Molekularbiologie I Skript

Biochemie – Tutorium
© by Mathias Lutz & Jonas Feldheim
Molekularbiologie I
BIOCHEMIE-TUTORIUM: MOLEKULARBIOLOGIE I
GLIEDERUNG:









Grundlagen, wichtige Definitionen
DNA: Aufbau, Struktur
Replikation: Ablauf
DNA: Topologie
DNA: Veränderungen und Reparaturmechanismen
RNA: Aufbau, Klassifikation
Transkription: Ablauf
RNA: Posttranskriptionale Modifikationen
Regulation der Genexpression
Fragen sind nicht nur erlaubt, sondern auch erwünscht!
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Molekularbiologie I
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ZENTRALES DOGMA DER MOLEKULARBIOLOGIE
Proteinbiosynthese
Transkription
kation
Repli-
Zellteilung
DNA
RNA
Translation
Protein
Reverse
Transkriptase
DNA
Reverse Transkriptase:
Ein Enzym, das die Synthese von DNA aus RNA katalysiert
 Retroviren:
 Eukaryonten:
Vermehrung des Virus (z. B. HIV)
Telomerase – Enzym für die DNA-Topologie
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Molekularbiologie I
WICHTIGE GRUNDBEGRIFFE
GENOM:
Gesamtmenge der DNA einer Zelle, die in Chromosomen (als kondensiertes
Chromatin) angeordnet ist
Diploider Satz: Somatische Zellen (46 Chromosomen)
Haploider Satz: Keimzellen = Gameten (23 Chromosomen)
GEN:
Abschnitt auf der DNA, der für ein Produkt (RNA-Molekül/Protein) codiert
NUCLEOSID:
Eine Purin- oder Pyrimidinbase, die über eine N-glykosidische Bindung mit
einer Ribose oder Desoxyribose verbunden ist
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Molekularbiologie I
WICHTIGE GRUNDBEGRIFFE
NUCLEOTID:
Ein Nucleosid, das über eine Esterbindung am C-Atom 5 der Ribose oder
Desoxyribose mit einer Phosphatgruppe verknüpft ist
Zucker
(Desoxy
-ribose)
DNA
RNA
Phosphatgruppe
Zellteilung
Base
(hier:
Adenin)
Nucleosid
(hier:
Desoxyadenosin)
Nucleotid
(hier: Desoxyadenosinmonophosphat)
DNA
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AUFBAU DER DNA
DNA = DNS = DESOXYRIBONUKLEINSÄURE:
 ca. 25.000 Gene
 ca. 3,2 x 109 Basenpaare
 Länge: ca. 1,8 Meter!
Kurzer Arm
(p-Arm)
Centromer
Langer Arm
(q-Arm)
Telomer
Chromatid
Chromosom
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AUFBAU DER DNA
STRUKTUREN:
Primärstruktur
Sequenz eines Einzelstranges
(Phosphodiesterbrücken)
Sekundärstruktur
Doppelstrangbildung
(Wasserstoffbrücken)
Tertiärstruktur
Doppelhelix
(Stapelwechselwirkungen)
Quartärstruktur
Superhelix = Supercoil
(Histone)
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AUFBAU DER DNA – PRIMÄRSTRUKTUR
EINZELSTRANG:
Desoxyribonucleotide, die durch Phosphodiesterbrücken zwischen C3‘ und
C5‘ verknüpft sind:
Phosphodiesterbindung
Nach Konvention werden die C-Atome der (Desoxy-)Ribose immer mit einem
Strich (‘) markiert
 C1‘, C2‘, C3‘, C4‘ und C5‘
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AUFBAU DER DNA – SEKUNDÄRSTRUKTUR
DOPPELSTRANG:
Wasserstoffbrückenbindungen verknüpfen zwei Einzelstränge zu einem
Doppelstrang
Bindung:
Purin-Base
Pyrimidin-Base
Wasserstoffbrücken
Adenin
Thymin
2
Guanin
Cytosin
3
 C-G ist stabiler als A-T:
Dieser Effekt wird bei der TATA-Box ausgenutzt: In einem Bereich mit
vielen A-T-Abfolgen kann die DNA leichter eröffnet werden
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AUFBAU DER DNA – SEKUNDÄRSTRUKTUR
Doppelstrangbildung erfolgt antiparallel:
Die Einzelstränge sind in „entgegengesetzter“ Richtung aneinandergelagert:
An jedem Ende des Doppelstranges hat einer der beiden Einzelstränge sein
3‘-Ende, der andere sein 5‘-Ende:
Wasserstoffbrücke
5‘
Adenin
Thymin
3‘
2-Desoxy-β-D-Ribose
Guanin
Cytosin
Phosphat
3‘
Desoxyribose und
Phosphat: AUSSEN
 negatives Rückgrat
5‘
Hydrophobe
Basen:
INNEN
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AUFBAU DER DNA – TERTIÄRSTRUKTUR
DOPPELHELIX:
Schraubenförmige Windung des Doppelstranges, die durch
Stapelwechselwirkungen zwischen den Basen stabilisiert wird
Kleine Furche
(minor groove)
Eine Windung (turn):
 10 Basenpaare
(bei B-DNA)
 Länge: ca. 3,4 nm
Große Furche
(major groove)
 Interaktion mit
Transkriptionsfaktoren
Breite: ca. 2 nm
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AUFBAU DER DNA – QUARTÄRSTRUKTUR
HISTONE:
Hochkonservierte Proteine  basales Element zur Regulation der DNAStruktur und Genexpression
KLASSIFIKATION:
Fünf verschiedene basische Proteine:
 H1
 H2A
H2A und H2B sowie H3 und H4 bilden jeweils
 H2B
zunächst ein Dimer und zwei solcher Dimere
 H3
wiederum ein Tetramer
 H4
SUPERHELIX:
Vier solche Dimere bilden ein Octamer
 Bildung einer Scheibe, um die sich die DNA wickelt
 Nucleosom (ca. 150 Basenpaare als Superhelix mit 1,8 Windungen)
 Nucleosomenfaser: Ausbildung eines „Münzstapels“
DNA zwischen zwei Nucleosomen:
Linker-DNA  mit H1 assoziiert, ca. 50 Basenpaare lang
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AUFBAU DER DNA – QUARTÄRSTRUKTUR
AUSBILDUNG DER HISTONE:
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AUFBAU DER DNA – QUARTÄRSTRUKTUR
BINDUNG DER HISTONE AN DIE DNA:
Histone enthalten viel Arginin und Lysin
 basische, positive Ladung
 gute Bindung an die negativ geladene Desoxyribonukleinsäure
LÖSUNG DER HISTONE VON DER DNA:
Acetylierung, Phosphorylierung (z.B. durch Enhancer):
 Ladung der Histone wird negativer  DNA dissoziiert leichter
N-Terminus
Acetylierung
Acetylierter
N-Terminus
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DNA – REPLIKATION
ZELLZYKLUS:
 MITOSE-PHASE (ca. 1 Stunde)
 INTERPHASE
o G1-PHASE: Überprüfung der DNA auf Fehler (ca. 8 Stunden)
o S-PHASE: DNA-Verdopplung = Replikation (ca. 6 Stunden)
o G2-PHASE: Überprüfung der DNA auf Fehler (ca. 4,5 Stunden)
» Restriktionspunkt:
Zwischen G1- und S-Phase entscheidet sich, ob die Zelle den Zyklus
erneut durchläuft oder ob sie in ein Ruhestadium (G0-Phase) eintritt
 Regulation z.B. durch Wachstumsfaktoren
Die Replikation erfolgt in drei Teilschritten:
INITIATION
ELONGATION
TERMINATION
INITIATION:
» Startpunkt:
Bakterien:
Menschen:
Origin
Mehrere Tausend Replikationsursprünge
pro Chromosom, weil es sonst zeitlich
unmöglich wäre, die 3,2 x 109 Basenpaare
zu replizieren  Replikationsblasen
» Helikase:
Enzym, das ATP-abhängig die H-Brückenbindungen auftrennt
 Einzelstränge
» Einzelstrangbindeproteine (Single-strand binding proteins = SSBPs):
Proteine, die an die Einzelstränge binden, diese stabilisieren und so
getrennt halten
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DNA – REPLIKATION
ELONGATION:
Die Replikation erfolgt durch das katalysierte Anknüpfen von
Desoxyribonucleosidtriphosphaten (dATP, dGTP, dCTP, dTTP), von denen
ein Pyrophosphatrest abgespalten wird
Die Replikation erfolgt ausschließlich in 5‘-3‘-Richtung!
 Das freie OH-Ende am 3‘-C-Atom greift das
Desoxyribonucleosidtriphosphat an der Pyrophosphatbindung
zwischen α- und β-Phosphat nukleophil an
 DNA-Polymerasen benötigen ein freies 3‘-OH-Ende
» Leading strand (Führungsstrang): DNA-Polymerase ε
 Synthese durch die Polymerase ε in 5‘-3‘-Richtung ohne Probleme
» Lagging strand (Verzögerungsstrang): DNA-Polymerase δ
 Primase (Teil der DNA-Polymerase α) setzt einen RNA-Primer ein;
DNA-Polymerase α synthetisiert den Anfang des Strangs; von dort
erfolgt die Synthese in 5‘-3‘-Richtung bis zum letzten synthetisierten
Teil (DNA-Polymerase δ)
 Okazaki-Fragmente
 Nucleasen bauen dann die Primer ab
 Polymerase α füllt die entstandenen Lücken
 DNA-Ligase verknüpft die einzelnen Okazaki-Fragmente
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DNA – REPLIKATION
DNA-POLYMERASEN:
Enzyme, welche die DNA-Synthese aus Desoxyribonukleotiden an einer
DNA-Matrize katalysieren
(sie ermöglichen den notwendigen nukleophilen Angriff der 3‘-OH-Gruppe)
DNA-Polymerase α
Synthese von Primer und Anfang von Leit- und
Verzögerungsstrang (auch Primaseaktivität)
DNA-Polymerase β
Reparaturaufgaben
DNA-Polymerase γ
NICHT im Kern, sondern in Mitochondrien
 Synthese der mtDNA (mitochondriale DNA)
DNA-Polymerase δ
Synthese des Verzögerungsstranges
DNA-Polymerase ε
Synthese des Leitstranges
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DNA – TOPOLOGIE: TELOMERASE
Am Verzögerungsstrang werden die zunächst notwendigen RNA-Primer
schließlich durch eine Nucleaseaktivität entfernt
 Problem:
Die Lücke, die am Ort des letzten Primers am 5‘-Ende
entsteht, kann durch die DNA-Polymerase nicht mehr
gefüllt werden (es fehlt das freie 3‘-OH!)
 Chromosom würde immer kürzer werden:
5‘
3‘
3‘
5‘
RNA-Primer
5‘
3‘
3‘
5‘
DNA-Polymerase
5‘
3‘
3‘
5‘
5‘
3‘
3‘
5‘
Replikationsrichtung
Fehlendes
Stück!
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DNA – TOPOLOGIE: TELOMERASE
TELOMERE:
Künstliches DNA-Ende mit einer repetitiven, nicht-codierenden Sequenz,
das bei jeder Zellteilung um etwa 100 Nucleotide gekürzt wird
 nach etwa 50 Zellteilungen sind auch die Telomere „aufgebraucht“
und die Zelle teilt sich nicht mehr weiter
 Hayflick-Grenze: „Alterung der Zelle“
TELOMERASE:
Reverse Transkriptase: Ein Enzym mit einer RNA-Komponente, die als
Matrize für Hexobasen dient
 Auffüllung des fehlenden Stücks am 5‘-Ende der DNA mit
hochrepetitiven Hexobasen-Abschnitten (TTAGGG)
Telomerase ist überall vorhanden:
 stark aktiv: v.a. in teilungsaktiven Zellen (Keimzellen)
 teilaktiv: z.B. in Haarfollikeln und Darmzotten
Krebszellen: Reaktivierte Telomerase!
EXKURS:
Telomere haben weitere Funktionen:
 Stabilität der Chromosomen
(Schutz vor Abbau)
 Struktur in der Mitose
(Telomere binden an Kernlamina)
 Markierung der Enden
(Korrekte Verknüpfung nach Doppelstrangbrüchen)
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DNA – TOPOLOGIE: TOPOISOMERASEN
Bei der Replikation (und auch Transkription): Entspiralisierung der DNA
 „Positive supercoiling“:
Starke Verwindung der DNA  Spannung
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DNA – TOPOLOGIE: TOPOISOMERASEN
TOPOISOMERASE I
 Einzelstrangbruch:
Phosphodiesterbindung geöffnet  Einzelstrangbruch
 anderer Strang kann sich herum winden
 Beseitigung der Spannung
 energieunabhängig
TOPOISOMERASE II (bei Prokaryonten: Gyrase)
 Doppelstrangbruch:
Einführung eines Doppelstrangbruches, wobei die Enden fixiert sind
 anliegende Doppelhelix kann die gebildete Lücke passieren
 Beseitigung der Spannung
 ATP-abhängig
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DNA – REPARATURMECHANISMEN
BASENEXZISIONSREPARATUR
Schäden, die nur eine Base betreffen, z.B.:
 Cytosin-Desaminierung (spontan: Cytosin ist chemisch instabil)
 Thermische Depurinisierung (tritt auch bei normaler Körpertemperatur auf)
Reparatur-Enzyme erkennen fehlerhafte Stelle daran, dass die Spiralstruktur der DNA von
der Norm abweicht




DNA-Glykosylase:
Endonuklease:
DNA-Polymerase:
DNA-Ligase:
Entfernung der fehlerhaften Base
Entfernung der unbesetzten Desoxyribose
Einbau des passenden Nukleotids
Verankerung der neuen Base im DNA-Strang
NUKLEOTIDEXZISIONSREPARATUR
Schäden, die mehrere Basen betreffen, z.B.:
 Thymin-Dimerisierung (UV-Strahlung)
 Helikase:
 Endonukleasen:
Entwindung der DNA
Entfernung eines Oligonucleotids (Länge: ca. 20 Basen),
in dem sich der Fehler befindet
 DNA-Polymerase:
Einbau der passenden Nukleotide
 DNA-Ligase:
Verankerung des neuen Stücks im DNA-Strang
„PROOF-READING“
DNA-Polymerase besitzt eine Korrekturaktivität für Fehler während der Replikation
 Fehlerhaft eingebaute Base:
Nucleotid wird entfernt und neu synthetisiert (Polymerase δ und Polymerase ε)
„MISSMATCH REPAIR“
EXKURS:
Xeroderma pigmentosum:
Genetischer Defekt der Nukleotidexzisionsreparatur
 UV-bedingte Thymindimerisierung wird nicht mehr korrigiert
 Hautkrebs
 „Mondscheinkinder“ (in Deutschland selten; in Japan häufiger)
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RNA = RNS = RIBONUKLEINSÄURE
VERGLEICH ZWISCHEN RNA UND DNA:
Organisation
RNA
DNA
Einzelstrang (i.d.R.)
Doppelstrang
5‘
3‘
Ribose
5‘
3‘
3‘
5‘
Desoxyribose
Zucker
Purine
• Adenin
• Guanin
• Adenin
• Guanin
Pyrimidine
• Uracil
• Cytosin
• Thymin
• Cytosin
Cytosin kann spontan zu Uracil desaminieren, deswegen wird
im Gegensatz zur „kurzlebigen“ RNA, in die DNA Thymin
eingebaut.  Uracil in der DNA wird klar als Fehler erkannt!
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RNA – KLASSIFIZIERUNG
VERSCHIEDENE RNA-TYPEN:
RNA – Typ
Organisation
Funktion
hnRNA = prä-mRNA
(heterogene
nukleäre RNA)
Einzelstrang
primäres Produkt der
Transkription
mRNA
(messenger RNA)
Einzelstrang
Matrize für Proteine
(aus hnRNA entstanden)
tRNA
(transfer RNA)
Einzelstrang
bindet Aminosäuren für
(mit Basenpaarungen) die Proteinsynthese
rRNA
(ribosomale RNA)
Einzelstrang
Ribosom
(mit Basenpaarungen)
snRNA
(small nuclear RNA)
an Proteine assoziiert
Bestandteil des
Spleißosom
an Proteine assoziiert
Bestandteil des SRP
(signal recognition
particle)
scRNA
(small cytoplasmic RNA)
RIBOZYME:
Katalytisch aktive RNA-Moleküle wie z.B. das Spleißosom
 Katalyse von chemischen Vorgängen (wie Enzyme)
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TRANSKRIPTION
Synthese der Kopie eines Gens als einzelsträngiges RNA-Molekül
RNA-POLYMERASEN
Katalyse der Transkription:
Reaktionsmechanismus entspricht dem der DNA-Polymerasen
(3’-OH-Ende der RNA greift Phosphorsäureanhydridbindung zwischen
α- und β Phosphat des nächsten Ribonucleosidtriphosphats an)
Unterschied zur DNA-Polymerase:
RNA-Polymerasen benötigen KEINEN Primer
 RNA-Molekül besitzt am 5’-Ende ein Triphosphat
» Klassifikation:
Typ
Produkt
Vorkommen
RNA-Polymerase I
rRNA
Nucleolus
RNA-Polymerase II
hnRNA  mRNA
Nucleus
RNA-Polymerase III
tRNA
Nucleus
 Differenzierung durch Hemmbarkeit mit α-Amanitin (Gift des Knollenblätterpilzes)
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TRANSKRIPTION – ABLAUF
Die Transkription erfolgt in drei Teilschritten (vgl. Replikation):
INITIATION
ELONGATION
TERMINATION
INITIATION
RNA-Polymerasen können nicht selbstständig an DNA binden
 Initiationskomplex notwendig:
Mehrere „allgemeine Transkriptionsfaktoren“ bilden diesen Komplex
» Promotor:
 Region, welche die für die Bindung des Initiationskomplexes
notwendigen Basensequenzen enthält
 Lokalisation etwas oberhalb des eigentlichen codierenden Abschnitts
der DNA
Proximaler Promotor (z. B. CRE = cAMP responsive elements)
 Entscheidung, ob ein Gen abgelesen wird
Distaler Promotor (z. B. HRE = hormone responsive elements)
 Entscheidung, wann ein Gen abgelesen wird
» TATA-Box:
 Adenin-Thymin-reiche Sequenz in der Promotorregion
 Lokalisation etwa 20 Basen oberhalb des Transkriptionsstartpunktes
 NICHT JEDER Promotor enthält eine TATA-Box!
Funktion: Trennung der beiden DNA-Einzelstränge
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TRANSKRIPTION – INITIATIONSKOMPLEX
An die TATA-Box lagern sich verschiedene Transkriptionsfaktoren an, bis an
diese schließlich die jeweilige RNA-Polymerase binden kann:
Für jede RNA-Polymerase gibt es verschiedene Transkriptionsfaktoren!
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TRANSKRIPTION – ABLAUF
ELONGATION
Der Initiationskomplex ist für die Transkription nicht mehr notwendig
 Proteine dissoziieren
 RNA-Polymerase führt Transkription durch
TERMINATION
Terminationssequenz der DNA:
Hochrepetitive Basensequenz
 hnRNA paart sich mit sich selbst  Bildung einer Loopstruktur
 Ende der Transkription
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POSTTRANSKRIPTIONALE MODIFIKATIONEN
SPLICING (SPLEIßEN)
Spleißosom = Proteinkomponente + snRNA
 Spleißosom erkennt Introns an ihrer Loop-Struktur
 Loop wird zweimal umgeestert
 Ringbildung
 Intron fällt raus („herausgespleißt“)
+
Exons
WICHTIG:
Introns werden herausgespleißt, nicht herausgeschnitten!
Introns
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POSTTRANSKRIPTIONALE MODIFIKATIONEN
CAPPING (AM 5‘-ENDE)
 Anbau einer „Kappe“ aus 7-Methylguanosintriphosphat
 „Adressaufkleber“: Transport durch Kernporen; Ribosomenanheftung
 Schutz vor enzymatischem Abbau (Nukleasen)
POLY-ADENYLIERUNG (AM 3‘-ENDE)
 Poly-A-Polymerase:
Anbau einer Poly-Adenin-Sequenz  „Poly-A-Schwanz“
(Poly-A-Schwanz ist NICHT auf der DNA codiert!)
 nach etwa 250 Adenin-Basen entsteht ein Ring „Schwanzende“
 Signal für die Vollständigkeit der mRNA
 Schutz vor enzymatischem Abbau (Nukleasen)
5‘-Cap Exons
Poly-A-Schwanz Introns
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POSTTRANSKRIPTIONALE MODIFIKATIONEN
EDITING
 Austausch von einzelnen oder mehreren Nukleobasen
 (von Zelle zu Zelle unterschiedlich)
» Beispiel: Einbau eines neuen Stoppcodons
 Translation bricht früher ab  Synthese eines völlig neuen Proteins
» Paradebeispiel:
Apolipoprotein B48 (Darm) – Apolipoprotein B100 (Leber)
Apo B100
Apo B48
 ApoB48 mit 48% der Sequenz von ApoB100 („100%“)
(aber z. B. auch einige Ionenkanäle im Gehirn)
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REGULATION DER GENEXPRESSION
REGULIERBARE TRANSKRIPTIONSFAKTOREN
 Enhancer: Verstärker der Transkription
 Silencer: Hemmer der Transkription (selten)
» Lokalisation:
Regulierbare Transkriptionsfaktoren liegen teilweise tausende Basenpaare
vor oder hinter dem Promotor:
 DNA ist sehr flexibel:
Enhancer/Silencer kommt leicht in die Nähe des Promotors
 Chromatin remodeling complex (CRC):
Enhancer/Silencer kann durch Acetylierung die DNA von den Histonen
wickeln
» Enhancer – Aufbau:
 DNA-Bindungsdomäne:
Bindung des Enhancers an die DNA
o Zinkfingerstruktur
o Leucin-Zipper
o Helix-Loop-Helix-Strukturen
 Transaktivierungsdomäne:
Aktivierung der Transkription
 Liganden-Bindungsdomäne:
Bindung von aktivierenden Liganden
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REGULATION DER GENEXPRESSION
METHYLIERUNG:
Methylierung von DNA-Abschnitten:
Dauerhafte Abschaltung eines Gens
Methylierungen finden bevorzugt in CpG-Inseln (Guanin-Cytosin-reiche
Abschnitte der DNA) statt
 Genomic imprinting:
Regulation der Expression bestimmter Proteine:
Methylierung einer die Expression hemmenden Isolatorregion sorgt
dafür, dass das Gen in der Folge abgelesen wird
Beispiel: IGF-2 (nur väterliche Gene werden abgelesen)