HPM Vorlesung_HSW_May 2007
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Vorlesung 4. Semester Hochschule Wädenswil Produktionskosten in der Biotechnologie Hans-Peter Meyer, 7. Juni 2007 Inhalt 1. Biotechnologie 2. Technologien und Produktebeispiele 3. Kostenrechnung (COGs) 4. Diskussion & Erkenntnisse slide 2 Definitions EuropaBio Rote Biotechnologie (pharmaceutical biotechnology). Herstellung von Pharmazeutika, Impfstoffen und Diagnostika. Weisse Biotechnologie (industrial biotechnology). Fermentation und Biotransformation für die Herstellung und Umwandlung von Chemikalien, Naturstoffen and Rohmaterialien. Grüne Biotechnologie (agricultural biotechnology). Transgene Pflanzen für Nahrungsmittel und erneuerbare Rohstoffe. Blaue Biotechnology (marine biotechnology). Einsatz mariner Organismen für Pharmazeutika, Nahrungsmittel, Kosmetika und neue Materialien. Graue Biotechnologie (environmental biotechnology). Identifizierung und Entsorgung schädlicher Stoffe. slide 3 Globale Märkte Weisse (industrial) Biotech: 1. Europa 2. USA 3. Asien Produkte: grosse Vielfalt, lange Lebenszyklen (30-50 Jahre) Etablierte Technologien. Fermentation & Biotransformationen. Neue Technologien: Pathway engineering und Synbiology... Finanzierung: ”schwierig“. Paradigmawechsel und Politik? Erwartungen: starkes Wachstum, radikale Wechsel, möglicherweise grösstes ungenutztes Potential. Globale Umsätze Chemie: 1800 Mia $. <2% biobased. ~20% aller Chemikalien könnten mit Hilfe der weissen Biotechnologie produziert werden in den nächsten 10 bis 20 Jahren. slide 4 Globale Märkte Rote (pharmaceutical) Biotech: 1. USA 2. Europa 3. Asien Produkte: therapeutische Proteine & Antikörper (blockbusters), kurze Lebenszyklen (10-15 years) Etablierte Technologien: E.coli Fermentation und Säugerzellkulturen (CHO, NSO…). Neue Technologien: ‘gezielte’ Glykosylierung in Hefen und Pilzen. PMP. Personalized medicines… Finanzierung: “einfach“ Erwartungen: starkes Wachstum, keine radikale Wechsel slide 5 Industrielle Biotechnologie Definitionen? Weisse Rote Blaue Graue Grüne Biotechnologie (Industrielle Biotechnologie) Biotechnologie Biotechnologie Biotechnologie Biotechnologie ACHEMA 2006, Frankfurt am Main, 15. - 19. Mai 2006 Die Industrielle Biotechnologie erlebt zur Zeit einen dramatischen Aufschwung. Auf der einen Seite wird er durch wissenschaftlichen und technischen Fortschritt getrieben, der die Wettbewerbsfähigkeit biotechnischer Verfahren stärkt. Auf der anderen Seite erfordert der scharfe globale Wettbewerb stetig Produkt- und Prozessinnovationen. Die Biotechnologie ist dabei der Schlüssel zu nachhaltiger Produktion. slide 6 Industrielle Biotechnologie Produktegruppen mit industriellem Charakter… Enzyme Organische Säuren Aminosäuren Polysaccharide Biopolymere Vitamine Agroprodukte Antibiotika & Pharmazeutika slide 7 Industrielle Biotechnologie Firmen ABBOTT ADM AJINOMOTO BASF CARGILL DANISCO DSM GLAXO SMITH KLINE JUNGBUNZLAUER KYOWA HAKKO LONZA NOVOZYMES ROCHE SANOFI-AVENTIS NOVARTIS (SANDOZ) Kundl TATE & LYLE etc…. slide 8 Industrielle Biotechnologie Firmen mit der grössten Fermentationskapazität (ISO) – z.T. nicht cGMP Pharma-Anlagen) ADM TATE & LYLE AJINOMOTO Vergleiche LONZA parentheral LONZA LONZA ~19‘000 m3 ~14‘000 m3 ~14‘000 m3 ~180 m3 Zellkultur cGMP ~30 m3 Mikrobiell cGMP parentheral 500 m3 Mikrobiell cGMP oral slide 9 Weltmarkt Bioprodukte: CHF ~140 Mia Organische Säuren 3 % Polysaccharide 1 % Andere Produkte (Steroide, Immunsupressiva, usw.) 17 % Vitamine 1 % Aminosäuren 8 % Antibiotika 42 % Biopharmazeutika 25 % Enzyme 3 % N. Baiker ZKB April 2006 (unpublished) slide 10 Inhalt 1. Was ist industrielle Biotechnologie 2. Technologien und Produktebeispiele 3. Kostenrechnung (COGs) 4. Diskussion & Erkenntnisse slide 11 Industrielle Biotechnologie – Beispiel LONZA Product Tons Cost A Vitamin 3500 1 B Building block agro 150 2 C Nutraceutical 600 6 Variety of products: tonnage, price, application D Building block pharma 75 25 10‘000 F Anticancer 2° metabolite >0,1 10‘000 End user products Market driven fine chemicals Pharmaceuticals Syringes 1‘000 G H Polysacharide cosmetic Protein (non parentheral) tons 1 100 1000 CHF/kg Pills & Capsules 100 Bags 10 Drums Railway containers 1 0.1 Agro building block Secondary metabolites slide 12 Biosynthese & Biotransformation Biosynthese Produktion von Zellen und gleichzeitig Produkt(en) CH2-CH-CH2 | | | OH OH OH Kohlenstoffquelle Produkt A O AR F3C A CO2Et Biotransformation B OH F3C O AR OH B FCO C 2Et 3 F3C CO2Et CO Et 2 ethyl-4,4,4-trifluoro (R)-ethyl-4,4,4-trifluoro+ + ethyl-4,4,4-trifluoro (R)-ethyl-4,4,4-trifluoroNADPH + H NADP acetoacetate NADPH + H+ 3-hydroxybutanoate NADP+ acetoacetate 3-hydroxybutanoate GLUCONOLACTONE GLUCONOLACTONE GLUCOSE GDH GLUCOSE GDH KohlenstoffCarbon quelle source A B Cooperation with Prof. S. Shimizu, Kyoto University Produktion von induzierten oder ‚fähigen‘ Zellen Ausführung der Biotransformation mit induzierten Zellen slide 13 Biokatalysen & Biotransformationen OH N O O N NH2 HO COOH O HO HO N O 6-hydroxypicolinic acid cis-(1R,4S)-(4-aminocyclopent-2-enyl) methanol 5-hydroxypyrazine2-carboxylic acid OH N N-(benzyloxycarbonyl)-D-proline CH3 H N N H COOH N H3C H3 C H N OH COO- N H COOH F COOH (R)-piperazinecarboxylic acid L-carnitine (S)-piperazinecarboxylic acid N OH O F + O F ethyl (R)-4,4,4,-trifluoro-3-hydroxybutyrate NH2-Arg-Pro-Gly-Gly-Gly-Gly-Asn-Gly-Asp-Phe-Glu-Glu-Ile-Pro-Glu-Glu-Tyr-Leu carboxy terminal fragment of bivalirudine H3C N and other recombinant peptides O 5-methylpyrazine2-carboxylic acid OH F O F F HO OH (R)-3-hydroxy-2-methylpropionic acid N H COOH (S)-pipecolic acid HO O OH CH3 HO N 6-hydroxynicotinic acid (R)-2-hydroxy-2-(trifluoromethyl)-propionic acid slide 14 Sekundärmetaboliten (Biosynthese) Plants Over 15’000 structures known Animals 50 - 100 structures known to date Phyllobates terribilis. Batrachotoxins cause irreversible muscle contractions leading to heart failure. Microorganisms (Biopharmaceutins) • Over 1’000 structures known • number is increasing fast slide 15 Mikrobiell produziertes Peptid - Bivalirudin slide 16 Prozessbeispiel - Bivalirudin-18mer slide 17 Inhalt 1. Was ist industrielle Biotechnologie 2. Technologien und Produktebeispiele 3. Kostenrechnung (COGs) 4. Diskussion & Erkenntnisse slide 18 Faktoren die die Biotechnologie beeinflussen… Z.B. was ist zu beachten? 1. Patenterechtliches (IPR) 2. Regulatorisches (QA) 3. Biosicherheit 4. Behördliches bzgl. Investitionen 5. Kostenanalysen, MER, DBR, InvR 6. Investitionen & Finanzierung 7. Marktanalysen 8. … Bio tec hno for logy tun e – is a g r as lon eat w a la g as ay to ma Cet rge you s o u tart ke a s Ro s n e C . nal ma wit d C hairm ll h an ape , 19 84 slide 19 Der Zyklus von Einkauf zum Verkauf Rohmaterialien Cash Verkauf Produktion Güter slide 20 Kostenanalysen WAS für Kosten (Kostenartrechnung) WO (Kostenstellenrechnung) Für WELCHE Leistungen (Auftragsrechnung & Fertigungsauftragsrechnug) sind Kosten angefallen? Ziel: Vor dem Experimentieren auf Grund von Kostenrechnungen zu wissen, wie Optimierung planen, wo zuerst ansetzen, was ist entscheidend. slide 21 Kalkulationselemente der Produktionskosten Rohmaterialkosten (Rohmaterial inkl. Vorstufen, Energien…) Personalkosten Abschreibungen, Unterhalt, allgemeine Betriebskosten Analytikkosten, Logistik und Transportkosten Kosten SHE Overheads Der Anteil der Kostenelemente ändert abhängig von dem Produktetyp (z.B. Massenprodukt vs. oral oder parentherales cGMP Pharmaprodukt), Prozesskennzahlen, Produktionsstandort, Einkauf etc. slide 22 Produktionskosten (ISO Massenprodukt) Tageskapazität: 1‘500 kg. Jato: 495. Betriebstage: 330 Einheit/kg Anlagewert CHFr: 21,6 Mio MATERIALKOSTEN Glycerin 1.27 ENERGIEKOSTEN Produktekosten O PRODUKTIONSPERSONAL Betriebsleiter/Meister 1 12‘500.Schichtarbeiter 28 9‘100.Tagesarbeiter 1 8‘900.UNTERHALT 4% auf Anlagen ÜBRIGE BETRIEBSKOSTEN 45% P&U Produktekosten -1 WERKSFIXKOSTEN ABSCHREIBUNGEN Produktekosten -2 KALK ZINSEN ANLAGEN 14% von 0,5 A Wert KALK ZINSEN VORRÄTE 14% d. Vorräten Kalkulatorische Kosten Gestehungskosten CHFr/kg CHFr/kg 3.56 4.62 8.56 13.82 0.56 1.75 1.04 3.34 0.63 4.37 5.00 3.06 0,72 3,78 25.95 slide 23 Der Produktionsstamm und Kosten Die Auswirkungen des Stammes auf den Prozess und die Kosten. Der Stamm ist mit Abstand der wichtigste Kostentreiber oder Kostensenker! STRAIN PROCESS Medium Parameters PLANT Fermentation DSP Process flexibility QP Sterility Cost high high mid / high high low low mid mid mid mid mid low low high low low high - I&D I & and Y slide 24 Einige Faustregeln… Fermentation schafft Wertschöpfung: QP [g/L/h] und qP [g/g/h] hoch. So hoher Titer wie möglich, in so kurzer Zeit wie möglich, mit so wenig Nebenprodukten wie möglich, mit einem definierten Medium. QP Fermentation die entscheidende Grösse In der Aufarbeitung muss Wert erhalten werden. So wenig Stufen wie möglich, höchst mögliche Ausbeute (yield) pro Stufe. Bei Massenprodukten (commodities) spielen die Rohmaterialien in der Fermentation eine wichtige Rolle. . Bei z.B. parentheralen Proteinen spielen die Kosten der Fermentation im Vergleich zur Aufarbeitung eine kleinere Rolle. slide 25 Einige Faustregeln… Nur Fermentation: Anteil Produktionskosten Rohmaterial Spezialität >1‘000.- CHF/kg Massenprodukt <5.- CHF/kg <10% <10% >70% Andere Variablen >80% Personal, Unterhalt & Abschreibung <15% <15% slide 26 Einige Faustregeln… Anteil an Produktionskosten Fermentation API Massenprodukt ~25% ~75% Isolierung & Reinigung slide 27 Einige Faustregeln… Pharma cGMP Anlage Industrielle ISO Anlage Investitionskosten (jeweils mit DSP) Industriell (Enzym) Industriell (Antibiotika) Oral Parentheral Mio CHF pro m3 VL Sterile Abfüllung 40 Mio CHF 100 Mio CHF 50 - 200 Mio CHF 200 - 500 Mio CHF 10 - 20 60-200 Mio CHFr 1- 4 Anteil in % an den Investitionskosten Fermentation DSP Labor etc 25% 50% 25% 40% 45% 15% slide 28 Einige Faustregeln… HVAC Heating, Ventilation, Air Conditioning. HVAC Systeme für Reinräume sind extrem Energie und ‘Wasser’ intensiv. Der ‘environmental impact’ in % der totalen Wertschöpfungskette (1) Chemie (2) Biotpharmazeutika (3) Halbleiter (4) Automobilindustrie. slide 29 Einige Faustregeln… Unterhalt Abschreibung Betriebszeiten Umstellzeiten 3-7 % p.a. des investierten Kapitals 10-15 % p.a. des investierten Kapitals 345 Tage p.a. 3-21 Tage slide 30 Einige Faustregeln… ISO Verfahren cGMP Verfahren Lebensmittelzusatzstoffe, Vitamine etc Orale Pharmaprodukte Parentherale Pharmaprodukte HVAC WFI Biosafety HAPI NWC, EVA Cash Flow slide 31 Einige Preise… Zuckermelassen ~25 Rp/kg Glucose Sirup (70%) ~44 Rp/kg Dextrose (monohydrat) ~65 Rp/kg Glycerin 3.75 CHF/kg ????? Soyamehl 44 Rp/kg Hefe und Proteinhydrolysate 10 CHF/kg Ionenaustauscher 7 CHF/kg Chromatographie Resins 150 - > 1500 CHF/kg Strom 5-15 Rp/kW Dampf ~12 CHF/tonne (Reinstdampf deutlich teurer) Kühlwasser 5-10 CHF/m3 Flüssiger / fester Abfall slide 32 Einige Grössenordnungen… Amylaselösung………………………………….. ~0.5 CHF/kg Zitronensäure……………………………………… 1,4 – 1,2 CHF/kg Lysin……………………………………………..… 60 - 50 CHF/kg Glutamat…………………………………...……… 1,7 – 1,4 CHF/kg Vitamin B2………………………………………… 100 – 18 CHF/kg Lovastatin…………………………………………. 300 – 70 CHF/kg Cyclosporin………………………………………… 550 – 120 CHF/kg Penicillin G………………………………………… 10 – 20 CHF/kg Höherwertige kleine Moleküle (Pharma)……….. 250 – 5’000 CHF/kg Insulin (bulk)……………………………………….. 440.- CHF/g Streptokinase……………………………………… 130.- CHF/g Interferon…………………………………………. ~120.- CHF/g slide 33 Betriebe in einem Werk Fermentation Zell Ernte Product Isolation/ Reinigung BPMSS Biopharma 1 x 1m3 Launch H2 1.5 m3 2 x 1.5m3 Product Isolation in Launch PAFE Launch H2 15 m3 1 x 15m3 (1 x 1.5m3) Planned BPMLS Biopharma Planned Planned 1 x 15m3 (1 x 1.5m3) slide 34 Protein – Peptidproduktion slide 35 Prozessführung Fed-batch Process F1 ISPR (In Situ Product Recovery) F1 F2 product Immobilized cell process Cell recycling Multistage continous culture F2 F2 F1 slide 36 Reaktorkonfiguartion 4.7 – 7 7 - 10 Profile for Substrate Concentration range g/m3 10 - 13 13 - 16 16 - 19 19 - 26 Substrate addition Triple Rushton Turbines D=0.66 m, N=145 rpm slide 37 Reaktorkonfiguration slide 38
