3 Synthese - bei DuEPublico

3 Synthese
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3.1 Synthese: Bedeutung, Methodik und Planung
3.2 Retrosynthese: Zielmoleküle („target molecules, TM“ – Zielmoleküle, ZM) und Retrons:
a. Erkennung und Klassifizierung von funktionellen Gruppen, b. Spaltung und Umwandlung der
Zielmoleküle mit Hilfe von bekannten und zuverlässigen Reaktionen zu einfacheren Molekülen,
c. Schritt b. solange wiederholen, bis man zu leicht zugänglichen, bekannten Ausgangsverbindungen (Edukte) gelangt. Konvergente und lineare Synthese.
3.3 Synthons und Reagenzien
3.4 Für die retrosynthetische Analyse wichtige Reaktionen zur Syntheseplanung mit stereochemischer
Kontrolle von Diastereo- und Enantioselektivität (Katalyse): Aldol-Reaktion, Michael-Reaktion,
Robinson-Annelierung, Mannich-Reaktion; Additionen organometallischen Verbindungen an Carbonylfunktionen; Cuprat-Reaktionen (Addition, Substitution);, Claisen-, Cope-Umlagerung, Fischer-IndolSynthese; Oxy-Lactonisierung; elektrophile aromatische Substitution; Allyl-Oxidation mit und ohne
Doppelbindungsverschiebung; Sharpless-Oxidation, cis-Hydroxylierung, "O"-Insertion in C-H-Bindungen;
Oxidation von Ketonen zu Diketonen mit SeO2; Barton-Funktionalisierung, ortho-Funktionalisierung von
Arenen (Metallierung und Carboxylierung). Inter- und intramolekulare Diels-Alder-Reaktionen zum
Aufbau von Naphthochinon- und anderen Naphthalinderivaten, Cyclohexadienen, zur
Funktionalisierung von C60, zur Synthese von Stereoiden. Tandem-Reaktionen: Oxy-Cope-DielsAlder-Reaktion; Repetitive Claisen-Umlagerung und Wittig Reaktionen zum Aufbau von Squalen.
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3.5 Funktionelle Gruppen:
FGA - „Functional Group Addition“, FGI - „Functional Group Interchange“,
FGR - „Functional Group Removal“
3.6 Stereochemische Kontrolle: diastereo- und enantioselektive Synthesen
3.7 Biosynthesen von Naturstoffen
Biometische Steroid-Synthese nach Johnson, Biosynthese von Cholesterin via Acetat, Mevalonat,
"aktiviertem Isopren" und Squalen.
Funktion von NAD(P)+ und NAD(P)H sowie von ATP und ADP.
Biosynthese und Funktion von Carotinoiden, Vitamin A, Vitamin K, Vitamin E, Cholesterin,
Steroidhormone, Vitamin D, Ubichinon, Plastochinon (Elektronen-Carrier).
Oxidationen mit Cytochrom P450.
Natürlich vorkommende Aminosäuren: Struktur, Eigenschaften, Synthesen von Racematen und den
reinen natürlich und nicht natürlich vorkommenden Enantiomeren. Reaktionen von Aminosäuren
(Schutzgruppenchemie), Peptid- und Protein-Synthesen, Merrifield-Synthese: Festphasentechnik.
Eigenschaften von ausgewählten Peptiden: Aspartam, Glutathion, Cyclosporine.
Proteine: Struktur (Primär-, Sekundär-, Tertiär- und Quartiärstruktur) und Eigenschaften am
Beispiel der Enzyme.
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cytostatisch, zu toxisch für die Krebstherapie
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(weibl. Geschlechtshormon)
östrogene Steroide
Vitamin B6-Eigenschaften
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Duftstoff aus Zedern,
Zypressen, Sandelholz
blutdrucksenkend
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Eine konvergente Totalsynthese von Calicheamicin γI1**
Samuel J. Danishefsky
Angew. Chem. 1994, 106, 928
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K. C. Nicolaou, Angew. Chem. 1995, 107, 2247
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R = ρ n ·100
R - Gesamtausbeute in %
ρ - Ausbeute des einzelnen Schrittes
n - Zahl der Syntheseschritte
Beispiel: Synthese mit 15 Schritten mit einer
durchschnittlichen Ausbeute von 90%
pro Schritt
1) Lineare Synthese: R = 0.915 · 100 = 21%
2) Konvergante Synthese, bei der jede
Teilsequenz nur 4 Folgeschritte hat:
R = 0.94 · 100 = 66%
Links: lineare Arbeitsweise,
rechts: konvergente Arbeitsweise.
A Ausgangs-, Z Endprodukt.
Syntheseplanung
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1. Retrosynthetische Analyse
(1) Erkennung und Klassifizierung der funktionellen Gruppen im Zielmolekül.
(2) Spaltung und Umwandlung des Zielmoleküls mit Hilfe von bekannten und zuverlässigen Reaktionen
zu einfacheren Molekülen.
(3) Den Schritt solange wiederholen bis man zu leicht zugänglichen, bekannten Ausgangsverbindungen
gelangt.
2. Syntheseplan
(1) Erstellung des Syntheseplans gemäß der Retrosynthetischen Analyse, indem man Reagenzien
und Bedingungen hinzufügt.
(2) Modifikation des Syntheseplanes, wenn man im Labor keinen Erfolg hatte.
Was benötigt man für diese Syntheseplanung ?
- Ein gutes Verständnis von Reaktionsmechanismen.
- Ein Wissen von zuverlässigen, allgemein anwendbaren Reaktionen.
- Kenntnis von geeigneten Ausgangsmaterialien.
- Kenntnis der Stereochemie.
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Retrosynthetische Analyse – Analytische Reaktionen, mit denen Bindungen gebrochen und
funktionelle Gruppen umgewandelt, addiert oder entfernt werden, um von einem Zielmolekül
(target molecule) zu möglichst einfachen Edukten zu gelangen. Umkehr der Synthese.
Symbol:
⇒
Synthon – Fragment, das bei einem formalen Retrosyntheseschritt entsteht, meist instabiles Ion oder Radikal.
Syntheseäquivalent – Reagenz oder Verbindung einsetzbar für ein Synthon.
Transformation (transform) – Reaktion, mit der man vom Zielmolekül zu einfachen zugänglichen
Edukten gelangt.
Retron – strukturelle Untereinheit, die in einer bestimmten Transformation vorhanden sein muss.
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Transformationstypen
one-group disconnection:
Zielmolekül (ZM) enthält nur eine funktionelle Gruppe. Die Spaltung erfolgt am α- oder β-C-Atom.
Beispiel: Retro-Grignard-Transformation (heterolytisch)
(a) OH
OH
(a)
OH
discon.
~
(d)
(d)
Synthone
ZM
Retron
(a) - Elektronenakzeptor-Synthon (b) - Elektronendonator-Synthon
Syntheseäquivalente:
Oδ
-
δ+
δδ+
H3 C CH 2 MgBr
O
Mg
Br
H2 O / H +
OH
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two-group disconnection:
Zielmolekül enthält zwei funktionelle Gruppen, zwischen denen eine Bindung gespalten wird.
Beispiel: Retro-Aldol-Transformation (heterolytisch)
(d)
(d)
~
(a)
O
discon.
O
O
OH
OH
(a)
OH
Synthone
Retron
Syntheseäquivalente:
H
O
LDA
O
-78°C
O
Li
δ+
Oδ
-
NH 4Cl
OH
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two-group disconnection:
Beispiel: Retro-Acyloin-Transformation (homolytisch)
(r)
~
O
O
(r)
discon.
O
(r) OH
(r)
OH
Retron
Synthon
ZM
OH
(r) - radikalisches Synthon
Syntheseäquivalent:
C
O
OEt
C OEt
O
2 Na
2 Na
C
O
C
O
OEt
C OEt
O Na
Na
2 Me3 SiCl
- 2 NaCl
C
O
Na
Na
C
O
Na
O
OEt
- 2 NaOEt
C OEt
O Na
O Si
O Si
O
O
H2 O
(H +)
H
OH
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two-group disconnection:
Beispiel: Retro-Diels-Alder-Transformation
(e)CO Me
2
~
discon.
(e)
(e)
~
(e)
(e)
(e) CO 2Me
(e)
CO 2Me
(e)
CO 2Me
ZM
(e)
(e)
Synthone
(e) - elektrocyclisches Synthon
Syntheseäquivalente:
CO 2Me
∆T
+
CO 2Me
CO 2Me
CO 2Me
(e)
(e)
CO 2Me
CO 2Me
Retron
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Bindungsbildung (Connection)
Beispiel: Retro-Ozonolyse-Transformation
O
O
O
con.
O
Retron
ZM
Syntheseäquivalent:
O3
δ+ O δ
O
O
O
O
-
O
O
O
O
+ Me2S
- Me2 SO
O
O
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Umlagerung (Rearrangement)
Beispiel: Beckmann-Umlagerung
O
NH
N
rearr.
O
OH
NH
Retron
Oxim
ZM
Syntheseäquivalent:
O
N OH
N
H+
H
N
H
NH 2OH
(H +)
- H 2O
- H+
O
+ H2 O
N
NH
OH
O
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Antithetische Umwandlung, Addition und Entfernung von
Funktionellen Gruppen
FGI – Functional Group Interconversion (Umwandlung)
Beispiele:
FGI
OH
CrO3
H2 SO 4 /
O
ZM
O
FGI
ZM
S
S
HgCl2
H2 O / CH 3CN
ZM
(Thioketal)
FGI
HgCl2
H2 O / H2 SO 4
OH
H
H
ZM
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FGA – Functional Group Addition
Beispiele:
O
FGA
O
H
O
C
OH
∆T
O
ZM
- CO2
1
O
ZM
FGA
H2 / Pd-C
ZM
EtOH
2
Frage: Wie kann man die Verbindungen 1 und 2 herstellen?
FGR – Functional Group Removal (Entfernung)
O
OH
ZM
O
O
FGR
LDA
Li
O
O2
H
O O
I
ZM
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dis(2)
~ dis(1)
COOH
~
~
Zielmolekül:
(ZM)
dis(3)
ZM
dis(1)
O
C (a)
(d)
δ- O
δ- δ +
MgBr
ZM(1)
OH
Synthone
δ+ C
δ- O
+
Syntheseäquivalente
dis
FGI
FGI
~
Br
ZM(1)
Mg/Et 2O
ZM(2)
C O
HO
∆T
-CO2
FGI
H
O
~
C OR
~
ZM
C O
dis
O
O
dis
dis
(a)
Br
(2) und (3)
C OR
1) OH / H2O
2) H+
+
MgBr +
ZM(3)
PBr3
O
FGA
OH
~
MgBr
MgBr
Br
(d) COOR
+ H2 C
(d) COOR
(a)
O
NaOR
Br
NaOR
Br
z.B. R = Me
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FGI
FGA
COOH
ZM
dis(2)
~
O
COOR
COOH
H2 /Pd-C
1
+
COOR
Wittig-Horner-Wadsworth
Emmons-Reaktion
Frage: Wie können Sie 1 herstellen?
Br +
P(OEt)2
Base
P(OEt)2
O Et
P(OEt)2
O
O
P(OEt)2
R
O
R'
SN 2
R
R'
O
P(OEt)2
O
Br
O
O
P(OEt)2
R
R'
O
+
R
R'
P(OEt)2
O
P(OEt)2
O