zusammenfassung der merkmale des arzneimittels

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
TILDIEM 25 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Diltiazemhydrochlorid 25 mg
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1. Anwendungsgebiete
- Junktionale paroxysmale Tachykardie;
- Schnelles Vorhofflimmern und –flattern..
Bevor Verabreichung von Tildiem 25 mg ist ein vorheriges EKG erforderlich, um die
genaue Diagnose der Tachykardie zu stellen.
4.2. Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Dosierung
- Behandlung eines junktionalen Tachykardie-Anfalles: 0,25 mg bis 0,30 mg/kg, die direkt
intravenös zu injizieren sind (in 1 bis 2 Minuten).
In dieser Indikation wird ein Sinusrhythmus durchschnittlich in 87 % der Fälle erreicht.
- Schnelles Vorhofflimmern und –flattern : Eine Dosis von 0,25 bis 0,30 mg/kg, die direkt
intravenös zu injizieren ist (in 1 bis 2 Minuten), bewirkt eine Verlangsamung der
Herzfrequenz auf durchschnittlich unter 100 Schlägen/Minute in 77 % der Fälle.
- Bei älteren Patienten und Patienten mit veränderter Leber- oder Nierenfunktion können
die Plasmakonzentrationen von Diltiazem erhöht sein. Es wird empfohlen, auf die
Gegenanzeigen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung besonders aufmerksam zu
sein und eine engmaschige Überwachung durchzuführen, insbesondere der
Herzfrequenz und des EKG zu Beginn der Behandlung.
- Kinder: Die Sicherheit und die Wirksamkeit von Diltiazem bei Kindern wurden nicht belegt.
Von dessen Anwendung bei Kindern wird daher abgeraten (siehe Abschnitt 4.4.).
Art der Anwendung
Extemporan vor der I.V. Injektion mit 5 ml Wasser für Injektionszwecke lösen.
Die zubereitete Lösung ist in den nächsten 24 Stunden anzuwenden.
4.3. Gegenanzeigen
- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile.
- Sick-Sinus-Syndrom, außer bei Vorhandensein eines funktionierenden ventrikulären
Herzschrittmachers
- AV-Block II. oder III. Grades, außer bei Vorhandensein eines funktionierenden
ventrikulären Herzschrittmacher
- Schwere Bradykardie (weniger als 40 Schläge pro Minute).
- Diltiazem darf Patienten, von denen bekannt ist, dass sie einen akzessorischen Bypass
haben (Wolf-Parkinson-White-Syndrom oder kurzes PR-Syndrom), und bei denen sich
atriale Fibrillation oder Flattern entwickelt, nicht intravenös verabreicht werden
- Hypotonie verbunden mit Hypovolämie und/oder Herzinsuffizienz.
- Kardiogener Schock.
- Linksventrikuläre Insuffizienz mit Lungenstase.
- Kombination mit Dantrolen (Infusion) (siehe 4.5. Wechselwirkungen mit anderen
Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen).
- Kombination mit Ivabradin (siehe 4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und
sonstige Wechselwirkungen).
4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen für die Anwendung
- Eine engmaschige Überwachung ist bei Patienten mit eingeschränkter linksventrikulärer
Funktion, Bradykardie oder einem AV-Block I. Grades, die im EKG nachgewiesen
wurden, erforderlich (Risiko einer Erhöhung und selten eines kompletten Blockes).
- Bei Kardiomegalie, Herzinsuffizienz oder Hypotonie (wenn diese nicht mit Hypovolämie
und (oder) Herzinsuffizienz verbunden ist – siehe Gegenanzeigen) darf die Behandlung
nur unter stationären Bedingungen erfolgen.
- Bei älteren Patienten und Patienten mit veränderter Leber- oder Nierenfunktion können
die Plasmakonzentrationen von Diltiazem erhöht sein. Es wird empfohlen, auf die
Gegenanzeigen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung besonders aufmerksam zu
sein und eine engmaschige Überwachung durchzuführen, insbesondere der
Herzfrequenz und des EKG zu Beginn der Behandlung.
- Kinder: Die Sicherheit und die Wirksamkeit von Diltiazem bei Kindern wurden nicht belegt.
Von dessen Anwendung bei Kindern wird daher abgeraten.
- Anästhesie: Vor einer Allgemeinanästhesie muss der Anästhesist darüber informiert sein,
dass der Patient mit Diltiazem behandelt wird. Die Verminderung der Kontraktilität, der
Erregungsleitung und des Automatismus des Herzens sowie die Vasodilatation, die mit
den Anästhetika beobachtet werden, können durch die Calcium-Antagonisten verstärkt
werden. Während der Anästhesie hat die gleichzeitige Anwendung von Nitratderivaten auf
Grund von der hypotensiven Wirkung von Diltiazem mit Vorsicht zu erfolgen (siehe
Abschnitt 4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige
Wechselwirkungen).
- Calciumkanalblocker wie Diltiazem können mit Stimmungsschwankungen, einschließlich
Depression, verbunden sein.
- Wie andere Calciumkanalblocker hat Diltiazem eine hemmende Wirkung auf die
Darmbewegung. Aus diesem Grunde sollte es bei Patienten mit einem Risiko auf die
Entwicklung von Darmobstruktion mit Vorsicht angewendet werden.
-Bei Patienten mit latentem oder manifestem Diabetes mellitus ist im Zusammenhang mit
einem möglichen Anstieg der Blutzuckerwerte eine strenge Überwachung erforderlich.
4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Kontraindizierte Kombinationen aus Sicherheitsgründen:
- Dantrolen (Infusion): letale ventrikuläre Fibrillation wird bei Tieren regelmäßig beobachtet,
wenn intravenöses Verapamil und Dantrolen gleichzeitig verabreicht werden. Die
Kombination eines Calciumantagonisten und Dantrolen ist daher potentiell gefährlich
(siehe
Abschnitt
4.3).
- Ivabradin
Die gleichzeitige Anwendung mit Ivabradin wird kontraindiziert gegen der zusätzlichen
Herzfrequenzsenkenden Wirkung von Diltiazem auf Ivabradin (siehe Abschnitt 4.3).
Kombinationen, die Vorsichtsmaßnahmen erfordern:
- Lithium: Gefahr einer Erhöhung der durch Lithium induzierten Neurotoxizität.
- Nitratderivate: Erhöhung der hypotensiven Wirkung und Lipothymien (Kumulierung der
vasodilatatorischen Wirkungen).
Bei allen Patienten, die mit Calcium-Antagonisten behandelt werden, muss das
Verschreiben von Nitratderivaten mit der allmählichen Erhöhung der Dosen erfolgen.
- Theophyllin: Erhöhung der Spiegel des im Blut zirkulierenden Theophyllins.
- Alpha-Antagonisten: erhöhte antihypertensive Wirkungen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Alpha-Antagonisten kann Hypotonie hervorrufen oder
verschlimmern. Die Kombination von Diltiazem mit einem Alpha-Antagonisten sollte nur
mit dem engmaschigen Monitoring des Blutdruckes in Erwägung gezogen werden.
- Amiodaron, Digoxin: Erhöhtes Risiko von Bradykardie; Vorsicht ist geboten bei
Kombination mit Diltiazem, insbesondere bei älteren Patienten oder bei Anwendung von
hohen Dosen.
Mögliche Erhöhung des Digoxinspiegels.
- Betablocker: Möglichkeit von Rhythmusstörungen (deutliche Bradykardie, Sinusarrest),
sinuatriale und atrioventrikuläre Leitungsstörungen und Herzinsuffizienz (synergistische
Wirkung). Eine solche Kombination muss nur unter engmaschigem klinischem Monitoring
und EKG-Monitoring angewendet werden, insbesondere zu Beginn der Behandlung.
- Andere Antiarrhythmika:
Da Diltiazem antiarrhythmische Eigenschaften besitzt, wird von dessen Mitverschreiben
mit anderen Antiarrhythmika (Chinidin, Disopyramid, Lidocain und Derivate) auf Grund
der Erhöhung der unerwünschten Herzwirkungen durch kumulative Wirkungen abgeraten
(engmaschige klinische und elektrokardiographische Überwachung). Diese Kombination
sollte nur unter engmaschiger klinischer und elektrokardiographischer Überwachung
angewendet werden.
- Carbamazepin: Erhöhung der zirkulierenden Carbamazepinspiegel.
Es wird empfohlen, die Plasmakonzentrationen von Carbamazepin zu messen und die
Dosis anzupassen, falls erforderlich.
- Rifampicin:
Risiko auf Abnahme der Diltiazemplasmaspiegel nach Einleitung der Therapie mit
Rifampicin.
Der Patient muss sorgfältig beobachtet werden, wenn die Rifampicin-Behandlung
eingeleitet oder abgebrochen wird.
- H2-Antihistaminika (Cimetidin, Famotidin, Nizatidin und Ranitidin): Erhöhung der
Plasmaspiegel von Diltiazem.
Die mit Diltiazem behandelten Patienten sollten zu Beginn und bei Beendigung der
Behandlung mit einem H2-Antihistaminikum Mittel überwacht werden. Eine Anpassung der
Tagesdosis von Diltiazem kann erforderlich sein.
- Ciclosporin: Erhöhung der zirkulierenden Spiegel von Ciclosporin.
Es wird empfohlen, die Ciclosporin-Dosis zu reduzieren, die Nierenfunktion zu
kontrollieren, die zirkulierenden Spiegel von Ciclosporin zu dosieren und die Dosierung
während der Kombination und nach ihrem Abbruch anzupassen.
- Anästhesie: Die Reduzierung der Kontraktilität, der Erregungsleitung und Automatismus
des Herzens sowie die Vasodilatation, die mit Anästhetika beobachtet werden, können
durch Calcium-Antagonisten verstärkt werden. Bei der gleichzeitigen Anwendung von
halogenierten Anästhetika und Diltiazem wird die Dosierung von Diltiazem dem
hämodynamischen
Ansprechen
angepasst.
Eine
Reduzierung
der
Dekurarisationsgeschwindigkeit könnte bei Patienten beobachtet werden, die gleichzeitig
mit Diltiazem und Curare während der Anästhesie behandelt werden.
Die gleichzeitige Anwendung von Nitratderivaten kann die hypotensive Wirkung von
Diltiazem
verstärken (siehe Abschnitt 4.4. Besondere Warnhinweise und
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).
Allgemeine Informationen, die berücksichtigt werden müssen:
- Auf Grund der potentiellen kumulativen Wirkungen sind eine besondere Aufmerksamkeit
und eine sorgfältige Titration bei Patienten erforderlich, die gleichzeitig mit Tildiem und
anderen Produkten behandelt werden, von denen bekannt ist, dass sie Wirkungen auf die
Kontraktilität und/oder der Herzleitung haben.
- Diltiazem wird über CYP3A4 metabolisiert. Ein mäßiger Anstieg (weniger als 2-fach) der
Diltiazemplasmakonzentration in Fällen einer Coverabreichung mit einem stärkeren
CYP3A4-Hemmer wurde beobachtet. Diltiazem ist auch ein CYP3A4-Isoform-Hemmer.
Die Coverabreichung mit anderen CYP3A4-Substraten kann zu einem Anstieg der
Plasmakonzentration oder auch des coverabreichten Arzneimittels führen. Die
Coverabreichung von Diltiazem mit einem CYP3A4-Induktor kann zu einer Abnahme der
Diltiazemplasmakonzentrationen führen.
- Benzodiazepine (Midazolam, Triazolam): Diltiazem erhöht die Plasmakonzentrationen von
Midazolam und Triazolam auf signifikante Weise und verlängert deren Halbwertzeit.
Besondere Vorsicht ist geboten bei der Verordnung von kurzwirkenden Benzodiazepinen,
die über CYP3A4 metabolisiert werden bei Patienten, die Diltiazem anwenden.
- Corticosteroide (Methylprednisolon): Hemmung des Methylprednisolonmetabolismus
(CYP3A4) und Hemmung des P-Glykoproteins: der Patient sollte bei der Einleitung der
Behandlung mit Methylprednisolon beobachtet werden. Eine Anpassung der Dosis von
Methylprednisolon kann erforderlich sein.
- Statine: Diltiazem ist ein Hemmer von CYP3A4 und es wurde nachgewiesen, dass es die
AUC von einigen Statinen signifikant erhöht. Das Risiko auf Myopathie und
Rhabdomyolyse durch über CYP3A4 metabolisierte Statine kann bei gleichzeitiger
Anwendung von Diltiazem erhöht sein. Wenn möglich, sollte ein über CYP3A4 nicht
metabolisiertes Statin zusammen mit Diltiazem angewendet werden, da sonst eine
engmaschige Überwachung auf Anzeichen und Symptome einer potentiellen
Statintoxizität erforderlich ist.
4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Es gibt sehr wenige Daten über die Anwendung von Diltiazem bei schwangeren
Patientinnen. Studien, die bei bestimmten Tierspezien (Ratte, Maus, Kaninchen)
durchgeführt wurden, haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt.
Daher wird von der Anwendung von Diltiazem bei schwangeren Frauen oder bei Frauen,
die schwanger werden können und keine wirksamen Verhütungsmittel verwenden,
abgeraten.
Diltiazem wird in die Muttermilch in niedrigen Konzentrationen ausgeschieden. Das Stillen
während der Einnahme dieses Arzneimittels soll vermeidet werden. Wenn die Anwendung
von Diltiazem medizinisch als absolut erforderlich erachtet wird, muss eine alternative
Methode zur Ernährung des Kindes eingeleitet werden.
4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum bedienen von
Maschinen
Aufgrund der gemeldeten unerwünschten Wirkungen wie Schwindel (häufig) und
Unwohlsein (häufig) kann die Fähigkeit Auto zu fahren oder Maschinen zu bedienen
beeinträchtigt sein. Allerdings wurden keine Studien durchgeführt.
4.8. Nebenwirkungen
Die unten stehenden Nebenwirkungen wurden nach Systemorganklasse und nach
Häufigkeit aufgelistet.
Die Häufigkeiten sind folgendermaßen definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, <
1/10); gelegentlich (≥ 1/1000, < 1/100); selten (≥ 1/10000, < 1/1000); sehr selten (<
1/10000); nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem
Schweregrad angegeben.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:
Häufigkeit nicht bekannt: Thrombozytopenie
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:
Häufigkeit nicht bekannt: Hyperglykämie
Psychiatrische Erkrankungen:
Gelegentlich: Nervosität, Schlaflosigkeit.
Häufigkeit nicht bekannt: Stimmungsschwankungen (einschließlich Depression)
Erkrankungen des Nervensystems:
Häufig: Kopfschmerzen, Schwindelgefühl.
Gelegentlich: Synkope.
Häufigkeit nicht bekannt: extrapyramidales Syndrom.
Herzerkrankungen:
Häufig: Atrioventrikulärer Block (I., II. oder III. Grades; Schenkelblock kann auftreten),
Herzklopfen.
Gelegentlich: langsamer Puls.
Häufigkeit nicht bekannt: Sinuatrialer Block, kongestive Herzinsuffizienz.
Gefäßerkrankungen:
Häufig: Flush.
Gelegentlich: orthostatische Hypotonie.
Häufigkeit nicht bekannt: Vaskularitis, einschließlich leukozytoklastischer Vaskulitis
(Entzündungen der kleinen Blutgefäße, hauptsächlich der Haut).
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
Häufig: Verstopfung, Verdauungsstörungen, Magenschmerzen, Übelkeit.
Gelegentlich: Erbrechen, Durchfall.
Selten: Mundtrockenheit.
Häufigkeit nicht bekannt: Volumenzunahme desZahnfleishes.
Leber- und Gallenerkrankungen:
Gelegentlich: vorübergehender und mäßiger Anstieg der Leberenzyme (AST, ALT, LDH,
ALP).
Häufigkeit nicht bekannt: Hepatitis
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
Häufig: Erythem (Rötung).
Selten: Urtikaria.
Häufigkeit nicht bekannt: Photosensibilität (einschließlich lichenoider Keratose auf
sonnenexponierten Hautstellen), angioneurotisches Ödem, Ausschlag, Erythema
multiforme (einschließlich Steven-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse),
Schwitzen, exfoliative Dermatitis, akute generalisierte exanthematöse Pustulosis,
gelegentlich desquamatives Erythem mit oder ohne Fieber
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:
Häufigkeit nicht bekannt: Zunahme des Brustvolumens bei Männern.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
Sehr häufig: Peripheres Ödem.
Häufig: Asthenie/Müdigkeit, Unwohlsein.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer
Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert,
jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über Föderalagentur für Arzneimittel und
Gesundheitsprodukte, Abteilung Vigilanz, EUROSTATION II, Victor Hortaplein, 40/40, B1060 BRUSSEL anzuzeigen.
Website: www.fagg-afmps.be / E-Mail: [email protected]
4.9. Überdosierung
Bei Überdosierung können Bradykardien oder eine ausgeprägte Hypotonie beobachtet
werden.
Die vorgeschlagenen Korrekturbehandlungen sind: Atropin, Glucagon oder Epinephrin.
Bei schwerer Bradykardie kann eine temporäre Schrittmachertherapie in Erwägung
gezogen werden.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Selektiver Calciumantagonist mit direkten kardialen
Wirkungen, Benzothiazepinderivat. ATC-Code: C08DB01.
TILDIEM 25 mg hemmt den transmembranären Calcium-Einstrom in die Muskelzellen des
Myokards und der glatten Gefäßmuskulatur und verringert somit die Menge des auf die
kontraktilen Proteine einwirkenden intrazellulären Calciums.
Im Atrioventrikularknoten (AV-Knoten) verringert TILDIEM 25 mg die maximale
Geschwindigkeit (Vmax), die Amplitude des langsamen Aktionspotentials und die
Geschwindigkeit der langsamen diastolischen Depolarisation. TILDIEM 25 mg verlängert
die Zeit der Reaktivierung des Calciumkanals und erhöht somit die nodale refraktäre
Periode.
Beim Menschen durchgeführte Studien mit TILDIEM 25 mg haben folgende Eigenschaften
gezeigt:
- Eine antiarrhythmische Wirkung im junktionalen Bereich: Verlangsamung der Leitung im
AV-Knoten;
- TILDIEM 25 mg hat keine Wirkung auf die intraventrikuläre Erregungsleitung.
Beim Patienten ohne Beeinträchtigung der Sinusfunktion wurde keine signifikante
Verlängerung der Zeit der sinusalen Erholung beobachtet.
- Eine positive Wirkung auf die Myokardischemie:
. Verringerung des Sauerstoffverbrauchs,
. Aufhebung des Koronarspasmus.
5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften
Verteilung
Nach intravenöser Verabreichung beim Menschen beträgt die Verteilungshalbwertzeit von
TILDIEM 25 mg 25 bis 30 Minuten.
Diltiazem ist zu 80-85 % an Proteine gebunden.
Biotransformation
Das Produkt wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert, sein aktiver Hauptmetabolit ist
Desacetyldiltiazem.
Elimination
Die Plasma-Eliminationshalbwertzeit beträgt ungefähr 3 Stunden. Im Urin werden nur
durchschnittlich 3 % der verabreichten Dosis in Form von unverändertem Diltiazem und 5
% in Form des aktiven Metaboliten ausgeschieden.
5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit
In tierexeperimentellen Studien wurde über embryotoxische und teratogene Wirkungen bei
der Maus und der Ratte berichtet. Allerdings wurden diese Ergebnisse in einer zweiten
Studie bei der Ratte nicht beobachtet.
Beim Kaninchen fand sich keine eindeutige Teratogenität, es wurde jedoch eine
ausgeprägte Embryotoxizität beobachtet.
Im Rahmen der allgemeinen Toxizitätsstudien wurden keine anderen spezifischen
Beobachtungen gemacht.
Diltiazem hat keine Genotoxizität während der üblichen in-vitro- und in-vivo-Studien
gezeigt.
Eine karzinogene Wirkung bei Karzinogenitätstudien bei der Ratte und der Maus wurde
nicht nachgewiesen.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1. Liste der sonstigen Bestandteile
Mannitol
6.2. Inkompatibilitäten
Keine Angaben.
6.3. Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre.
Das Verfalldatum ist auf der Verpackung nach der Abkürzung EXP (Monat /Jahr)
angegeben. Das Arzneimittel verfällt am letzten Tag des angegebenen Monats.
6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
6.5. Art und Inhalt des Behältnisses
Packung mit 1 Durchstechfläschchen mit Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung
Packung mit 6 Durchstechfläschchen mit Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung
Packung mit 20 Durchstechfläschchen mit Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgröβen in den Verkehr gebracht.
6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur
Handhabung
Extemporan vor der I.V. Injektion mit 5 ml Wasser für Injektionszwecke lösen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Sanofi Belgium
Leonardo Da Vincilaan 19
1831
Diegem
Tel.: 02 / 710 54 00
8. ZULASSUNGSNUMMER
BE131792
Verschreibungspflichtig.
9.
DATUM DER
ZULASSUNG
ERTEILUNG
12 Juni 1985. / 18 April 2008.
10. STAND DER INFORMATION
Das Zulassungsdatum: 12/2015
DER
ZULASSUNG
/
VERLÄNGERUNG
DER