Hinsichtlich der Menge des Nikotinkonsums zeigte sich ebenfalls eine negative Korrelation der MMN-Amplitude an Cz (r=0.503, p=0.005) und C4 (r=-0.401, p=0.028). Die Versuchspersonen, die innerhalb der Kontrollgruppe einen Nikotinkonsum angaben, zeigten in beiden Devianzbedingungen weder für die Dauer noch für die Menge des Nikotinkonsums signifikante Korrelationen. Das Alter, das Geschlecht, das Bildungsniveau und der Alkoholkonsum hatten in allen Gruppen keinen signifikanten Einfluss auf die MMN-Amplitude oder Latenz. Abbildung 11. Beziehung zwischen der Dauer des Cannabiskonsums und der MMN-Amplitude in der frequency deviance-Bedingung an der Elektrode Fz. - 48 - 5 Diskussion 5.1 Einfluss chronischen Cannabiskonsums auf die auditorische MMN Diese Dissertation repräsentiert die erste humanexperimentelle Untersuchung zum Einfluss chronischen Informationsverarbeitung mit Cannabiskonsums Hilfe der auf auditorisch die auditorische evozierten MMN. Regelmäßige Cannabiskonsumenten zeigten im Vergleich zur Kontrollgruppe eine frontozentrale Reduktion der MMN-Amplitude in der frequency devianceBedingung, dieser Unterschied war jedoch nach Korrektur hinsichtlich des Nikotinkonsums statistisch nicht signifikant. Die nachfolgende Unterteilung der Konsumentengruppe hinsichtlich der Menge und der Dauer des Cannabiskonsums erbrachte in der frequency deviance-Bedingung eine frontal betonte Reduktion der MMN-Amplitude bei schweren Konsumenten im Vergleich zu den Probanden mit einem weniger ausgeprägten Konsum sowie bei Langzeitkonsumenten im Vergleich zu den Probanden mit einer kürzeren Konsumdauer. Die Parameter des Cannabiskonsums waren mit den MMNParametern nicht korreliert, jedoch zeigte sich in der frequency devianceBedingung eine statistische Tendenz für eine negative Korrelation zwischen der Dauer des Cannabiskonsums und der MMN-Amplitude an den frontalen Elektrodenpositionen. Hinsichtlich der MMN-Latenzen konnten hingegen keine signifikanten Unterschiede beobachtet werden. Auch zeigten sich keine signifikanten Korrelationen zwischen der Menge des Cannabiskonsums, dem Alter bei erstmaligem Konsum, der Dauer seit dem letzten Konsum und der MMN-Amplitude. - 49 - 5.2 Einfluss chronischen Cannabiskonsums auf neuropsychologische und neurophysiologische Parameter Die Ergebnisse dieser Untersuchung stehen im Einklang mit einer Vielzahl neuropsychologischer und neurophysiologischer Studien, die ebenfalls eine Störung kognitiver Funktionen sowohl unter akutem als auch chronischem Einfluss von Cannabinoiden beobachteten. Im Folgenden werden die relevanten Befunde dieser Studien, insbesondere im Hinblick auf die Bedeutung der Menge und der Dauer des Konsums, zusammenfassend dargestellt. 5.2.1 Neuropsychologische Untersuchungen Humanexperimentelle Untersuchungen neuropsychologischer Tests bei konnten mittels Langzeitkonsumenten im standardisierter Vergleich zu Probanden mit einer kürzeren Konsumdauer anhaltende kognitive Defizite hinsichtlich der Aufmerksamkeit, des Gedächtnisses und der Exekutivfunktionen nachweisen (Solowij et al., 2002). Die Probanden mit einem Konsum von 24 Jahren zeigten hierbei Kurzzeitkonsumenten Gedächtnisstörungen signifikant mit einer schlechtere Konsumdauer beruhten auf einer Testergebnisse von 10 als Jahren. Beeinträchtigung die Die der Informationsaufnahme und betrafen sowohl das Kurzzeitgedächtnis als auch den Transfer vom Kurzzeit- zum Langzeitgedächtnis (Curran et al., 2002; Solowij, 1998). Diese Symptome waren selbst nach Beendigung des Konsums auch bei ausbleibender struktureller Schädigung nur teilweise reversibel (Solowij, 1995). Eine weitere Studie konnte ebenfalls einen signifikanten Einfluss von Menge und Dauer des Konsums auf die kognitive Leistungsfähigkeit nachweisen (Pope et al., 2001). Dafür untersuchten die Autoren eine Gruppe psychiatrisch gesunder Cannabiskonsumenten und unterteilte diese in drei Untergruppen je nach der Menge des Konsums. Wie auch in der vorliegenden Arbeit zeigten die Probanden mit schwerem und regelmäßigem Cannabiskonsum die ausgeprägtesten Defizite bei der Informationsaufnahme. Darüber hinaus waren die kognitiven Defizite bei den - 50 - Hochdosis- und Langzeitkonsumenten noch nach siebentägiger Abstinenzdauer nachweisbar (Pope et al., 2001). Bereits 1996 untersuchten Pope et al. insgesamt 65 Studenten mit schwerem und 64 Studenten mit gelegentlichem Cannabiskonsum. Auch hier fanden die Autoren signifikant schlechtere Testergebnisse bei den Probanden mit einem schwerem Cannabiskonsum im Vergleich zu den Gelegenheitskonsumenten, vor allem hinsichtlich der Aufmerksamkeit und der Exekutivfunktionen (Pope and Yurgelun-Todd, 1996). Aber auch hinsichtlich der Gedächtnisleistungen zeigten ältere Cannabiskonsumenten mit einer mittleren Konsumdauer von 34 Jahren ausgeprägtere Defizite im Vergleich zu altersentsprechenden nichtkonsumierenden Kontrollpersonen, wohingegen jüngere Konsumenten mit einer mittleren Konsumdauer altersentsprechenden von 8 nichtkonsumierenden Jahren im Kontrollen Vergleich keine zu relevanten Unterschiede aufwiesen (Fletcher et al., 1996). Es wird angenommen, dass sich langjähriger schwerer Cannabiskonsum weniger auf Routinearbeiten des täglichen Lebens, sondern sich am ehesten auf komplexe Aufgaben, die neu sind bzw. nicht mit einer automatischen Anwendung des bisherigen Wissens gelöst werden können, oder bei Aufgaben, die stark an Gedächtnisleistungen gebunden sind sowie strategisches Planen und Multitasking verlangen, auswirkt (Solowij et al., 2002). 5.2.2 Neurophysiologische Untersuchungen Das P300-Potential ist ein elektrophysiologisches Maß der selektiven Aufmerksamkeit, das typischerweise im Rahmen eines auditorischen OddballParadigmas evoziert wird. Die Probanden werden jedoch im Gegensatz zur MMN aufgefordert, die Aufmerksamkeit auf die auditorische Stimulation zu fokussieren und beispielsweise die einem Detektion devianter Tastendruck, Stimuli anzuzeigen mit einer Reaktion, (Carillo-de-la-Pena and Cadaveira, 2000). Verminderte P300-Amplituden sind ein charakteristisches Merkmal schizophrener Erkrankungen (Turetsky et al., 2007), wurden aber auch bei Probanden mit langjährigem Cannabiskonsum nachgewiesen. Solowij - 51 - et al. (1991) untersuchten bei Langzeitkonsumenten die selektive Aufmerksamkeit mittels der P300. Sie zeigten in ihrer Studie, dass Cannabiskonsumenten im Vergleich zur Kontrollgruppe Schwierigkeiten dabei haben, ihre Aufmerksamkeit zu fokussieren und irrelevante Informationen herauszufiltern. Obwohl die Cannabiskonsumenten bei den gegebenen Antworten nicht langsamer waren als die Kontrollprobanden, so war die Fehlerquote doch signifikant höher. Die Ergebnisse korrelierten mit der Dauer, aber nicht mit der Frequenz des Cannabiskonsums. Neben den Verhaltensdaten zeigten sich in der Gruppe der Cannabiskonsumenten im Vergleich zu den nichtkonsumierenden Kontrollpersonen signifikant reduzierte P300-Amplituden und verlängerte P300-Latenzen (Solowij et al., 1991). Weitere Studien zur P300 bei chronischen Cannabiskonsumenten kamen zu ähnlichen Ergebnissen (Böcker et al., 2010; llan et al., 2004; Kempel et al., 2003; Theunissen et al., 2012). Roser et al. (2008) untersuchten bei 20 gesunden Probanden die akuten Effekte von reinem ∆9-THC auf die P300 und fanden im Vergleich zu Placebo signifikant reduzierte P300-Amplituden an den frontalen, zentralen und parietalen Elektrodenpositionen. Diese Ergebnisse bestätigen die Vermutung, dass die Effekte von Cannabis auf die P300 auf der Wirkung von ∆9-THC beruhen und somit über den CB1-Rezeptor vermittelt werden. Neben der MMN ist die P50 ebenfalls ein elektrophysiologisches Maß der präattentiven Informationsverarbeitung und Filterfunktion. Die P50-Welle ist ein ereigniskorreliertes Potential, dass ca. 50 ms nach Darbietung eines akustischen Reizes auftritt (Adler et al., 1982). Wird der akustische Reiz in einem kurzen Zeitintervall (500 ms) wiederholt dargeboten (DoppelklickParadigma), ist die Amplitude der P50-Welle, die auf den zweiten Reiz folgt, im Vergleich zur ersten verringert. Das Verhältnis der beiden Amplituden wird als sensorisches Gating bezeichnet und beschreibt die präattentive Unterdrückung irrelevanter Stimuli. Eine unzureichende P50-Suppression zeigt somit eine Störung der sensorischen Filterfunktion an (Light et al., 1999). Störungen der P50-Suppression finden sich sowohl bei schizophrenen Patienten (Bramon et al. 2004; Olincy et al., 2010) als auch bei Patienten mit schizotyper Persönlichkeitsstörung (Cadenhead et al., 2002) und bei Verwandten ersten Grades schizophrener Patienten (Clementz et al., 1998; Cadenhead et al, - 52 - 2005). Auch bei chronischem Cannabiskonsum konnten mehrere Untersuchungen eine mangelhafte Suppression der P50 im Vergleich zu nichtkonsumierenden Kontrollprobanden nachweisen (Patrick et al., 1999, Patrick and Struve, 2000; Rentzsch et al, 2007). Interessanterweise zeigte sich auch hier eine signifikante negative Korrelation zwischen dem P50-Defizit und der Dauer des Cannabiskonsums, die der Konsumdauer eine entscheidende Rolle hinsichtlich des Ausmaßes der Störung präattentiver Funktionen unter anhaltender Cannabisexposition zuschreibt. 5.3 Funktionelle Konsequenzen chronischen Cannabiskonsums Glutamatrezeptoren sind Transmembranproteine innerhalb der Zellmembran von Neuronen. Sie binden spezifisch an den Neurotransmitter Glutamat (Ogden and Traynelis, 2011). Besonders häufig kommen sie an der postsynaptischen Membran glutamaterger Synapsen vor. Zu den ionotropen Glutamatrezeptoren gehören unter anderem die NMDA -Rezeptoren. Sie sind Kalzium-Ionenkanäle innerhalb der Zellmembran. Sie werden durch die Bindung von Glutamat aktiviert und steigern hierdurch den postsynaptischen Einstrom von Kalziumionen in den Intrazellulärraum. Insofern zählt Glutamat zu den wichtigsten exzitatorischen Neurotransmittern im ZNS. Störungen der NMDARezeptor-vermittelten glutamatergen Neurotransmission scheinen an der Pathogenese schizophrener Erkrankungen beteiligt zu sein (Gordon, 2010). Entsprechend konnten in einer post-mortem-Studie verminderte Glutamatkonzentrationen und reduzierte Marker für die Glutamatfunktion in Gehirnen schizophrener Patienten nachgewiesen werden (Eastwood et al., 2005). Darüber hinaus spielt der glutamaterge NMDA-Rezeptor auch bei der Generierung der MMN eine entscheidende Rolle (Javitt et al., 1996). Die Gabe eines selektiven NMDA-Rezeptorantagonisten wie Ketamin induzierte beim Menschen in subanästhetischer Dosierung Schizophrenie-ähnliche Symptome einschließlich Halluzinationen, wahnhaftem Erleben, sozialem Rückzug und kognitiven Defiziten (Krystal et al., 1994). Ferner zeigten tier- und humanexperimentelle Untersuchungen auch eine Reduktion der MMN- 53 - Amplitude unter Ketamin (Javitt et al., 1996; Roser et al., 2011; Umbricht et al., 2000). Interessanterweise zeigten GABAerge, dopaminerge, serotonerge und noradrenerge Substanzen keinen oder einen allenfalls geringen Einfluss auf die Generierung der MMN (Hansenne et al., 2003; Heekeren et al., 2008; Kasai et al., 2002; Leung et al., 2010; Umbricht et al., 1998, 1999). Insofern deuten diese Befunde an, dass die Effekte chronischen Cannabiskonsums maßgeblich über eine Beeinflussung der NMDA-Rezeptor-vermittelten glutamatergen Neurotransmission gesteuert werden. Zahlreiche tierexperimentelle Untersuchungen belegen eine enge Wechselwirkung zwischen der Aufnahme von Cannabinoiden und der glutamatergen Neurotransmission. Die Aktivierung zentraler CB1-Rezeptoren durch exogene Cannabinoide zeigte mittels Mikrodialyse eine Hemmung der Glutamatfreisetzung und der glutamatergen Transmission im präfrontalen Kortex und Hippokampus der Ratte (Auclair et al., 2000; Misner and Sullivan, 1999; Piomelli et al., 2000; Pistis et al., 2001; Shen et al., 1996; Shen and Thayer, 1999). Auch im Zerebellum ließ sich nach Gabe eines CB1Rezeptoragonisten eine verminderte Glutamatausschüttung nachweisen (Levenes et al., 1998). Diese Effekte waren durch eine selektive CB1Rezeptorblockade reversibel, weswegen hier von einem CB1-Rezeptorvermittelten Mechanismus ausgegangen werden kann. Die genauen Mechanismen der Cannabinoidwirkungen auf der Neurotransmitterebene, die der dysfunktionalen glutamatergen Transmission zugrunde liegen, sind bislang noch nicht eindeutig geklärt. Die Literatur liefert jedoch Hinweise auf eine Beteiligung des endogenen Cannabinoidsystems und der endocannabinergen Aktivität. Vigano et al. (2009) zeigten anhaltende Schizophrenie-assoziierte kognitive Defizite sowie eine signifikante Erhöhung der Konzentration des endogenen Cannabinoids 2-AG im präfrontalen Kortex der Ratte nach chronischer Behandlung mit dem NMDA-Rezeptorantagonisten Phencyclidin (PCP). Die Gabe eines selektiven CB1-Rezeptorantagonisten führte wiederum zu einer Normalisierung der präfrontalen 2-AG-Konzentration, so dass auch hier ein CB1-Rezeptor-vermittelter Mechanismus zugrunde gelegt werden kann (Guidali et al., 2011). - 54 - In diesem Zusammenhang konnte das Endocannabinoid 2-AG als retrogrades Signalmolekül an glutamatergen Synapsen identifiziert werden (Katona et al., 2006). Freigesetztes Glutamat aus dem präsynaptischen Axonterminal passiert den synaptischen Spalt und aktiviert postsynaptische NMDA-Rezeptoren. Hierdurch kommt es zu einem gesteigerten Einstrom von Kalzium, das die Synthese von 2-AG stimuliert: der 2-AG-Syntheseweg führt über die Hydrolyse von Phosphatidylinositoldiphosphat durch Phospholipase C und die Abspaltung eines Fettsäurerestes von Diacylglycerol durch die Diacylglycerol-Lipase (Tanimura et al., 2010). Anschließend wird 2-AG aus Dendriten des postsynaptischen Neurons freigesetzt und diffundiert retrograd zum präsynaptischen Axonterminal, wo es an CB1-Rezeptoren bindet. Die Aktivierung präsynaptischer CB1-Rezeptoren durch 2-AG hemmt schließlich die Glutamatfreisetzung und dadurch die glutamaterge Transmission über eine Hemmung spannungsabhängiger Kalziumkanäle (Kano et al., 2009). Unter Berücksichtigung dieser Befunde kann angenommen werden, dass chronischer Cannabiskonsum über eine anhaltende Besetzung von CB1Rezeptoren diesen kompensatorischen Gegenregulationsmechanismus unterbricht und die protektiven Effekte von 2-AG limitiert (Vigano et al., 2009). Diese Hypothese konnte in einer kürzlich veröffentlichten Studie unterstützt werden: die Gabe des NMDA-Rezeptorantagonisten Ketamin in subanästhetischer Dosierung war bei gesunden Probanden mit einer Reduktion der MMN-Amplitude assoziiert, die durch die zusätzliche Gabe eines selektiven CB1-Rezeptorantagonisten im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten Zunahme dieses Defizits führte (Roser et al., 2011). Insofern scheint dieser Mechanismus an der in dieser Untersuchung beobachteten Reduktion der MMN-Amplitude bei regelmäßigen Cannabiskonsumenten maßgeblich beteiligt zu sein. - 55 - 5.4 Strukturelle Konsequenzen chronischen Cannabiskonsums Cannabis und sein Hauptwirkstoff ∆9-THC haben neben den beschriebenen funktionellen Effekten auf die insbesondere glutamaterge synaptische Transmission auch direkte neurotoxische Eigenschaften (D'Souza et al., 2005; Sarne and Mechoulam, 2005; Scallet, 1991). Während einige tierexperimentelle Studien neuroprotektive Effekte von Cannabinoiden vermuten (Iversen, 2003; Sarne et al., 2011), wiesen mehrere Studien darauf hin, dass Cannabinoide über eine Induktion der Zellapoptose auch eine strukturelle Schädigung neuronaler Zellen bewirken können (Downer et al., 2003; Chan et al., 1998). Insofern kann vermutet werden, dass die beobachteten Defizite hinsichtlich des auditorischen sensorischen Gedächtnisses und der auditorischen Informationsverarbeitung aufgrund von neurotoxischen Eigenschaften durch die langjährige und schwere Cannabisexposition verursacht sein könnten (D'Souza et al., 2005; Sarne and Mechoulam, 2005; Scallet, 1991). Yücel et al. (2008) zeigten, dass dauerhafter und ausgeprägter Cannabiskonsum mit einer signifikanten Reduktion des Amygdala- und Hippokampusvolumens assoziiert ist und somit direkte schädliche Auswirkungen auf das Hirngewebe haben kann. Auch in weiteren Studien wurden bei chronischen Cannabiskonsumenten Veränderungen in Volumen und Morphologie des Hippokampus (Matochik et al., 2005; Medina et al., 2007) und des Zerebellums (Solowij et al., 2011; Cohen et al., 2012) beobachtet. Es konnte hierbei insbesondere gezeigt werden, dass das Alter zu Beginn des regelmäßigen Cannabiskonsums eine entscheidende Rolle spielt (Zalesky et al., 2012). Die Autoren konnten Veränderungen in Fornix cerebri und Corpus callosum vor allem bei den Probanden feststellen, die schon während der Pubertät begonnen haben Cannabis zu konsumieren. Beide Hirnregionen sind durch das Vorhandensein von CB1-Rezeptoren gekennzeichnet (Romero et al., 1997; Molina-Holgado et al., 2002). Auch Arnone et al. (2008) fanden bei schweren Cannabiskonsumenten, die ihren Konsum in einem frühen Lebensalter begonnen hatten, mikrostrukturelle Veränderungen im Corpus - 56 - callosum. Das Corpus callosum ist am Informationsaustausch beteiligt. Es koordiniert die Informationsverarbeitung zwischen den beiden Hemisphären. Seine Schädigung Datentransfer. beeinträchtigt Hieraus resultieren insofern den beispielsweise interhemisphärischen eine herabgesetzte Aufmerksamkeit sowie Schwierigkeiten beim Erlernen neuer bimanueller Fertigkeiten (Wong, 2000). Der Fornix stellt eine Verbindung zwischen Hippocampus und dem Corpus mamillare her. Er ist somit für das Speichern von Gedächtnisinhalten vom Kurzzeit- in das Langzeitgedächtnis mit verantwortlich. Die genannten Studien legen folglich nahe, dass der Beginn, die Menge und die Dauer des Cannabiskonsums entscheidende Faktoren für die Entwicklung und das Ausmaß einer hirnstrukturellen Schädigung darstellen. Die in dieser Untersuchung gewonnenen Befunde wurden insbesondere an den frontalen Elektrodenpositionen beobachtet, weswegen vermutet werden kann, dass der präfrontale Kortex, der durch eine hohe CB1-Rezeptorendichte gekennzeichnet (Herkenham et al., 1990) und an der Generierung der MMN maßgeblich beteiligt ist, für die Reduktion der frontalen MMN-Amplitude unter langjährigem, schwerem Cannabiskonsum mit verantwortlich sein könnte. In diesem Zusammenhang beschrieben Waberski et al. (2001) die Lage des frontalen MMN-Generators in einer EEG-Studie bei gesunden Probanden im Bereich des anterioren Gyrus cinguli. Interessanterweise wurden bei Patienten mit einer Schizophrenie, die ebenfalls mit einer Verminderung der MMNAmplitude einhergeht, im Vergleich zu gesunden Kontrollen eine erhöhte CB1Rezeptorendichte in dieser Region nachgewiesen (Zavitsanou et al., 2004), allerdings fehlen bislang entsprechende Befunde bei chronischen Cannabiskonsumenten. Insofern kann lediglich spekuliert werden, dass die Reduktion der frontalen MMN-Amplitude unter anhaltendem und schwerem Cannabiskonsum über Veränderungen des Endocannabinoidsystems im anterioren Gyrus cinguli vermittelt sein könnten. - 57 - 5.5 Einfluss von Nikotin auf die Generierung der MMN Der Anteil an Zigarettenrauchern ist unter Cannabiskonsumenten erfahrungsgemäß sehr hoch, da Cannabis in der Regel mit Tabak gemischt konsumiert wird. Nikotin hat einen eigenen Effekt auf die Generierung der MMN, der bei MMN-Studien mit Cannabiskonsumenten insofern entsprechend berücksichtigt werden muss (Inami et al., 2005). Mehrere Untersuchungen zeigten eine signifikante Erhöhung der MMN-Amplitude unter dem akuten Einfluss von Nikotin sowohl bei Rauchern als auch bei Nichtrauchern (Martin et al., 2009; Baldeweg et al., 2006; Harkrider et al., 2005). Lediglich eine Studie zeigte keine Effekte von Nikotin auf die Generierung der MMN, wobei die eingesetzte Nikotindosis verhältnismäßig gering war (Knott et al., 2006). Diese Eigenschaft von Nikotin konnte interessanterweise auch bei Patienten mit einer Schizophrenie, der pathogenetisch unter anderem eine Dysfunktion der NMDARezeptor-vermittelten glutamatergen Neurotransmission zugrunde liegt und die typischerweise mit einer Verminderung der MMN-Amplitude einhergeht, beobachtet werden (Dulude et al., 2010). Die in dieser Studie untersuchten Patienten zeigten im Vergleich zu gesunden Kontrollprobanden eine signifikante Reduktion der MMN-Amplitude, die unter dem akuten Einfluss von Nikotin nahezu auf das Niveau der Kontrollen gesteigert werden konnte. In der vorliegenden Untersuchung zeigte die Gruppe der Cannabiskonsumenten im Vergleich zu der Kontrollgruppe signifikant reduzierte MMN-Amplituden in der frequency deviance-, jedoch nicht in der duration deviance-Bedingung. Da sich beide Untersuchungsgruppen hinsichtlich der Verteilung von Rauchern und Nichtrauchern signifikant unterschieden, wurden die Ergebnisse zwecks Kontrolle potenzieller Einflüsse von Nikotin auf die Generierung der MMN in Bezug auf die Dauer und Menge des Nikotinkonsums mittels Kovarianzanalyse korrigiert. Nach dieser Korrektur waren diese Unterschiede hinsichtlich der MMN-Amplitude zwischen der Gruppe der Cannabiskonsumenten und der Kontrollgruppe in beiden Devianzbedingungen statistisch nicht mehr signifikant. Insofern scheint der Konsum von Nikotin die - 58 - Generierung der MMN auch maßgeblich zu beeinflussen. bei regelmäßigen Unter Cannabiskonsumenten Berücksichtigung der mehrfach beschriebenen Steigerung der MMN-Amplitude unter akutem Nikotineinfluss erscheint dieser Befund jedoch überraschend. Vielmehr wäre eine ausgeprägtere Reduktion der MMN-Amplitude zu erwarten gewesen. Eine mögliche Erklärung für dieses unerwartete Ergebnis könnte die kürzlich beobachtete Interaktion zwischen Cannabis und Tabak sein. Mehrere Studien zeigten eine Verstärkung der psychotropen Effekte von ∆9-THC unter dem Einfluss von Nikotin (McPartland et al., 2008). Die genauen Mechanismen für diese Verstärkung sind bislang nicht eindeutig geklärt, die Autoren vermuten jedoch eine synergistische Interaktion zwischen dem endocannabinergen und dem nikotinergen System. Tierexperimentelle Untersuchungen konnten nach chronischer Gabe von Nikotin eine Upregulation von CB1-Rezeptoren in bestimmten Hirnregionen, insbesondere im Hippokampus und Striatum, sowie eine Steigerung der Konzentration endogener Cannabinoide nachweisen (Gonzalez et al., 2002; Marco et al., 2007; Solinas et al., 2007). Insofern kann angenommen werden, dass die in dieser Studie beobachteten Effekte von Nikotin auf einer Verstärkung der cannabinergen Wirkung beruhen. 5.6 Limitationen Die vorliegende Untersuchung weist einige Limitationen auf, die bei der Interpretation der Ergebnisse berücksichtigt werden sollten. So ergeben sich erste Einschränkungen bereits durch die relativ geringe Fallzahl der Probanden (N=30), insbesondere für die weiterführenden Subgruppenanalysen. Da bisher keine klar definierten Kriterien für eine exakte Differenzierung zwischen Langzeit- und Kurzzeitkonsum sowie schwerem und moderatem Konsum von Cannabis vorliegen, wurde die Gruppe der Cannabiskonsumenten im Median in Abhängigkeit von der Konsumdauer und der Konsummenge in jeweils zwei vergleichbare Untergruppen unterteilt. Diese Herangehensweise ist jedoch eine etablierte Methode für die Differenzierung hinsichtlich Menge und Dauer des Cannabiskonsums und wurde auch von anderen Arbeitsgruppen entsprechend - 59 - angewendet (Solowij et al., 1995 und 2002). Dennoch hätte eine größere Fallzahl gegebenfalls zu klareren Ergebnissen bei den Gruppen- und Subgruppenvergleichen führen können. Bei allen Probanden wurde im Vorfeld eine ausführliche Substanzanamnese hinsichtlich Alkohol, Tabak und Drogenkonsum durchgeführt, bei der unter anderem Daten zum erstmaligen Cannabiskonsum, zur Konsummenge bzw. frequenz sowie zum letztmaligen Konsum erhoben wurden. Da die Informationen über den Konsum psychotroper Substanzen ausschließlich durch einen Selbstbericht erhoben wurden, könnte es hier zu willentlichen oder unwillentlichen Ungenauigkeiten in der Anamnese gekommen sein. Jedoch haben hierbei frühere Studien gezeigt, dass Selbstberichte zum Konsum von Cannabis und anderen Substanzen zuverlässig zu sein scheinen (Brown et al., 1992; Harrison et al., 1993). Allerdings wurde für die vorliegende Studie der Urin aller Probanden mittels Drogenscreening auf Benzodiazepine, Kokain, Methadon, Opiate, Amphetamine und Ecstasy, aber auch auf Cannabinoide untersucht, um zumindest einen eventuellen Beikonsum anderer Drogen auszuschließen und den Cannabiskonsum in der Konsumentengruppe zu bestätigen bzw. in der Kontrollgruppe auszuschließen. Aufgrund der signifikanten Unterschiede in der Verteilung von Rauchern und Nichtrauchern in beiden Gruppen wurden die Ergebnisse hinsichtlich der Dauer und Menge des Nikotinkonsums mittels Kovarianzanalyse korrigiert. Trotzdem sind potenzielle Einflüsse von Nikotin und dessen Wechselwirkung mit Cannabis auf die Generierung der MMN trotz Korrektur nicht vollständig ausgeschlossen (Martin et al., 2009; Baldeweg et al., 2006; Harkrider et al., 2005). Allerdings lassen sich solche Einflüsse methodisch kaum vermeiden, da Cannabis in der Regel gemeinsam mit Tabak konsumiert wird. Eine weitere Einschränkung könnte in der Durchführung der EEG-Ableitung liegen. Hierbei ist vor allem die Vermeidung und das Erkennen von Artefakten besonders wichtig. Es können probandenbezogene Artefakte und technische Störungen unterschieden werden. Die technischen Störungen lassen sich durch sorgfältiges Anlegen der EEG-Haube - 60 - sowie Vermeidung von Elektrodendefekten und apparativen Mängeln minimieren. Die durch die Probanden verursachten Artefakte sind hingegen kaum vermeidbar. Insofern wurde bei der Ableitung der MMN stets darauf geachtet, dass die Versuchsbedingungen bei allen Probanden konstant waren. Äußere Störfaktoren am Ort der Ableitung wurden so gering wie möglich gehalten. Weiterhin wurden die Probanden angehalten, entspannt zu sitzen und sich möglichst wenig zu bewegen. Da bei der Ableitung vor allem reizgekoppelte Augenbewegungen und Lidschläge zu typischen Artefakten im EEG führen können, wurde für jeden Probanden bei der Auswertung der Daten die Anzahl der Artefakte bestimmt. Bei keinem der Probanden fanden sich ausgeprägt artefaktreiche Ableitungen, so dass davon ausgegangen werden kann, dass die MMN-Daten nicht maßgeblich durch probandenbezogene Artefakte gestört wurden. 5.7 Schlussfolgerung Die vorliegende Untersuchung bestätigt die aufgestellte Hypothese, dass langjähriger und ausgeprägter Cannabiskonsum bei ansonsten psychiatrisch unauffälligen Probanden im Vergleich zu einem Konsumverhalten mit einer kürzeren Konsumdauer bzw. geringeren Konsummenge mit einer signifikanten Reduktion der MMN-Amplitude an den frontalen Elektroden einhergeht. Dieses Ergebnis konnte im Vergleich zwischen allen in die Studie eingeschlossenen Probanden mit Cannabiskonsum und den nichtkonsumierenden Kontrollpersonen allerdings nicht bestätigt werden. Insofern scheinen die Konsumdauer und die Konsummenge entscheidende Determinanten bezüglich des Ausmaßes einer Beeinflussung der MMN-Generierung unter chronischem Cannabiskonsum darzustellen. Hinsichtlich der neurobiologischen Mechanismen, die der Reduktion der MMN-Amplitude unter anhaltender und schwerer Cannabisexposition zugrunde liegen, können sowohl funktionelle als auch strukturelle Faktoren vermutet werden. Mehrere Studien legen nahe, dass exogene Cannabinoide die über Endocannabinoide regulierte und NMDARezeptor-vermittelte glutamaterge Neurotransmission, die sowohl bei der - 61 - Generierung der MMN als auch bei der Pathogenese schizophrener Erkrankungen eine maßgebliche Rolle spielt, entscheidend stören und somit eine Reduktion der MMN-Amplitude bewirken können. Darüber hinaus sind auch hirnstrukturelle Veränderungen unter regelmäßigem Cannabiskonsum bei der Diskussion der Ergebnisse zu berücksichtigen. Bislang ist noch nicht eindeutig geklärt, ob diese Veränderungen innerhalb des Endocannabinoidsystems auch der gestörten MMN-Generierung bei der Schizophrenie pathophysiologisch zugrunde liegen. - 62 - 6 Zusammenfassung Die auditorische Mismatch Negativity (MMN) ist eine negative Komponente des ereigniskorrelierten Potenzials, die durch wahrnehmbare Abweichungen in einer ansonsten homogenen Sequenz akustischer Stimuli nach etwa 100-250 ms erzeugt wird. Defizite bei der Generierung der MMN zeigen Störungen der auditorischen Informationsverarbeitung und des auditorischen sensorischen Gedächtnisses an und sind ein wesentliches Merkmal schizophrener Erkrankungen. Aufgrund der engen Beziehung zwischen Cannabis, dem endogenen Cannabinoidsystem und der Schizophrenie untersuchten wir den Einfluss chronischen Cannabiskonsums auf die MMN. Chronische Cannabiskonsumenten (N=30) sowie alters- und geschlechtsentsprechende gesunde Kontrollpersonen (N=30) wurden in die vorliegende Studie eingeschlossen. Die Gruppe der Cannabiskonsumenten wurde des Weiteren in Abhängigkeit von der Konsumdauer und der Konsummenge in jeweils zwei Untergruppen unterteilt. Die MMN wurde im Rahmen eines auditorischen Oddball-Paradigmas mit einer pseudorandomisierten Sequenz von 2 x 900 akustischen Stimuli generiert und mittels 32-Kanal-EEG abgeleitet. Die Standardstimuli (1000 Hz, 90 ms, 80 dB) traten mit einer Wahrscheinlichkeit von 80 % auf, die abweichenden Stimuli (je 10 %) unterschieden sich bezüglich der Dauer (50 ms) oder der Frequenz (1200 Hz). Aufgrund potentieller Einflüsse des Nikotinkonsums auf die Generierung der MMN wurden die Ergebnisse für die Dauer und Menge des Nikotinkonsums mittels Kovarianzanalyse korrigiert. Die Gruppe der Cannabiskonsumenten zeigte in beiden Devianzbedingungen im Vergleich zur nichtkonsumierenden Kontrollgruppe keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der MMN-Amplituden und -Latenzen. Langzeitkonsumenten (Konsumdauer ≥ 8 Jahre) wiesen im Vergleich zu Kurzzeitkonsumenten eine signifikant reduzierte MMN-Amplitude in der Frequenzbedingung an der Elektrode F4 (F=4.659, p=0.40), sowie einen - 63 - statistischen Trend an der Elektrode Fz (F=4.028, p=0.055) auf. Schwerer Cannabiskonsum (Konsummenge ≥ 15 Joints/Woche) ging im Vergleich zu moderatem Konsum mit einer signifikant reduzierten MMN-Amplitude in der Frequenzbedingung an der Elektrode Fz (F=6.148, p=0.020) einher. Die Parameter des Cannabiskonsums waren mit den MMN-Parametern nicht korreliert, jedoch zeigte sich eine Tendenz für die Dauer des Cannabiskonsums und die MMN-Amplitude in der Frequenzbedingung an den Elektroden Fz (r=0.326, p=0.084) und F4 (r=-0.363, p=0.053). Hinsichtlich der MMN-Latenzen zeigten sich keine signifikanten Gruppenunterschiede. Alter, Geschlecht, Bildung und Alkoholkonsum hatten in allen Gruppen keinen signifikanten Einfluss auf die MMN-Amplitude oder -Latenz. Cannabiskonsumenten zeigten im Vergleich zu nichtkonsumierenden Kontrollpersonen keine Unterschiede hinsichtlich der Generierung der MMN. Die Subgruppenanalyse ergab jedoch, dass Cannabiskonsumenten mit langjährigem und schwerem Konsum im Vergleich zu Konsumenten mit kurzzeitigem und moderatem Konsum signifikant reduzierte MMN-Amplituden an den frontalen Elektroden aufwiesen. Insofern scheinen die Konsumdauer und die Konsummenge entscheidende Faktoren hinsichtlich des Ausmaßes einer Störung der MMN-Generierung unter chronischer Cannabisexposition darzustellen. Es kann vermutet werden, dass dieses Ergebnis auf funktionellen und möglicherweise auch strukturellen Effekten des ∆9-THC als psychotroper Hauptwirkstoff der Cannabispflanze basiert. Hierbei kommt eine durch den Einfluss exogener Cannabinoide Endocannabinoidsystem verursachte regulierten und Störung der über das NMDA-Rezeptor-vermittelten glutamatergen Neurotransmission, die sowohl für die Generierung der MMN als auch bei der Pathogenese der Schizophrenie eine entscheidende Rolle spielt, ursächlich in Betracht. Da die Befunde ausschließlich an den frontalen Elektroden beobachtet wurden, kann zudem spekuliert werden, dass strukturelle Veränderungen innerhalb des präfrontalen Kortex, der durch eine hohe CB1-Rezeptorendichte gekennzeichnet und an der Ausbildung der MMN beteiligt ist, für die Defizite bei der MMN-Generierung unter langjährigem und schwerem Cannabiskonsum mit verantwortlich sind. Dieses Ergebnis legt abschließend nahe, dass die charakteristischen - 64 - MMN-Defizite bei schizophrenen Erkrankungen möglicherweise durch Veränderungen innerhalb des Endocannabinoidsystems sowie einer gestörten endocannabinergen Signaltransduktion verursacht sein könnten. Weitere Studien zum Einfluss von Cannabis und des Endocannabinoidsystems auf Schizophrenie-assoziierte kognitive Störungen könnten zu einem besseren Verständnis ihrer Pathophysiologie beitragen sowie neuartige therapeutische Strategien aufzeigen. - 65 - 7 Literaturverzeichnis Abi-Saab, W. M., D'Souza, D. C., Moghaddam, B., Krystal, J. H. (1998). The NMDA antagonist model for schizophrenia: promise and pitfalls. Pharmacopsychiatry 31 (Suppl 2), 104-109 Addington, J., Addingtonm, D. (2002). Cognitive functioning in first-episode schizophrenia. J Psychiatry Neurosci. 27, 188-192 Adler, L. E., Pachtman, E., Franks, R. D., Pecevich, M., Waldo, M. C., Freedman, R. (1982). Neurophysiological evidence for a defect in neuronal mechanisms involved in sensory gating in schizophrenia. Biol Psychiatry 17, 639-54 Aleman, A., Hijman, R., de Haan, E. H., Kahn, R. S. (1999). Memory impairment in schizophrenia: a metaanalysis. Am J Psychiatry 156, 1358-1366 Alho, K. (1992). 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Idun Uhl herzlich danken für ihre jederzeitige und prompte Hilfe. Für die Einführung in die hohe Kunst der EEG-Ableitung, ihre Hilfe und Flexibilität danke ich Frau Elke Köhler. Frau Dr. med. Aleksandra Kulik möchte ich für die gemeinsame Zeit und ihre Unterstützung herzlich danken. Außerdem danke ich allen Probanden, die durch ihre Teilnahme an der Studie, diese Arbeit erst ermöglicht haben. Ganz besonders bedanke ich mich auch bei Herrn Matthias Fricke. Er hat klaglos, geschickt und zuverlässig alle katastrophalen Zustände im Seelenleben meines Computers wieder in Ordnung gebracht. Von Herzen geht ein großer Dank an meine Familie und Freunde, aber vor allem an meinen Mann, für seine Unterstützung, sein Verständnis, die Geduld, nicht nur zu Promotionszeiten und sein offenes Ohr für all meine kleinen und großen Sorgen. Lebenslauf Persönliche Daten Name Della, Beate Geburtsdatum 05. Mai 1983 Geburtsort Kattowitz/Polen Schul- und Berufsbildung 1989 - 1993 August Döhr Grundschule Marl 1993 - 1999 Willy-Brandt Gesamtschule Marl 1999 - 2003 Hans-Böckler-Kollegschule Marl 1999 - 2003 Ausbildung zur staatlich annerkannten Erzieherin und Abitur 2004 Erzieherin im Sprachheilkindergarten Herten Medizinischer Werdegang 2004-2010 Studium der Humanmedizin an der RuhrUniversität Bochum 08/2006 Erster Abschnitt der Ärztlichen Prüfung seit 03/2008 Doktorandin im LWL-Klinikum für Psychiatrie Bochum 2009-2011 studentische Hilfskraft in der Kinder- und Jugendpsychiatrie Dortmund 2009/2010 Praktisches Jahr: − LWL-Klinikum für Psychiatrie Bochum − Prosper-Hospital Recklinghausen 10/2010 Zweiter Abschnitt der Ärztlichen Prüfung und Approbation seit 2011 Assistenzärztin am LWL-Klinikum für Psychiatrie Bochum