alfred o. mueck
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Hormonale Kontrazeption: Falldiskussion unter Berücksichtigung der WHO-Richtlinien ALFRED O. MUECK Univ.Prof. Dr.med. Dipl.Biochem. Dr.rer.nat. Universitäts-Frauenklinik Tübingen und Landesinstitut für Frauengesundheit Baden-Württemberg Bereiche Endokrinologie und Menopause, Leiter Capital Medical University Peking University Women's Hospital, WHO Centre China; Honorary Director Professuren für Experimentelle Endokrinologie und für Klinische Pharmakologie GYN ALLROUND - Winterfortbildung unter Südlicher Sonne Teneriffa, 22.2. - 1.3.2014 Kurze Einführung (mit derzeitiger Diskussion zum Thromboserisiko bedingt durch die Gestagenkomponente) Östrogenfreie hormonale Kontrazeptiva klassische Minipille östrogenfreie ovulationshemmende Pille Hormon-Spirale Depot-Spritzen (i.m., s.c.) Implantat(e) Kombinierte hormonale Kontrazeptiva oral: mit Ethinylestradiol oral: mit Estradiol ( intramuskulär ) vaginal transdermal ( Pflaster ) Chemische Klassifikation der Gestagene Progesteron-Derivate Testosteron-Derivate Dydrogesteron Medrogeston Estrane: 17-OH Progesteron-Derivate (Pregnane): Medroxyprogesteronacetat Cyproteronacetat Chlormadinonacetat Megestrolacetat Norethisterone Dienogest Gonane: Levonorgestrel Desogestrel (Etonogestrel) Gestoden Norgestimat (Norelgestromin) 19-Norprogesteron-Derivate (Norpregnane): Nestorone Spirolacton-Derivat Nomegestrolacetat (NOMAC) Trimegeston Drospirenon Steroidrezeptor-Aktivität der Gestagene AE EST AND AA GLU AM Progesteron + - - - - + Dydrogesteron + - - - - - Cyproteronacetat + - - +++ +++ Chlormadinonacetat + - - + + - Medroxyprogesteronacetat + - (+) - + - Medrogeston + - - - - - Norethisteron ++ (+) + - - - Levonorgestrel ++ - + - - - Drospirenon + - - + +++ +++ - - ++ (+) Dienogest NOMAC ++ - - AE: Anti-Estrogen; EST: Estrogen; AND: Androgen; AA: Anti-androgen; GLU: Glucocorticoid; AM: Antimineralocorticoid. Mueck AO. Steroids 2011; 76 (6): 531-539 Risiken und Nebenwirkungen unter hormonalen Kontrazeptiva Risiken Nebenwirkungen Thrombose Blutungsprobleme Schlaganfall Gewichtszunahme Herzinfarkt Abnahme der Libido Zervixkarzinom Akne (spätere) Frakturen Stimmungsschwankungen, Kopfschmerzen, Müdigkeit spezielle Infektionen (Chlamydien, HIV?) Mammakarzinom? Brustspannung Übelkeit zervikaler Fluor u.a. Hormonale Kontrazeption: wichtigstes Risiko: Thromboembolien Î Abhängigkeit vom Gestagen ? Rabe T et al. J Reprod Endokrin 2011; 8 (Suppl 1) Consensus Contraception and Thrombophilia Rabe T et al. J Reprod Endokrin 2011; 8 (Suppl 1) Consensus Contraception and Thrombophilia Reduktion der Dosis von Ethinyl-Estradiol zur Reduktion estrogenabhängiger Risiken 160 150* Estrogen Dose (µg) 140 120 100* 100 80* 80 60 60* 50 50* 50* 40 30 35 35 30 20 20 20 20 20 0 1960 1961 1962 1966 1967 1968 1970 1975 1982 1984 1996 1997 1998 2001 2006 Year of First Approval *Oral contraceptives containing mestranol Unterschied in chemischer Struktur zwischen EE und Einziger zwischenEthinyl-Estradiol E2: Nur dieUnterschied 17α-Ethinylgruppe! und physiologischem Estradiol: Ethinylgruppe ! OH OH CH C HO HO Ethinyl Estradiol Estradiol (SYNTHETISCHES ESTROGEN) (NATÜRLICHES ESTROGEN) 1) Hohe hepatische Aktivität der 17alpha Ethinylgruppe ! HO CH C Veränderungen in: Reaktivität Pharmakokinetik Metabolisierung Rezeptoraffinität Hepatische Aktivität HO ESTRADIOL: Hormone Replacement Therapy ETHINYL-ESTRADIOL: Kontrazeption Î kein kontrazeptiver Effekt wesentliche Komponente der HRT ÎFSH> LH-Suppression Î direkte ovarielle Effekte Ausgeprägte Wirkung auf Endometrium, Vagina, Brust und ZNS Wesentlicher Grund für Kombination mit Gestagen: Zyklusstabilität ! 2) Stabilität durch Ethinylgruppe: viele hepatische Passagen vor metabolischer Desaktivierung ! E2 0,15 0,05 E2 wird bereits während der 1.Leberpassage zu E1 und E1S metabolisiert, mit geringer Rückumwandlung1 0,014 0,65 0,21 E1 0,54 E1S EE wird nur langsam metabolisiert: Aufgrund der Ethinylgruppe, (die vor einer schnellen Metabolisierung schützt) durchläuft EE mehrere Leberpassagen.2,3 EE EE weist aufgrund seiner 17-alpha-EthinylGruppe eine sehr starke Leberaktivität auf. EE EE Die Wirkungen von EE auf einige hepatische Proteine sind bis zu 500-600 Mal stärker als jene von E2.4 EE 1 Speroff L, Fritz MA. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility, 7. Auflage, 2005, S. 689 2 Guengerich FP. Life Sci 1990;47:1981-8 3 Lobo RA & Stanczyk FZ. Am J Obstet Gynecol 1994;170:1499-507 4 Mashchak CA et al. Am J Obstet Gynecol 1982;144:511-8 Acht häufige Problemfälle aus der gynäkologischen Praxis: Beantworten Sie die folgenden Fragen (fakultativ auch mehrere Antworten richtig bzw. im Einzelfall sinnvoll!) Einsatz bei venösem Thromboembolie-Risiko Fall 1: 23 Jahre, seit 5 Jahren YAZ, wegen Angst vor Thrombose erfolgte Testung auf Thrombophilie: F.V Leiden Mutation heterozygot Rf: Fam.anamnese leer, Raucherin (15 Zig/Tag), BMI 21, Hypertonie (gut eingestellt), latenter Diabetes mellitus Lehnt Spiralen, Spritzen, Implantate ab! Welche hormonale Kontrazeption ist nach WHO möglich? 1) Kein Wechsel der Kontrazeption notwendig 2) Wechsel notwendig, COC mit Levonorgestrel zu empfehlen 3) Wechsel notwendig, E2-basierte Pille zu empfehlen (QLAIRA oder ZOELY) 4) Wechsel notwendig, Desogestrel-Pille zu empfehlen 5) Wechsel notwendig, klassische Minipille mit Levonorgestrel zu empfehlen Fall 2: 23 Jahre, seit 5 Jahren YAZ, wegen Angst vor Thrombose erfolgte Testung auf Thrombophilie: NEGATIV ! Rf: Fam.anamnese leer, Raucherin (15 Zig/Tag), BMI 21, Hypertonie (gut eingestellt), latenter Diabetes mellitus Lehnt Spiralen, Spritzen, Implantate ab! Welche hormonale Kontrazeption ist nach WHO möglich? 1) Kein Wechsel der Kontrazeption notwendig 2) Wechsel notwendig, COC mit Levonorgestrel zu empfehlen 3) Wechsel notwendig, E2-basierte Pille zu empfehlen (QLAIRA oder ZOELY) 4) Wechsel notwendig, Desogestrel-Pille zu empfehlen 5) Wechsel notwendig, klassische Minipille mit Levonorgestrel zu empfehlen Fall 3: 36 Jahre, vor einem Jahr wurde wegen einer Thrombose (Ursache unklar) die MIRENA gezogen, wünscht jetzt wieder sichere Verhütung (neuen Partner kennengelernt) Rf: Fam.anamnese leer, BMI 30, Hypertonie (behandelt), Raucherin (15 Zig/Tag) Welche hormonale Kontrazeption ist nach WHO möglich? 1) jede "Pille" (COC = Combined Oral Contraceptives) 2) COC, aber nur mit Levonorgestrel 3) nur Estradiol basierte Pille (QLAIRA oder ZOELY) 4) Minipille, Desogestrel- Pille 5) MIRENA, IMPLANON oder Depot-CLINOVIR (MPA i.m.) Fall 4: 16 Jahre, nimmt DIANE wegen Akne, wegen Thrombose der Mutter (38 J.) Testung auf Thrombophilie: F.V Leiden Mutation heterozygot Rf: BMI 23, gelegentlich Rauchen, möchte auch eine sichere Verhütung wegen heimlichen Freund Welche Kontrazeption würden Sie empfehlen, unter Berücksichtigung der WHO-Richtlinien ? 1) DIANE kann belassen werden, da nach FachInfo kein Kontrazeptivum, sondern ein Arzneimittel gegen Akne 2) Aufgrund des jungen Alters ist MIRENA nicht möglich, bzw. nach WHO auch noch nicht erlaubt. 3) Minipille, Desogestrel-Pille, IMPLANON oder Depot-Clinovir (MPA i.m.) wären möglich 4) Nur hormonfreie Spirale (Cu-Spirale) ist möglich 5) Keine dieser Empfehlungen ist optimal Fall 5: 18 Jahre, Thrombose unter Depot-Clinovir, das abgesetzt wird, es erfolgt Antikoagulation (MARCUMAR). Pat. wünscht aber weiterhin eine sichere Verhütung. Rf: Fam.anamnese positiv, Thrombophilie-Testung negativ, Juveniler Diabetes seit 12 J. bekannt und behandelt Welche Kontrazeption würden Sie empfehlen, unter Berücksichtigung der WHO-Richtlinien ? 1) Es kann weiterhin mit Depot-Clinovir behandelt werden, falls dazu eine Notwendigkeit gesehen wird 2) Da Antikoagulation erfolgt, ist jede Art von hormonaler Kontrazeption möglich, z.B. mit COC (am besten mit LNG) 3) Optimal ist die Empfehlung nur für QLAIRA oder ZOELY 4) Alle Gestagen-Monopräp. sind nach WHO möglich, aber keine Kombinationen mit Ethinyl-Estradiol 5) Die beste Lösung hier ist MIRENA Einsatz bei vorrangig arteriellem Risiko Einsatz bei erhöhtem arteriellem Risiko durch: Adipositas Rauchen Hypertonie vorbestehende arterielle Erkrankungen wie Hirninsult, klinisch relevante Dyslipoproteinämie, Herzklappenfehler u.a. Migräne Diabetes mellitus Fall 6: 44 Jahre, nach über 10 Jahren jetzt neuen Partner, kein Anzeichen für Klimakterium, fragt, ob Verhütung notwendig, wenn ja, welche? Rf: BMI 39, Hypertonie, Dyslipoproteinämie, KHK, Diabetes (alles "behandelt" wie Beta-Bl., ACE-H., Statin, Bezafibrat u.a.), keine Raucherin, lehnt Spiralen ab! Was würden Sie dieser Frau empfehlen? 1) Keine Kontrazeption notwendig, da Wahrscheinlichkeit einer Schwangerschaft extrem gering 2) Jede hormonale Kontrazeption möglich, falls die Erkrankungen gut behandelt sind, Empfehlung für ein COC mit Gestagen der "ersten oder zweiten Generation" 3) Von den kombinierten Kontrazeptiva ist nur der Vaginalring (NUVARING) oder QLAIRA, ZOELY zu empfehlen 4) Nur reine Gestagene möglich, keine Kombination mit Ethinyl-Estradiol d.h. Minipille, Desogestrel-Pille, Implantat oder auch Depot-CLINOVIR bzw. NORISTERAT 5) Keine dieser Aussagen ist korrekt auf Basis der WHO-Empfehlungen Einsatz bei Adipositas liefert vor allem drei praktisch wichtige Fragestellungen: 1. eingeschränkte Wirksamkeit? 2. kardiovaskuläres Risiko (venös + arteriell) 3. verstärkt Blutungsprobleme Leber- und Gallenwegserkrankungen Fall 7: 38 Jahre, nimmt ZOELY seit 2 Jahren, früher verschiedene andere "Pillen", nun Diagnose Follikuläre Noduläre Hyperplasie bei gleichzeitig beginnender Leberzirrhose, Leberenzyme: GPT und Gamma-GT leicht erhöht, GOT, Bilirubin im Normbereich RF: vermutlich häufiger Alkoholabusus, keine Raucherin, BMI 28, Dyslipoproteinämie, latenter Diabetes (nicht behandelt) Was würden Sie empfehlen, unter Berücksichtigung der WHORichtlinien ? 1) ZOELY kann belassen werden. 2) Jegliche hormonale Kontrazeption ist kontraindiziert. 3) Jegliche hormonale Kontrazeption ist möglich. 4) Minipille, Desogestrel-Pille, IMPLANON, Depot-Clinovir (MPA i.m.) oder MIRENA wären nach WHO erlaubt 5) Hormonale Kontrazeption erst möglich, wenn Leberenzyme im Normbereich Einsatz bei Risiko für Arzneimittel-Interaktionen Fall 8: 16 Jahre, wegen Epilepsie mit Carbamazepin behandelt, wünscht Kontrazeption Rf: Raucherin (12 Zig/Tag), sonst keine Rf, BMI 20, dreimal wöchentlich Basketball im Verein Was würden Sie dieser Frau empfehlen? 1) nur nicht-hormonale Verhütung möglich (Cu-Spirale, Kondom…) 2) MIRENA möglich, notfalls unter Narkose 3) Vaginalring (NUVARING) oder Pflaster (EVRA) sind möglich, kein Interaktionsrisiko 4) Nur reine Gestagene möglich, keine Kombination mit EthinylEstradiol, d.h. Minipille, Desogestrel-Pille, Implantat oder auch Depot-Clinovir bzw. NORISTERAT 5) Estradiol-basierte Pillen (QLAIRA oder ZOELY) sind möglich Acht häufige Problemfälle aus der gynäkologischen Praxis: Beantwortung der Fragen (richtige bzw. empfohlene Antwort ist rot!) Fall 1: 23 Jahre, seit 5 Jahren YAZ, wegen Angst vor Thrombose erfolgte Testung auf Thrombophilie: F.V Leiden Mutation heterozygot Rf: Fam.anamnese leer, Raucherin (15 Zig/Tag), BMI 21, Hypertonie (gut eingestellt), latenter Diabetes mellitus Lehnt Spiralen, Spritzen, Implantate ab! Welche hormonale Kontrazeption ist nach WHO möglich? 1) Kein Wechsel der Kontrazeption notwendig 2) Wechsel notwendig, COC mit Levonorgestrel zu empfehlen 3) Wechsel notwendig, E2-basierte Pille zu empfehlen (QLAIRA oder ZOELY) 4) Wechsel notwendig, Desogestrel-Pille zu empfehlen 5) Wechsel notwendig, klassische Minipille mit Levonorgestrel zu empfehlen Fall 2: 23 Jahre, seit 5 Jahren YAZ, wegen Angst vor Thrombose erfolgte Testung auf Thrombophilie: NEGATIV ! Rf: Fam.anamnese leer, Raucherin (15 Zig/Tag), BMI 21, Hypertonie (gut eingestellt), latenter Diabetes mellitus Lehnt Spiralen, Spritzen, Implantate ab! Welche hormonale Kontrazeption ist nach WHO möglich? 1) Kein Wechsel der Kontrazeption notwendig 2) Wechsel notwendig, COC mit Levonorgestrel zu empfehlen 3) Wechsel notwendig, E2-basierte Pille zu empfehlen (QLAIRA oder ZOELY) 4) Wechsel notwendig, Desogestrel-Pille zu empfehlen 5) Wechsel notwendig, klassische Minipille mit Levonorgestrel zu empfehlen Fall 3: 36 Jahre, vor einem Jahr wurde wegen einer Thrombose (Ursache unklar) die MIRENA gezogen, wünscht jetzt wieder sichere Verhütung (neuen Partner kennengelernt) Rf: Fam.anamnese leer, BMI 30, Hypertonie (behandelt), Raucherin (15 Zig/Tag) Welche hormonale Kontrazeption ist nach WHO möglich? 1) jede "Pille" (COC = Combined Oral Contraceptives) 2) COC, aber nur mit Levonorgestrel 3) nur Estradiol basierte Pille (QLAIRA oder ZOELY) 4) Minipille, Desogestrel- Pille 5) MIRENA, IMPLANON oder Depot-CLINOVIR (MPA i.m.) Fall 4: 16 Jahre, nimmt DIANE wegen Akne, wegen Thrombose der Mutter (38 J.) Testung auf Thrombophilie: F.V Leiden Mutation heterozygot Rf: BMI 23, gelegentlich Rauchen, möchte auch eine sichere Verhütung wegen heimlichen Freund Welche Kontrazeption würden Sie empfehlen, unter Berücksichtigung der WHO-Richtlinien ? 1) DIANE kann belassen werden, da nach FachInfo kein Kontrazeptivum, sondern ein Arzneimittel gegen Akne 2) Aufgrund des jungen Alters ist MIRENA nicht möglich, bzw. nach WHO auch noch nicht erlaubt. 3) Minipille, Desogestrel-Pille, IMPLANON oder Depot-Clinovir (MPA i.m.) wären möglich 4) Nur hormonfreie Spirale (Cu-Spirale) ist möglich 5) Keine dieser Empfehlungen ist optimal Fall 5: 18 Jahre, Thrombose unter Depot-Clinovir, das abgesetzt wird, es erfolgt Antikoagulation (MARCUMAR). Pat. wünscht aber weiterhin eine sichere Verhütung. Rf: Fam.anamnese positiv, Thrombophilie-Testung negativ, Juveniler Diabetes seit 12 J. bekannt und behandelt Welche Kontrazeption würden Sie empfehlen, unter Berücksichtigung der WHO-Richtlinien ? 1) Es kann weiterhin mit Depot-Clinovir behandelt werden, falls dazu eine Notwendigkeit gesehen wird 2) Da Antikoagulation erfolgt, ist jede Art von hormonaler Kontrazeption möglich, z.B. mit COC (am besten mit LNG) 3) Optimal ist die Empfehlung nur für QLAIRA oder ZOELY 4) Alle Gestagen-Monopräp. sind nach WHO möglich, aber keine Kombinationen mit Ethinyl-Estradiol 5) Die beste Lösung hier ist MIRENA Fall 6: 44 Jahre, nach über 10 Jahren jetzt neuen Partner, kein Anzeichen für Klimakterium, fragt, ob Verhütung notwendig, wenn ja, welche? Rf: BMI 39, Hypertonie, Dyslipoproteinämie, KHK, Diabetes (alles "behandelt" wie Beta-Bl., ACE-H., Statin, Bezafibrat u.a.), keine Raucherin, lehnt Spiralen ab! Was würden Sie dieser Frau empfehlen? 1) Keine Kontrazeption notwendig, da Wahrscheinlichkeit einer Schwangerschaft extrem gering 2) Jede hormonale Kontrazeption möglich, falls die Erkrankungen gut behandelt sind, Empfehlung für ein COC mit Gestagen der "ersten oder zweiten Generation" 3) Von den kombinierten Kontrazeptiva ist nur der Vaginalring (NUVARING) oder QLAIRA, ZOELY zu empfehlen 4) Nur reine Gestagene möglich, keine Kombination mit Ethinyl-Estradiol d.h. Minipille, Desogestrel-Pille, Implantat oder auch Depot-CLINOVIR bzw. NORISTERAT 5) Keine dieser Aussagen ist korrekt auf Basis der WHO-Empfehlungen Fall 7: 38 Jahre, nimmt ZOELY seit 2 Jahren, früher verschiedene andere "Pillen", nun Diagnose Follikuläre Noduläre Hyperplasie bei gleichzeitig beginnender Leberzirrhose, Leberenzyme: GPT und Gamma-GT leicht erhöht, GOT, Bilirubin im Normbereich RF: vermutlich häufiger Alkoholabusus, keine Raucherin, BMI 28, Dyslipoproteinämie, latenter Diabetes (nicht behandelt) Was würden Sie empfehlen, unter Berücksichtigung der WHORichtlinien ? 1) ZOELY kann belassen werden. 2) Jegliche hormonale Kontrazeption ist kontraindiziert. 3) Jegliche hormonale Kontrazeption ist möglich. 4) Minipille, Desogestrel-Pille, IMPLANON, Depot-Clinovir (MPA i.m.) oder MIRENA wären nach WHO erlaubt 5) Hormonale Kontrazeption erst möglich, wenn Leberenzyme im Normbereich Fall 8: 16 Jahre, wegen Epilepsie mit Carbamazepin behandelt, wünscht Kontrazeption Rf: Raucherin (12 Zig/Tag), sonst keine Rf, BMI 20, dreimal wöchentlich Basketball im Verein Was würden Sie dieser Frau empfehlen? 1) nur nicht-hormonale Verhütung möglich (Cu-Spirale, Kondom…) 2) MIRENA möglich, notfalls unter Narkose 3) Vaginalring (NUVARING) oder Pflaster (EVRA) sind möglich, kein Interaktionsrisiko 4) Nur reine Gestagene möglich, keine Kombination mit EthinylEstradiol, d.h. Minipille, Desogestrel-Pille, Implantat oder auch Depot-Clinovir bzw. NORISTERAT 5) Estradiol-basierte Pillen (QLAIRA oder ZOELY) sind möglich VIELEN DANK FÜR IHRE AUFMERKSAMKEIT ! Alfred O. Mueck Einladung zu den weiterführenden Intensivkursen Gyn. Endokrinologie, Teil Hormone, in Zuammenarbeit mit: - Berufsverband der Frauenärzte ( BVF ) - Dt. Gesellschaft für Gyn. Endokrinologie und Fortpflanzungsmedizin - Deutsche Menopause Gesellschaft