Epilepsie, Antiepileptika + Schwangerschaft, Fakten, Traditionen

Epilepsie, Antiepileptika + Schwangerschaft
Fakten, Traditionen, interdisziplinäre Mißverständnisse
EURAP
Bettina Schmitz
Vivantes Humboldt-Klinikum Berlin
Fakten zur Epilepsie
5%
1%
Therapie
2-5 Jahre
2/3
2/3
> 20
Prävalenz epileptische Anfälle
Prävalenz chronische Epilepsie
1. medikamentös, 2. chirurgisch
minimale Therapiedauer
werden anfallsfrei
lebenslange Therapie
zugelassene Antiepileptika
Themen
•
•
•
•
•
Verhütung
Teratogenität von Antiepileptika
Anfallskontrolle in der Schwangerschaft
Geburt
Wochenbett und Stillen
EURAP-Erfahrungen
Antiepileptika und Pille
Interaktionen
Reduzierte
Hormonspiegel
Reduzierte AEDSpiegel
Gabapentin
Carbamazepin
Lacosamid
Phenobarbital
Phenytoin
Lamotrigin
Primidon
Valproat ??
Topiramat*
Oxcarbazepin*
* Dosis-abhängige Effekte
“Pille sicher”
(Lamotrigin)
Levetiracetam
Pregabalin
Valproat
Zonisamid
30-jährige „Ärztin ohne Grenzen“
kryptogene TLE
anfallsfrei unter Lamotrigin +
Valproat
•
•
•
•
August 08: Anruf aus dem Senegal
Doppelbilder, Dysarthrie, Ataxie
Notrückflug
LTG SK verdoppelt (28mg/l)
Was ist passiert?
Afrikanisches Generikum
Malariaprophylaxe
Gewichtsabnahme nach Diarrhoen
??
Ursache:
Pille vor Einsatz im Senegal abgesetzt
Lamotriginspiegel
mit und ohne Pille
Lamotrigin Serumkonzentration µg/ml
80
Swedish
non-OC users
Schwedische
Frauen
ohne Pille
Danish
Dänische
non-OC
Frauenusers
ohne Pille
Swedish
OC users Frauen mit Pille
Schwedische
Danish
OC users
Dänische
Frauen mit Pille
70
60
50
40
30
20
10
0
0
2
4
6
8
Lamotrigin Dosis mg/kg/Tag
10
12
Sabers et al. 2003 Neurology 61: 570
Lamotrigin-Spiegel mit Pille
Auf und Ab mit Risiken
1. Risiko: Anfälle
LTG-SK
100%
50%
2. Risiko: Nebenwirkungen
Woche
1
2
Pille
3
4
Pause
1
2
Pille
3
4
Pause
1
2
Pille
3
0%
Orale Kontrazeption bei Frauen mit Epilepsie
Empfehlungen
• Zuverlässigkeit erhöhen
– Ultralangzyklus (kein Intervall)
– Ausreichende Gestagendosis keine “Minipille“
Schwenkhagen, Stodieck, Schmitz
• Depotspritze vermeiden Interaktionen / Nebenwirkungen
• Lamotrigin und Pille
– Bei Anfang und Ende
• Lamotrigin-Dosisanpassung um ~ 50%
• Serumkonzentration von Lamotrigin checken
• Empfohlene Alternative zu Pille
– Hormon-Spirale (Mirena®)*
Teratogenität von Antiepileptika
Minor Anomalien, große Fehlbldungen, kognitve Störungen
Große Fehlbildungen bei
AED Monotherapie (%)
10
9
8
7
6
5
4
3
2,3% Inzidenz
2
Allgemeinbevölkerung*
1
0
8
7,8
Fehlbildungsrate
5,8
4,3
4,4
4,5
3,3
2,6% Inzidenz bei
Frauen mit
Epilepsie ohne
AED **
Samren Canger Kaneko Samren Holmes Morrow Wide
97
99
99
99
01
02
02
* EUROCAT ** Metaanalyse (Tomson 2008)
Große Fehlbildungen, AED und
Epilepsie
%
Holmes et al. NEJM 2001
Keine Epilepsie, keine AED
n = 508
Epilepsie unbehandelt
n = 98
AED-Monotherapie
n = 223
AED-Polytherapie
n = 93
1
0
5
9
0
2
4
6
8
10
Große Fehlbildungen in Abhängigkeit von der
Zahl eingenommener Antiepileptika
Nakane et al. 1980
25
% große Fehlbildungen
20
15
1
x
10
!
0
5
2,3
3,8
5,5
11
23
Keine
Medikation
1 AED
2 AED
3 AED
4 AED
0
Risiko für Neuralrohrdefekte bei
Antiepileptika-Exposition
x 20
Valproat im 1. Trimenon
Normal-Bevölkerung
12,3
0,6
0
Ried & Beck-Mannagetta, 2001
2
4
6
8
‰
10
12
14
Vergleich
derdrei
3 Schwangerschaftsregister
Vergleich der
Schwangerschaftsregister
NA-Registry
UK-Registry
EURAP
+
+
+
Patientin
Patientin, Arzt,
Hebamme, Nurse
Arzt
Epilepsie ohne
AED
Epilepsie ohne
AED
AED ohne
Epilepsie
2 Monate
3 Monate
12 Monate
Erfassung von AED-Dosierung
+
+
+
Erfassung anderer Risikofaktoren
+
+
++
Beginn
1997
1997
1999
Σ
6400
6523
12088
Abgeschlossene prospektive
Schwangerschaften
3441
3607
4833
Prospektiv
Wer meldet?
Kontrollgruppe
Follow up
EURAP
Vorläufige Ergebnisse
Erste Auswertung voraussichtlich 2009
6,7 % Fehlbildungen
Monotherapie 6 %, Polytherapie 9,3 %
Deutschland: 5,8% (5,5 % / 6,7 %)
93,3 % normale
Schwangerschaften
Interim Report 2008
Fehlbildungsraten
nach Monotherapie-Exposition im 1. Trimenon
20
Fehlbildungen %
16,9
15
13,3
10,7
10
8,7
7,9
7,9
6,1
5
6,3
4,7
3,7
2,4
3,7
2,7
2,3
1,8
3,2
2,5
2
1,6
1,2
0,5
USA2
(n
=1
58
)
VP
A
(n
=9
6)
C
B
Z
(n
=8
6)
LT
G
C
B
Z
(n
=8
7
3)
9)
(n
=1
4
(n
=5
64
)
VP
A
Z
B
C
UK1
LT
G
32
1)
(n
=1
01
4)
(n
=1
VP
A
(n
=1
28
1
)
0
LT
G
4,4
4,3
3,3
1,7
5,9
Deutschland3
1 Hunt et al. 2008 ECE Berlin
2 Wyszynki et al. 2005 Neurology 64: 961-965; Holmes et al. 2004 Arch Neurol, 61: 673-678
3 Gaus et al. DGN Hamburg 2008
0,1
Große Fehlbldungen
Eurap Deutschland: Interim Report Januar 2009
Monotherapie
Große Fehlbldungen
Eurap Deutschland: Interim Report Januar 2009
Polytherapie
Thursday, April 16th 2009
„ Moms, watch out for
valproate: Epilepsy drug
shown to lower kids' IQ if
taken during pregnancy.“
Experts warn that the epilepsy drug valproate may lower
toddlers' IQs if taken by mothers during pregnancy.
Median Valproat 1000mg / die
k1
Fetale Risiken epileptischer Anfälle
• Generalisierte tonisch klonische Anfälle
können eine fetale Hypoxie / Azidose
induzieren.
• GTKA während der Geburt können zu
kindlicher Bradykardie führen.
• Risiko traumatischer kindlicher
Verletzungen durch Anfälle.
• 5 oder mehr GTKA während der
Schwangerschaft sind assoziiert mit
reduziertem kindlichen IQ.
Folie 25
k1
PROF TOMSON: Okay to have added "...and longer term outcome" to the title?
Please provide references for first three points (the fourth one is Adab)
karpmanl; 02.05.2007
Anfallskontrolle in der
Schwangerschaft
EURAP Deutschland
Keine Änderung
Zunahme
Abnahme
33%
50%
17%
Non-compliance in der Schwangerschaft
4 von 26 Frauen (15%) hatten wenig oder
keine Antiepileptika-Spuren im Haar.
Kontrollgruppe: 0 / 13 nicht-schwangeren
Frauen
Nur eine Frau gab zu, ihre Medikamente
nicht eingenommen zu haben.
Williams et al. Epilepsia 2002
Effektivität verschiedener AED in der
Schwangerschaft
Anfallsfrei
Non-konvulsive Anfälle
Konvulsive Anfälle
261
VPA
47
82
PHB
PHT
29
CBZ
322
14
OXC
10
40%
42
14
133
20%
68
80
113
0%
7
101
17
Polytherapie
20
7
130
LTG
34
121
60%
80%
100%
EURAP Study Group Neurology 2006;66:354
Prozentsatz der Schwangerschaften
Einfluss der Schwangerschaft auf AED-Spiegel
Tomson und Battino. Clin Pharmacokinet 2007;46:209-19
Substrat für
Einfluss der
Schwangerschaft
Carbamazepin
3A4, 1A2, 2C8
(
)
Phenobarbital
UGT, 2C9, 2C19
2C9, 2C19
UGT, 2C9, 2C19
(-)
UGT
UGT, 3A4
?
Tiagabin
3A4
?
Zonisamid
3A4
?
Topiramat
?
?
Gabapentin
Renale Elimination
?
Levetiracetam
Renale Elimination
?
AED
Phenytoin
Valproat
Lamotrigin
Oxcarbazepin
Lamotrigin-Clearance
in der Schwangerschaft
n=9
Fotopoulou et al. Epilepsy Research 2009
300
264 %
250
236 %
200
150
100
50
0
248 %
197 %
Clearanceänderung
DOSIS/SK
Ausgangswert
präkonzeptionell)
Die Clearance von Lamotrigin steigt
1. Trimenon 2. Trimenon 3. Trimenon
Geburt
3 Wochen
um ~ 250% ab Konzeption
postpartum
mit erheblichen individuellen Schwankungen
Lamotrigin-SK in der Schwangerschaft
Patientin mit symptomatischer Parietallappen-Epilepsie nach SV-Thrombose
mg / l
16
1100mg/die
1000mg/die
14
UAW
1000mg/die
900mg/die
900mg/die
800mg/die
700mg/die
12
LTG 600mg/die
10
Anfall in der 12. SSW
8
6
4
2
0
Prä
4
8
12
16
20
24
Gestationswoche
26
30
33
34
36
Geburt
1
2
3
4
Anfallshäufigkeit in der Schwangerschaft
42% Anfälle während der Schwangerschaft
GTKA
44 %
Andere Anfallsformen 56 %
3,5% Anfälle unter der Geburt
GTKA
47 %
Andere Anfallsformen 53 %
2% Status epilepticus
Abort, Totgeburt
Lebendgeburt
EURAP Study Group. Neurology 2006;66:354
6%
94 %
Geburt
• Die Entbindung verläuft per se nicht
komplizierter.
• Keine „prophylaktische“ Sectio caesarea
• Auf Fortführung der Medikamenteneinnahme
achten
• Bei Anfallsserien im Kreißsaal
– bei Bedarf Benzos
• Entbindung in multidisziplinärer Klinik planen
EURAP-Erfahrungen Deutschland:
Was ist bei Frauen mit Epilepsie anders?
EURAP
Deutschland
Präkonzeptionelle
Folsäureprophylaxe
48%
11%*
Frühgeburt
12%
Sectio caesarea
39%
31%#
Stillen
47%
86%##
* Dtsch Arztebl 2006; 103(38)
**Stat. Bundesamt 2009
# Dtsch Arztebl 2008; 105 (34-35)
## Public Health Nutr 2002;5(4)
9%**
Stillen: Alte Antiepileptika
AED
N
Relative
Dosis*
Relative
SK**
Phenobarbital
Milch/Plasma
Ratio
>25
0,3-0,8
10-40%
50-100%
Ethosuximid
>10
0,8-1,0
50-100%
40-60%
Carbamazepin
>25
0,3-0,6
3-8%
10-20%
Phenytoin
>25
0,1-0,6
7-10%
<10%
Valproat
>25
0,01-0,1
1-4%
<5%
* Kindliche Dosis / kg bezogen auf mütterliche Dosis / kg
** Kindliche Serumkonzentration bezogen auf mütterliche Serumkonzentration
Tomson T. Ther Drug Monit 2005;27:718-21
Stillen: Neue Antiepileptika
Tomson 2005 Ther Drug Monit 27:718-21
AED
Oxcarbazepin
Lamotrigin
Vigabatrin
Gabapentin
Topiramat
Tiagabin
Levetiracetam
Pregabalin
Zonisamid
N
1
>20
2
5
3
0
15
0
1
Milch/Plasma
Ratio
0,5
0,4-0,8
0,1-0,9
0,7-1,3
0,7-1,1
Relative
Dosis*
6-15%
1-4%
1-4%
5-20%
0,8-1,3
0
0,9
* Kindliche Dosis / kg bezogen auf mütterliche Dosis / kg
** Kindliche Serumkonzentration bezogen auf mütterliche Serumkonzentration
Relative
SK**
7-12%
25-50%
4-12%
9-17%
10-20%
25-jährige Patientin mit Juveniler Myoklonischer Epilepsie
2 Jahre anfallsfrei unter Valproat 1600mg/die,
plant eine Schwangerschaft
Was raten Sie?
1. Unveränderte Therapie
2. VPA ausschleichen
3. VPA reduzieren auf 800mg
4. Umstellung auf Lamotrigin
5. Umstellung auf anderes Antiepileptikum
6. Sie raten von einer Schwangerschaft ab.
Vor der Schwangerschaft
• Aufklärung: früh, wiederholt und schriftlich
• Schwangerschaft planen
• Indikation für Antiepileptika überprüfen
• Ziel: Anfallskontrolle (keine GTKA)
• Monotherapie mit niedrigster wirksamer Dosis
• Valproat vermeiden, falls unersetzbar: niedrig dosieren
• Alternativen: Carbamazepin und Lamotrigin
• Folsäure 5mg/die vor Konzeption und im ersten Trimenon
• Aufklärung dokumentieren
In der Schwangerschaft
•
•
•
•
Gemeinsame neurologisch / gynäkologische Betreuung
Bei Anfallsfreiheit nichts ändern
Falls keine Anfallsfreiheit Therapieoptimierung
Spiegelkontrollen: Frequenz substanzabhängig
– Engmaschig Lamotrigin,
•
•
•
•
•
•
Ultraschallfeindiagnostik (Woche 12 und 20)
Normale Geburt
Multidisziplinäre Klinik
Vitamin K: parenteral bei Enzyminduktoren
Stillen erlaubt (kurz + cave bei neuen AED)
EURAP ! www.eurap.de
Schutzmaßnahmen bei nicht
anfallsfreien Müttern
•
•
•
•
•
•
•
!
Wickeln auf dem Boden
Stillen in sicherer Position
Nicht „unnötig“ herumtragen
Nicht alleine baden + Babysitzbadewanne
Kinderwagen mit automatischer Bremse
Bei Aufwach-Anfällen Väter nachts einsetzen
Familienpflege (Krankenkasse) 1 – 6 Wochen
Keine unnötigen Einschränkungen
!
www.eurap.de
[email protected]
9. EURAP-Seminar
Berlin 10.10.09
HUK