CC-Verknüpfungen zum Aufbau und zur Funktionalisierung
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CC-Verknüpfungen zum Aufbau und zur Funktionalisierung carbocyclischer und heterocyclischer Ringsysteme DISSERTATION zur Erlangung des Doktorgrades der Naturwissenschaften der Fakultät Chemie der Ruhr-Universität Bochum vorgelegt von Daniel Kadzimirsz aus Herne Bochum 2003 Referent: Prof. Dr. G. Dyker Korreferent: Prof. Dr. M. Feigel Tag der mündlichen Prüfung: 23.04.03 Die vorliegende Arbeit wurde in der Zeit von September 1999 bis Dezember 2002 im Fachbereich Organische/Metallorganische Chemie der Gerhard-Mercator-UniversitätGesamthochschule Duisburg und im Lehrstuhl Organische Chemie II der RuhrUniversität Bochum unter der Anleitung von Prof. Dr. G. Dyker angefertigt. Mein herzlicher Dank gilt Herrn Prof. Dr. G. Dyker für die interessanten Themenstellungen, seinen wissenschaftlichen Rat sowie seine wohlwollende Unterstützung und Förderung. Herrn Prof. Dr. M. Feigel danke ich für die freundliche Übernahme des Korreferates. Allen meinen Kollegen aus dem Fachbereich Organische/Metallorganische Chemie der Gerhard-Mercator-Universität-Gesamthochschule Duisburg und aus dem Lehrstuhl Organische Chemie II der Ruhr-Universität Bochum danke ich für die freundliche Aufnahme, vielfältige Unterstützung und das angenehme Arbeitsklima. Besonderer Dank gebührt: - den Mitgliedern der analytischen Abteilungen, besonders Herrn G. Barchan und M. Gartmann für die Aufnahme und Erstellung unzähliger Spektren; - Herrn D. Hildebrandt, Herrn F. Buch, Frau J. Stankiewicz und Frau J. Demkowski für ihr Engagement, das sie in Form von Praktika zu dieser Arbeit beitrugen. Inhaltsverzeichnis Inhaltsverzeichnis A Theoretischer Teil 1. Allgemeine Einleitung und Problemstellung 1 2. Allylalkohole in der Heck-Reaktion 5 2.1 Einleitung 5 2.2. Olefinmetathese zur Fünfring-Anellierung 8 2.3. 2.4. 2.2.1. Problemstellung und Synthesestrategie 8 2.2.2. Olefinmetathese zur Fünfring-Anellierung 11 Makrocyclisierung über Heck-Reaktionen 21 2.3.1 Problemstellung und Synthesestrategie 21 2.3.2. Makrocyclisierung durch vierfache Heck-Reaktion 22 Zusammenfassung und Ausblick 3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren 29 32 3.1. Einleitung 32 3.2. Herstellung von Benzo[a]pyrenylcarbonsäuren 35 3.3. 3.2.1. Problemstellung und Synthesestrategie 3.2.2. Herstellung von Benzo[a]pyrenylalkylsäuren 35 unterschiedlicher Kettenlänge 37 Selektive Nitrierung von Benzo[a]pyren 51 3.3.1. Problemstellung, Synthesestrategie und Vorversuche 51 3.3.2 Herstellung isomerer Nitrobenzo[a]pyrene im 100 mg Maßstab 57 3.4. Die einstufige Favorskii-Umlagerung 63 3.5. Zusammenfassung 68 I Inhaltsverzeichnis 4. Chloraryl-substituierte Methylketone unter den Bedingungen der Willgerodt-Kindler-Reaktion 72 4.1. Einleitung und Problemstellung 72 4.2. Syntheseplanung 76 4.2.1. 4.3. Syntheseplanung der Edukte 78 Chloraryl-substituierte Methylketone unter den Bedingungen der Willgerodt-Kindler-Reaktion 4.3.1. Synthese der Edukte 4.3.2. Chloraryl-substituierte Methylketone unter den Bedingungen der Willgerodt-Kindler-Reaktion 80 80 81 4.4. Diskussion 86 4.5. Zusammenfassung 90 5. Gold(III)-katalysierte Hydroaminierungen von Alkinen 92 5.1. Einleitung und Problemstellung 92 5.2. Gold(III)-katalysierte Hydroaminierung von Alkinen 99 5.3. 5.2.1. Ugi-Reaktionen mit ortho-acetylierten Benzaldehyden 99 5.2.2. Gold-katalysierte Hydroaminierungen 103 Zusammenfassung 6. Allgemeine Zusammenfassung 115 117 B. Experimenteller Teil 1. 1.1. Allgemeine Anmerkungen 119 Reaktionskontrolle und Trennmethoden 119 II Inhaltsverzeichnis 1.2. Analysengeräte, Messmethoden 120 1.3. Arbeitstechniken 122 1.4. Lösungsmittel und Reagenzien 123 2. 2.1. Allylalkohole in der Heck-Reaktion 125 (3S,5R) 2-Allyl-5-isopropenyl-2-methyl-3-vinyl-cyclohexanon (30) und (3S,5R) 2,6-Diallyl-5-isopropenyl2-methyl-3-vinyl-cyclohexanon (32) 2.1.1. 125 (3S,5R) 2-Allyl-5-isopropenyl2-methyl-3-vinyl-cyclohexanon (30) 2.1.2. 125 (3S,5R) 2,6-Diallyl-5-isopropenyl2-methyl-3-vinyl-cyclohexanon (32) 2.2. 126 (3S,5R) 5-Isopropenyl-2-methyl2-propenyl-3-vinyl-cyclohexanon (41) 2.3. 127 (1S,6R) 6-Isopropenyl-2,3a-dimethyl1-methylen-octahydro-inden-4-on (42) 2.4. 128 7-Methoxy-2-methyl-1-vinyl-1,4,4a,9,10,10a-hexahydro2H-phenanthren-3-on (44a, 44b) und 7-Methoxy-2-methyl- 3-vinyl-3,4,4a,9,10,10a-hexahydro-phenanthren-3-ol (43) 2.4.1. 1. Fraktion: 7-Methoxy-2-methyl-1-vinyl-1,4,4a,9,10,10ahexahydro-2H-phenanthren-3-on (44a, 44b) 2.4.2. 130 2. Fraktion: 7-Methoxy-2-methyl-3-vinyl-3,4,4a,9,10,10ahexahydro-phenanthren-3-ol (43) 2.5. 130 133 2-Allyl-7-methoxy-2-methyl-1-vinyl-1,4,4a,9,10,10a-hexahydro-2Hphenanthren-3-on (45) 134 2.6. 1,3-Di(hydroxyallyl)-benzol (52) 135 2.7. 1,2-Di(hydroxyallyl)-benzol (48) 136 2.7.1. meso-Form (48a) 136 III Inhaltsverzeichnis 2.7.2. 2.8. racem-Form (48b) 7,7-Dimethyl-5,9-divinyl-5,9-dihydro-6,8-dioxabenzocycloheptan (49a und 49b) 2.8.1 2.8.2. 138 meso-7,7-Dimethyl-5,9-divinyl-5,9-dihydro-6,8-dioxabenzocycloheptan (49a) 138 racem-7,7-Dimethyl-5,9-divinyl-5,9-dihydro-6,8-dioxabenzocycloheptan (49b) 2.9. 137 139 22-iger Carbocyclus: 1,9-[1,3]-Dibenzena-5,13-[1,2]dibenzena-2,8,10,16-tetraoxa-cyclohexadecan (55) 140 2.10. 26-iger Carbocyclus: 1,9-[1,3]-Dibenzena-5,13-[1,4]dibenzena-2,8,10,16-tetraoxa-cyclohexadecan (53) und 1,9-(Di-(4-iodobenzena)-5-[1,3]-benzena-4,6-dioxa-nonan (54) 141 2.9.1. 1,9-(Di-(4-iodobenzena)-5-[1,3]-benzena-4,6-dioxa-nonan (54) 142 2.9.2. 26-iger Carbocyclus: 1,9-[1,3]-Dibenzena-5,13-[1,4]-dibenzena- 3. 2,8,10,16-tetraoxa-cyclohexadecan (53) 143 Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren 144 3.1. 1-Iodpyren (71) 144 3.2. 5-Pyren-1-yl-pent-2-on (72) 145 3.3. 4-Pyren-1-yl-buttersäure (70) 146 3.4. 6-Iodbenzo[a]pyren (67) 147 3.5. 5-Benzo[a]pyren-6-yl-pent-2-on (5) und 4-Benzo[a]pyren-6-ylpent-4-en-2-ol (75) 148 3.5.1 5-Benzo[a]pyren-6-yl-pent-2-on (5) 149 3.5.2. 4-Benzo[a]pyren-6-yl-pent-4-en-2-ol (75) 150 3.6. 5-(1,3-Dibrombenzo[a]pyren-6-yl)-pent-2-on (76) 151 3.7. 4-Benzo[a]pyren-6-yl-2-methyl-buttersäure-tert-butylester (77) 152 IV Inhaltsverzeichnis 3.8. 4-Benzo[a]pyren-6-yl-butan-2-on (4) 153 3.9. 3-Benzo[a]pyren-6-yl-propansäure (6) 154 3.10. N-(4-Benzo[a]pyren-6-yl-thiobutyl)-morpholin (82) und N-(5-Benzo[a]pyren-6-yl-thiophen-2-yl-)morpholin (85) 156 3.10.1. N-(4-Benzo[a]pyren-6-yl-thiobutyl)-morpholin (82) 156 3.10.2. N-(5-Benzo[a]pyren-6-yl-thiophen-2-yl)-morpholin (85) 157 3.11. N-(5-Benzo[a]pyren-6-yl-thiopentyl)-morpholin (83), Benzo[a]pyren-6-yl-pent-3-on (86) und 5-Benzo[a]pyren-6-yl-pent-4-en-2-on (87) 158 3.11.1. N-(5-Benzo[a]pyren-6-yl-thiopentyl)-morpholin (83) 159 3.11.2. Benzo[a]pyren-6-yl-pent-3-on (86) 160 3.11.3. 5-Benzo[a]pyren-6-yl-pent-4-en-2-on (87) 161 3.12. 4-Benzo(a)pyren-6-yl-buttersäure (7) 162 3.13. 5-Benzo[a]pyren-6-yl-valerinasäure (8) 163 3.14. Allgemeine Vorschrift für einstufige Favorskii-Umlagerungen 164 3.14.1. 2-Methyl-4-(para-tolyl)-buttersäure-tert-butylester (120) 165 3.14.2 2-Methyl-3-(2’,4’,6’-tritmethoxybenzyl)-propansäure-tertbutylester (122) 165 3.15. 2-Methyl-3-(2’,4’,6’-tritmethoxyphenyl)-propansäure (122b) 166 3.16. 2,4,6-Trimethoxyphenylpropansäure (124) 167 3.17. Benzo[a]pyren-6-carbonsäure-n-hexylester (103) 167 3.18. 1-Nitrobenzo[a]pyren-6-carbonsäure-n-hexylester (104), 3-Nitrobenzo[a]pyren-6-carbonsäure-n-hexylester (105) 6-Nitrobenzo[a] pyren-1-carbonsäure-n-hexylester (110) und 169 3.18.1. 1-Nitrobenzo[a]pyren-6-carbonsäure-n-hexylester (104) 170 3.18.2. 3-Nitrobenzo[a]pyren-6-carbonsäure-n-hexylester (105) 171 3.18.3. 6-Nitrobenzo[a]pyren-1-carbonsäure-n-hexylester (110) 172 V Inhaltsverzeichnis 3.19. 1-Nitrobenzo[a]pyren-6-carbonsäure (106) 173 3.20. 3-Nitrobenzo[a]pyren-6-carbonsäure (107) 174 3.21. 1-Nitrobenzo[a]pyren (9) 175 3.22. 3-Nitrobenzo[a]pyren (10) 177 4. 4.1. 4.2. Domino-Prozesse mit der Willgerodt-Kindler-Reaktion 179 Sandmeyer-Reaktion mit Chlornitroanilinen 179 4.1.1. 2-Chlor-1-iod-5-nitrobenzol (139) 179 4.1.2. 3-Chlor-4-iod-1-nitrobenzol (140) 180 Iodierung von para-Pyridon 180 4.2.1. 4-Hydroxy-3-iodpyridin (142) 181 4.2.2. 3,5-Diiod-4-hydroxypyridin (143) 181 4.3. 4-Chlor-3-iodpyridin (144) 181 4.4. 4-Chlor-3,5-diiodpyridin (156) 182 4.5. 3-Iod-4-methoxypyridin (145) 183 4.6. Allgemeine Vorschrift für Heck-Reaktionen mit Allyl- bzw. Homoallylalkoholen 4.7. 184 4.6.1. 4-[4-Chloropyridin-3-yl]-butan-2-on (135) 184 4.6.2. 4-[4-Chloro-5-(3-oxo-butyl)-pyridin-3-yl]-butan-2-on (157) 185 4.6.3. 4-(4-Methoxy-pyridin-3-yl)-butan-2-on (134) 186 4.6.4. 4-(2-Chloro-phenyl)-butan-2-on (131) 187 4.6.5. 4-(2-Chloro-5-nitro-phenyl)-butan-2-on (132) 188 4.6.6. 4-(2-Chloro-4-nitro-phenyl)-butan-2-on (133) 189 4.6.7. 5-(4-Chloro-pyridin-3-yl)-pentan-2-on (155) 190 Allgemeine Vorschrift für die Willgerodt-Kindler-Reaktion 4.7.0. mit Chloraryl-substituierten Ketonen 191 1-Morpholin-4-yl-ethanthion (84) 191 VI Inhaltsverzeichnis 4.7.1. Einsatz von 4-[4-Chloropyridin-3-yl]-butan-2-on (135) 192 4.7.2. Einsatz von 4-(2-Chlorophenyl)-butan-2-on (131) 194 4.7.3. Einsatz von 4-[4-Methoxypyridin-3-yl]-butan-2-on (134) 195 4.7.4. Einsatz von 4-[2-Chloro-4-nitrophen-3-yl]-butan-2-on (149) 196 5. Gold(III)-katalysierte Hydroaminierung von Acetylenen 198 5.1. 2-(Phenylethinyl)-benzaldehyd (188) 198 5.2. 2-n-Hexinyl-benzaldehyd (189) 198 5.3. N-((tert-Butylcarbamoyl-(2-phenylethinyl-phenyl)-methyl)L-valinmetylester (191) 5.4. 199 N-((tert-Butylcarbamoyl-(2-n-hexinyl-phenyl)-methyl)-3L-valinmetylester (192) 5.5. 201 N-((tert-Butylcarbamoyl-(2-prop-2-inyloxy-phenyl)-methyl)L-valinmetylester (193) 5.6. 202 (1R)-2-((1S)-Methoxycarbonyl-2-methyl-propenyl)-3-phenyl-1,2dihydro-isochinolin-1-carbonsäure-tert-butylamid (194) und 3-Benzyl-2-((1S)-methoxycarbonyl-2-methyl-propenyl)-2Hisoindol-1-carbonsäure-tert-butylamid (195) 5.6.1. 203 (1R)-2-((1S)-Methoxycarbonyl-2-methyl-propenyl)-3-phenyl1,2-dihydro-isochinolin-1-carbonsäure-tert-butylamid (195) 5.6.2. 3-Benzyl-2-((1S)-methoxycarbonyl-2-methyl-propenyl)-2Hisoindol-1-carbonsäure-tert-butylamid (195) 5.7. 204 205 2-((1S)-Methoxycarbonyl-2-methyl-propenyl)-3-n-butyl-1,2-dihydroisochinolin-1-carbonsäure-tert-butylamid (199) und 2-((1S)-Methoxycarbonyl-2-methyl-propenyl)-3-n-pentyl-2H-isoindol-1carbonsäure-tert-butylamid (200) 5.7.1. 206 2-((1S)-Methoxycarbonyl-2-methyl-propenyl)-3-n-butyl-1,2dihydro-isochinolin-1-carbonsäure-tert-butylamid (199) 206 VII Inhaltsverzeichnis 5.7.2. 2-((1S)-Methoxycarbonyl-2-methyl-propenyl)-3-n-pentyl-2Hisoindol-1-carbonsäure-tert-butylamid (200) 5.8. 207 1-Benzyl-4-tert-butylcarbamoyl-9-((1S)-methoxycarbonyl-2-methylpropenyl)-1,4-dihydro-1,4-epiazano-naphthalin-2,3- 5.9. dicarbonsäuredimethylester (211) 208 Einstufige Synthese von Maleinimiden 210 5.9.1. para-Tolylmaleinimid (204) 210 5.9.2. tert-Butylmaleinimid (206) 210 5.9.3 Mesitylmaleinimid (205) 211 C. Anhang 2.1. 1. Kreuzpeakprotokolle 212 2. Daten der Kristallstruktur-Analysen 254 22- iger Carbocyclus: 1,9-[1,3]-Dibenzena-5,13-[1,1]dibenzena-2,8,10,16-tetraoxa-cyclohexadecan (55) 2.2. 26- iger Carbocyclus: 1,9-[1,3]-Dibenzena-5,13-[1,4]dibenzena-2,8,10,16-tetraoxa-cyclohexadecan (53) 2.3. 254 258 1-Benzyl-4-tert-butylcarbamoyl-9-((1S)-methoxycarbonyl-2-methylpropenyl)-1,4-dihydro-1,4-epiazano-naphthalin-2,3dicarbonsäuredimethylester (194) 262 3. Vergleichsspektren 271 4. Abkürzungen 272 5. Lebenslauf 273 D. Literatur 275 VIII Theoretischer Teil 1. Allgemeine Einleitung und Problemstellung A Theoretischer Teil 1. Allgemeine Einleitung und Problemstellung Steigender Bedarf an Materialien mit neuen, verbesserten Eigenschaften, spezifisch pharmakologisch wirksamen Substanzen sowie leistungsfähiger Analytik fordert vom Chemiker stets neue, effektivere Synthesen. Gerade die Herstellung und Modifizierung von Carbo- und Heterocyclen ist eine zentrale Aufgabe in vielen Bereichen der Organischen Chemie. Von besonderem Interesse ist die Erschließung neuer Methoden zur Synthese von funktionalisierten Ringsystemen. In dieser Arbeit werden präparative und mechanistische Aspekte unterschiedlicher Ringschlussreaktionen und Reaktionen zur Funktionalisierung spezieller Ringsysteme untersucht. Neben Übergangsmetall-katalysierten CC-Verknüpfungen und Hydroaminierungen sind auch nukleophile aromatische Substitutionen als Bestandteil von Domino-Prozessen untersucht worden. Im ersten Teil der Arbeit wird ein Palladium-katalysierter Domino-Prozess genutzt, der unter CC-Verknüpfung Allyl- und Homoallylalkohole zu präparativ bedeutenden Carbonylverbindungen wie Ketone und Alkohole umwandelt: In diesem Zusammenhang werden Ergebnisse zum Aufbau eines Östron-Gerüstes durch Anellierung des trans-verknüpften D-Ringes an dem α,β-ungesättigten Keton des in Abb. 1 gezeigten Phenanthrenons 1 vorgestellt. Die Cyclisierungsreaktion soll unter Verwendung von Imidazoliden-stabilisierten Ruthenium-Carben-Komplexen realisiert werden. O O ? O 1 R O 2 Abbildung 1: Aufbau eines funktionalisierten Östran-Gerüstes 1 Theoretischer Teil 1. Allgemeine Einleitung und Problemstellung Eine zweite zu untersuchende Anwendung dieser Palladium-katalysierten DominoProzesse sind Nebenreaktionen mit dem Ziel, aus einfachen Synthesebausteinen in einem präparativen Schritt möglichst große, symmetrische Ringsysteme aufzubauen. Die Abbildung 2 skizziert eine solche Makrocyclisierung. O Ar' OH I I + O Ar Ar' Ar Ar' OH Ar O O Abbildung 2: Makrocyclisierung über mehrfache Heck-Reaktionen Eine weitere Aufgabe ist die Entwicklung neuer Synthesen funktionalisierter Benzo[a]pyrene (3), die im Rahmen einer Kooperation mit dem Institut für Wasserchemie und Chemische Balneologie der Technischen Universität München erfolgte. Hierzu sollen, wie Abb. 3 zeigt, unterschiedlich lange, zur Herstellung monoklonaler Antikörper erforderliche, Carbonsäureketten als Linker in die 6-Position des Benzo[a]pyrenes (3) eingeführt werden. Einen Schlüsselschritt der Synthese soll auch hier die Palladium-katalysierte Kupplungsreaktion mit Allyl- und Homoallyl-Alkoholen sein. 3 n =1,2 O n=1 4 n=2 5 n =1,2,3 n = 1 6 O OH n=2 7 n=3 8 Abbildung 3: Syntheseschema für die Herstellung von Benzo[a]pyren-6-ylcarbonsäuren 2 Theoretischer Teil 1. Allgemeine Einleitung und Problemstellung Ein anderes Problem der Derivatisierung von Benzo[a]pyren soll ebenfalls untersucht werden: Die für Immunoassays benötigten, nitrierten Test- bzw. Referenzsubstanzen (vgl. Abb. 4) sind zu synthetisieren. Da die direkte Nitrierung zu 1- und 3-Nitrobenzo[a]pyren (9 und 10) wegen der höheren Reaktivität an der 6-C Position ausscheidet, soll unter reversibler Blockierung dieser Position (vgl. 11, Abb. 4) eine effiziente Synthesesequenz entwickelt werden. Dabei ist darauf zu achten, dass keine apparativ aufwendigen Trennverfahren eingesetzt werden müssen, um die Arbeit mit den cancerogenen Substanzen sicher zu gestalten. NO2 9 3 X NO2 11 10 Abbildung 4: Selektive Nitrierung von Benzo[a]pyren (3) Ein weiteres Kapitel dieser Arbeit ist der Untersuchung verschiedener Chlorarylsubstituierter Methylketone unter den Bedingungen der Willgerodt-Kindler-Reaktion gewidmet (vgl. Abb. 5). Initiiert wird diese Untersuchung durch Befunde bei der vorangegangenen Derivatisierung von Benzo[a]pyren. Von besonderem Interesse sind hierbei konkurrierende, nukleophile, aromatische Substitutionen zum HeterocyclenAufbau. Die unter den Bedingungen der Willgerodt-Kindler-Reaktion gebildeten Thiophene lassen auf die Beteiligung von Schwefelnukleophilen in weiteren, intramolekularen Reaktionen mit dem Chloraryl hoffen. Durch eine entsprechende Auswahl der Substrate soll versucht werden, die Willgerodt-Kindler-Reaktion gegenüber einer nukleophilen aromatischen Substitution vollständig zurückzudrängen. 3 Theoretischer Teil 1. Allgemeine Einleitung und Problemstellung Cl O Cl ? S + N 13 12 O Abbildung 5: Willgerodt-Kindler-Reaktion mit Chloraryl-substituierten Alkylketonen Das abschließende Kapitel befasst sich mit der in Abbildung 6 skizzierten Heterocyclensynthese. Durch die erste Reaktion (r1) sollen vier unterschiedliche Funktionen, ein Aldehyd, eine α-Aminosäure, ein Isocyanid und ein Alkohol, zu einem 1,1’-Iminodicarbonsäurederivat vereint werden. Diese als Ugi-Reaktion bezeichnete Kaskade soll ein Amin und das durch den Aldehyd in das Molekül eingeführte Alkin für eine weitere Reaktion vororientieren. Durch Gold-katalysierte Hydroaminierung des Acetylens hätte man damit die Möglichkeit, ausgehend von sehr einfachen Substraten in nur zwei präparativen Schritten sehr komplexe, chirale Strukturen aufzubauen. O O R2 G H + n R4 OH N + NH2 C O R4 R1 N H G r1 R O 2 O N R1 + O N H O R3 N n R3 OH R4 O R2 R4 HN R3 H G n Au-kat. r2 O R2 N G n O R3 O R1 R1 G = verbindende Gruppe Abbildung 6: Kombination der Ugi-Reaktion mit Gold-katalysierter Hydroaminierung 4 Theoretischer Teil 2. 2. Allylalkohole in der Heck-Reaktion Allylalkohole in der Heck-Reaktion 2.1 Einleitung Komplexe des Palladiums gehören heute zu den populärsten und in der Organischen Chemie am vielseitigsten verwendeten Übergangsmetall-Verbindungen. Seine Anwendungsbreite verdankt das Palladium seiner vielfältigen aber dennoch selektiven Reaktivität gegenüber Halogenen, Olefinen und anderen Kupplungskomponenten[1,2]. Aus der Fülle der unterschiedlichsten chemo-, regio- und stereoselektiven Transformationen[3] organischer Verbindungen sei die Heck-Reaktion besonders hervorgehoben: ArX PdL2 r4 r1 Base HX Base HPdL2X r3 ArPdL2X H PdL2X H r2 Ar Ar L = Neutral-Ligand Abbildung 7: Mechanismus der Heck-Reaktion Durch die Heck-Reaktion werden, wie der Kasten in Abb. 7 zeigt, Arylhalogenide mit Olefinen CC-verknüpft. Auch Aryltriflate können eingesetzt werden, wobei die Reaktionsgeschwindigkeit stark von der Abgangsgruppe abhängt; sie steigt in der Reihenfolge X = OTf ≈ I > Br » Cl. Interessanterweise können in der Reaktion dsp2hybridisierte, quadratisch-planare, elektrophile Palladium(II)Salze, wie Palladium(II)acetat, eingesetzt werden und das, obwohl mit r1 eine Oxidation als Schlüsselschritt des in Abbildung 7 skizzierten Katalysecyclus ausgewiesen wird. Tatsächlich handelt es 5 Theoretischer Teil 2. Allylalkohole in der Heck-Reaktion sich bei den Pd(II)-Spezies nur um Präkatalysatoren, die unter den basischen Reaktionsbedingungen, z.B. durch zugesetzte tertiäre Amine, in katalytisch aktive, sp3hybridisierte, tetraedrische Palladium(0)-Komplexe überführt werden (vgl. Abb. 8). R R PdX2 R2NCH2R' N X H C Pd R R N H H H Pd C R R - HX Pd(0) X Abbildung 8: in situ Reduktion des Pd(II) Pd(0)-Komplexe sind auf Grund ihrer vollen Valenzelektronenschale nucleophil, als 14-Elektronen-Spezies insertieren sie unter oxidativer Addition in Halogenaryle (r1). Nach erfolgreicher Olefininsertion (r2) wird durch syn-Anordnung eines Protons zum Palladium in einer schnellen β-H-Eliminierung (r3) das Arylolefin und ein HydridoPalladium-Halogen-Komplex freigesetzt. Über die im Überschuss zugesetzte Base erfolgt am Pd-Komplex reduktive Eliminierung (r4) von Halogenwasserstoff, wodurch die katalytisch aktive Pd(0)-Spezies regeneriert ist. Die Heck-Reaktion mit Allyl- und Homoallylalkoholen verdient besondere Beachtung, da sie kein Arylolefin, sondern als Folge sukzessiver Doppelbindungsisomerisierung, Aldehyde und Ketone liefert. Bei der Umsetzung, die durch Zugabe von Phasentransferkatalysator sogar in Wasser erfolgen kann[4], wird nach dem obigen Mechanismus durch Olefininsertion (r2) typischerweise der Aryl-Rest des σ-PdKomplexes an das terminale Ende des Olefins addiert. Bei Allylalkoholen erfolgt die β-H-Eliminierung (r3) thermodynamisch kontrolliert in Richtung des Alkohols, wodurch über Keto-Enol-Tautomerie eine Carbonylverbindung entsteht[5]. OH ArPdL2X + OH Ar R r1 L2Pd Ar X R r4 - PdL2 H OH L2Pd - HX R r2 L2Pd O Ar Ar R r3 O R H Abbildung 9: Heck-Reaktion des Homoallylalkohols 6 Theoretischer Teil 2. Allylalkohole in der Heck-Reaktion Bei Homoallylalkoholen (siehe Abb. 9) geht man davon aus, dass nach Carbopalladierung (r1) die β-H-Eliminierung bevorzugt in Richtung der Oxyfunktion erfolgt, da wahrscheinlich unter Halogenwasserstoffabspaltung (r2) eine Palladium-Sauerstoffbindung ausgebildet wird. Daraufhin entsteht ein Palladiumenolat (r3), welches zur Carbonylverbindung tautomerisieren kann[6]. Die bei der Reaktion vorherrschenden basischen Bedingungen sind geeignet für sequentielle Transformationen. Mit geschickt gewählten Substraten können nach erfolgter Heck-Reaktion durch klassische Carbonyl-Reaktionen, wie Aldol- und Michael-Reaktionen oder Iminbildungen, benzoanellierte Ringsysteme schnell und effizient aufgebaut werden. Die Beispiele in Abbildung 10 demonstrieren dies eindrucksvoll[7,8,9]: O I + I 2 HO 14 H H 81 % 16 18 O O HO H 72 % + 17 Br O 18 19 O HO 61 % Br 20 HO NH2 I 22 21 Tol N 63 % + 23 O Tol 24 Abbildung 10: Domino-Prozesse zum Aufbau interessanter Ringsysteme 7 Theoretischer Teil 2. Allylalkohole in der Heck-Reaktion Die Produkte 19 und 21 sind Verbindungen, die zum Aufbau von Steroidgerüsten geeignet scheinen. Da durch die Domino-Prozesse benzanellierte Ringsysteme zugänglich sind, bieten sich Östrane als Synthese-Ziel an. Im Folgenden soll auf bisher erzielten Erfolgen hin zum Östrogen-Grundkörper aufgebaut werden bzw. das Synthesepotential der Heck-Reaktion zum Aufbau von großen Ringsystemen wie 21 ausgeleuchtet werden. 2.2. 2.2.1. Olefinmetathese zur Fünfring-Anellierung Problemstellung und Synthesestrategie Der Aufbau eines Östron-Gerüstes wie dem des Östradiols (23), dem bisher physiologisch wirksamsten Östrus erzeugenden Hormon[10] (vgl. Abbildung 11), aus einem Vorläufer wie Verbindung 20, wäre ein eindrucksvoller Beweis für die Leistungsfähigkeit der Kombination von Heck- und klassischer Carbonyl-Reaktion. Ob als Domino-Prozess, konsekutiv oder auch in getrennten Stufen realisiert, ist hierbei von untergeordnetem Interesse. OH D H A H H HO 23 Abbildung 11: Östron: Estra-1,3,5,(10)-trien-3,17β-ol (23) Die Verbindung 21, als Produkt einer Makrocyclisierung, weist bereits alle Kohlenstoffatome der vier Östron-Ringe auf. Versuche von Grundt[6,8] zur sauerkatalysierten Cyclisierung lieferten tatsächlich die angestrebte Ringverknüpfung. Das in Abbildung 12 abgebildete, racemische, trans-verknüpfte Molekül 24 konnte als Hauptisomer zu 40 % isoliert werden. 8 Theoretischer Teil 2. Allylalkohole in der Heck-Reaktion O O H p-TosOH H O 21 24 Abbildung 12: Cyclisierender Domino-Prozess Besonders aussichtsreich erscheint es an einen Vorläufer wie dem Phenanthrenon 1 den D-Ring zu anellieren. Wird in das Substrat 19 in para-Stellung zur Alkylkette eine Methoxy-Gruppe eingefügt, behindert dies die Reaktion zum Phenanthrenon 1 nicht. Markwitz[11] beschreibt die Synthese von 1 in 60 %-iger Ausbeute, hat aber eine transAnellierung des D-Ringes nicht realisiert. Ausgiebige Recherche und die Erfahrungen von Markwitz lassen eine 1,4-Addition an das α,β-ungesättigte Keton gefolgt von einer, wie auch immer gearteten, Cyclisierung nicht als erfolgversprechend erscheinen[12]. Wahrscheinlich können so nur cis-verknüpfte Fünfringe erhalten werden, da eine dreiatomige C-Kette nur schwer zur trans-Verknüpfung gezwungen werden kann. Diesem Problem entgehen viele Steroid-Synthesen[13,14,15], indem sie bereits von Medion (2-Methyl-1,3-Cyclopentandion) oder 2-Methylcyclopent-2-enon aus mit dem Aufbau des CD-Teilstückes beginnen. Häufige Anwendungen findet auch Arbeit eine Wiecherts[16]- bzw. Wieland-Mieschers-Keton[17]. O O ? H H O H O 27 O H 1 X O n = 0 oder 1 H H H O Y 26 n = 0 oder 1 H O Y 25 Abbildung 13: Retrosynthese zur Fünfring-Anellierung Um dieses synthetische Problem anzugehen, soll in dieser Reaktionssequenz zur trans-selektiven Fünfring-Anellierung entwickelt werden. 9 Theoretischer Teil 2. Allylalkohole in der Heck-Reaktion Wie bereits beschrieben führt eine Kombination aus 1,4-Addition und Cyclisierung nicht zum Ziel. Die gewünschte Konformation kann aber vermutlich durch zwei unabhängige, intermolekulare Additionen erhalten werden (vgl. Abb. 13). Gelingt die stereoselektive Addition von der dem B-Ring abgewandten Seite des C-Rings, so sollte, den räumlichen Anspruch des ersten Substituenten ausnutzend, die zweite Addition passend, trans-ständig erfolgen. Es gilt dann nur noch die eingefügten Substituenten zum D-Ring zu schließen. Für regioselektive 1,4-Additionen werden Organocuprate favorisiert. VerstegenHaaksma et al.[18] beschreibt darüber hinaus auch eine stereoselektive 1,4-Addition von Vinylmagnesiumbromid in Gegenwart von Kupfer(I)-Salzen an S-(+)-Carvon. Da die sterischen Ansprüche am Carvon ähnlich wie am Phenanthrenon 1 sind, erscheint dies ein vielversprechender Ansatz. Die Auswahl des Elektrophils für die α-Addition ist dann von der Art der Cyclisierungreaktion abhängig zu machen. Hierzu wäre OlefinMetathese geeignet. Da im Verlauf der Metathese Ethen abgespalten würde, erscheint damit für die α-Addition ein elektrophiles Allyl-Reagenz, wie z.B. ein Allylhalogenid, geeignet. So ergibt sich für eine potentielle, trans-selektive Fünfring-Anellierung die in Abbildung 14 am Beispiel des Carvons dargestellte Reaktionssequenz: O O 28 31 Olefinmetathese VinylcupratAddition O 29 AllylAddition O 30 Abbildung 14: Geplante Fünfring-Anellierung am Carvon als Testreaktion Mit Carvon (28) steht eine preiswerte Modell-Verbindung zur Verfügung, an ihr soll die oben entwickelte Strategie zum Aufbau eines trans-anellierten Fünfringes erprobt und optimiert werden, um sie dann auf das Phenanthrenon 1 zu übertragen. 10 Theoretischer Teil 2.2.2. 2. Allylalkohole in der Heck-Reaktion Olefinmetathese zur Fünfring-Anellierung R-(-)-Carvon als Startverbindung für funktionalisierte Decalone nutzend, überführt Verstegen-Haaksma et al.[18] durch kupfervermittelte Vinylbromid-Addition das α,βungesättigte Keton in den entsprechenden Trimethylsilylether. Daher scheint es nicht abwegig, anstatt mit TMSCl die Reaktionslösung gemäß dem Syntheseplan mit Allylbromid zu versetzen, um die benötigte Allylgruppe im Eintopf-Verfahren mit der Vinylgruppe einzufügen. Wird allerdings unter Verwendung von Kupfer(I)iodid[19] an Stelle des Bromides und von DMPU an Stelle von HMPT die Vinyladdition ausgeführt und dann Allylbromid zugegeben, kann kein Produkt 30 isoliert werden. Es ist bekannt, dass bei Cupratadditionen[2] gebildete Enolatanionen nur langsam mit Elektrophilen abreagieren, daher ist unter Verwendung von Triphenylzinnchlorid[20] versucht worden, das reaktivere Zinnenolat zu generieren; aber auch dies führte nicht zu einer Allyladdition. Auf eine sukzessive Allyladdition verzichtend, ist zunächst durch Hydrolyse mit Essigsäure 29 im Grammaßstab hergestellt worden (vgl. Abb. 15). An den diagnostischen 3H-Dubletts der Methylgruppen (0.91 ppm, 29a und 0.99 ppm, 29b) in der C-2 Position sind die Isomere gut unterscheidbar. So ist durch NMR-Spektroskopie leicht zu verfolgen, dass die Trennung der Epimere durch Chromatographie kein Problem darstellt, aber innerhalb von einigen Tagen bei Raumtemperatur bereits vollständige Epimerisierung eingetreten ist. O O O CH2CHMgBr + CuBr MeS2 29a 28 29b Abbildung 15: Vinyladdition am Carvon (28) Die regioselektive Deprotonierung zum Enolat ist prinzipiell thermodynamisch- oder kinetisch-kontrolliert durchführbar. Reagenzien wie LDA/Tris(2,6-diphenyl- phenoxid)[21] oder BuLi/HMPT[22] in THF, mit denen man irreversible Bedingungen garantiert, erscheinen unangemessen, so dass nach Turner[23] bei Raumtemperatur eine 11 Theoretischer Teil 2. Allylalkohole in der Heck-Reaktion Lösung der Epimere 29 in tert-Butanol/Toluol mit Kalium-tert-butylat versetzt wird, um dann Allylbromid zugeben zu können. Auf diese Weise werden nach FlashChromatographie in 63 %iger und 28 %iger Ausbeute zwei Produkte isoliert. Vergleicht man im 1H-NMR-Spektrum das Verhältnis von olefinischen zu aliphatischen Protonen, so stellt man fest, dass es sich bei der Hauptfraktion um ein einfaches AllylAdditionsprodukt und bei der zweiten Fraktion um ein zweifaches AllylAdditionsprodukt handeln muss. Diese Beobachtungen werden durch MS-Spektren bestätigt. Beide Spektren weisen Molekülpeaks (218 m/z (30), 258 m/z (32)) auf, von denen aus die Abspaltung von 15 Masseneinheiten, dies entspricht einer Methylgruppe, beobachtet wird. Die erste Addition ist tatsächlich an der höher substituierten Seite des Ketons erfolgt; bei 30 beweist das Auftreten von drei CH2-Gruppen und einem neuen quatären Kohlenstoff bei 50.8 ppm in NMR-Experimenten diese Vermutung. Auch durch die HMQC-Kreuzpeaks des H-7 mit den Kohlenstoffatomen C-1, C-2(2J), C-3 und C-10 wird die Position der Allylgruppe bewiesen. Weiterführende NMRExperimente zur Bestimmung der relativen Stereochemie der Allyl- zur Vinyl-Gruppe (vgl. Abb. 16) sind an dieser Stelle nicht durchgeführt worden. O O O 10 7 1 3 29 + 30 32 Abbildung 16: Allyladdition am Carvon Die durch Dünnschicht-Chromatographie verfolgte Reaktion zeigt bereits bei geringem Umsatz neben 30 auch die Bildung von 32. Deshalb ist es nicht verwunderlich, dass für vollständigen Umsatz ca. 1.2 Äquivalente Allylbromid erforderlich sind. Bei der Deprotonierung scheint hohe Regioselektivität erreichbar zu sein; durch den Überschuss an Base wird aber nach erfolgter Erstsubstitution auch die zweite Seite des Ketons angegriffen. Das 2-Allyl-5-isopropenyl-2-methyl-3-vinyl-cyclohexanon (30) soll nun der Olefinmetathese zugeführt werden. Die von Calderon 1967 an wolfram- und molybdänhaltigen Katalysatoren entdeckte Olefinmetathese[24] ist heute durch den Einsatz moderner Metall-Carben-Komplexe zu einem breiten Forschungsgebiet 12 Theoretischer Teil 2. Allylalkohole in der Heck-Reaktion entwickelt. Der in Abb. 17 dargestellte, allgemeine Mechanismus aus reversiblen [2+2]-Cycloadditionen realisiert neben Polymerisationen auch Kreuz-, Ringöffnungsund Ringschluss-Metathesen. Ra + + Rb R2 M R1 Ra R1 R2 Rb R R R2 M R1 Ra Rb Rb M R1 Ra M + Rb Ra R1 Abbildung 17: Prinzip der Olefinmetathese Intensive Forschung[25,26] hat in den letzten Jahren eine Vielzahl der unterschiedlichsten Katalysatoren hervorgebracht (siehe Abb. 18); erheblichen Fortschritt brachte der Einsatz von heterocyclischen Carbenen[27] als Liganden. Die Katalysatoren unterscheiden sich ganz erheblich in ihrer Stabilität und Reaktivität. Stellt z.B. die Arbeit mit 33[28], einem der ersten und populärsten Katalysatoren, höchste Anforderungen an den Operator, so kann ein Grubbs-Katalysator, wie 34, durch einfache Schlenk-Technik gehandhabt werden. Seine Reaktivität reicht aber nicht an die des Molybdän-Carben-Komplexes 33 heran. Eine Mittelstellung in der Reaktivität nehmen Grubbs-Katalysatoren der 2. Generation ein, wie z.B. 35[29,30]. Dank der Imidazoliden-Liganden sind sie wesentlich robuster als 33 und 34. CF3 CF3 O F3C Cy Cy Cy P CF3 Mo O N Cl Ru Cl Cy 33 P Cy R N R Cl Ru Cl PCy3 Cy 34 35 Abbildung 18: Eine Auswahl an Metathese-Katalysatoren Damit scheint der Einsatz von Grubbs-II-Katalysatoren für das vorliegende Problem ideal. Ihre Herstellung kann aus Grubbs-I-Katalysatoren erfolgen, indem man einen 13 Theoretischer Teil 2. Allylalkohole in der Heck-Reaktion Phosphinliganden am Ruthenium durch in situ generiertes Carben austauscht. Das erforderliche Imidazolium-Salz wird hier nach Arduengo[31] durch Kondensation von Glyoxal und Ethylendiaminen erhalten. Da aber 34 als Ausgangsverbindung für die Katalysator-Herstellung recht teuer ist, erscheint es am einfachsten eine von Grubbs[32] beschriebene in situ Generierung eines Imidazoliden-stabilisierten Ruthenium-CarbenPräkatalysators (40)[32] nach der in Abb. 19 dargestellten Sequenz anzuwenden. Da zur Präparation von Grubbs eine Dry-Box benutzt wurde, sind hier die Edukte und Reagenzien vor der Verwendung an der Ölpumpe getrocknet und dann mit Argon gespült worden. Dem Protokoll folgend werden in einem Schraubdeckelgefäß ((paraCymen)RuCl2)2 (37), Bis(mesitylen)imidazolium-Chlorid (36) und Natrium-tertButylat in n-Hexan suspendiert, das Substrat 30 sowie tert-Butylacetylen (39) addiert und 10 h bei 100° C gerührt. Cl N Mes N H Mes Cl Ru Cl 40 36 Na-tert-Butylat 39 N N 37 Cl Cl Ru N 36b N 38 Abbildung 19: in situ Metathese-System Im 1 H-NMR des Rohproduktes deuten drei Singuletts, die unterschiedlichen Isopropyliden-Gruppen zugeordnet werden, auf drei Verbindungen hin. Bildet man das Verhältnis aus olefinischen und aliphatischen Protonen, so findet man fünf bis sechs olefinische und 14 aliphatische Protonen, während das Edukt ein Verhältnis von acht zu 14 aufweist. Dies kann auf eine teilweise erfolgte Metathese hindeuten, da durch sie Olefin-Protonen in Form von Ethen verloren gehen. Das Chromatogramm einer GCMSD-Analyse weist das Rohprodukt ebenfalls als Dreistoff-Gemisch (64/29/7) aus. Die 20 eV Ionisationsspektren sind nur für die beiden 14 Theoretischer Teil 2. Allylalkohole in der Heck-Reaktion Hauptfraktionen aussagekräftig, denn für die kleinste Fraktion wird nur eine unzureichende Intensität im Detektor erreicht. Leider handelt es sich bei den Hauptfraktionen zwar nicht um Edukt (6.35 min) - die Retentionszeiten (1.Fr.: 8.13 min, 2. Fr.: 7.73 min) sind ca. 2 min länger - aber dennoch um Verbindungen mit 218 Masseneinheiten und damit nicht um Metathese-Produkte. Durch Flash- Chromatographie kann nur eine Fraktion isoliert werden; sie zeigt im 1H-NMR dieselben drei Singuletts wie das Rohprodukt, aber das Verhältnis der olefinischen zu aliphatischen Protonen entspricht jetzt dem des Eduktes. Das Auftreten von drei Verbindungen im GCMSD kann durch Ruthenium-katalysierte DoppelbindungsIsomerisierungen erklärt werden, was das sehr ähnliche Laufverhalten auf der Flüssigkeitssäule verständlich macht. Eine Trennung der drei Substanzen ist durch Flüssigkeitschromatographie nur sehr schwer möglich. Durch mehrfache Wiederholung des Trennvorganges wurde aber schließlich doch das Isomer 41 in 14 %iger Ausbeute isoliert (vgl. Abb. 20). O O 10 7 1 Ru-kat. 3 30 41 Abbildung 20: Ru-katalysierte Bindungsisomerisierung Weitere Standardlösungsmittel beim Arbeiten mit Grubbs-Katalysatoren sind Toluol und Methylenchlorid. In der Hoffnung, die Geschwindigkeit der Metathese-Reaktion gegenüber der Isomerisierung zu erhöhen, sind auch diese eingesetzt worden. Während in Toluol kaum Umsatz erzielt werden kann, hat der Einsatz von CH2Cl2 eine drastische Änderung zur Folge: Durch GCMSD werden vier Fraktionen identifiziert, wobei die erste mit einem Anteil von 11 % eine geringere Retentionszeit (5.09 min) als das Edukt aufweist und ihr schwerstes Massenfragment bei 190 m/z liegt, was auf die Abspaltung eines Ethens pro Molekül hindeutet. Die zweite Fraktion (10%) hat mit 6.27 min annähernd die gleiche Retentionszeit wie das Edukt 30 (6.35 min) bzw. das Isomer 41 (6.34 min). Auch das Massenspektrum mit 218 m/z ist dem von 30 und 41 ähnlich. Die Hauptfraktion wird nach 7.68 min beobachtet und hat einen Anteil von 65 %, die letzte Fraktion folgt mit 9 % nach insgesamt 8.05 min. Beide Fraktionen weisen ebenfalls Fragmente mit 218 m/z auf, sie sind demnach wahrscheinlich auch Isomere von 30. 15 Theoretischer Teil 2. Allylalkohole in der Heck-Reaktion Durch Chromatographie kann nur die Hauptfraktion rein isoliert werden. Das 1H-NMRSpektrum weist im Olefinbereich vier Signale auf und ist damit im Vergleich zum Edukt stark verändert. Zwei 1H-Singuletts bei 4.78 ppm und 4.85 ppm können der Isopropyliden-Gruppe zugeordnet werden, die beiden anderen Signale sind 1H-Dubletts von Dubletts mit sehr kleinen Kopplungskonstanten von nur 3.0 und 2.5 Hz. Das HMQC-Spektrum zeigt, dass sie zu einer CH2-Gruppe gehören, die bei so tiefem Feld liegt, dass es sich um eine Methyliden-Gruppe handeln muss. Ein weiteres neues Signal im 1H-NMR-Spektrum ist ein 3H-Dublett bei 1.11 ppm, das zu einer Methylgruppe gehört. Mit diesen Informationen ergibt sich für das Isomer von 30 die in Abbildung 21 gezeigte Struktur 42, die durch HMCQ- und HMBC-Spektren bestätigt wird. Das Vorliegen eines Isomers von 42, bei dem Methyliden- und Methylgruppe vertauscht sind, kann durch Kreuzpeaks im H,H-COSY ausgeschlossen werden, da die Methylidengruppe nur mit dem Proton H-7a und die Methylgruppe nur mit den Methylenprotonen H-3 Kopplungen zeigt. Die Stereochemie an C-2 ist an dieser Stelle nicht bewiesen worden; es wird aber von einer zur Vinylgruppe trans-selektiven Allyladdition ausgegangen. Obwohl offensichtlich eine Cyclisierung herbeigeführt und das Produkt 42 mit 65 %iger Ausbeute isoliert werden konnte, ist die beobachtete Ringschlussisomerisierung in Bezug auf den angestrebten Aufbau des Östrongerüstes nicht befriedigend. O O 10 7 1 Ru-kat. 3 30 42 Abbildung 21: Ringschluss-Isomerisierung von 30 Auf Grund dessen wurde die Arbeit mit in situ Metathese-Katalysatoren aufgegeben und der Grubbs-I-Katalysator 34 wurde zu weiteren Metathese-Experimenten eingesetzt. Bei Versuchen sowohl in Toluol als auch in CH2Cl2 konnten in 1H-NMRSpektren jeweils nur 10 – 15 % des Isomers 41 neben mindestens 70 % Edukt 30 identifiziert werden. Wird schließlich doch der reaktivere Grubbs-II-Katalysator 35 direkt eingesetzt, können nach Aufarbeitung vier Fraktionen durch FlashChromatographie erhalten werden. Die erste Fraktion wird als Edukt identifiziert. Die 16 Theoretischer Teil 2. Allylalkohole in der Heck-Reaktion verbleibenden drei Fraktionen werden durch 1H-NMR als Mehrstoffgemische von bisher unbekannten Verbindungen ausgewiesen. Interessanterweise gleichen sich die Spektren der drei Fraktionen sehr. Da sie durch Chromatographie nicht weiter aufgetrennt werden konnten und GCMSD keinen Aufschluss brachte, war eine Derivatisierung der naheliegende Analyseschritt. Durch Zugabe von 2,4-Dinitrophenylhydrazin in eine schwefelsaure, ethanolische Lösung einer der Metatheseprodukt-Fraktionen kann durch spontane, intensive Gelbfärbung auf erfolgreiche Hydrazonbildung geschlossen werden. Durch Dünnschicht-Chromatographie können nun aus ehemals einem Spot vier Fraktionen identifiziert werden. Die Isolierung der einzelnen Substanzen gelingt weder durch Chromatographie noch durch Kristallisation. An dieser Stelle ist die Arbeit mit der Modell-Substanz 28 eingestellt worden. Wird das aus einem Domino-Prozess aus Heck-Reaktion, Michael-Addition und Aldolkondensation hervorgegangene Phenanthrenon 1 analog zum Carvon (28) mit Vinylmagnesiumbromid in Gegenwart eines Kupferiodid-Dimethylsulfid-Komplexes und DMPU umgesetzt, so werden nach Aufarbeitung und Chromatographie zwei Fraktionen erhalten. Eine davon enthält in 67 %iger Ausbeute ein stereoisomeres Gemisch aus zwei 1,4-Additionsprodukten; die andere Fraktion ist der in Abb. 22 dargestellte durch 1,2-Addition gebildete Vinylalkohol 43. Das 1H-NMR-Spektrum von 43 zeigt die beiden Signale der Vinylgruppe bei 5.16 ppm als Dublett von Dubletts von Dubletts und bei 5.99 ppm als Dublett von Dubletts, sonst sind keine signifikanten Änderungen eingetreten. Die Signale des Aromaten sind nahezu unverändert. Durch die Umwandlung des Carbonyls in einen Alkohol ist das Singulett nun im hohen Feld bei 76.7 ppm zu finden. Durch die im HMBC beobachteten Kreuzpeaks der Vinylgruppe mit C-3 wird die 1,2-Addition bewiesen. Da eine Trennung der Isomere 44a und 44b aus der Hauptfraktion durch weitere Chromatographie schwer möglich erscheint, zum Bestimmen der Konfiguration aber reine Proben erforderlich sind, wird fraktionierte Kristallisation angeschlossen. Im Gegensatz zum Keton 29 wird hier auch in der Siedehitze keine Epimerisierung beobachtet. Die Isomere liegen vor der Kristallisation in einem Verhältnis von 2 (44a) zu 1 (44b) vor. Durch dreimaliges Umkristallisieren aus iso-Propanol kann das Hauptisomer in reiner Form erhalten werden. Die dabei erzielte Anreicherung des 17 Theoretischer Teil 2. Allylalkohole in der Heck-Reaktion zweiten Isomers in den Mutterlaugen reicht aus, um es ebenfalls durch mehrfaches Umkristallisieren aus iso-Propanol isomerenrein zu erhalten. O 4 5 H 1 6 H O 10 8 9 1 H H O O OH H H + + H O O O 43 (7 %) H 44a 44b Abbildung 22: Vinyladdition am Phenanthrenon 1 Die Isomere sind anhand ihrer Schmelzpunkte gut unterscheidbar, es werden 159° C für das Hauptisomer 44a und 102 – 103° C für 44b gemessen. Während die 13 C-NMR- 1 Spektren nahezu deckungsgleich sind, kommt es im H-NMR-Spektrum zu einigen Verschiebungen. Die Protonen neben den zwei neuen Stereozentren – die Reihe H-10, H-10a, H-1 und H-2 – sind, wie zu erwarten, am stärksten verschoben. Für die Protonen H-1 und H-2 gilt dies besonders, sie sind für das Hauptisomer 44a in einem 2HMultiplett bei 2.68 – 2.76 ppm zu finden, bei 44b wird H-1 dagegen bei 1.86 ppm als Dublett von Dubletts und H-2 bei 2.26 – 2.32 als 1H-Multiplett registriert. Durch Überlagerung der Spinsysteme sind keine Kopplungskonstanten zugänglich, daher kann eine Bestimmung der Konfiguration nach der Karplus–Beziehung nicht vorgenommen werden. Auch ein 2D-NOE-Differenzspektrum vom Hauptisomer 44a ist auf Grund zu vieler Überlagerungen in Bezug auf die relative Konfiguration von H-1 zu H-2 und von H-1- zu H-10a nicht auswertbar. Um trotzdem Informationen über die Stereochemie der Cuprat-Addition an 1 zu erhalten, sind einzelne Einstrahl-Experimente an 44b, bei dem die Signale im 1H-NMR wesentlich separierter vorliegen, durchgeführt worden: Aus der Kristallstrukturanalyse ist bekannt, dass bei 1 die Ringe B und C transverknüpft vorliegen. Nimmt man an, dass in einem Enantiomer das Proton H-4a axial 18 Theoretischer Teil 2. Allylalkohole in der Heck-Reaktion oberhalb der B,C-Ringebene liegt, so muss H-10a axial unterhalb der Ebene liegen. Daher wird auch zwischen H-10a und H-4a kein NOE-Effekt beobachtet (vgl. Tabelle 1); wohl aber bei H-1 und H-4ax, was nur zu verstehen ist, wenn auch sie axial unterhalb der Ebene angeordnet sind. Diese Konfiguration wird durch Einstrahlung auf H-1 bestätigt, denn H-1, als axial oberhalb der Ebene liegend, erhält Antwort von H-10ax, H-4a nicht aber von H-10a, was bei einer äquatorialen Position zu erwarten wäre. Im Isomer 44b ist demnach die Vinylgruppe so addiert worden, dass H-4a zu H-10a und dieses wiederum zu H-1 trans-ständig ist, das entspricht exakt der angestrebten relativen Konfiguration eines Östron-Gerüstes. Da die Protonen der Methylgruppe sowohl bei H-1 als bei H-2 einen NOE-Effekt zeigen, ist bei axialer Anordnung von H-1 die Methylgruppe äquatorial substituiert. Dies wird durch den beobachteten NOE-Effekt von H-2 auf H-1’ bestätigt. Demzufolge sind Vinylgruppe und Methylgruppe axial angeordnet. Da bei der geplanten Allyladdition Deprotonierung zum Enolat und damit Aufhebung der Chiralität an C-2 erfolgt, stellt die bei 44b vorerst „falsche“ Konfiguration an der Methylgruppe für die Östron-Synthese kein Problem dar. Tabelle 1: Ergebnisse der NOE-Differenzspektroskopie von 44b Einstrahlung Antwort H-10ax H-4a, H-10ax, H-1’, H-2a’, (Me?) H-1, H-4a, H-10äq H-10äq H-9, H-10a, H-1’ H-10a H-2, H-4ax, H-1’ Me H-1, H-2 H-1’ H-1, H-2, H-10a H-2a’ H-1, H-2b’ H-2b’ H-1’, H-2a’ H-1 H-4a O H-1 CH3 HC H-10a H-2 CH2 19 Theoretischer Teil 2. Allylalkohole in der Heck-Reaktion Wird eine diastereoisomerenreine Probe von 44b in Toluol und tert-Butanol mit Kalium-tert-Butylat versetzt und Allylbromid addiert, so werden nach 1 Chromatographie zwei Fraktionen erhalten. Das H-NMR-Spektrum weist die erste Fraktion als Allyladditionsprodukt 45 aus. Die zweite Fraktion ergibt, auch wenn sie nur Edukt enthält, eine erfreuliche Überraschung. Durch die unter den Reaktionsbedingungen eingetretene, vollständige Epimerisierung an C-2 wird die Stereochemie von 44a bewiesen. Im Spektrum sind anhand der charakteristischen Dubletts der Methyl-Gruppen 44a und 44b eindeutig identifizierbar. Da aber die Konfiguration der Vinylgruppe bei der Allylierung nicht verändert worden sein kann, ergibt sich für ihre Addition eine gute bis sehr gute Chemoselektivität, die isolierten Isomere unterscheiden sich lediglich in der Konformation der Methylgruppe, was ihre Trennung unnötig macht. O O H H ? H H H O O O 44b H O 45 46 Abbildung 23: Allyladdition und Metathese Solange die Olefinmetathese von 30 nur Ringschlussisomerisierung liefert, wird auf die vollständige Charakterisierung von 45 verzichtet; es ist ausschließlich eine Substanzprobe für ein Metathese-Experiment hergestellt worden (vgl. Abb. 23). Wird diese Probe von 45 in Methylenchlorid gelöst, mit dem Grubbs-II-Katalysator 35 versetzt und 5 h auf Rückflusstemperatur erhitzt, so kann durch angeschlossene Chromatographie keine Fraktion erhalten werden, die durch ein entsprechendes Verhältnis von olefinischen zu aliphatischen Protonen auf Ringschluss-Metathese hindeutet. Daher sind weitere Bemühungen zur D-Ringannellierung am Phenanthrenon 1 einer zukünftigen, ausführlichen Optimierung des abschließenden Rutheniumkatalysierten Ringschlusses vorbehalten. 20 Theoretischer Teil 2. Allylalkohole in der Heck-Reaktion 2.3. Makrocyclisierung über Heck-Reaktionen 2.3.1 Problemstellung und Synthesestrategie Die intramolekulare Heck-Reaktion wird seit den frühen 80-iger Jahren auch zum Aufbau von großen Ringen benutzt. Aryl- oder Alkenylhalogenide an einem Ende werden unter Palladium(0)-Katalyse mit terminalen Olefinen am anderen Ende eines Moleküls CC-verknüpft (siehe Abb. 24). Eine der ersten Synthesen nutzt noch ein Äquivalent des Pd-Katalysators[33], heute sind dagegen 3 bis 5 mol% ausreichend. Durch Anwendung von Jeffery-Bedingungen[34] sowie durch Arbeiten im Hochverdünnten aber auch durch Verwendung von Festphasen[35] ist die Heck-Reaktion zu einer effektiven Methode für Makrocyclisierungen entwickelt worden[36,37,38]. Allen Synthesen ist gemeinsam, dass zuerst ein relativ komplizierter Vorläufer synthetisiert werden muss, den es dann zu cyclisieren gilt. O O O HO + O O Br 20 21 O O 46 Abbildung 24: Makrocyclisierung durch vierfache Heck-Reaktion Im Rahmen der in Kapitel 1 diskutierten Domino-Prozesse zum Aufbau eines SteroidGerüstes, konnte von Grundt nicht nur der „einfache“ Makrocyclus 21 isoliert werden, er beschreibt auch die Bildung des 26-iger Carbocyclus 46, der aus zwei Einheiten von 20 hervorgegangen ist (vgl. Abb. 24) und mit respektabler Ausbeute von 17% erhalten wird. Bei genauer Betrachtung dieser Reaktion stellt dies einen neuen Ansatz zum Aufbau von Makrocyclen dar. Durch den Einsatz von einem einzigen Vorläufer in zwei sukzessiven Reaktionen wird der synthetische Aufwand für symmetrisch funktionalisierte, große Ringe gesenkt. Das Piktogramm der Abbildung 25 zeigt im linken Teil schematisch die Bildung der Cyclen 21 und 46. Neben der erwünschten Cyclisierung wird durch intermolekulare Kupplung gefolgt vom Ringschluß auch ein doppelt so großer Cyclus erhalten. Die 21 Theoretischer Teil 2. Allylalkohole in der Heck-Reaktion rechte Seite des Piktogramms verdeutlicht, wie man durch Kombination von je zwei Einheiten mit zwei gleichen Funktionalitäten im Molekül eine Vorstufe erhält, die nun die analoge Sequenz wie 21 und 46 eingehen können sollte. + X X X O O + X O OH OH OH O O O O O + HO O + X HO O X = Halogenid = beliebiger Aromat = beliebige Kette Abbildung 25: Strategien zur Makrocyclisierung Wenn diese Überlegungen realisierbar sind, dann gelänge durch die Kombination von jeweils zwei Syntheseeinheiten der Aufbau von großen, symmetrischen Ringen durch vier analoge Domino-Reaktionen in einem präparativen Schritt. 2.3.2. Makrocyclisierung durch vierfache Heck-Reaktion Die im obigen Piktogramm geplante Makrocyclisierung stellt nur dann einen Vorteil gegenüber etablierten Methoden dar, wenn die Eduktsynthese kürzer und preiswerter ist als die der sonst benötigten, langkettigen Vorläufer. Die strukturell einfachsten Diiodarylverbindungen sind Diiodbenzole, sie können durch Sandmeyer-Reaktionen aus Dianilinen bzw. Iodanilin (22) erhalten werden, sind aber auch kommerziell erhältlich. Als Diallylalkohole können Di(hydroxyallyl)-benzole, die durch Vinyladdition an Benzoldicarbaldehyde zugänglich sein sollten, dienen. Versetzt man dazu eine Lösung von Phthalsäuredicarbaldehyd (47) in THF bei Raumtemperatur mit Vinylmagnesiumbromid-Lösung, so kann nach einer Reaktionszeit von 12 h durch Hydrolyse 22 Theoretischer Teil 2. Allylalkohole in der Heck-Reaktion 1,2-Di(hydroxyallyl)-benzol (48) freigesetzt werden (vgl. Abb. 26). Die sowohl vinylals auch benzylständigen Alkohole sind aber so säureempfindlich, dass bei Hydrolyse mit Ammoniumchlorid kein Produkt erhalten wird; 1H-NMR-Spektroskopie deutet eher auf höhermolekulare Polymerisationsprodukte hin. Wird dagegen mit milderem Diammonium-hydrogenphosphat hydrolysiert, so zeigt das 1 H-NMR-Spektrum eindeutig die Reaktion des Dialdehyds zu 48a/b, denn statt des 2H-Aldehyd-Signals werden die komplizierten Multipletts der sechs Vinylprotonen und die der Hydroxygruppen beobachtet. OH OH H O O CH2CHMgBr + THF OH 48a (racem) H 47 OH 48b (meso) Abbildung 26: Zweifache Vinyl-Addition Durch Flash-Chromatographie werden zwei analytische Proben mit unterschiedlichen Retentionsfaktoren von Rf (KG, MTBE/PE 1/1) = 0.52 und 0.45 erhalten, die durch NMR-Untersuchung als Stereoisomere des 1,2-Di(hydroxyallyl)-benzols (48) identifiziert werden. Ein Nebenprodukt, das mit ca. 10 % im 1H-NMR-Spektrum beobachtet werden kann, ist nicht weiter untersucht worden. Jedoch wird bei der ähnlichen Reaktion von 47 mit Diethylzink die Bildung von 21 % 3-Ethyl-2-oxaindan1-ol beschrieben[39]. Analog kann auch hier das aus dem Dialdehyd 47 entstandene Magnesiumalkoholat an den verbleibenden Aldehydkohlenstoff nukleophil unter Bildung von Halbacetalen als Nebenprodukte addieren. Da durch die zweifache Addition an das prochirale Substrat 47 racem- (48a) und mesoForm (48b) entstehen, soll an dieser Stelle überlegt werden, welche der beiden Proben die racem- bzw. meso- Form enthält. Die Derivatisierung zu den Acetoniden 49a und 49b sollte eine spektroskopische Unterscheidung ermöglichen. Definitionsgemäß weist nur die meso-Form eine Spiegelachse auf, wodurch die diastereotopen Methylgruppen des Acetals 49b magnetisch inäquivalent sein müssten. Im Gegensatz dazu dürften bei der racem-Form 49a die Protonen magnetisch äquivalent sein und damit im NMRExperiment nicht unterscheidbar. In der Säureempfindlichkeit der Diallylalkohole 48a und 48b liegt begründet, dass eine einfache Acetalisierung durch para23 Theoretischer Teil 2. Allylalkohole in der Heck-Reaktion Tolylsulfonsäure-katalysierte Reaktion in Aceton[40] nicht gelingt. Wesentlich mildere Bedingungen können bei einer Umacetalisierung[41] realisiert werden: mit 2,2-Dimethoxypropan in Aceton und 10 % Pyridinium-para-tolylsulfonat werden die in Abbildung 27 abgebildeten Acetonide erhalten. Tatsächlich unterscheiden sich die Methylgruppen der meso-Form (49b) im 1H-NMR-Spektrum, während die der racemForm (49a) magnetisch äquivalent sind. Auf eine vollständige Charakterisierung des Acetonides 49b ist verzichtet worden. Die EI-Massen-Spektren zeigen keinen Molekülpeak (230 m/z) aber einen um 58 m/z erniedrigten Peak bei 172 m/z, was einer Abspaltung von Aceton entspricht. Damit ist gesichert, dass die erste Fraktion der Vinyladditions-Reaktion racemisches 1,2-Di(hydroxyallyl)-benzol (48a) und die zweite Fraktion die meso-Form 48b enthält. OH O OH 48a O 49a OH O O OH 48b 7.0 6.5 6.0 49b 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 (ppm) Abbildung 27: Acetonide des 1,2-Di(hydroxyallyl)benzols (200 MHz) 1,2-Di(hydroxyallyl)-benzol (48) wird als Gemisch der Isomeren in ersten Versuchen unter Hochverdünnung (0.025 M – 0.008 M) mit para-Diiodbenzol (50) sowie 5 % Palladiumacetat, Triethylamin und Lithiumchlorid in DMF umgesetzt. Die erwarteten Ringsysteme konnten auf diese Weise nicht isoliert werden, obwohl die 1H-NMRUntersuchung eindeutig eine Heck-Reaktion durch Propylon-Gruppen anzeigt. 24 Theoretischer Teil 2. Allylalkohole in der Heck-Reaktion Chromatographisch können keine niedermolekularen Fraktionen erhalten werden. Daraufhin wird ortho-Diiodbenzol (14) eingesetzt, um die Reaktionszentren näher zusammenzubringen. Aber auch hier wird ausschließlich polymeres Material isoliert. Da eine Reaktion mit diesen Substraten offensichtlich nur Polymere hervorbringt, soll der analog zum 1,2-Di(hydroxyallyl)-benzol (48) aus Isophthalsäuredicarbaldehyd (51) hergestellte Diallylalkohol 52 in einer Makrocyclisierung getestet werden. Durch diesen Wechsel wird die Kettenläge der intermediär gebildeten Vorstufe (siehe Piktogramm, Abb. 24) von 10 auf 13 Kohlenstoffe erhöht und entspricht damit dem System von Grundt. Die Isomere von 51 sind sich nicht so ähnlich wie die von 48, so dass durch Flash-Chromatographie keine Trennung von meso- und racem-Form erreicht wird. O O H H 51 OH OH I I 52 (88 %) 50 14 I I O I O O O O O O + O O O 53 (2%) I 54 (5%) 55 (11%) Abbildung 28: Makrocyclisierung von Dihydroxyallylbenzolen 25 Theoretischer Teil 2. Allylalkohole in der Heck-Reaktion Wird 1,3-Di(hydroxyallyl)-benzol (37) mit einem Äquivalent 1,4-Diiodbenzol (50), 5% Palladiumacetat und acht Äquivalenten Triethylamin in DMF (0.013 M) 2 d bei 100° C gerührt, so ist das 1H-NMR-Spektrum des Rohproduktes dem der Umsetzung mit 48 sehr ähnlich. Doch können hier durch mehrfache Flash-Chromatographie das Diiodid 54 zu ca. 5% und der Cyclus 53 zu 1% isoliert werden. Die NMR-Spektren des 26-iger Carbocyclus 53 sind von der C2v-Symmetrie des Moleküls geprägt. Charakteristisch dafür ist, dass im Alkylbereich nur zwei 2H-Multipletts beobachtet werden, die eine für Arylpropanone typische Triplettgrobstruktur zeigen. Auch der Aromatenbereich weist nur die Signale der Spinsysteme von einem halben para- und einem meta-substituierten Benzolring auf, dabei wird der para-Ring durch nur ein Singulett wiedergegeben. Das NMR-Experiment (vgl. Abb. 29) kann nicht klären, um welche Ringgröße es sich handelt. Dies gelingt mit Hilfe der MS-Spektroskopie, denn durch den intensitätsschwachen Molekülpeak bei 512 m/z wird ein 26-gliedriger Carbocyclus 53 identifiziert. Darüberhinaus ist die Abspaltung von zweimal 18 Masseneinheiten zu beobachten, was auf Wasser-Abspaltungen und damit auf intramolekulare Aldokondensationen hindeutet. 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 O O O O 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 (ppm) Abbildung 29: 1,9-[1,3]-Dibenzena-5,13-[1,4]-dibenzena2,8,10,16-tetraoxa-cyclohexadecan (53) (500 MHz) 26 Theoretischer Teil 2. Allylalkohole in der Heck-Reaktion Das 1H-NMR-Spektrum des Diiodides 54 ist im Prinzip identisch mit dem des Makrocyclus 53, nur wird der para-Ring in Form zweier 2H-Dubletts mit doppelter Intensität registriert. Das MS-Spektrum zeigt keine Wasserabspaltung, sondern nach dem Molekülpeak (594 m/z) die Eliminierung eines Iodatomes (467 m/z). Neben 53 und 54 können keine weiteren niedermolekularen Fraktionen identifiziert werden; ein 1:1Reaktionsprodukt wird nicht beobachtet. Die auf Grund der geringen Ausbeuten durchgeführten, ausgiebigen Optimierungsversuche zeigen, dass sowohl die Verwendung anderer Lösungsmittel (z.B. DMSO) als auch alternativer Basen wie Na2CO3 oder Hünigbase und die Anwendung von Reaktionsbedingungen nach Jeffery[34] keinen signifikanten Einfluss auf die Ringbildung haben. Auch die kontinuierliche Zugabe einer Lösung des Diallylalkohols 52 und/oder des Diiodbenzols 50 zur Reaktionslösung bei unterschiedlichsten Flussraten hat keine Optimierung zur Folge. Während bei einer klassischen Makrocyclisierung durch hohe Verdünnungen intermolekulare Nebenreaktionen zurückgedrängt werden können, scheint hier dieses Prinzip nur bedingt zu funktionieren, da durch intermolekulare Reaktionen erst die zu cyclisierende Vorstufe gebildet werden muss. Anhand der in 1H-NMR-Spektren der Rohprodukte vorhandenen breiten Multipletts im Alkylbereich, die den CH2-Gruppen der PropylonGruppe zugeordnet werden, kann auf vollständige Heck-Reaktion geschlossen werden. Durch anschließende Chromatographie werden aber neben wenig 53 und 54 hauptsächlich polymere Fraktionen erhalten. Ein Maximum von 2 % Ausbeute des 26-iger Carbocyclus 53 kann durch zweitägiges Rühren einer 0.008 M DMF-Lösung mit 5% Palladiumacetet, einem Äquivalenten Lithiumchlorid und acht Äquivalenten Triethylamin bei 100° C erreicht werden. Die Verwendung von 1,3-Di(hydroxyallyl)-benzol (52) an Stelle seines 1,2-Isomeres 48 führt nicht nur mit 50, sondern auch mit ortho-Diiodbenzol (14) zu interessanten Ergebnissen. Unter den oben beschriebenen, optimierten Bedingungen gelingt nach der Reaktion von 52 mit 14 die Isolierung des in Abbildung 30 dargestellten 22-gliedrigen Ringes 55. 27 Theoretischer Teil 8.5 2. Allylalkohole in der Heck-Reaktion 8.0 7.5 7.0 6.5 O O O O 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 (ppm) Abbildung 30: 1,9-[1,3]-Dibenzena-5,13-[1,2]-dibenzena2,8,10,16-tetraoxa-cyclohexadecan (55) (500 MHz) Das MS- und auch das 1 H-NMR-Spektrum des 1,9-[1,3]-Dibenzena-5,13-[1,2]- dibenzena-2,8,10,16-tetraoxa-cyclohexadecans (55) sind dem des 26-iger Carbocyclus 53 sehr ähnlich. Auch hier führt die C2v-Symmetrie des Ringes zur Reduzierung der Signalanzahl im 1H-NMR. Der ortho-substituierte Benzolring wird allerdings in Form zweier 4H-Multipletts und nicht als 8H-Singulett wiedergegeben. Bei der Kombination des 1,3-Di(hydroxyallyl)-benzols (37) mit ortho-Diiodbenzol (14) können keine weiteren Produkte isoliert werden. Alle unter NMR-Kontrolle durch FlashChromatographie erhaltenen Fraktionen weisen höhermolekulare Produkte auf. Der 22-gliedrige Carbocyclus 55 kann mit 11 %iger Ausbeute isoliert werden, daraus ergibt sich für die vier in der Eintopfreaktion realisierten CC-Verknüpfungen eine effektive Ausbeute von 60%. Es erscheint an dieser Stelle nicht sinnvoll, weitere Kombinationen aus Diiodbenzolen mit Dihydroxyallylbenzolen zu testen. Die durch Chromatographie erhaltenen Öle der Makrocyclen 53 und 55 sind durch sehr langsames, zum Teil tagelanges Eindampfen von Methylenchlorid- und iso-PropanolLösungen zur Kristallisation gebracht worden. Dabei konnten sowohl der 22-iger (55) als auch der 26-iger Carbocyclus (53) Kristalle für die Röntgenstrukturanalyse liefern. Beim 26-iger Cyclus (53) war es nötig, mehrfach einen Teil der Kristalle der Mutterlauge zu entnehmen und den verbliebenen Rest wieder in Methylenchlorid zu 28 Theoretischer Teil 2. Allylalkohole in der Heck-Reaktion lösen. Gibt man dann die zuvor entnommenen Kristalle wieder zu, so erhält man nach entsprechend häufiger Wiederholung für Röntgenstrukturanalyse ausreichend große Kristalle. 2.4. Zusammenfassung und Ausblick Die trans-Anellierung zum Aufbau von Hydrindanen, wie sie in der Naturstoffchemie z.B. bei Terpenen und Steroiden häufig auftritt, ist von α,β-ungesättigten Cyclohexanon-Derivaten ausgehend ein bisher unbefriedigend gelöstes Problem. Viele Cyclisierungs-Sequenzen können dabei nur cis-verknüpfte Hydrindane liefern. Der hier entwickelte Ansatz beruht auf drei Syntheseschritten, wobei die trans-Selektivität durch zwei aufeinander folgende Additionen erreicht wird. Leider ist der abschließende Schritt einer Olefinmetathese bisher nicht befriedigend gelungen. An der Modellsubstanz, dem R-(-)-Carvon (28), ist Cycloisomerisierung zu dem Hydrindan 42 herbeigeführt worden (vgl. Abb. 31); damit ist der Aufbau des Östron-Gerüstes durch die vorgestellte Methode prinzipiell möglich, allerdings mit zusätzlicher Methyl- und Methyliden-Gruppe am Fünfring. O i. CH2CHMgBr ii. BrCH2CHCH2 iii. Ru-kat. 27% 28 O 42 Abbildung 31: Fünfringanellierung am Modell Mit dem regen Forschungsaufwand zur Entwicklung von leistungsfähigeren MetatheseKatalysatoren kann man jedoch zuversichtlich sein, dass in Zukunft die angestrebte Metathese realisierbar wird. Beispielsweise sind kurz nach Abschluss der hier vorgestellten, präparativen Arbeit phosphanfreie, durch Chromatographie recyclisierbare Katalysatoren[42,43] vorgestellt worden, die den Grubbs-II-Katalysator in ihrer Reaktivität noch übertreffen sollen. 29 Theoretischer Teil 2. Allylalkohole in der Heck-Reaktion Durch Arbeiten unter hohen Verdünnungen konnten in einem präparativen Schritt gleichzeitig vier Domino-Prozesse aus Heck-Reaktion und Doppelbindungs- isomerisierung realisiert werden. Mit der Synthese des 22-gliederigen Makrocyclus 1,9[1,3]-Dibenzena-5,13-[1,2]-dibenzena-2,8,10,16-tetraoxa-cyclohexadecan (55) und des 26-gliederigen Makrocyclus 1,9-[1,3]-Dibenzena-5,13-[1,4]-dibenzena-2,8,10,16- tetraoxa-cyclohexadecan (53) sind eindrucksvolle Vertreter aus der Stoffklasse der Cyclophane hergestellt worden. Nur selten gelingt es, Ringsysteme in der Größe und von solcher Flexibilität wie 53 und 55 zu kristallisieren. Hier konnte dies durch sehr langsames Wachstum aus iso-Propanol/Methylenchlorid Gemischen erreicht werden; die Ergebnisse sind in den folgenden Abbildungen 32 und 33 dargestellt. Abbildung 32: 22- iger Carbocyclus: 1,9-[1,3]-Dibenzena-5,13-[1,1] dibenzena-2,8,10,16-tetraoxa-cyclohexadecan (55) 30 Theoretischer Teil 2. Allylalkohole in der Heck-Reaktion Abbildung 33: 26- iger Carbocyclus: 1,9-[1,3]-Dibenzena-5,13-[1,4]dibenzena-2,8,10,16-tetraoxa-cyclohexadecan (53) Der künftige Einsatz von 53 und 55 als Modellsubstanz, z.B. zum Simulieren von p-Wechselwirkungen, wie sie beim Transport von Kalium oder Neurotransmittern durch Membrankanäle auftreten, ist denkbar[44]. Auffallend ist auch die Analogie zu Kronenethern. Bereits die Struktur des Makrocyclus 53 zeigt durch die Aufnahme von Methylenchlorid in seiner Mitte komplexierende Eigenschaften, die durch Modifizierung, wie z.B. Reduktion der Carbonyle zu Alkoholen, gesteigert werden könnten. 31 Theoretischer Teil 3. 3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren 3.1. Einleitung Durch unvollständige Verbrennungen, wie beispielsweise Wald- oder Hausbrand, in Großfeuerungsanlagen und Verbrennungsmotoren aber auch beim Kochen, Grillen, Räuchern und Rauchen, werden polycyclische aromatische Kohlenwasserstoffe (PAK) gebildet, so dass diese heute nahezu in unserer gesamten Umwelt anzutreffen sind[45,46,47,48]. Schon Ende des 18. Jahrhunderts brachte der Arzt Sir Percival Pott häufige Hodenkrebserkrankungen von Schornsteinfegern mit der erhöhten Exposition durch Russ in Verbindung[49], was 1915 von Yamagiwa und Ichikawa durch die klinische Erzeugung von malignen Hauttumoren bei Kaninchen durch Steinkohlenteer gestützt wurde[50]. Als 15 Jahre später auch mit Dibenz[a,h]anthracen bei Versuchstieren Hautkrebs erzeugt werden konnte[51], war bewiesen, dass die durch Pyrolyse gebildeten PAKs erhebliche Cancerogenität besitzen. Während bei einigen PAKs (56, 57, 58) keine cancerogene Aktivität nachweisbar ist, geht von anderen - u.a. 3, 59, 60 erhebliches Gefahrenpotential aus, eine Auswahl ist in Abbildung 34 dargestellt. Benzo[b]chrysen (56) 12 11 10 9 8 7 12a 6 5a 5 Coronen (58) 1 10b 12b 12c 10a 6a 4,7-Dimethyl-benzo[a]anthracen (57) 2 3a 3 4 Benzo[def]chrysen (3) 7,12-Dimethyl-benzo[a]anthracen (59) Naphtho[def]chrysen (60) Abbildung 34: Ausgewählte PAKs Einer der cancerogensten und gleichzeitig häufig gebildeten PAKs ist das Benzo[def]chrysen, das auch als Benzo[a]pyren (B[a]P, 3) bezeichnet wird[52]. Wegen 32 Theoretischer Teil 3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren seiner charakteristischen Fluoreszenz ist es gut nachweisbar und konnte bereits 1933 im Grammaßstab aus Steinkohlenteer isoliert werden[51,53]. Dies führte schon früh dazu, dass B[a]P (3) als Prototyp der PAKs angesehen wurde und z.B. Umweltbelastungen mit PAKs meist auf B[a]P (3) als Standardsubstanz umgerechnet werden. Trotz der geringen Akkumulation von dermal aufgenommenem B[a]P (3) bei Mäusen - bis zu 90 % der aufgenommenen Menge können unverändert wieder ausgeschieden werden - sind 8 bis 64 µg pro Woche ausreichend, um eine erhebliche Tumorbildungsrate auszulösen. Denn in der Zelle wird B[a]P (3) durch Oxidasen und Oxygenasen schrittweise in 7,8-Dihydroxy-9,10-epoxy-7,8,9,10-tetrahydro-benzo[a]pyren (62) (zur Nummerierung des B[a]P siehe Abb. 34) umgewandelt[54], welches wahrscheinlich durch nukleophile Öffnung des Epoxides kovalent an das Amin eines Guanins gebunden wird (vgl. Abb. 35). Auch durch Ein-Elektronen-Oxidation von B[a]P (3) ist eine direkte Addition an Nukleobasen möglich[55]. Beides kann zu schweren Fehlern oder Störungen der DNA-Replikation und damit zu Krebs führen[56]. O N HN N NH HN O HO HO HO OH 61 OH 62 Abbildung 35: Reaktion mit der DNA Mit den heute zur Verfügung stehenden Analysemethoden lassen sich viele PAKs in Umweltproben erkennen[57,58]. Obwohl man z.B. in der Stadtluft 120 PAKs eindeutig identifiziert hat, ist für einen orientierenden Überblick über das Vorkommen von PAKs in der Umwelt die B[a]P-Konzentration am besten geeignet, da hier das umfangreichste experimentelle Material vorliegt[59]. Die instrumentelle Analytik organischer Verbindungen wurde meist unmittelbar nach ihrer Einführung auch auf PAK-Gemische angewandt. Als Standardverfahren für PAKs hat sich die Gaschromatographie (GC) durchgesetzt, auch komplexe Gemische können durch Kopplung der GC mit chromatographischer Trennung analysiert werden. 33 Theoretischer Teil 3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren Heute gewinnen umweltanalytische Daten als Entscheidungsgrundlage regulativer Maßnahmen zunehmend an Bedeutung, was sich besonders in neuen Gesetzen und Verordnungen widerspiegelt, die immer anspruchvollere Prüf- und Analysevorschriften sowie niedrigere Grenzwerte fordern. Bei den ubiquitären PAKs sind klassische Analysen sehr personal- und zeitintensiv, so dass kostengünstigere Schnelltests bzw. Feldmethoden für Problem-Screenings wünschenswert erscheinen. Eine Alternativmethode, die im klinisch-chemischen Bereich längst Einzug gehalten hat, ist der Immunoassay, welchem die Kopplungsreaktion meist komplexer, hochmolekularer Eiweiße mit komplementären Molekülen zugrunde liegt[60]. Hierbei erfolgt bei einer konstanten Anzahl von Bindungsplätzen an Antikörpern durch Zugabe eines markierten Tracers (z.B. ein Enzym) nach dem Massenwirkungsgesetz eine Gleichgewichtseinstellung von freien und antikörpergebundenen TracerMolekülen. Durch Zugabe neuer Antikörper, nämlich die aus der zu bestimmenden Probe, werden die markierten Tracer in Konkurrenzreaktion verdrängt. Durch die freigesetzte Tracer-Menge ist der Antigengehalt der unbekannten Probe durch Kalibrierung der erhaltenen Messkurve bestimmbar[61]. Ein immenser Vorteil des Immunoassays ergibt sich, wenn es gelingt die Antikörper durch Zellklone herstellen zu lassen, da diese dann quasi in unbegrenzten Mengen zur Verfügung stehen[62]. In Kooperation mit dem Institut für Wasserchemie und Chemische Balneologie der Technischen Universität München wird die Entwicklung eines auf monoklonalen Antikörpern basierenden Enzym-Linked Immunosorbent Assay (ELISA)-Verfahrens für B[a]P (3) und seiner Nitro-Derivate, welches den hohen Anforderungen der Trinkwasserüberwachung genügen soll, angestrebt. Hierbei ist die Herstellung verschiedener Benzo[a]pyrenylsäuren zur potentiellen Antikörpergenerierung sowie die Bereitstellung von Test- bzw. Referenzsubstanzen zur Kalibrierung auf MononitroB[a]P Aufgabe dieser Arbeit. 34 Theoretischer Teil 3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren 3.2. Herstellung von Benzo[a]pyrenylcarbonsäuren 3.2.1. Problemstellung und Synthesestrategie Zur Herstellung monoklonaler Antikörper werden Hybridomzellen benötigt, welche man durch Verschmelzen von Milz- mit Krebszellen gewinnt, wodurch die Eigenschaften beider Zellstämme, die Produktion von Antikörpern und das unbegrenzte in vitro Wachstum vereinigt werden. Zuvor muss den Milzzellen allerdings die Produktion der gewünschten Antikörper beigebracht werden, wozu das Immunogen in vivo meist Mäusen verabreicht wird, um so die Mauszellen zur Bildung von Antigenen anzuregen[61]. Das verabreichte Immunogen ist ein Hapten-Protein-Konjugat, das hier ein B[a]P (3), das über einen Linker kovalent an Albumin gebunden ist, sein soll. Im Rahmen dieser Arbeit sollen nun Alkyl-Carbonsäuren des B[a]Ps (3) unterschiedlicher Kettenlänge hergestellt werden, die später zur Antikörperproduktion eingesetzt werden können. Bisher sind die in Abbildung 36 dargestellten Derivate verwendet worden. Die Ergebnisse der ELISA-Untersuchungen sind für 63, 65 und 66 von Li et al.[63] und für 64 von Knopp et al.[64] zitiert. Hier scheint die Verwendung von 6-Benzo[a]pyrenylDerivaten mit einer Kettenlänge zwischen 2 und 6 C-Atomen zur Herstellung des Haptens am aussichtsreichsten, Heteroatome in der Linker-Kette wie bei 65 und 66 sollen vermieden werden, um möglichst natürliche Antikörper erhalten zu können. O O O OH OH O 63 N 64 65 C O 66 N H OH Abbildung 36: Bisher für ELISA verwendete B[a]P-Derivate Um Heteroatome in der Linker-Kette auszuschließen, ist, vom B[a]P (3) ausgehend, eine CC-Verknüfpung notwendig. Aus zahlreichen elektrophilen Additionsreaktionen 35 Theoretischer Teil 3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren weiß man, dass B[a]P (3) drei in ihrer Reaktivität herausragende nukleophile Zentren besitzt. Die C-6 Position ist bei elektrophilen Substitutionen mit Abstand die reaktivste, gefolgt von der C-1 und dann der C-3 Position. Während Windaus und Reichel[65] durch Umsetzung mit Acetylchlorid und Aluminiumchlorid die Bildung von 6-Acetyl-B[a]P beschreiben, zeigen die Arbeiten von Buu-Hoi[66,67], die auch Grundlage zur Synthese von Verbindungen 63 und 64 sind, dass sterisch anspruchsvollere Elektrophile wie Bernsteinsäureanhydrid in Friedel-Crafts-Acylierungen 1-Benzo[a]pyrenyl-Derivate liefern (siehe auch Lit.[68]). Literaturbekannte CC-Verknüpfungen zu 6-B[a]P-Derivaten sind neben der Acylierung nach Friedel und Crafts auch Vielsmeyer-Reaktionen[69] hin zu Methylen-B[a]Ps und relativ unselektive radikalische Substitutionen[70]. Jedoch ist keine Reaktion beschrieben, in der eine Alkylkette, die länger als zwei C-Atome ist, selektiv in die C-6 Position des B[a]Ps (3) eingeführt wird. Nach der Substitution weitere kettenverlängernde Reaktionsschritte anschließen zu müssen, erscheint nicht sinnvoll; daher soll das B[a]P (3) erst durch Halogenierung in der C-6 Position aktiviert werden, um von dem Halogenid aus die CC-Verknüpfung zu realisieren. Diese kann mit den Erfahrungen des Kapitels 1 durch die Heck-Reaktion geschehen, so sollte der Aufbau von Butyl-3-on- und Pentyl-4-on-Ketten ausgehend vom Halogenid realisierbar sein. Auf Grund der bereitwilligen Insertion von Palladium in Iod-Arylbindungen während der Oxidativen-Addition ist eine Iodierung des B[a]P (3) anzustreben. Die aus der Heck-Reaktion gewonnenen Methylketone (4, 5) sollten, wie Abbildung 37 darstellt, abschließend durch Haloform-Reaktion in insgesamt nur drei Reaktionsstufen sowohl in Propionsäure (6) als auch in Buttersäure (7) transformiert werden können. B[a]P B[a]P X 3 für X = I 67 B[a]P B[a]P O O 2-3 n=2 4 n=3 5 2-3 OH n=2 6 n=3 7 Abbildung 37: Synthese-Planung 36 Theoretischer Teil 3.2.2. 3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren Herstellung von Benzo[a]pyrenylalkylsäuren unterschiedlicher Kettenlänge Der oben entwickelte Syntheseplan aus Halogenierung, Heck- und Haloformreaktion soll wegen des hohen Gefahrenpotentials im Umgang mit B[a]P (3) erst am Grundkörper, dem Pyren (69), realisiert werden, da es preiswerter und gesundheitlich unbedenklich ist. Pyren-1-ylbuttersäure (70) ist literaturbekannt, sie wurde bereits, alternativ hergestellt, in ELISA[63] eingesetzt. Tye et al.[71] beschreibt die Säure-katalysierte Iodierung von B[a]P (3) in der C-6 Position, daher soll mit dem Pyren (69) analog verfahren werden. Pyren (69) wird in Gegenwart von saurem Al2O3 zusammen mit einem Äquivalent Iod 3 d in siedendem Toluol gerührt. Das gebildete isomerenreine 1-Iodpyren (71) kann durch Kristallisation aus iso-Propanol vom Edukt getrennt werden und wird nach Suzuki et al.[72] eindeutig identifiziert. Durch die im Anhang zitierten HMQC- und HMBC- Experimente ist darüber hinaus auch das C-Gerüst im NMR zugeordnet worden. O OH 46% 69 I2, Al2O3 (sauer) Toluol 70 79% 90% Br2, NaOH H2O/Dioxan O I OH 15 Pd(OAc)2 71 LiCl, NEt3, DMF 64% 72 Abbildung 38: Herstellung von Pyrenylbuttersäure (70) Durch die palladiumkatalysierte Umsetzung von 1-Iodpyren (71) mit Penten-4-ol (15) wird nach dem im Kapitel 1 beschriebenen Mechanismus das Pyren-1-yl-pent-2-on (72) 37 Theoretischer Teil 3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren zu 64 % erhalten. Im 1H-NMR sieht man zwei 2H-Tripletts bei 3.35 ppm und 2.54 ppm sowie ein Multiplett von je zwei Protonen bei 2.11 – 2.18 ppm, die den drei eingeführten CH2-Gruppen zugeordnet werden. Die Methylgruppe wird als 3H-Singulett bei 2.12 ppm registriert. Das Massenspektrum zeigt vom Molekülpeak (286 m/z) zum Basispeak den Abbau der Seitenkette zu einem Methylenpyren-Radikal (115 m/z). Versetzt man im nächsten Schritt das Methylketon 72 in wässerigem Dioxan mit einer frisch bereiteten Hypobromid-Lsg., so kann die Synthesesequenz durch eine in 79 %iger Ausbeute glatt verlaufenden Bromoform-Reaktion[73] abgeschlossen werden. Die Pyren-1-ylbuttersäure (70) wird durch Vergleich der 1H-NMR- und IR-Daten von Li et al.[63] sowie Daub et al.[74] identifiziert. Auch für Verbindungen 70 und 72 sind über 2D-NMR-Spektroskopie die C-Gerüste zugeordnet und im Experimentellen Teil zitiert. Die mit 46% über drei Stufen erfolgreich verlaufende Synthesesequenz ist in Abbildung 38 skizziert, sie soll im Folgenden auf B[a]P (3) übertragen werden. Es stellte sich heraus, dass im Gegensatz zu den von Tye et al.[71] beschriebenen Ergebnissen eine durch saures Al2O3 katalysierte Iodierung mit elementarem Iod beim B[a]P (3) bei nur geringem Umsatz regioisomere Iodide liefert. Auf der Suche nach Alternativen scheint der Weg über das 6-Brom-B[a]P (73) dieselben Selektivitätsprobleme[75] aufzuweisen, der nachfolgende UmhalogenierungsSchritt wird bei ähnlichen Strukturen ebenfalls als umständlich beschrieben[76]. Eine von Kodomari et al.[77] am Anthracen (100) durchgeführte Direktiodierung mit CuSO4 und Al2O3 liefert mit B[a]P (3) einen in gängigen Lösungsmitteln so extrem schwer löslichen, fahlgelben Feststoff, dass kein NMR-Spektrum zu erhalten ist. Das IR- mit einer starken OH-Bande bei 3444 cm-1 sowie SO2-Valenzschwingungen bei 1455 cm-1 und das MS-Spektrum mit einem Molekülpeak bei 412 m/z sowie einem um 34 m/z, (M+ - 2 x OH) erniedrigtem Fragment weisen den Stoff nicht als Iod-B[a]P (67), sondern als Disulfonsäure des B[a]Ps (74) aus. Auf Grund der Elektronenverteilung im B[a]P (3) liegt wahrscheinlich die in Abb. 39 dargestellte 1,6-Disulfonsäure des B[a]Ps (74) vor. 38 Theoretischer Teil 3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren NIS /Al2O3 (sauer) I 3 I2/CuSO4 Al2O3 (sauer) OH O S O O S O OH 74 ? 67 ? Br 73 Abbildung 39: Iodierung von B[a]P Die schlechte Selektivität der erprobten, sauren Iodierung kann in der hohen Konzentration des Iods während der Reaktion begründet sein. Um dies zu unterbinden, wird B[a]P (3) mit in situ aus Iodsuccinimid gebildetem Iod in Gegenwart von saurem Al2O3 in Toluol gerührt. Tatsächlich wird auf diese Weise 6-Iod-B[a]P (67) in 80 %iger Ausbeute erhalten. Im 1H-NMR weist 67 im Gegensatz zum Edukt kein Singulett des H-6 Protons mehr auf. Im MS-Spektrum ist der Molekülpeak bei 378 m/z gleichzeitig der Basispeak, durch Verlust des Iods wird das Benzo[a]pyrenyl-Fragment mit einer Intensität von 45 % registriert. Die durch Umkristallisation aus Lingroin zurückbehaltene Mutterlauge enthält neben wenig isomerer Iodide hauptsächlich nicht umgesetztes B[a]P (3). Die in Analogie zum Pyren (69) durchgeführte Heck-Reaktion liefert neben 94 % des 5-Benzo[a]pyren-6-yl-pentan-2-on (5) auch den durch ungewöhnliche Olefininsertion entstandenen isomeren Alkohol 75. Der B[a]P-Ligand wird in 2-3 % auf die höher substituierte Seite des Olefins übertragen. Das 1H-NMR des Methylketons 5 ist im Alkylbereich analog zum Pyrenyl 72, das 6-Benzo[a]pyrenyl-Gerüst ist gut erkennbar, da nur die Protonen-Signale von H-2 und H-12 zum Teil überlappen. Das Spektrum der Verbindung 75 weist dagegen, wegen des Chiralitätszentrums am C-5’ und eingeschränkter Rotation um die Achse C-6/C-2’, einen doppelten Signalsatz auf (vgl. Abb. 40). 39 Theoretischer Teil 3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren 75% 3 5 (94 %) NIS/Al2O3 Toluol/RT 80 % I + O Pd(OAc)2 LiCl / NEt3 DMF / 120°C 67 75 (2-3 %) OH Abbildung 40: CC-Verknüpfung durch Iodierung und Heck-Reaktion am B[a]P (3) Versetzt man das Methylketon 5 unter denselben Reaktionsbedingungen wie sein Pyrenanaloga 72 mit frischer Hypobromid-Lsg.[78,79], so wird ausschließlich Edukt reisoliert. Mehrfache, gewissenhafte Wiederholungen des Experimentes bei erhöhter Temperatur[80], Gemischen [78] mit verlängerten Reaktionszeiten[81] sowie in Dioxan/THF- brachten keinen Umsatz, so dass verschiedene Basen- und Brom- Konzentrationen ausprobiert wurden. Während der Einsatz von mehr KOH keinen Einfluss hat, führt die Erhöhung der Brom-Konzentration zur Dibromierung des Pyrenyls in der C-1 und C-3 Position. Die zu 71 % gebildete Verbindung 76 ist schwer löslich und fällt aus dem Reaktionsmedium sofort aus. Sein Massenspektrum ist sehr charakteristisch, der Molekülpeak (494 m/z) zeigt anhand des Bromgatters (51/100/41 m/z) die Existenz von zwei Br-Atomen an, das Bromgatter ist auch im Basispeak, einem Dibrommethylen-Radikal des Benzpyrens, noch vorhanden. Das 1H-NMR belegt durch ein 2H-Multiplett bei 3.73 – 3.77 ppm, ein pseudo-2H-Triplett bei 2.69 ppm, ein 3H-Singulett bei 2.20 ppm und ein 2H-Multiplett bei 2.14 – 2.21 ppm die intakte Pentylon-Seitenkette. Das H-2 Proton wird als Singulett bei 8.45 ppm registriert und zeigt so die Substitution von H-1 und H-3 an. Weitere prinzipielle Möglichkeiten, die Säure 7 zu erhalten, sind Chloroform-[82]oder Iodoformreaktion[83], die jedoch nach den zitierten Literaturvorschriften das gewünschte Produkt auch nicht lieferten. Iod in Pyridin hat ebenfalls nur Eduktisolierung zur Folge. Somit scheint es sinnvoll, bei der Iodoformreaktion die Stärke der Base von Pyridin 40 Theoretischer Teil 3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren über KOH hin zu Kalium-tert-Butylat zu erhöhen. Nachdem mit KOH keine Reaktion erfolgte, wurde das Substrat mit zwei Äquivalenten Iod und Kalium-tert-Butylat in tertButanol 2 h unter Rückfluss gerührt. Durch übliche Aufarbeitung und Chromatographie wird eine Substanz erhalten, die durch den Aromatenbereich des 1H-NMRs als 6-B[a]PDerivat ausgewiesen wird. 5 3 Äq. Br2 KOH Dioxan/THF OH 7 O 71% O 38% I2 KOtBu/ HOtBu Br Br 76 O 77 O O Abbildung 41: Versuche zur Haloformreaktion am B[a]P Im Alkylbereich werden erstaunlicherweise ein 3H-Dublett bei 1.31 ppm und ein 9H-Singulett bei 1.60 ppm sowie ein 1H-Multiplett bei 2.70 ppm und die Signale für zwei weitere CH2-Gruppen beobachtet. Folglich muss es sich also um eine Verbindung mit tert-Butylgruppe (9H-Singulett) und mit einer Methylgruppe (3H-Dublett) in Nachbarschaft zu einem Proton handeln. Die einzige Möglichkeit dieses 1H-NMR zu erklären, ist eine Umlagerungsreaktion; auch 13 C-NMR- sowie das MS-Spektrum weisen das Reaktionsprodukt als ein Umlagerungsprodukt aus, nämlich das einer Favorskii-Umlagerung. Für eine Favorskii-Umlagerung ist im Allgemeinen vom Keton ausgehend die Halogenierung einer der α-Positionen erforderlich. Unter den hier angewandten Reaktionsbedingungen scheint für die Bildung von 77 die Halogenierung überflüssig (vgl. Abb. 41). Dieses erstaunliche Ergebnis soll anhand von weiteren Modell-Reaktionen am Ende des Kapitels genauer untersucht werden. 41 Theoretischer Teil 3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren Da die Herstellung der Benzo[a]pyrenylbuttersäure (7) so nicht realisierbar zu sein scheint, soll im Folgenden probiert werden, die erarbeitete Reaktionssequenz aus Iodierung, Heck- und Haloform-Reaktion durch Einsatz von Buten-3-ol (78) für die Herstellung von Benzo[a]pyrenylpropionsäure (6) anzuwenden. 15% 6 3 HO I2, Al2O3 (sauer) Toluol 80% O Br2, NaOH H2O/Dioxan 25% OH 78 I 67 Pd(OAc)2 LiCl, NEt3, DMF 76% 4 O Abbildung 42: Herstellung von 6-B[a]P-Propionsäure (6) Das nach der oben beschriebenen Iodierung in 80 %iger Ausbeute erhaltene 6-IodB[a]P (67) wird durch Heck-Reaktion mit Buten-3-ol (78) zu 76 % isomerenrein in das Butylon 4 überführt. Durch Umsetzung mit frischer Hypobromid-Lsg. in Dioxan erfolgt Bromoform-Reaktion und 6 wird nach Chromatographie in 25 %iger Ausbeute isoliert. Damit kann B[a]P (3), wie die Abbildung 42 zeigt, in 15 %iger Gesamtausbeute in die 6-Benzo[a]pyrenylpropionsäure (6) überführt werden. 42 Theoretischer Teil 3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren H-5 H-11 1 12 11 H-4 H-2 H-8 H-9 H-12 2 10 3 9 5 7 H-1 H-3 H-10 H-7 4 8 I 9.10 9.00 8.90 8.80 8.70 8.60 8.50 8.40 8.30 8.20 8.10 8.00 7.90 7.80 (ppm) 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 (ppm) Abbildung 43: 6-Iod-B[a]P (67) (400 MHz) Die Abbildungen 43 - 45 zeigen den Verlauf der in Abbildung 42 skizzierten Synthese anhand der 1H-NMR-Spektren. In den MS-Spektren legen die Massendifferenzen von den Molekülpeaks (322 m/z (4), 324 m/z (6)) zu den Basispeaks (265 m/z (4), 265 m/z (6)) Mc Lafferty-Umlagerungen[84] zum Abbau der Seitenkette als favorisierten Schritt nahe. 1 12 11 H-1’ 2 10 3 9 H-4 4 8 H-11 3' 1' O H-10 9.0 4' 8.9 H-2 H-8 H-12 H-9 H-5 5 7 8.8 8.7 8.6 8.5 H-3 H-1 H-7 8.4 8.3 8.2 8.1 8.0 7.9 7.8 7.7 (ppm) H-4’ 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 H-3’ 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 (ppm) Abbildung 44: 6-Benzo[a]pyrenylpropanon (4) (400 MHz) 43 Theoretischer Teil 3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren 1 12 11 Wasser 2 10 3 9 4 8 H-8 H-12 H-9 H-2 H-1 H-3 H-4 H-5 5 7 3' 2' H-11 HO O H-10 H-10 DMSO-d6 9.4 9.3 9.2 9.1 9.0 8.9 8.8 8.7 8.6 8.5 (ppm) 8.4 8.3 8.2 8.1 8.0 7.9 7.8 H-3’ H-2’ COOH 12.0 11.0 10.0 9.0 8.0 7.0 6.0 5.0 4.0 3.0 2.0 1.0 (ppm) Abbildung 45: 6-Benzo[a]pyrenylpropionsäure (6) (400 MHz) Da, wie bereits beschrieben, eine Haloform-Reaktion am B[a]P-6-yl-pentan-2-on (5) nicht realisiert werden kann, soll ein alternativer Weg von den gut zugänglichen Methylketonen 4 und 5 zu korrespondierenden Säuren gesucht werden. Eine zur Anellierung von PAKs angewandte Strategie ist die Kombination aus Friedel-CraftsAcylierung und der in Abbildung 46 dargestellten Willgerodt-Reaktion[85]. O O OH i, (NH4)2Sx ii, Hydrolyse 80 79 Abbildung 46: Willgerodt-Reaktion mit PAKs Hierbei leistet die Willgerodt-Reaktion von 79 nach 80 die „Verschiebung“ des oxidierten C-Atoms an das Kettenende und oxidiert es zur Gänze auf. Durch Erhitzen des Arylketons mit Ammoniumpolysulfid-Lsg. wird ein Thioamid erhalten, das durch basische Hydrolyse in die Säure überführt werden kann. Obwohl diese Reaktion mit Alkylmethylketonen wie 4 und 5 nur selten beschrieben worden ist[86], soll hier die Willgerodt-Reaktion in ihrer Kindler-Variante die Herstellung der gewünschten B[a]P-Säuren 7 und 8 ermöglichen. Unter der Kindler44 Theoretischer Teil 3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren Variante ist die Verwendung von Schwefel und einem sec-Amin, meist Morpholin (81), an Stelle von Ammoniumpolysulfid-Lsg. zu verstehen, so dass die Reaktion unter Normaldruck erfolgen kann[87]. n =2,3 n =1,2 S O n =2,3 N O O n = 2, 82 (39 %) n = 3, 83 ( 19 %) n = 1, 4 n = 2, 5 OH n = 2, 7 (58 %) n = 3, 8 (39 %) Abbildung 47: Willgerodt-Kindler-Reaktion an Methylketonen Die Abbildung 47 zeigt die angestrebten Synthesen. Wird das Butanon 4 mit drei Äquivalenten Schwefel als Suspension in Morpholin (81) 6 h erhitzt, bis durch Dünnschichtchromatographie kein Edukt mehr nachweisbar ist, so ist 82 nicht das einzige Produkt. Beim Abdestillieren des Morpholins (81) am Kugelrohrofen ist neben Morpholin (81) auch das Thioacetylid 84 erhalten worden (vgl. Abb. 48). Nach Skramstad et al.[88] sowie Fjeldstad et al.[89] kann es sich beim Zerfall von Thiophenen in Gegenwart von Morpholin (81) bilden. O R S Me N Morpholin Me S 84 Abbildung 48: Bildung von Thioacetylmorpholin (84) Durch Chromatographie werden zwei weitere Produkte erhalten, von denen eines sich im Alkylbereich des 1 H-NMRs durch die zwei separierten Spinsysteme einer Propylenkette und eines Morpholinringes auszeichnet. In Übereinstimmung dazu wird im 13C-NMR das Thioamid-Singulett bei 203.2 ppm registriert und zeigt so die Bildung von 82 an (vgl. Abb. 47). Die zweite Verbindung hingegen zeigt im Alkylbereich des 1 H-NMR nur die Signale des Morpholinringes durch je ein 4H-Dublett von Dubletts von Dubletts bei 3.22 ppm und 3.85 ppm an, weitere Alkylprotonen sind nicht 45 Theoretischer Teil 3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren vorhanden. Im höheren Feld sind aber neben den 6-Benzo[a]pyrenyl-Signalen zwei weitere 1H-Dubletts bei 6.29 ppm und 6.87 ppm zu beobachten, die mit einer Kopplung von 3.5 Hz zueinander in Relation stehen. Diese Informationen zusammen mit dem MS-Spektrum (M+ = 420 (100%)) belegen neben dem 13 C-NMR die Existenz eines Thiophenringes an Stelle der ursprünglichen Alkylkette. Dem Nebenprodukt 85, das mit 15 %iger Ausbeute isoliert wird, kommt demnach die in Abb. 49 dargestellte Struktur zu. 2' 3' 4' S 5' N 85 O Abbildung 49: Nebenprodukt der Willgerodt-Kindler-Reaktion Das erhaltene Thiomorpholid 82 soll nun in das Endprodukt, die Benzo[a]pyrenylbuttersäure (7), überführt werden. Eine Literaturrecherche hierzu ergab, dass Thiomorpholide entweder in wässeriger oder in alkoholischer NaOH- oder KOH-Lsg. verkocht werden können[90,91,92,93]. Das hier vorliegende Thiomorpholid 82 ist aber so stabil, dass ein Verkochen erst mit KOH in siedendem 2-Methoxy-ethylenglycol bei 170 °C gelingt. Die freie Buttersäure 7, deren 1H-NMR-Spektrum in der Zusammenfassung abgebildet ist, wird in 39 %iger Ausbeute als einziges Produkt erhalten, die Gesamtausbeute über 4 Stufen beträgt somit 10 %. Abschließend soll nun die Sequenz aus Iodierung des B[a]P (3), Heck-Reaktion, Oxidation zum Thiomorpholid und Hydrolyse zur Erlangung der 6-Benzo[a]pyrenvaleriansäure (8), wie in Abbildung 47 für n = 2 dargestellt, angewandt werden. Das zu 75 % aus B[a]P (3) zugängliche Pentanon 5 wird ebenfalls mit 3 Äquivalenten Schwefel in Morpholin (81) erhitzt. Im Gegensatz zum Butanon 4 werden hier nach Chromatographie nicht nur zwei Fraktionen erhalten, sondern die Dünnschichtchromatographie zeigt eine Fülle von Substanzen an, von denen aber nur drei isoliert werden konnten. 46 Theoretischer Teil 3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren H-12 H-2 H-5 H-4 H-11 H-10 CHO H-8 H-9 H-1 H-3 CHO CHN CHN H-4’ H-2’ H-3’ H-7 9.2 9.0 8.8 8.6 8.4 8.2 8.0 7.8 (ppm) 4.2 4.0 3.8 3.6 3.4 12 3.2 3.0 2.8 2.6 2.4 (ppm) 1 11 2 10 3 9 4 8 5 7 4' O 2' 3' N O 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 (ppm) Abbildung 50: 6-Benzoapyrenylbuttersäurethioamid (82) (400 MHz) H-4 H-2 H-5 H-12 H-11 H-8 H-9 H-1 H-3 H-10 CHN CHN CHO H-5’ CHO H-2’ H-3’ H-4’ H-7 9.0 8.8 8.6 8.4 8.2 8.0 (ppm) 7.8 4.2 4.0 3.8 3.6 3.4 3.2 3.0 2.8 2.6 2.4 1.0 0.5 (ppm) 1 12 11 2 10 3 9 4 8 5 7 5' 4' 3' 2' O N O 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 (ppm) Abbildung 51: 6-Benzo[a]pyrenylvaleriansäurethioamid (83) (400 MHz) 47 Theoretischer Teil 3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren Es handelt sich hierbei um das gewünschte Thiomorpholid 83, dessen 1H- NMR zum Vergleich zusammen mit dem des Thiomorpholides 82 in den Abbildungen 50 und 51 dargestellt ist, und um die in Abbildung 52 gezeigten Verbindungen 86 und 87, die jeweils mit einer Ausbeute von 4 % isoliert werden. O 86 O 87 Abbildung 52: Nebenprodukte der Willgerodt-Kindler-Reaktion Das Benzo[a]pyren-6-yl-pent-3-on (86) ist isomer zum Edukt (5), der Molekülpeak des MS-Spektrums ist identisch mit dem des Eduktes bei 336 m/z. Die Ketofunktion befindet sich nicht am Kettenende, sondern ist um ein C-Atom in die Mitte verschoben worden. Dies wird im 1H-NMR durch ein 3H-Triplett bei 1.10 ppm und ein 2H-Dublett bei 2.45 ppm für die Ethylgruppe und durch je zwei 2H-Tripletts bei 2.95 ppm und 4.02 ppm für die Ethylenbrücke deutlich. Das Benzo[a]pyren-6-yl-pent-4-en-2-on (87) zeigt im 1H-NMR-Spektrum neben dem 3H-Singulett der Methylgruppe bei 1.86 ppm die ungesättigte Propylengruppe mit den prochiralen Protonen der CH2-Gruppe durch zwei Dubletts von Dubletts von Dubletts bei 2.97 ppm (2H) und 6.60 ppm (1H) sowie einem 1H-Dublett bei 7.35 ppm an. Die thermodynamisch günstige Lage der Doppelbindung wird über die Fernkopplung des Protons H-2’ auf C-6 und H-3’ auf C-1’ im HMQC-Spektrum bewiesen, sie hat zur Folge, dass im MS-Spektrum neben dem Molekülpeak bei 334 m/z das für 6-Benzo[a]pyrenyl-alkyle sehr charakteristische 6-Benzo[a]pyrenyl-methyl-Radikal (265 m/z) oder ein sonst sehr typisches Benzo[a]pyrenylradikal (250 m/z) nicht beobachtet wird. Die geringe Selektivität der Willgerodt-Kindler-Reaktion scheint verantwortlich für die mäßigen Ausbeuten von 82 und 83; Edukt konnte in keinem Fall reisoliert werden. Daher soll an dieser Stelle der Mechanismus der Willgerodt-Kindler-Reaktion betrachtet werden, um produktbestimmende Parameter abschätzen zu können. Obwohl der Mechanismus bisher nicht bewiesen werden konnte, kann auf Grund von Experimenten, die Dauben et al. an 13 C-gelabelten Acetophenonen durchführte, eine Umlagerung mit Beteiligung des Carbonylkohlenstoffs ausgeschlossen werden[94]. 48 Theoretischer Teil 3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren Deswegen und auf Grund der Tatsache, dass mit quatären C-Atomen in der Kette die Reaktion nicht funktioniert[90], wird für die Reaktion eine Kaskade aus Oxidations- und Reduktionsschritten postuliert. Diese sollen Thiole und Thioketone[91], Amine, Enamine und Acetylene[95] oder aber Thiole und Olefine[96] als Zwischenstufen aufweisen und in Gleichgewichtsreaktionen das oxidierte Zentrum die Kette entlang verschieben, bis die Bildung des Thioamides die Reaktionskaskade beendet. Bei einem solchen Verlauf der Thiomorpholid-Bildung ist zu verstehen, warum vom Butanon 4 hin zum Pentanon 5 die Ausbeute drastisch von 39% auf 19% abnimmt und gleichzeitig die Anzahl der Nebenprodukte steigt. Es ist davon auszugehen, dass Thioketone während der Aufarbeitung unter Verwendung von Kieselgel in Ketone überführt werden können. Damit scheinen die Thioanaloga der Verbindungen 86 und 87 Vorstufen gewesen zu sein, die wegen einer Vielzahl möglicher Gleichgewichte noch nicht abreagiert waren. Die Bildung von Thiophenen wie 85 bei Willgerodt-Kindler-Reaktionen mit Butanonen ist bekannt. Asinger et al. postulierten 1967 einen Mechanismus für die Bildung von Thiophen aus einer Vorstufe der Thiomorpholide auf Grund ihrer Beobachtungen an isomeren Phenylbuttersäuren. Abbildung 53 zeigt, wie sowohl Phenylbutan-1-on (88a), Phenylbutan-2-on (88b) als auch Phenylbutan-3-on (88c) bei Reaktion mit Schwefel in Morpholin (81) die gleichen Produkte ergeben. O S N 88a Morpholin Schwefel 130°C O 88b O + 89 S Morpholin Schwefel 130°C O N O 90 88c Abbildung 53: Versuche von Asinger et al. Man erhält sowohl das Thiomorpholid 89 als auch das Thiophen 90, wobei die Ausbeuten an beiden größer werden, je weiter die Carbonylgruppe im Edukt zum Ende der Kette verschoben ist. Die Reaktionszeit, zwischen 1 h und 5 h, hat kaum einen Einfluss auf die Ausbeute, die bezogen auf das Thiomorpholid 89 vom 1-Isomer 88a 49 Theoretischer Teil 3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren mit ca. 44 % zum 2-Isomer 88b mit ca. 54 % zum 3-Isomer 88c auf ca. 65 % steigt, während das Verhältnis von Thiomorpholid 89 zu Thiophen 90 bei allen Versuchen konstant ca. ¼ beträgt. Interessant ist, dass es Asinger et al. in einem unabhängigen Experiment gelang, das Thiomorpholid 89 durch Erhitzen in Morpholin (81) mit Schwefel in ca. 30 % iger Ausbeute in das Thiophen 90 zu überführen. Nach der Isolierung von Thioacetylmorpholin (84) ist es naheliegend, dass Thiophene sich unter den gegebenen Reaktionsbedingungen zersetzen. So ist eine Optimierung der Willgerodt-KindlerReaktion nicht erkennbar, da die Thiomorpholide über die zersetzlichen Thiophene aus dem Gleichgewicht entfernt werden. Mit den oben erlangten Erfahrungen beim Verseifen des Thiomorpholides 83 gelingt durch analogen Umsatz mit KOH in siedendem 2-Methoxyethylenglycol die in Abbildung 47 dargestellte Herstellung von Benzo[a]pyrenylvaleriansäure (8) in 58 %iger Ausbeute. 8 ist somit, von B[a]P (3) ausgehend, in einer Gesamtausbeute von 17 % zugänglich (vergleiche hierzu 1H-NMR von 8, Abb. 68). 3.2. 3.3.1. Selektive Nitrierung von Benzo[a]pyren Problemstellung, Synthesestrategie und Vorversuche Im Rahmen dieser Arbeit sollen 1-Nitro-B[a]P (9) und 3-Nitro-B[a]P (10) hergestellt werden, um als Test- bzw. Referenzsubstanz in einem ELISA-Verfahren eingesetzt werden zu können. Hierzu benötigt man die reinen Substanzen in einem Maßstab von ca. 100 mg. Schon 1937 haben Windaus und Rennhak[97] die in Abb. 45 gezeigte Direktnitrierung von B[a]P (3) durchgeführt. Aber erst 1956 beschreibt Dewar[98], dass durch rauchende Salpetersäure in Essigsäureanhydrid neben dem 6-Nitro-B[a]P (91) als Hauptprodukt weitere, nicht voneinander zu trennende Mononitrobenzo[a]pyrene gebildet werden. 50 Theoretischer Teil 3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren O N O 9 + O N N O O 91 3 O 10 Abbildung 54: Nitrierung von B[a]P (3) Heute weiß man aus zahlreichen Studien, z.B. von Pitts et al.[99], Johanson et al.[100], Fu et al.[101], Fukuhara et al.[102] und Hisamatsu et al.[103], dass 6-Nitro-B[a]P (91) wahrscheinlich keine mutagenen Eigenschaften besitzt, im Vergleich zum B[a]P (3), die 1- und 3-Nitro-Derivate (9, 10) aber viel aktiver und Dinitro-B[a]P-Derivate noch einmal um Größenordnungen gefährlicher sind. Dieses Wissen hat immense Bedeutung, da mittlerweile Nitro-B[a]P in Flugasche, Diesel-Abgasen, in Photokopiertonern sowie Zigarettenqualm und nahezu überall dort, wo auch B[a]P (3) vorkommt, nachgewiesen werden konnte. Isomerenreine Proben von 1-Nitro-B[a]P (9) und 3-Nitro-B[a]P (10) für die Analytik bereit zu stellen, stellt bei allen oben zitierten Arbeiten einen Schlüsselschritt dar. Die mit bis zu 5 % aus der direkten Nitrierung von B[a]P (3) zugänglichen 1-Nitro- (9) und 3-Nitro-Isomere (10) können zwar gut durch Kristallisation oder Säulenchromatographie vom 6-Nitro-B[a]P (91) abgetrennt werden, die Trennung des C-1 und C-3 Isomeres voneinander ist aber selbst mit modernen, temperierbaren[104] HPLC-Anlagen sehr schwierig. So gelang z.B. Johanson et al.[100] die Charakterisierung von reinem 1-Nitro-B[a]P (9) und 3-Nitro-B[a]P (10) nur durch UV- und MS-Spektroskopie. Die von ihnen durch HPLC-Trennung erhaltenen Substanzmengen waren so gering, dass sie das 1H-NMR als Gemisch aus 1-Nitro-B[a]P (9) und 3-Nitro-B[a]P (10) zitierten. Auf Grund dieser Problematik entwickelten Fu et al.[101] die in Abb. 55 dargestellte Alternativsynthese. Von dem durch Haworth-Reaktion[105] aus Pyren zugänglichen, kommerziell erhältlichen 9,10-Dihydrobenzo[a]pyren-7(8H)-on (92) ausgehend erfolgt Wolff-Kishner-Reduktion zu 93. Im folgenden Schritt müssen die durch Nitrierung mit 51 Theoretischer Teil 3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren Natriumnitrat und Triflouressigsäure in Essigsäureanhydrid erhaltenen Nitroisomere 94 – 96 aber auch durch HPLC getrennt werden. Die Aromatisierung erfolgt durch 2,3Dichloro-4,5-dicyano-1,6-benzoquinon (DDQ) in Benzol. NO2 NO2 DDQ 99 % 28 % O 94 92 31 % 93 TFA NaNO3 9 NO2 NO2 DDQ 99 % 10 95 36 % DDQ 99 % NO2 96 NO2 91 Abbildung 55: Alternativsynthese von Nitro-B[a]P Obwohl die obige Synthese in guten Ausbeuten beschrieben ist, stellt sie keine Alternative für die Herstellung von 1-Nitro-B[a]P (9) und 3-Nitro-B[a]P (10) im 100 mg Maßstab dar, da auch hier HPLC-Trennung unumgänglich ist. Ziel dieser Arbeit muss es sein, eine Synthese zu entwickeln, die ohne HPLC und, wenn möglich, auch ohne Säulenchromatographie auskommt. Bekannte Synthesen des B[a]P (3)[106,107,108,109,110] zu modifizieren, so dass sie zu den gewünschten 1- und 3-Nitro-Verbindungen 9 und 10 führen, scheint nicht praktikabel. Von B[a]P (3) ausgehend scheint es eher sinnvoll die durch elektrophile Substitution gut zugängliche C-6 Position zu blockieren, um dann in hoher Ausbeute die Nitrierung in der C-1 und C-3 Position realisieren zu können. Dass eine Trennung von disubstituierten 1- und 3-Nitrobenzo[a]pyren-Derivaten einfacher sein kann, ist an Aminonitro-Analoga[102] gezeigt. Wahrscheinlich treten durch die Zweitsubstitution unterschiedliche Änderungen des Dipolmomentes ein. Dieser Gedanke ist in Vorarbeiten von Thöne[111] aufgegriffen worden. Er strebte an, erst an der C-6 Position zu chlorieren, um dann über Nitrierung nur in die gewünschte C-1 bzw. C-3 Position die Nitrogruppe einzuführen. Nach vereinfachter Isomerentrennung braucht nun das Chlorid nur noch entfernt zu werden (vgl. Abb. 56). 52 Theoretischer Teil 3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren O 3 CuCl2 CCl4 N O 9, 10 ? 95 % Isomerentrennung durch Kristallisation HNO3 Ac2O O N O 80 % (3/1) Cl 96 Cl 98, 99 Abbildung 56: Chlor als blockierende Gruppe Das mit 95%iger Ausbeute erhaltene 6-ChlorB[a]P (96) lieferte durch Nitrierung ein Gemisch aus 6-Chlor-1-nitro-B[a]P (98) und 6-Chlor-3-nitro-B[a]P (99). Die Isomere zeigen auf einer Kieselgel-Dünnschichtkarte (Aceton/Hexan) unterschiedliche Retentionszeiten von Rf = 0.44 (98) und Rf = 0.53 (99). Die im Verhältnis 3/1 gebildeten Isomere 98 und 99 sind in gebräuchlichen Lösungsmitteln aber so schwer löslich, dass eine Chromatographie ausgeschlossen ist. Durch fraktionierte Kristallisation konnte jedoch isomerenreines 6-Chlor-1-nitro-B[a]P (98) erhalten werden. Leider ist diese Vorgehensweise für den hier angestrebten Maßstab nicht geeignet, da zum Erhalt von ca. 150 mg 6-Chlor-1-nitro-B[a]P (98) sechsmal in 1 L Aceton aufgekocht werden musste, und 6-Chlor-3-nitro-B[a]P (99) nicht rein isoliert werden konnte. Auf Grund der beobachteten drastischen Änderung der Löslichkeit soll in dieser Arbeit eine Schutzgruppe für die C-6 Position zum Einsatz kommen, die gute Löslichkeit in organischen Solvenzien vermittelt, hierzu sind lange Alkylgruppen, wie z.B. Hexylgruppen, sinnvoll. Alkylgruppen könnten über Friedel-Crafts-Alkylierung direkt in das Molekül gebracht werden oder durch Ether oder Ester mit dem B[a]P (3) verknüpft werden. Die Friedel-Crafts-Alkylierung[112] weist leider eine geringe Selektivität auf, fraglich ist auch, in welchem Maße die Reaktion reversibel ist. Arylether sind nur unter 53 Theoretischer Teil 3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren drastischen, sauren Bedingungen, wie durch HI, rauchende H2SO4 oder FeCl3/Ac2O zu spalten und liefern dann ein Phenol[113], was bei oxidationsempfindlichen B[a]PDerivaten unter diesen Reaktionsbedingungen zur Bildung ungewollter Chinone führen kann[114]. Deshalb soll hier nach einer Möglichkeit gesucht werden, einen Ester selektiv in die C-6 Position des B[a]Ps einzuführen, da zur Entfernung der durch Hydrolyse des Esters resultierenden Säure eines nitrierten Aromaten zahlreiche Beispiele bekannt sind[115]. Für die Carboxylierung von Aromaten an ihrer elektronenreichsten Stelle sind verschiedene Methoden bekannt. Da in dieser Arbeit bereits 6-Iod-B[a]P (67) hergestellt wurde, stellt die Palladium-katalysierte Carboxylierung mit CO2 eine Alternative dar, auch eine Metallierung durch Lithium und sukzessive CO2-Zugabe ist denkbar[116]. Am Pyren ist eine regioselektive Oxidation mit Mn(OAc)3 in Gegenwart von Malonsäure beschrieben, die zur 1-Pyrencarbonsäure führt[117]. Hier scheint eine Carboxyhalogenierung mit Oxalsäurehalogeniden angebracht, da so die in situ erhaltenen Arylsäurehalogenide wahrscheinlich sofort in den gewünschten Ester überführt werden können. 101 O O Br 100 102 O O Abbildung 57: Modellreaktion mit Anthracen (100) Mosettig beschreibt einen besseren Verlauf der Reaktion am Anthracen (100) bei Verwendung von Oxalylbromid im Gegensatz zu Oxalylchlorid[118]. Den in Abbildung 57 dargestellten Mechanismus haben Orttmann und Treibs[119] 1960 vorgeschlagen. Um die in situ Veresterung auszuprobieren, ist die Carbohalogenierung - wie bei Orttmann und Treibs beschrieben - mit Anthracen (100) durchgeführt worden. Dazu wurde in einem Schraubdeckelgefäß Oxalylbromid in Gegenwart von Anthracen (100) zum Sieden erhitzt und mit frischer Natriumhexanolat-Lsg. versetzt. Wie erwartet, erfolgt 54 Theoretischer Teil 3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren die Carboxybromierung in der C-9 Position des Anthracens (100). Durch die Zugabe der Alkoholat-Lsg. ist nie die Bildung freier Säuren beobachtet worden, sondern immer nur Ester in moderater bis zu 63 %iger Ausbeute. Auch das bei Mosettig beschriebene Nebenprodukt 101 mit einem Bromid in der C-10 Position wird mit bis zu 16 % erhalten. Es wird wahrscheinlich durch direkte Decarbonylierung aus dem Aryl-OxalylAddukt gebildet. Br O -CO Br O Br O Br O Br O Br O O -HBr Br O Br HO Abbildung 58: Carbohalogenierung nach Treibs und Orttmann Da die literaturbekannten Ester 101 und 102 (vgl. Abb. 58) durch Chromatographie nur sehr schwer zu trennen sind, wird hier auf ihre Charakterisierung verzichtet. Um die Bildung von 102 eventuell zurück zu drängen, sind Lösungsmittel wie CCl4, THF und Toluol bei der Reaktion verwendet worden, was aber immer einen drastischen Rückgang der Ausbeute zur Folge hatte. Aus den Modellversuchen zur Carboxybromierung und Veresterung ergibt sich folgender, in Abbildung 59 dargestellter, Syntheseplan für die regioselektive Nitrierung des Benzo[a]pyrens(3): 55 Theoretischer Teil 3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren N O 3 9, 10 N O O 106, 107 103 O O O O N O OH O 104, 105 O O Abbildung 59: Syntheseplan für 1- und 3-Nitro-B[a]P (9, 10) Durch Carbohalogenierung und sukzessive Zugabe von Alkoholat-Lsg. soll in die C-6 Position des B[a]Ps (3) ein blockierender Carbonsäureester eingeführt werden. Bei Verbindung 103 soll durch die Esterfunktion eine Nitrierung selektiv in die C-1 und C-3 Position gelenkt und danach die löslichkeitsvermittelnde Eigenschaft des Esters für eine Trennung der beiden Nitro-Derivate 104 und 105 ausgenutzt werden. Die getrennten Isomere sollen dann durch Verseifung und Decarboxylierung in zwei weiteren Reaktionsschritten über die Säuren 106 und 107 in die Zielmoleküle 9 und 10 überführt werden. 56 Theoretischer Teil 3.3.2 3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren Herstellung isomerer Nitrobenzo[a]pyrene im 100 mg Maßstab Wird B[a]P (3) analog zum Anthracen (100) zusammen mit einem Äquivalent Oxalylbromid umgesetzt, erhält man nicht nur den gewünschten Ester 103 in bis zu 80 %iger Ausbeute, sondern mit bis zu 10 % auch den Dihexylester der Oxalsäure (108). Nebenprodukte, wie 102, die am Aromaten bromiert sind, werden nicht beobachtet. Es erwies sich als äußerst schwierig 108 durch Chromatographie abzutrennen, so dass die Reaktionsdurchführung modifiziert wurde. Durch Einwirken von Ultraschall während der Carboxybromierung wird höherer Umsatz erzielt und, wenn man nach 4 h überschüssiges Oxalylbromid im Vakuum abdestilliert, kann kein Oxalsäuredihexylester gebildet werden. Auf diese Weise wird nach Aufarbeitung kristalliner, isomerenreiner Hexylester 103 in 79 %iger Ausbeute erhalten, dessen 1H-NMR-Spektrum im Aromatenbereich kein Singulett des C-6 Protons mehr aufweist, daher wird auf eine weitere Aufarbeitung der Mutterlauge verzichtet. Neben den Protonen konnte auch das C-Gerüst des Esters 103 durch NMRSpektroskopie vollständig charakterisiert werden; die Ergebnisse sind in einem Kreuzpeakprotokoll im Anhang wiedergegeben. Die erfolgreiche Carboxybromierung mit sukzessiver Veresterung ist durch das MS-Spektrum gut dokumentiert, der Molekülpeak wird bei 380 m/z als Basispeak beobachtet. Die drei folgenden Fragmente zeigen Massen von 296 m/z (28%), 279 m/z (26%) und 251 m/z (33%), was Esterpyrolyse, Säurespaltung, sowie Decarboxylierung hin zum Benzo[a]pyrenylRadikal nahe legt. 57 Theoretischer Teil 3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren 3 i , (CBrO)2 ii, Na OHex O O O HNO3 Ac2O HNO3 Ac2O O O O O O 103 (79%) 109 (nicht isoliert) O O N 108 (10% nicht isoliert) O O N O O O N O 110 (2%) O 104 (56%) O O O 105 (17%) Abbildung 60: Carboxybromierung und Nitrierung am B[a]P (3) Durch Einbringen von HNO3 in die Essigsäureanhydrid-Lsg. des Esters 103 fallen die Nitroisomere 104, 105 und 110 sofort aus und können als amorpher, orangefarbener Feststoff isoliert werden. Obwohl die Löslichkeit des Isomerengemisches in gängigen Lösungsmitteln wie chlorierten Kohlenwasserstoffen, Toluol oder Ethylacetat besser als die des von Thöne zitierten 6-Chlor-nitro-B[a]Ps ist, scheint sie für eine Chromatographie ungenügend. Hinzu kommt, dass durch Dünnschichtchromatographie keine Isomere zu unterscheiden sind. Die Trennung gelingt dennoch über die im Experimentellen Teil beschriebene, fraktionierende Kristallisation, die das 6-Hexylester-1-nitro-B[a]P (104) in 56 % und das 6-Hexylester-3-nitro-B[a]P (105) in 17 % liefert. Das in Abbildung 60 als Produkt der Carboxybromierung abgebildete 1-Benzo[a]pyrenyl-Isomer 109 wurde nicht direkt beobachtet, sein Folgeprodukt 110 akkumulierte aber bei der auf die Nitrierung folgenden fraktionierten Kristallisation, so dass 58 Theoretischer Teil 3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren Verbindung 110 aus den Mutterlaugen durch aufwendige Säulenchromatographie isoliert werden konnte. Mit der Isolierung von 110 ergibt sich für die Carboxyhalogenierung eine Regioselektivität von 98:2 für 103 zu 109. Alle drei Nitro-Isomere, 104, 105 und 110, zeigen identische MS-Spektren: Es wird ein sehr intensiver Molekülpeak beobachtet, ferner kann neben vielen kleinen Fragmenten jeweils auch eine Masse von 250 m/z beobachtet werden, die einem Benzo[a]pyrenylDiradikal zu zuschreiben ist. Bei PAKs treten wiederkehrende Strukturmerkmale auf, die im 1H-NMR-Spektrum am Spinsystem erkennbar sind. Man spricht von Solo-, Duo-, Trio- und QuartettAnordnungen, wobei z.B. die Protonen H-4 und H-5 eine Duo-, H-1, H-2 und H-3 eine Trio- und H-7 bis H-10 eine Quartett-Anordnung darstellen[59]. Über die jeweils charakteristischen Kopplungsmuster sind diese Anordnungen unterscheidbar. Weitere für die Zuordnung nützliche Merkmale sind anisotrope Tieffeld-Verschiebungen, wie 1,3-periplanare Wechselwirkungen sowie Bay-Region-Positionen. Das sind cisButadien analoge C4-Anordnungen, wobei Protonen in Bay-Region einer stärkeren Anisotropie ausgesetzt sind als periplanar angeordnete Protonen. Erwartungsgemäß unterscheiden sich die 1H-NMR-Spektren der Isomere 104, 105 und 110 nur im Aromatenbereich, diese sind in Abbildung 61 dargestellt. Die drei Isomere haben identische Signalsätze aus drei Duo- und einer Quartett-Anordnungen. Die Protonen H-10 und H-11 sind auf Grund der Bay-Region alle zu tiefem Feld verschoben, wobei H-10 wegen der Quartett-Anordnung von H-8 bis H-10 durch die Feinaufspaltung gut identifizierbar ist. Trotzdem sind die Spektren unterschiedlich: bei 104 sorgt die Nachbarschaft zur Nitro-Gruppe für die Tieffeldlage von H-12 und H-2, bei 105 gilt dies für H-4 und H-2. Bei 110 liegt wieder dasselbe Substitutionsmuster wie bei 104 vor, so dass H-12 und H-2 ebenfalls im tiefen Feld zu finden sind. Die hier beobachteten Trends in der chemischen Verschiebung werden durch die im Anhang zitierten 2D-NMR-Experimente bestätigt. 59 Theoretischer Teil 3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren H-12 H-2 H-5 H-11 NO2 H-4 H-3 12 11 H-8 H-9 2 10 H-7 3 9 H-10 4 8 5 7 9.7 9.6 9.5 9.4 9.3 9.2 9.1 9.0 8.9 8.8 8.7 H-4 8.6 (ppm) 8.5 8.4 8.3 H-2 8.2 8.1 8.0 7.9 7.8 7.7 7.6 7.5 H-5 1 12 11 H-12 H-4 H-7 H-11 9 9.6 9.5 9.4 9.3 9.2 9.1 9.0 8.9 8.8 8.7 8.6 8.5 8.4 8.3 8.2 8.1 8.0 (ppm) H-7 H-3 H-2 H-11 H-12 7.9 NO2 4 8 H-8 H-9 H-10 9.7 2 10 5 7 7.8 7.7 7.6 7.5 H-5 O H-8 H-4 H-9 O 12 11 2 10 3 9 H-10 4 8 5 7 NO2 9.7 9.6 9.5 9.4 9.3 9.2 9.1 9.0 8.9 8.8 8.7 8.6 (ppm) 8.5 8.4 8.3 8.2 8.1 8.0 7.9 7.8 7.7 7.6 7.5 Abbildung 61: Isomere Nitrohexylester 104, 105 und 110 (400 MHz) Nach erfolgreicher Isomerentrennung ist nun die Entschützung der C-6 Position zu realisieren, wobei Standardbedingungen der basischen[120] (KOH/alkoholische Lsg.) oder sauren[121] (CF3COOH/Toluol) Esterhydrolyse hier nicht zum Erfolg führen. Der Carbonylkohlenstoff ist wahrscheinlich durch den Benzo[a]pyrenyl-Körper mit den Protonen H-7 und H-5 so gut abgeschirmt, dass die Standardbedingungen nicht ausreichen. Daran ändert auch die Zugabe von Phasentransferkatalysator (Aliquat 336) 60 Theoretischer Teil 3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren nichts. Durch KOH in siedendem 2-Methoxyethylenglycol bei 170° C hingegen erfolgt die vollständige Zersetzung von 104 und 105. Daher sind Hydrolysebedingungen wie BCl3 in Methylenchlorid oder KCN in DMSO angewandt worden, die selbst sterisch stark abgeschirmte Ester spalten können[122]. Dies führte aber ebenfalls zu unselektiven Reaktionen oder zur Reisolierung von 104 und 105. Ein Ausweg ergibt sich durch die in den MS-Spektren beobachtete Mc Lafferty-Umlagerung: sie lässt eine Ester-pyrolyse chancenreich erscheinen. Bringt man die Ester 104 und 105 auf Kieselgel auf und erhitzt diese unter vermindertem Druck auf Temperaturen zwischen 260 und 340° C, so färbt sich das Kieselgel innerhalb von ca. 4 h dunkelrot. Wäscht man es mit Ethylacetat und extrahiert mehrstündig mit heißem Methanol am Soxhlet, können tatsächlich die roten, extrem schwerlöslichen Säuren 106 und 107 rein erhalten und durch Vergleich ihrer 1H-NMRSpektren mit denen der Ester identifiziert werden. Für 13 C-NMR-Experimente ist die Löslichkeit in gängigen Lösungsmitteln aber bei weitem nicht ausreichend und auch ein EI- ist im Gegensatz zu einem FAB-Massenspektrum nie gelungen. O N O O N O 260° C - 300°C Kieselgel 104 O 9 O 260° C - 300°C Kieselgel O 106 O N O Cu, Chinolin OH Abbildung 62: Esterpyrolyse und Decarboxylierung von 104 Untersucht man die Ethylacetat-Waschlösung, so ist im 1H-NMR erkennbar, dass nicht nur Edukt 94, sondern wohl auch schon die Endprodukte der Synthese, 9 und 10, durch Decarboxylierung gebildet werden. Daraufhin ist die Temperaturabhängigkeit der Esterpyrolyse und Decarboxylierung untersucht worden. Die Reaktionen starten bei ca. 61 Theoretischer Teil 3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren 260° C, der Bereich von 280° C bis 300° C scheint optimal zu sein. Darüber hinaus ist sehr schnell Verkohlung zu beobachten und ab 350° C konnte kein B[a]P-Derivat mehr isoliert werden. Es ist nicht gelungen, durch entsprechende Temperaturwahl entweder nur Esterpyrolyse oder nur Decarboxylierung in befriedigendem Maße herbeizuführen. Daher hat es sich als günstig erwiesen, nach der Pyrolyse das Kieselgel-Pad nur solange zu waschen, bis die gelbe Lösung in eine orangegefärbte übergeht. Auf diese Weise bleibt bereits gebildetes Nitro-B[a]P (9 oder 10) in der Säure-Fraktion zurück. Nimmt man nun den Kolben der Soxleth-Extraktion und destilliert das Lösungsmittel ab, so ist der Rückstand durch gängige Lösungsmittel kaum zu lösen. Es ist somit am praktikabelsten Kupfer-Pulver und Chinolin hinzuzugeben und die entgaste Suspension unter Argon 12 h zu erhitzen. Nach Erkalten werden die Zielverbindungen 1-NitroB[a]P (9) und 3-Nitro-B[a]P (10) in 69 %iger und 32 %iger Ausbeute aus den Estern 104 und 105 erhalten (vgl. Abb. 62). Sie sind durch Vergleich der 1H-NMR- und MSSpektren mit denen von Fu et al.[101] und Johansen et al.[100] eindeutig zu identifizieren. Darüberhinaus konnten auch hier das C-Gerüst durch 13 C-NMR und 2D-NMR- Experimente erstmalig zugeordnet werden. Die Gesamtausbeute, ausgehend vom B[a]P (3), beträgt 31% für 1-Nitro-B[a]P (9) und 4% für 3-Nitro-B[a]P (10). 62 Theoretischer Teil 3.4. 3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren Die einstufige Favorskii-Umlagerung Die Favorskii-Reaktion ist eine häufig zur Ringverengung eingesetzte Umlagerung. Sie dient oft zur Synthese von gespannten Systemen, wie z.B. Cubanen und Adamantanen, aber auch bei der Synthese von verzweigten Ketten, beispielsweise in der Naturstoffchemie, ist sie angewandt worden. Nach dem in Abb. 63 skizzierten, allgemein anerkannten Mechanismus[123,124,125] wird durch die Favorskii-Reaktion ein α-Halogenketon in eine Carbonsäure umgelagert. H O H * * Hal 111 mit Hal = Cl, Br B -HB 12% R X * * * 25% O * 12% 113 O H * * mit HXR = HOR HOH HNRR HX R Hal - Hal 25% * O * * 25% 112 Abbildung 63: Mechanismus der Favorskii-Reaktion Wenn auf der dem Halogenid gegenüberliegenden Seite das Keton 111 in α-Position deprotoniert wird, kann das Carbanion unter Cyclopropanon-Bildung das Halogenid nucleophil verdrängen. Addiert dann ein Nukleophil an das Cyclopropanon 112, wird über die Tetraederübergangsstufe der Dreiring zum Umlagerungsprodukt 113 geöffnet. Die Existenz der reaktiven Zwischenstufe 112 ist durch Arbeiten von Loftfield an 2-Chlorcyclohexanon bewiesen worden[126]. Nach 14 C-Isotopenmarkierung an den C-Atomen C-1 und C-2 ist nach der Reaktion die Verteilung der Radioaktivität untersucht worden. Man findet 50 % am Carbonylkohlenstoff, 25 % sind am ersten C-Atom des Fünfringes anzutreffen und 12.5 % sind symmetrisch auf die Nachbarringatome C-2 und C-5 verteilt. Diese Verteilung ist nur über einen symmetrischen Übergangszustand, wie dem in Abbildung 63, interpretierbar. 63 Theoretischer Teil 3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren O O B[a]P Iod O KOtBu / HOtBu 38% 5 B[a]P 77 Abbildung 64: Favorskii-Umlagerung am B[a]P-Derivat 5 Mit Reaktionsbedingungen von zwei Äquivalenten Iod und 10 Äquivalenten Kaliumtert-Butylat in siedendem tert-Butanol sollte das Methylketon 5 einer oxidativen Spaltung unterzogen werden. Stattdessen ist in 38 %iger Ausbeute das FavorskiiUmlagerungsprodukt 77 isoliert worden (vgl. Abb. 65). Erfolgt analog zur IodoformReaktion, die in Abbildung 65 über die Schritte r1 bis r6 beschrieben ist, von r1 bis r2 eine Monoiodierung der Methylgruppe, so ist das α-Iodketon bei weiterer Iodierung normalerweise reaktiver als die konkurrierende Position auf der anderen Seite des Carbonyls (vgl. r3). Hier scheint aber ra der schnellere Reaktionsweg zu sein, wodurch der Weg für die Favorskii-Reaktion frei ist. Wahrscheinlich erfolgt aus sterischen Gründen der präparativ einstufige Domino-Prozess aus α-Iodierung (r1 – r2) und Favorskii-Umlagerung (ra – re). O R ' O R - CI3 r6 I I I O R O r5 I I HaloformReaktion O R FavorskiiReaktion O R R'O re R'O O R R' + OR' - HOR' r1 + OR' O rc + OR' O O R R R I r4 + I2 -I r2 O I +H R r3 + OR' - HOR' O I R rb - I ra O I R - HOR' - HOR' Abbildung 65: Vorschlag für die einstufige Favorskii-Reaktion Diese erstaunliche Reaktion wurde durch weitere Modellversuche näher untersucht. Hierzu sind die in Tabelle 2 aufgeführten Verbindungen den oben genannten Reaktionsbedingungen unterworfen worden. 114 bis 116 sind kommerziell erhältlich; 117 und 119 sind durch Heck-Reaktion des Allyl- 78 bzw. Homoallylalkohols 15 aus para-Iodtoluol mit 77 %iger bzw. 55 %iger Ausbeute zugänglich und sind über ihre 64 Theoretischer Teil 1 3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren H-NMR-Spektren identifiziert[127,128]. Durch Gold(III)chlorid-katalysierte Addition von Methylvinylketon an 1,3,5-Trimethoxybenzol wird 121 in 74 %iger Ausbeute erhalten[129]. Tabelle 2: Ausbeuten bei Modellreaktionen Verbindung O B[a]P 5 O 114 O 38 % 0 115 O Ausbeute (nach SC) 0 0 116 O 117 O 119 118 in Spuren 15 % an 120 O O O O 121 30 – 40 % 122 Wie der Tabelle 2 zu entnehmen ist, sind die für die Favorskii-Reaktion typischen, cyclischen Verbindungen, wie 114 und 115, keine Umlagerung eingegangen. Nach Aufarbeitung wiesen niedermolekulare Produkte keine, der für Produkte noch für Edukte, diagnostischen Signale im 1H-NMR-Spektrum auf. Auch das Methylketon 116 zeigt nicht die gewollte Umlagerung. Wird der Abstand zum Phenyl allerdings länger, wie bei 117, 119 und 121, so können die Favorskii-Produkte an dem typischen Dublett (1.13 ppm für 120, und 1.00 ppm für 122) der umgelagerten Methylgruppe, am H-2 Proton (2.30 – 2.37 ppm für 120, und 2.82 – 2.90 ppm für 122), das für die Aufspaltung zum 3H-Dublett verantwortlich ist, und natürlich am 9H-Singulett (1.46 ppm für 120 und 1.39 ppm für 122) des tert-Butylesters im 1H-NMR-Spektrum identifiziert werden. Auf die ausführliche Charakterisierung der Umlagerungsprodukte wird verzichtet; sie 65 Theoretischer Teil 3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren werden durch Verseifung mit verdünnter HCl in literaturbekannte Säuren überführt. Diese können durch Vergleich der 1H-NMR-Spektren identifiziert weden[130,131]. Da mit dem Methylketon 121 bisher die besten Resultate erzielt werden konnten und es sich um eine gut zugängliche, preiswerte Verbindung handelt, sind zur Optimierung der Versuchsbedingungen die in Tabelle 3 festgehaltenen Experimente durchgeführt worden. Beim Eintrag 4 handelt es sich um die bisher angewandten Reaktionsbedingungen. Die Reaktionszeit ist für alle Experimente gleich und beträgt 5 h. Zuerst sollte der Einfluss der Reaktionstemperatur abgeschätzt werden. Ein Experiment (Eintrag 1) bei 40° C brachte aber nur sehr geringe Ausbeute bei vollständigem Umsatz, so dass fortan wieder in der Siedehitze gearbeitet wurde. In der Regel stand ein Überschuss an Base zur Verfügung: wird dieser von 10 auf drei Äquivalente reduziert, so findet nur geringer Umsatz statt (Eintrag 3); bei einem Äquivalent wird kein Umsatz beobachtet (Eintrag 2). Die höchste Ausbeute wird beim Eintrag 5 beobachtet, durch Erhöhung der Iod-Konzentration um ein Äquivalent sind bis zu 40 % Ausbeute an Umlagerungsprodukt erreichbar. Weitere Erhöhung der IodKonzentration hingegen ergibt, wie die Einträge 6 und 7 zeigen, schlechtere Ausbeuten. Tabelle 3: Versuche zur Optimierung der Reaktionsbedingungen Iod KO-tert-Bu Umsatz* Ausbeute* [Atomäq.] [Äq.] [%] [%] 1 3 10 40° C 100 <5 2 2 1 RFT 0 0 3 2 3 RFT 20 15 4 2 10 RFT 100 < 10 5 3 10 RFT 100 30 - 40 6 6 10 RFT 100 < 20 7 8 10 RFT 100 0 Temp. *Die Ausbeuten und Umsätze sind 1H-NMR-Spektren entnommen. Die an 121 optimierten Reaktionsbedingungen mit drei Äquivalenten Iod brachten an 119 keine Verbesserung. Wird aber eine Lsg. von 119 innerhalb von 1 h mit der Iod/Kalium-tert-Butylat-Lsg. versetzt, so erhält man neben den 22 % des Esters 120 auch noch um die 10 % der in Abbildung 66 dargestellten Säure 123. 66 Theoretischer Teil 3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren O O O O 119 HO 120 (22%) 123 (~10%) Abbildung 66: Einstufige Favorskii-Reaktion mit zugetropfter Reaktions-Lsg. Durch die Isolierung der freien Säure 123 scheint es denkbar, dass die Ausbeuten auf Grund der relativen Instabilität des tert-Butylester im Allgemeinen eher mäßig sind, da auf dem verwandten Kieselgel seine Zersetzung eintritt. Um dies zu umgehen, ist versucht worden, die Reaktion mit einem anderen Alkoholat herbeizuführen. Wird 121 mit frischer NaOMe-Lsg. an Stelle von Kalium-tert-Butylat umgesetzt, beobachtet man aber gemäß 1H-NMR-Vergleich[132] das Produkt der in Abbildung 67 skizzierten Iodoform-Reaktion (124) in 80 %iger Ausbeute. Dies bestätigt damit die oben postulierte, sterische Kontrolle bei der Auslösung der in Abbildung 65 dargestellten Teilreaktionen r3 oder ra. O O HO O O 3 Äq. I2 NaOMe/MeOH O O O O 121 124 (~90%) Abbildung 67: Iodoformreaktion am Modell Setzt man 121 an Stelle von Iod mit Brom um, so sind nach Aufarbeitung keine Signale im Aromatenbereich des 1H-NMR-Spektrums mehr vorhanden. Dafür beobachtet man eine Fülle von mindestens acht Methoxy-Gruppen im Bereich von 3.8 bis 4.0 ppm und keine definierten Signale von CH2-Gruppen; es ist demnach von einer vollständigen Bromierung des Trimethoxybenzols gefolgt von einer Reihe unspezifischer Reaktionen auszugehen. 67 Theoretischer Teil 3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren Im Allgemeinen liegen Ausbeuten bei der klassischen Favorskii-Umlagerung im Bereich zwischen 20 % und 90 %. Die hier vorgestellte Reaktion ist vor allem deshalb interessant, weil sie ohne vorherige Halogenierung bis zu 40 % Ausbeute in Aussicht stellt. Besonders, da es nur wenige Beispiele für Alkylmethylketone als Edukte der Favorskii-Umlagerung gibt[133,134]. Es ist zu überlegen, ob nicht der Einsatz von sterisch noch anspruchsvolleren Basen wie z.B. Lithiumdiisopropylamid an Stelle von Kaliumtert-Butylat weitere entscheidende Optimierungen bringt. 3.5. Zusammenfassung Die polycyclischen aromatischen Kohlenwasserstoffe (PAKs) sind in unserer technisierten Umwelt nahezu allgegenwärtig. Ihr immenses Gefahrenpotential gepaart mit immer größerer Verbreitung stellt höchste Ansprüche an die moderne Analytik. Besonders für Screening-Reihen und kostengünstige Schnelltests sind Immunoassays eine moderne, zuverlässige Methode. Durch die erfolgreiche Synthese der neuen Benzo[a]pyrenylcarbonsäuren 6, 7 und 8 sowie durch die Bereitstellung von ausreichenden Mengen an 1- und 3-Nitro-Benzo[a]pyren (9 und 10) ist die Grundlage zur Entwicklung eines ELISA-Verfahres für B[a]P (3) bzw. seiner Nitro-Derivate mit neuen, monoklonalen Antikörpern gelegt. Im ersten Teil dieses Kapitels sind 6-Benzo[a]pyrenylcarbonsäuren mit Kettenlängen von drei bis fünf Kohlenstoffen hergestellt worden. Dazu wurden Reaktionsbedingungen zur selektiven Iodierung entwickelt, worauf mittels Palladium-Katalyse CC-Verknüpfungen realisiert werden konnten. Zur oxidativen Spaltung der Methylketone ist neben der Haloform- auch die Willgerodt-Kindler-Reaktion erfolgreich eingesetzt worden. Mit den hier beschriebenen Synthesen ist 6-Benzo[a]pyrenylpropionsäure (6) in 15 %iger Gesamtausbeute erhältlich. Die Synthese von 6-Benzo[a]pyrenylbutansäure (7) ist mit 46 % und die Synthese von 6-Benzo[a]pyrenylpentansäure (8) mit 17% ausgehend von Benzo[a]pyren realisiert. Das 1H-NMR-Spektrum von 6 ist in Abb. 45 dargestellt, die von 7 und 8 sind auf der folgenden Seite abgebildet (Abb. 68 und Abb. 69). Alle im Laufe der Synthese isolierten Produkte und Nebenprodukte konnten über 1 H-NMR-, 13 C-NMR-, IR-, und MS-Spektren charakterisiert werden, wobei durch 68 Theoretischer Teil 3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren Unterstützung von 2D-NMR-Spektroskopie alle Kerne im 1H- und 13 C-Spektren zugeordnet sind. H-2 H-8 H-4 H-9 H-12 H-5 H-3 H-1 H-11 H-10 9.4 Wasser DMSO-d6 H-2’ H-7 9.3 9.2 9.1 9.0 8.9 8.8 8.7 8.6 (ppm) 8.5 8.4 8.3 8.2 8.1 8.0 7.9 7.8 1 12 11 2 H-4’ 10 3 9 H-3’ 4 8 5 7 4' O 2' 3' OH COOH 12.0 . 11.0 10.0 9.0 8.0 7.0 6.0 5.0 4.0 3.0 2.0 1.0 (ppm) Abbildung 68: Benzo[a]pyrenylbuttersäure (7) in DMSO-d6 (400 MHz) Aceton-d6 H-8 H-12 H-2 H-9 H-1 H-3 H-11 H-5 H-4 H-10 H-7 H-3’ H-4’ H-2’ H-5’ 1 12 11 2 10 3 9 4 8 5 7 5' 4' 3' Wasser O 2' OH COOH Abbildung 69: Benzo[a]pyrenylvaleriansäure (8) in Aceton-d6 (400 MHz) 69 Theoretischer Teil 3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren Obwohl 1- und 3- Nitro-B[a]P (9 und 10) gut untersuchte Substanzen sind, gibt es für sie bisher noch keine Synthese ohne HPLC-Trennung. Gerade hinsichtlich der sicheren Handhabung dieser als extrem canzerogen einzustufenden Nitro-Derivate ist ein Syntheseweg wünschenswert, der ohne aufwendige Trennverfahren auskommt. Des Weiteren sind zur Kalibrierung bzw. zum Erstellen von Eichkurven auf Mononitro-PAKs bei ELISA-Verfahren relativ große Substanzmengen notwendig, was den Einsatz von HPLC bei der Synthese teuer und zeitaufwendig macht. O O N 9.8 9.6 9.4 9.2 9.0 8.8 8.6 (ppm) 8.4 8.2 8.0 7.8 7.6 7.4 O N O 9.8 9.6 9.4 9.2 9.0 8.8 8.6 8.4 8.2 8.0 7.8 7.6 7.4 (ppm) Abbildung 70: 1- und 3-Nitro-B[a]P (9, 10) (400 MHz) 70 Theoretischer Teil 3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren Durch die hier beschriebene Synthesesequenz aus regioselektiver Carboxybromierung, Nitrierung, Esterpyrolyse und Decarboxylierung sind 1- und 3-Nitro-B[a]P (9, 10), deren 1 H-NMR-Spektren hier abgebildet sind (vgl. Abb. 70), erstmalig ohne aufwendige Trennoperationen zugänglich. Die beschriebenen Sequenzen sind jeweils im erforderlichen 100 mg Maßstab realisiert worden und beinhalten ausschließlich Filtrationen und Kristallisationen als Trenn- und Reinigungsmethoden. Erstmalig sind neben den 1H-NMR-Spektren auch 13C-NMR-Spektren der Nitro-B[a]Ps 9 und 10 und ihrer Derivate über 2D-Experimente vollständig zugeordnet worden. Bei der Synthese der Benzo[a]pyrenylcarbonsäuren konnte ein Domino-Prozess mit Favorskii-Umlagerung unter Verwendung von Iod und sterisch anspruchsvoller Base, hier Kalium-tert-Butylattylat, beobachtet werden. Die beschriebene Reaktion ist eine einstufige Variante der Favorskii-Umlagerung an Methylketonen; so eine Reaktion war bisher unbekannt und konnte in bis zu 40 % beobachtet werden. 71 Theoretischer Teil 4. 4. Domino-Prozesse mit der Willgerodt-Kindler-Reaktion Chloraryl-substituierte Methylketone unter den Bedingungen der Willgerodt-Kindler-Reaktion 4.1. Einleitung und Problemstellung Die seit 1887 bekannte Willgerodt-Reaktion[135] dient der Umsetzung von Arylalkylaldehyden bzw. -ketonen in Arylalkylcarbonsäureamide gleicher Kohlenstoffzahl. Eine erhebliche Optimierung erfährt die Reaktion durch Verwendung von Schwefel in einem siedenden, sekundärem Amin an Stelle der ursprünglichen Ammoniumpolysulfide, deren Einsatz hohe Drücke erfordert (vgl. Abb. 71). Diese 1923 veröffentlichte Optimierung wird als Kindler-Variante oder auch Willgerodt-Kindler-Reaktion[136] bezeichnet. Obwohl in jüngerer Zeit die Willgerodt-Kindler-Reaktion immer noch Gegenstand von Untersuchungen ist, wie z.B. hinsichtlich ihres Lösungsmittel-Effektes[137], des Einflusses von Ultraschall auf die Reaktionsbedingungen[138] oder der Verwendung von Carbamaten leicht flüchtiger Amine, wurde der Mechanismus dieser RedoxThioamidierung bis heute nicht vollständig aufgeklärt. Offensichtlich scheint aber eine korrekte Beschreibung über einen einheitlichen Mechanismus nicht möglich, da eine Fülle von unterschiedlichsten Substraten die gleichen Reaktionsprodukte liefert. So ist es möglich, neben Aldehyden und Ketonen auch Alkohole, Halogenide, Amine, Imine, Nitrile, Olefine, Acetylene und Methyl- oder Ethyl-Gruppen umzusetzen. Die dabei erreichten Ausbeuten sind sehr unterschiedlich, und zum Teil muss man mit drastischen Einbußen rechnen. Wie bereits im Kapitel 3 ausgeführt wurde, konnten Versuche mit 13 C-gelabelten Acetophenonen[94] Umlagerungen während der Willgerodt-Reaktion ausschließen. Auch die Tatsache, dass nur einfach oder nicht verzweigte Ketten die Reaktion eingehen, deutet auf einen Mechanismus aus Oxidations- und Reduktionsschritten hin[90]. Heute ist für die Bildung von Arylethanthiomorpholiden nach der Kindler-Variante der in Abbildung 71 skizzierte Reaktionsweg weitgehend anerkannt[137]: Enaminbildung des Ketons (r1), Thionierung des Enamins (r2), Tautomerisierung (r3), Bildung eines Aziridin-Ringes (r4), Umlagerung (r5) und Tautomerisierung (r6) zum Thioamid. 72 Theoretischer Teil 4. Domino-Prozesse mit der Willgerodt-Kindler-Reaktion O Schwefel 81 X S X N O r6 81 r1 N X SH X N O O r2 SH N X r5 S O r3 N N X H S O r4 X O Abbildung 71: Bildung von 2-Aryl-ethanhiomorpholiden Für eine Oxidations-Reduktions-Sequenz entlang einer Kette mit mehr als zwei Kohlenstoffen sind die beiden in Abb. 72 und 73 dargestellten, unabhängigen Mechanismen vorgeschlagen worden. Nach Carmack und DeTar[95] (1946) leitet ebenfalls Enaminbildung (r1, r2) die Reaktionssequenz ein. Die postulierten Eliminierungen zu Acetylenen (r3 und r6) erscheinen aber, ebenso wie die AlkinAminierungen (r4 und r6), unter den gegebenen Reaktionsbedingungen gewagt. S O Ar Ar Schwefel NHR2 NHR2 r1 R HNR2 r7 R Ar Ar HNR2 r6 HNR2 r3 Ar N R Ar H2O r2 N R Schwefel r8 R N OH R Ar R N R r4 Ar R N r5 R Ar R N R Abbildung 72: Mechanismus von Carmack und DeTar 73 Theoretischer Teil 4. Domino-Prozesse mit der Willgerodt-Kindler-Reaktion King und McMillan[96] favorisieren Thionierung des Ketons (r1) gegenüber der Enaminbildung zum Beginn der Sequenz. Durch Reduktion zum Thiol (r2 und r5) und dessen Eliminierung (r3 und r6) sowie Olefinthionierung (r4) wird die Wanderung an das Ende der Kette erreicht, wobei die Amidierung (r8) einer potentiellen Dithiosäure die Sequenz beendet. O S NHR2 Ar Ar Schwefel N R R r8 r1 S S Ar SH Ar r2 r7 SH Ar Ar r6 r3 Ar r4 Ar S r5 Ar SH Abbildung 73: Mechanismus von King und McMillan Angesichts der Bildung von Thiophenen aus isomeren Arylbutylonen, wie sie bereits bei der Synthese von Benzo[a]pyrencarbonsäuren (Kapitel 3) beobachtet und diskutiert wurde, wird hier der Mechanismus von King und McMillan favorisiert. Ähnliche Beobachtungen von Asinger et al.[91], nach denen zur Herstellung von Phenylbuttersäurethiomorpholid (89) alle drei isomeren Phenylbutanone (88a,b,c) eingesetzt werden können und nach denen das hierbei auftretende Thiophen (90) auch unabhängig aus Phenylbutansäurethiomorpholid (89) erhalten wird (vgl. Abb. 53, Kapitel 3, S. 49), stützen ebenfalls den Vorschlag von King und McMillan. Darauf aufbauend postulierte Asinger et al. die Bildung von Thiophenen aus den Thioamiden nach folgendem, in Abbildung 73 dargestelltem, Mechanismus. Schlüsselreaktionen sind hier erschöpfende Thionierungen (r1 und r2) in der α-Position des Thioamides und später von Thioketonen (r4 und r5). Für die Redox-Kaskade ist die Reversibilität der Einzelschritte entscheidend, sie ermöglicht die Dethionierungen (r5 und r6) und damit die 74 Theoretischer Teil 4. Domino-Prozesse mit der Willgerodt-Kindler-Reaktion Verschiebung des oxidierten Zentrums bis zum cyclisierbaren 1,4-Dithioketon (r7). Außer Acht gelassen hat Asinger aber die Möglichkeit der direkten Thionierung in Benzyl-Stellung, obwohl eine solche bei Methyl- und Ethylarylen unter WillgerodtKindler-Bedingungen[139] die einzige Alternative scheint. S Ar N R Schwefel R Ar r8 S S N SH R Ar R r7 beinhaltet die analogen an C-2 und C-3 erfolgten Schritte r4 bis r6 r2 S Ar N HS SH R R S r7 S S Ar N R R r6 S S R N R r3 Ar R N R NHR2 r1 Ar S S S SH S N R R Ar r4 S N R Ar R S N SH R r5 R Abbildung 74: Bildung von Thiophenen nach Asinger Gelingt es, die von King und McMillan oder Asinger bei der Willgerodt-KindlerReaktion als Intermediate postulierten Thiolate in einer Konkurrenzreaktion abzufangen, würde dies nicht nur die von ihnen vorgeschlagenen Mechanismen stützen, es könnte auch interessante heterocyclische Strukturen hervorbringen. Daher soll nach einer dafür geeigneten Konkurrenzreaktion gesucht werden. Brown[90] zitiert bei Willgerodt-Kindler-Reaktionen mit halogenaryl-substituierten Ethanonen relativ geringe und bei Halogen-Naphthalinethanonen keine Bildung von Thioamiden. Daraus kann geschlossen werden, dass gerade bei den reaktiveren Naphthalinhalogeniden nukleophile, aromatische Substitutionen eingetreten sind. Auf Grund dessen sollte ein intermediäres Schwefelnukleophil auch intramolekulare, nukleophile Substitution eingehen können. 75 Theoretischer Teil 4. Domino-Prozesse mit der Willgerodt-Kindler-Reaktion 4.2. Syntheseplanung Für die Planung intramolekularer, nukleophiler, aromatischer Substitutionen an Arylalkylcarbonylen ist aus sterischen Gründen die Positionierung der Abgangsgruppe in ortho-Position zum Alkanon prädestiniert. Weiter wird für Butanone eine Vielfalt von Gleichgewichts-Reaktionen postuliert (vgl. Abb. 74), welche hier die gewünschten Abfangreaktionen herbeiführen könnten. Damit bieten sich ortho-substituierte Arylbutanone als sinnvolle Testsubstanzen für die konkurrierenden Substitutionen unter Willgerodt-Kindler-Bedingungen an. Die im Mechanismus nach Asinger postulierten Schwefel-Intermediate (vgl. Abb. 74) stellen in einer aromatischen Substitution relativ starke Nukleophile dar (Reaktivität ausgesuchter Nucleophile: NH2- > Ph3C- >ArS- > RO- > R2NH > ArO- > OH- >NH3 > I[140] ). Trotzdem sollten einfache, nicht aktivierte 2-Chlorarylbutanone mit Thiolaten keine aromatische Substitution eingehen, da solche Reaktionen nur in polaren Lösungsmitteln[140], wie DMF, DMSO und HMPT oder unter Übergangmetall-Katalyse (z.B. Pd, Cu), beschrieben sind. Aktivierung für die Substitution kann aber effektiv durch elektronenziehende Substituenten erreicht werden. O N O O OH 82 % O Cl O N 127 126 O O H N Cl + 128 O KOH + 125 N N O N 94 % 129 130 Abbildung 75: Nukleophile Substitution an Chlornitrobenzolen Mit Nitrogruppen in para- bzw. ortho- Position zum Chlor erfolgt durch Nukleophile, wie z.B. Phenol[141] (126), guter Umsatz (vgl. Abb. 75). Zu berücksichtigen ist die 76 Theoretischer Teil 4. Domino-Prozesse mit der Willgerodt-Kindler-Reaktion unerwünschte Substitution durch das als Lösungsmittel zugesetzte Amin, die, wie von Finkelstein[142] für ortho-Chlornitrobenzol (128) und Piperidin (129) beschrieben, eventuell eintreten kann. Gleichermaßen reaktive Substrate für nukleophile, aromatische Substitutionen sind N-Heterocyclen, hierbei sind vor allem die 2- bzw. 4-Position von Pyridinen hinsichtlich des aktivierenden Effektes des Heteroatoms von Bedeutung. Chloride verfügen im Allgemeinen über recht gute, Alkoxy-Gruppen dagegen über schlechtere nukleofuge Eigenschaften (nukleofuge Abgangsgruppen: F > OTs > Cl ≥ Br, I > OR, NR2, S nach Lit.[140]). Somit ergibt sich die folgende Zusammenstellung von ortho-substituierten 4-(Aryl)butanonen als Testsubstanzen: Cl O Cl O CH3 H3C O CH3 O 131 O N O 132 Cl CH3 N 134 Cl O O CH3 N O 133 O CH3 N 135 Abbildung 76: Testsubstanzen für die Willgerodt-Kindler-Reaktion Bei der Verbindung 131 sollte nukleophile Substitution ausgeschlossen sein, wodurch mit dieser Blindprobe alternative Reaktionswege erkennbar sein würden, falls von Willgerodt-Kindler-Reaktion abweichende Produkte isoliert würden. 132 erfährt massive Aktivierung durch die Nitro-Gruppe in para-Position und lässt eine Substitutions-Reaktion als sehr wahrscheinlich erscheinen, während die metaPositionierung der Nitrogruppe dies in 133 nicht vermag. Mit den Pyridin-Derivaten 134 und 135 werden Verbindungen mit unterschiedlich guten Abgangsgruppen getestet. 77 Theoretischer Teil 4.2.1. 4. Domino-Prozesse mit der Willgerodt-Kindler-Reaktion Syntheseplanung der Edukte Wie schon bei der Funktionalisierung von Benzo[a]pyren (3) und zur Herstellung der Testsubstanzen für die Favorskii-Reaktion bietet sich auch hier die Heck-Reaktion mit dem Allylalkohol 78 an, um 4-Aryl-butan-2-one zu generieren. Dies erfordert Zugang zu den entsprechenden Chlor-Iod-Aryl-Verbindungen. Cl I Cl OH O 78 136 Cl Cl NH2 O N 131 (95 %) I KI/ NaNO2 O O N 78 O 139, 140 (59-68 %) 137, 138 Cl OH O N O O 132, 133 (89 %) Abbildung 77: Herstellung der Testsubstanzen, Teil A 1-Chlor-2-iod-benzol (136) ist kommerziell erhältlich. Durch Sandmeyer-Reaktion aus den Anilinen 137 und 138 sollen die Chlor-iod-nitrobenzole 139 und 140 erhalten werden. Zur Synthese von 4-Chlor-3-iod-pyridin (144) besteht die Möglichkeit, 4-Chlorpyridin direkt mit elementarem Iod nach vorheriger Deprotonierung durch LDA zu iodieren[143]. Einfacher erscheint jedoch eine zweistufige Synthese, bei der 4-Pyridon (141) in basischer, wässeriger Lösung mit Iod und Kaliumiodid[144] umgesetzt werden kann, um dann am resultierenden 4-Hydroxy-3-iod-pyridin (142) mit PCl5 in POCl3 einen Hydroxy/Chlor-Austausch[145] zum Chlorpyridin 144 vorzunehmen. Aus 4-Chlor3-iod-pyridin (144) ermöglicht nukleophile Substitution mit Methanolat-Lösung den Zugang zu 3-Iod-4-methoxy-pyridin (145), welches ebenfalls der Heck-Reaktion zugeführt werden soll. 78 Theoretischer Teil 4. Domino-Prozesse mit der Willgerodt-Kindler-Reaktion O N H 141 OH OH I2/KI H2O Na2CO3 I I + N I N 143 (52 %) 142 (36 %) PCl5 POCl3 OH Cl I Cl O 78 N 135 (65 %) N 144 (89 %) NaMeO MeOH H3C OH O I N 145 (99 %) H3C O O 78 N 134 (63 %) Abbildung 78: Herstellung der Testsubstanzen, Teil B Die so erhaltenen Chlorarylbutan-2-one (vgl. Abb. 77, 78) sollen zur Umsetzung des präparativen Konzeptes der Willgerodt-Kindler-Reaktion zugeführt werden. 79 Theoretischer Teil 4. Domino-Prozesse mit der Willgerodt-Kindler-Reaktion 4.3. Chloraryl-substituierte Methylketone unter den Bedingungen der Willgerodt-Kindler-Reaktion 4.3.1. Synthese der Edukte Chlor-2-iod-4-nitrobenzol (139) und Chlor-2-iod-5-nitrobenzol (140) werden durch Zugabe von Kaliumiodid zu einer frischen, schwefelsauren Suspension der Diazoniumsalze aus 137 bzw. 138 in 68 %iger und 64 %iger Ausbeute erhalten. Wie das kommerziell erhältliche ortho-Chloriodbenzol (136) werden die Chlor-iodnitro-benzole 139 und 140 in DMF mit drei Äquivalenten Buten-3-ol (78), 5 mol% Palladiumacetat, Lithiumchlorid und einem Überschuss an Triethylamin 20 h bei 120° C gerührt. Wässerige Aufarbeitung liefert die Heck-Produkte: 4-(2-Chlorphenyl)butyl-2-on (131, 95 %), 4-(2-Chlor-5-nitro-phenyl)butyl-2-on (132, 87 %) und 4-(2-Chlor-4-nitro-phenyl)butyl-2-on (133, 89 %). 3-Iod-4-hydroxypyridin (142) ist bei der Iodierung von 4-Pyridon (141) in basischer, wässeriger Lösung nicht das einzige Produkt. Leider ist 3-Iod-4-hydroxy-pyridin (142) elektronenreicher als das Edukt und wird im Verlauf der Umsetzung bevorzugt iodiert. Daher ist nach dieser Methode präparativ eine grössere Ausbeute als 30 - 40 % an monoiodiertem Produkt nicht erreichbar und 3,5-Diiod-4-hydroxy-pyridin (143) ist das Hauptprodukt. Wird das gut getrocknete Iod-pyridon 142 zusammen mit Phosphorpentachlorid in Phosphorylchlorid unter Rückfluss erhitzt, so wird nach vorsichtiger Hydrolyse und Neutralisation das 4-Chlor-3-iod-pyridin (144) in 89 %iger Ausbeute erhalten und kann durch analoge, Palladium-katalysierte Umsetzung mit 78 zu 65% in 4-(4-Chlorpyridin-3-yl)-butan-2-on (155) umgewandelt werden. Behandlung von 144 mit frisch bereiteter Methanolat-Lösung liefert glatte Chloridsubstitution zu 145, das ebenfalls der Heck-Reaktion mit 78 zugeführt wird, was 134 in 60%iger Ausbeute liefert. Sämtliche Iodide sind literaturbekannt und werden anhand ihrer NMR-Spektren identifiziert, während die Arylbutanone über NMR-, MSund IR-Spektroskopie sowie Elementaranalyse bzw. HRMS vollständig charakterisiert sind. 80 Theoretischer Teil 4.3.2. 4. Domino-Prozesse mit der Willgerodt-Kindler-Reaktion Chloraryl-substituierte Methylketone unter den Bedingungen der Willgerodt-Kindler-Reaktion Das erste Experiment soll eine Blindprobe sein und wird mit 4-(2-Chlorphenyl)butan-2on (131) durchgeführt. Hierzu wird 131 im Schraubdeckelgefäß unter Argon mit drei Äquivalenten Schwefel versetzt und 6 h in Morpholin (81) bei 130° C gerührt. Die anschließende Flash-Chromatographie liefert zwei Produkte: Cl Cl O 131 6 h, 130° C Cl S Schwefel 81 N 146 (59 %) + O S N O 147 (20 %) Abbildung 79: 2-Chlorbenzol (131) als Substituent Das 1H-NMR-Spektrum der ersten Fraktion (20%) zeigt nur zwei Signale unterhalb von 6.0 ppm. Diese 4H-Multipletts werden einem Morpholinyl-Ring zugeordnet. Die sechs verbleibenden Signale geben das ABCD-System eines ortho-substituierten Phenylrings sowie einen 2,5-substituierten Thiophenring durch zwei 1H-Dubletts bei 6.13 ppm und 7.13 ppm wieder. Demzufolge ist die Reaktion zum Thiophenylmorpholin 147 (Abb. 79) erfolgt. Das Massenspektrum bestätigt durch den Molekülpeak bei 279 m/z den Verbleib des Chloratoms im Molekül. Das 1H-NMR der zweiten Fraktion (59 %) ist signalreicher; es zeigt vier aromatische Protonen und drei zusammengehörige CH2-Gruppen in Form von zwei 2H-Signalen mit Triplett-Grobstruktur (3.76 ppm und 4.33 ppm) und einem 2H-Multiplett (1.92 – 2.12 ppm) an. Auch hier ist ein Morpholinyl-Ring durch zwei 4H-Multipletts (2.80 – 2.94 ppm und 3.61 – 371 ppm) zu identifizieren. Zusammen mit dem Massenspektrum, das einen Molekülpeak (283 m/z) mit 22 % und einen um die 35 Masseneinheiten des Chloratoms erniedrigten Basispeak bei 248 m/z zeigt, wird das Vorliegen von 4-(2-Chlorphenyl)-butansäurethiomorhpolid (146, vgl. Abb.79) bestätigt. Wie erwartet, erweist sich das 4-(2-Chlorphenyl)butan-2-on (131) als ungeeignet zum Abfangen von Nukleophilen, die Reaktion hat den normalen Verlauf einer Willgerodt-KindlerReaktion genommen. Es sind ebenfalls keine neuen, signifikanten, durch den 2-Chloraryl-Substituenten eröffneten, Nebenreaktionen festzustellen. 81 Theoretischer Teil 4. Domino-Prozesse mit der Willgerodt-Kindler-Reaktion Nach der Umsetzung der Nitrochlorphenyl-Derivate 132 und 133 mit drei Äquivalenten Schwefel in Morpholin bei 130° C zeigen die 1H-NMR-Spektren der Rohprodukte im Alkylbereich hauptsächlich einen Satz von Morpholinyl-Signalen, was zusammen mit fünf Signalen im Aromatenbereich auf die Bildung der Thiophenylmorpholine 148 und 149 hindeutet. Cl S Cl O N O 132, 133 O Schwefel 81 N O N O 150, 151 6 h, 130° C O Cl H2N S N O 148, 149 (50 -60 %) Abbildung 80: Chlornitrobenzole als Substituenten Die Stofftrennung durch Flash-Chromatographie gestaltet sich schwierig, aber durch mehrfache Reinigung unter 1H-NMR-Kontrolle konnten die Hauptfraktionen mit 50 - 60 % isoliert werden. Sie werden durch NMR-Experimente eindeutig als Thiophenylmorpholide der dreifach substituierten Benzole identifiziert. Die Massenspektren zeigen nicht den erwarteten Molekülpeak bei 324.87 m/z, sondern einen bei 294.80 m/z, so dass vollständige Reduktion der Nitrogruppe zum Amin eingetreten sein muss (vgl. Abb. 80). Überaus erstaunlich ist die Beobachtung, dass bei den Chlornitrobenzolen 132 und 133 keine Bildung von Buttersäurethiomorpholiden (150, 151) eintritt. Das eigentliche Produkt der Willgerodt-Kindler-Reaktion kann nicht isoliert werden. Darüber hinaus muss die Reduktion der Nitrogruppe sehr schnell erfolgt sein, da auch eine Substitution von Chlorid durch Morpholin nicht festzustellen ist (vgl. Abb. 75). 4-(2-Methoxypyridin-3-yl)butanon (134) liefert unter denselben Reaktionsbedingungen nur ein isolierbares Hauptprodukt in 46%iger Ausbeute (vgl. Abb. 81). Es wird im 1 H-NMR-Spektrum durch das 3H-Singulett bei 3.87 ppm und durch zwei 1H-Dubletts bei 6.77 ppm und 8.37 ppm sowie ein Singulett bei 8.25 ppm als MethoxypyridinDerivat ausgewiesen. Durch die Spinsysteme der Alkylkette und eines MorpholinRinges wird das Willgerodt-Kindler-Produkt 152 eindeutig identifiziert. Eine ganze Reihe weiterer Produkte ist zu so geringem Prozentsatz vorhanden, dass ihre Charakterisierung nicht gelingt. 82 Theoretischer Teil H3C 4. Domino-Prozesse mit der Willgerodt-Kindler-Reaktion O N O H3C Schwefel 81 O S N N 6 h, 130° C 152 (46 %) O 134 Abbildung 81: Methoxypyridyl 134 unter Willgerodt-Kindler-Bedingungen Wird nun das Butan-2-on 135 mit Schwefel in Morpholin 6 h bei 130° C gerührt und das Morpholin (81) unter vermindertem Druck abdestilliert, so werden im 1H-NMR des Rohproduktes Spinsysteme von drei unterschiedlichen Pyridyl-Ringen mit einer Intensitätsverteilung von ca. 2/1/1 beobachtet. Die Pyridyle werden durch je drei Dubletts zwischen 7.70 und 7.81 ppm und drei Dubletts zwischen 8.33 und 8.50 ppm sowie durch drei Singuletts zwischen 8.92 und 9.00 ppm wiedergegeben. O Cl N O S Schwefel 81 6 h, 130° C S N 153 (46 %) 135 N O N S + S N 154 (26 %) Abbildung 82: 4-Chlorpyridinylbutan-2-on unter Willgerodt-Kindler-Bedingungen Durch mehrfache Flash-Chromatographie können zwei der drei Verbindungen in 46 %iger und 26 %iger Ausbeute isoliert werden (vgl. Abb. 82). Neben den Signalen der Pyridyle sind jeweils ein Singulett bei 6.36 ppm (153) und 6.54 ppm (154) und zwei Morpholinyl-Signale bei 3.24 ppm und 3.88 ppm (153) sowie bei 3.22 ppm und 3. 92 ppm (154) zu beobachten. Damit kann es sich weder um Buttersäurethiomorpholide noch um Thiophenylmorpholide handeln. Hier muss eine neue Reaktion eingetreten sein, wobei die isolierten Produkte sich im 1H-NMR-Spektrum dermaßen ähneln, dass sie auf den ersten Blick kaum unterscheidbar sind. Überraschend sind die gesamten Signale der Butylongruppe durch nur ein neues Singulett im Olefinbereich ersetzt worden. Mit den Informationen aus den 13 C-NMR-Spektren, in denen je 11 Signale registriert werden und somit jeweils zwei mehr als im Edukt-Spektrum, deutet dies auf eine Kondensation der Butylonkette und die Addition eines Morpholin-Ringes hin. Da 83 Theoretischer Teil 4. Domino-Prozesse mit der Willgerodt-Kindler-Reaktion die Massenspektren durch ihre Molekülpeaks (276 m/z, 100 %) auf zwei Schwefelatome im Molekül hindeuten, ergeben sich für die Isomere 153 und 154 die in Abbildung 83 und 84 zusammen mit den 13 C-NMR-Spektren dargestellten Strukturen, die von den HMQC- und HMBC-Experimenten bestätigt werden. Die Unterscheidung der Isomere gelingt gut über die Lage der Singuletts C-2 (153) bzw. C-1 (154) in den in Abbildung 83 und 84 abgebildeten 13C-NMR-Spektren, denn bei 153 sorgt die Bindung von C-2 sowohl zum Schwefel als auch zum Stickstoff für eine Carbonylkohlenstoff-ähnliche Tieffeld-Lage bei 162.9 ppm, während beim Isomer 154 C-1 bei einer für Heteroaromaten üblichen chemischen Verschiebung von 132.3 ppm zu finden ist. S 7 1 6 N 160 150 140 130 S 4 120 N 110 O 100 90 80 70 60 50 (ppm) Abbildung 83:13C-NMR-Spektrum des Isomeres 153 (100 MHz) 84 Theoretischer Teil 4. Domino-Prozesse mit der Willgerodt-Kindler-Reaktion O N S 7 6 N 160 S 4 150 140 2 130 120 110 100 90 80 70 60 50 (ppm) Abbildung 84: 13C-NMR-Spektrum des Isomeres 154 (100 MHz) Die mit 4-(2-Chlorpyridinyl)butan-2-on (135) so erfolgreich durchgeführte intramolekulare, nukleophile Substitution legt weitere Testreaktionen mit anderen Pyridinen nahe. Wie die Abbildung 85 zeigt, sind weitere Testsubstanzen hergestellt und eingesetzt worden. OH Cl I I I N 143 PCl5 POCl3 15 O N N 144 155 (78 %) OH Cl OH Cl I I N 156 (81%) Cl 78 O N O 157 (70 %) Abbildung 85: Weitere Testverbindungen in der Willgerodt-Kindler-Reaktion 85 Theoretischer Teil 4. Domino-Prozesse mit der Willgerodt-Kindler-Reaktion Das 5-(2-Chlorpyridn-3-yl)pentan-2-on (155), das aus Heck-Reaktion mit dem Homoallyl-Alkohol 15 hervorgegangen ist, soll den Einfluss der Kettenverlängerung auf die Reaktion zeigen. Auch das analog zum Monoiodid 144 durch Chlor/HydroxidAustausch und Heck-Reaktion erhaltene Substrat 156 wird getestet. Aus den Umsetzungen von 155 und 157 mit Schwefel in siedendem Morpholin konnten aber keine definierten Produkte erhalten werden. 4.4. Diskussion Die Willgerodt-Kindler-Reaktion ist eine seit langem bekannte und häufig eingesetzte Reaktion. Werden allerdings wie hier Alkylketten mit mehr als drei Kohlenstoffatomen eingesetzt, so treten Konkurrenzreaktionen mehr und mehr in den Vordergrund. Die Untersuchung solcher Nebenprodukte, wie z.B. in Kapitel 3.2, ist noch bis heute sehr vernachlässigt. Während mit chloraryl-substituiertem Pentan-2-on 155 kein Produkt isoliert werden konnte, zeigen chloraryl-substituierte Butan-2-one interessante Ergebnisse. Durch den Einsatz von einfachem 4-(2-Chlorphenyl)butan-2-on (131) werden das typische Thiomorpholid 146 und das Thiophen 147 isoliert. Geht man zu 4-(Chlornitrophenyl)butan-2-onen (132, 133) über, ändert sich das Bild. Thioamide wie 150 oder 151, als typische Reaktionsprodukte der Willgerodt-Kindler-Reaktion, können nicht isoliert werden, stattdessen werden die Thiophene 148 und 149 erhalten, wobei die Nitrophenyle vollständig zu Anilinen reduziert sind. Die Reduktion muss relativ rasch erfolgt sein, denn die zu erwartende Substitution des Chlorides etwa durch Morpholin (vgl. Abb.75) wird nicht beobachtet, was auf den schnellen Verlust des aktivierenden Einflusses der Nitrogruppe schließen lässt. Eventuell verfügt Schwefel in Morpholin bereits über das dazu ausreichende Redoxpotential, so wie es bei der Reduktion von 2-Ethyl-Nitrobenzol durch Schwefel und Natriumhydroxid in siedendem Aceton der Fall ist[146]. Während 4-(4-Methoxypyridin-3-yl)butan-2-on (134) die „normale“ Reaktion zum Thiomorpholid 152 eingeht, beobachtet man bei 4-(4-Chlorpyridin-3-yl)butan-2-on 86 Theoretischer Teil 4. Domino-Prozesse mit der Willgerodt-Kindler-Reaktion (135) eine erstaunliche Reaktionskaskade. Im Folgenden sollen mechanistische Überlegungen zur Bildung von 2- bzw. 3-Morpholin-4-yl-3,8-dithia-5-aza-cyclopenta[a]indenen (153, 154) aus 135 angestellt werden. O Cl O Cl S N S N N 135 S 158 N O N S + S N N 153 (46 %) 154 (26 %) O Abbildung 86: Postulierter Verlauf der Reaktion von 135 Das Experiment mit dem 2-Chlorphenyl-substituierten Butan-2-on 131 liefert ausschließlich 146 und 147, die normalen Produkte der Willgerodt-Kindler-Reaktion; dies lässt die Beteiligung anderer Mechanismen als nukleophile, aromatische Substitution zum Chlor/Schwefel-Austausch als unwahrscheinlich erscheinen. Auch wenn das Thioamid 158 bei der Umsetzung von 135 (vgl. Abb. 86) nicht beobachtet werden kann, so wird dennoch, ebenso wie bei Asinger zur Bildung von Thiophenen, die vorgeschaltete Umsetzung zu 158 vermutet und von ihm ausgehend die weitere Reaktion formuliert. Das Morpholid 158 besitzt gegenüber Schwefel zwei reaktive Zentren; einmal die αPosition des Amides und dann die Benzyl-Position. Auf Grund der im Vergleich zu Amiden hohen α-Acidität, die wie bei Thioketonen in der geringen Neigung[147] zur Ausbildung von pp-pp-Doppelbindungen des Schwefels zu suchen ist, wird hier analog zum Mechanismus von Asinger (vgl. Abb. 73) von der einleitenden Thionierung am Amid ausgegangen (siehe Abb. 87). 87 Theoretischer Teil 4. Domino-Prozesse mit der Willgerodt-Kindler-Reaktion O Cl N S Schwefel 81 S N 153 N 135 Schwefel 81 O -H2S N Cl H S S Schwefel N S S O S SH N 165 N 160 O + -H N O Cl S N O S S N S S SH SH N 164 N 161 O O - Cl O SH N N 166 N 158 Cl O - N S S Schwefel N S SH H N 162 N 163 Abbildung 87: Bildung des 2-Morpholin-4-yl-3,8-dithia-5-aza-cyclopenta[a]indens (153) Sobald durch die Redox-Kaskade das C-3 Atom oxidiert ist (160), ist die Deprotonierung zum Thioenolat 161 denkbar, wodurch wahrscheinlich sofort das Chlorid im Pyridyl-Ring nukleophil verdrängt wird. Das Intermediat 162 kann sich durch eine sigmatrope [1,5]-Wasserstoff-Verschiebung unter Aromatisierung zu 163 stabilisieren. Wird 163 durch weitere Thionierung am Thiophen-Ring aktiviert, ist Cyclisierung (166) und abschließende Aromatisierung (153) möglich, sobald durch 88 Theoretischer Teil 4. Domino-Prozesse mit der Willgerodt-Kindler-Reaktion Ketoenol-Tautomerie 165 vorliegt. Gestützt wird der Reaktionsweg durch die zahlreichen Beschreibungen alternativer Thiophen-Synthesen, bei denen die Cyclisierung durch Kondensation von 1,4-Dithioketonen bzw. 4-Thiooxo-thiobutanamiden[148] (Tautomere-Form von 165) realisiert wird. Eine denkbare Alternative zum obigen Mechanismus ist eine elektrophile, aromatische Substitution zur Cyclisierung von 163. Sie käme ohne Thionierung des Aromaten aus, wenn das Thioenolat in Form eines Polysulfides vorläge und so – ähnlich dem Triiodid aus elementarem Iod und Iodid – elektrophile Eigenschaften erlangen könnte. Im Folgenden soll die Bildung der zwei Isomere 153 und 154 im Mechanismus berücksichtigt werden. Als Schlüsselschritt für die Willgerodt-Kindler-Reaktion von Ethanonen (vgl. Abb. 71) wird nach der Thionierung des Enamins und dessen Tautomerisierung die Bildung eines Aziridin-Ringes (r4) angenommen, aus dem sich dann durch Umlagerung das Thiomorpholid bildet (r5). Wenn also Aziridin-Ringe mit Thiomorpholiden im Gleichgewicht stehen, kann der Morpholinyl-Ring über diese Zwischenstufe zum C-2 Atom wandern. Im oben vorgeschlagenen Mechanismus (vgl. Abb. 87) stellen die Strukturen 159, 160 und 165 Thioamide mit freier α-Position dar. Von dort aus kann die Isomerisierung erfolgen. O O N N S S SH S S N 154 N 165 O O N S S SH H S O S N N 167 N SH S N 169 S SH N 168 Abbildung 88: Bildung des 1-Morpholin-4-yl-3,8-dithia-5-aza-cyclopenta[a]indens (154) 89 Theoretischer Teil 4. Domino-Prozesse mit der Willgerodt-Kindler-Reaktion Die Abbildung 88 zeigt beispielhaft die Bildung eines Aziridin-Ringes an der Struktur 165 und skizziert den weiteren, möglichen Reaktionsverlauf. Da durch die Wanderung des Morpholinyls der elektrophile Thioaldehyd 168 erhalten wird, ist der nukleophile Angriff durch das Thioenolat eine konsequente Folge. Die anschließende Aromatisierung unter Schwefelwasserstoff-Abspaltung liefert dann das Isomer 154. 4.5. Zusammenfassung Die mit kurzkettigen (1-3 C-Atome) Aryl-alkylketonen und -alkylaldehyden zum Teil guten bis sehr guten Ausbeuten[90] an Thiomorpholiden nach der Willgerodt-KindlerReaktion können bei den hier eingesetzten Butan-2-onen nicht beobachtet werden. Bei dem Einsatz der vorgestellten Butan-2-one konnte nur im Fall von 4-(4-Methoxypyridin-3-yl)butan-2-on (134) das Thiomorpholid 152 in 49 %iger Ausbeute als einziges Produkt isoliert werden. In allen anderen Fällen treten andere Reaktionen in den Vordergrund, meist die Kondensation der Alkylkette zu einem Thiophen. Unter den nicht optimierten Reaktionsbedingungen werden zum Teil 2-Amidyl-5-arylthiophene in 20 bis 40 %iger Ausbeute erhalten, so dass durch erfolgreiche Optimierung über den Einsatz der Reaktion bei gegebener Fragestellung nachgedacht werden kann. Ausgehend von der Aufgabenstellung kann beim Einsatz von Butan-2-on mit einer elektronenarmen Chlorpyridin-3-yl-Gruppe am Kettenende durch die Bedingungen der Willgerodt-Kindler-Reaktion tatsächlich das Chlorid nukleophil verdrängt werden. Durch einen Domino-Prozess mit einer erheblichen Zahl von Teilreaktionen werden durch Redox-Prozesse und nukleophile Substitution die Aza-dithia-heterocyclen 153 und 154 erhalten (siehe Abb. 89). 90 Theoretischer Teil 4. Domino-Prozesse mit der Willgerodt-Kindler-Reaktion Die isolierten 2- bzw. 3-Morpholin-4-yl-3,8-dithia-5-aza-cyclopenta[a]indene (153 und 154) stellen neue heterocyclische Verbindungen dar, die im Ring-Index bisher nicht aufgenommen sind. Es erscheint erfolgsversprechend in Zukunft auch Naphthalinyl-, Chinolinyl- oder Pyrimidinyl-Butanone in der Willgerodt-Kindler-Reaktion einzusetzen, da so voraussichtlich eine Fülle neuer heterocyclischer Verbindungen zugänglich ist. O S N N O S N 153 S S N 154 Abbildung 89: Kondensationsprodukte eines Butanons unter Willgerodt-KindlerBedingungen Bis heute ist der Mechanismus der Willgerodt-Kindler-Reaktion nicht vollständig geklärt; bei der großen Anzahl an verschiedenen Substraten ist nicht von einem einheitlichen Mechanismus auszugehen. Doch durch Abfangen der Thiolate durch intramolekulare, nukleophile, aromatische Substitution wird der von Asinger vorgeschlagene Mechanismus zur Bildung von Thiomorpholiden und Thiophenen aus Butanonen gestützt. 91 Theoretischer Teil 5. 5. Gold(III)-katalysierte Hydroaminierungen von Alkinen Gold(III)-katalysierte Hydroaminierungen von Alkinen 5.1. Einleitung und Problemstellung Die Tatsache, dass Gold bis vor kurzem noch für katalytisch tot gehalten wurde[149], lässt nutzbringende Gold-katalysierte Prozesse umso interessanter erscheinen. Neue Gold(III)-katalysierte Transformationen von Methyl-propargyl-ethern in α,β-ungesättigte Ketone[150] sowie Hydroaminierungen[151] von Acetylen zeichnen sich durch hohe Effizienz aus und sind zudem bei äußerst milden Reaktionsbedingungen durchführbar[152]. Bisher wurden solche Reaktionen aber nicht zum Aufbau komplexer Strukturen eingesetzt. Die Abbildung 90 zeigt die Möglichkeiten der Transformation von Propargylethern auf. R1 R2 O Me R3 170a-e NaAuCl4 MeOH / 10 % H2O 1 - 10 h RFT 21 - 91 % R1 R 2 O R1 R2 O Me O R3 + O Me R3 172 171 - MeOH 170a 170b 170c 170d 170e R1 = H; R1 = n-C6H13; R1 = C2H5; R1 = n-C5H11; R1 = CH3; R2 = H; R3 = n-C6H13 R2 = H; R3 = H R2 = H; R3 = Ph R2 = H; R3 = n-C4H9 R2 = CH3; R3 = n-C6H13 171 172 173a 173b 173c R3 R2 O R3 173a-c Abbildung 90: Methyl-propargyl-ether in der Gold(III)-Katalyse Zur Reaktion wurden die Substrate 170a-e mit 5 mol% Natriumtetrachloroaurat bis zu 10 h in wässerigem Methanol unter Rückfluss erhitzt. Auf diese Weise können durch den Einsatz dialkylsubstituierter Propargylether α,β-ungesättigte Ketone wie 173a-c erhalten werden, durch weniger sterisch beladene Substrate ergeben sich Ketone wie 92 Theoretischer Teil 5. Gold(III)-katalysierte Hydroaminierungen von Alkinen 171 und 172. Intramolekulare Varianten dieser Reaktion mit komplexeren Verbindungen sind bisher unbekannt. Alkylamin-substituierte Acetylene wie 174 bis 176 werden in Acetonitril mit Gold(III)Salzen intramolekular cyclisiert; dabei können teilweise durch weniger als 5% des Gold-Katalysators bereits bei Raumtemperatur nahezu quantitative Umsätze erzielt werden. Die Abbildung 91 verdeutlicht wie einfache, unverzweigte Substrate diese neuartige Reaktion eingehen. Die Art der Cyclisierung scheint hierbei vom Abstand des Acetylens zum Amin abhängig zu sein. Nach Utimoto[153] erfolgt sie bei 174 offensichtlich ausschließlich nach einem 6-exo-dig-Prozess. Tautomerisierung des Enamins führt dann zur Isolierung des Imins 177. Amine vom Typ 175 gehen ausschließlich 5-exo-dig-Reaktion ein, tautomerisieren dann aber zu Verbindungen des Typs 178, während die um eine CH2-Gruppe verkürzten Substrate wie 176 einem 5-endo-dig-Prozess unterliegen. H2 N R1 R2 174 NH2 R1 R2 175 NH2 R1 R2 176 NaAuCl4 MeCN 1h RFT 64 - 90 % NaAuCl4 MeCN 1h RFT 90 % R1 N 177 R1 N R2 = H R2 = Me R2 = n-C6H13 R2 = H R1 = n-C7H15; R2 = H R2 R1 = n-C6H11; R2 = Me 178 NaAuCl4 MeCN 1h RFT 90 % R2 R1 = n-C6H13; R1 = n-C5H11; R1 = H ; R1 = Ph ; R1 N R1 = n-C8H15; R2 = H R2 R1 = n-C7H11; R2 = Me 179 Abbildung 91: Intramolekulare Hydroaminierung von Acetylenen Utimoto formuliert für die obigen Reaktionen eine Wechselwirkung des Gold-Ions mit dem Acetylen (r1), wodurch die Elektrophilie des Acetylenes erhöht[154] und so die Addition des Amins herbeigeführt wird. Unklar wird gelassen, ob ein intermediärer Aurat-Substrat-Komplex[155] ausgebildet wird oder nicht. Nach Umprotonierung (r2) kann über Enamin-Imin-Tautomerie (r3) das 2,3,4,5-Tertahydropyridin-Derivat erhalten werden. 93 Theoretischer Teil 5. Gold(III)-katalysierte Hydroaminierungen von Alkinen Au(III) R1 +Au(III) H2N R1 r1 R2 H2N R1 -Au(III) r2 R2 R1 HN r3 R2 N R2 Abbildung 92: Mechanismus der Hydroaminierung nach Utimoto et al. Auch bei den hier beschriebenen Hydroaminierungen steht eine Anwendung auf komplexe Systeme noch aus. Untersuchenswert erscheint der Einsatz von benzanellierten Substraten, da auf diese Weise aus den Tetrahydropyridinen und Dihydropyrrolen der Abbildung 91 interessante heterocyclische Verbindungen zugänglich sein sollten. Wird den Substraten 174 und 175, wie in Abbildung 93 angedeutet, ein Benzolring anelliert, ist ein neuartiger Zugang zu Isochinolinen und Isoindolen erkennbar. R1 H2N R1 R2 N Au-kat. 174 R1 H2N 175 R2 177 R2 N Au-kat. R1 R2 178 Abbildung 93: Synthesepotential von Au-kat. Hydroaminierungen Isochinolin- und Indol-Alkaloide stellen die größten Gruppen der natürlichen Alkaloide dar und haben in der modernen Chemie einen entsprechenden Stellenwert erlangt[14,54]. Isochinolin-Alkaloide können z.B. aus Papaverazeen (Mohngewächsen) oder Catazeen (Kakteen) isoliert werden; der Grundkörper ist unter anderem durch BischlerNapieralski-Reaktion[156] (179), durch modifizierte Gabriel-Synthese oder, analog der Biosynthese, durch intramolekulare Mannich-Reaktion (Pictet-Sprengler, 181)[14] darstellbar (siehe Abb. 94). Auf Grund ihrer zum Teil ausgeprägten physiologischen 94 Theoretischer Teil 5. Gold(III)-katalysierte Hydroaminierungen von Alkinen Eigenschaften (z.B. Antitumor- und antibiotische Wirkung) sind Vertreter dieser Alkaloid-Klassen bis heute Ziel aufwendiger Synthesen[157,158]. H N R P2O5 O -H2O N 179 180 H H N R R R1 R O HCl R N R 181 182 R1 Abbildung 94: Synthese wichtiger Isochinolin-Alkaloid-Grundkörper Ist man neben dem schlichten Aufbau von N-Heterocyclen bemüht, durch Gold(III)Salze katalysierte, effektive, enantioselektive Synthesen zu etablieren, so wird der Zugang zu chiralen Vorläufern mit den in der Abbildung 93 skizzierten Topologien notwendig. Die Ugi-Reaktion ermöglicht den raschen Zugang zu nativen aber auch nicht nativen Dipeptiden mit den unterschiedlichsten Anwendungen[159,160,161]. Bei diesem Prozess handelt es sich um eine Reaktionskaskade, die als Vier-Komponenten-Reaktion (4CUR) ein Amin, einen Aldehyd oder ein Keton, ein Isocyanid und eine Carbonsäure zu einem N,N’-disubstituierten N-Acyl-α-Aminosäureamid verknüpft (vgl. Abb.95). O R1 NH2 + R3 R2 + R4 N C O + R5 OH O R2 R3 H N R5 N R4 R1 O 4C-UR r4 r1 R2 R1 R3 N H+ R2 r2 R1 N R3 R2 H R1 R3 N H R N 4 C + O R5 O r3 R3 R2 R1 N N R4 O O R5 H Abbildung 95: Mechanismus der 4C-UR 95 Theoretischer Teil 5. Gold(III)-katalysierte Hydroaminierungen von Alkinen Für den initiierenden Schritt hält man bei der 4C-UR die Imin-Bildung (r1) aus Carbonylkomponente und Amin. Nach Protonierung durch die Carbonsäure (r2) ist das Imin für die Addition (r3) des Isonitrils aktiviert, wobei dieses auch die Carbonsäure aufnimmt. Das so entstandene Intermediat lagert zum Endprodukt, dem Bisamid, um (r4). Setzt man an Stelle der Carbonsäure und des Amins eine α-Aminosäure ein, so wird der als Lösungsmittel fungierende Alkohol mit eingebaut. Man spricht von der Fünf-Zentren-Vier-Komponenten-Ugi-Reaktion (5C-4C-UR, vgl. Abb. 96), bei der durch Einsatz chiraler Aminosäuren in der Regel hohe Diastereoselektivitäten erzielt werden. Wie bei der 4C-UR wird hier die Bildung einer Schiffschen Base als erster Reaktionsschritt postuliert (r1). Da das Amin aber in Form einer α-Aminosäure eingesetzt wird, erfolgt Bildung eines Oxazolidinon-Ringes (r2). Dieser unterliegt α-Addition des Isocyanides und damit Ringerweiterung zum Morpholinon (r3), das abschließend durch den Alkohol nukleophil zum Endprodukt (r4 und r5), dem N-Acylα-Aminosäureamid, geöffnet wird. R2 R3 HO O + H2 N R4 NH O + R1 C N R4 5C-4C-UR R2 R3 R5OH R1 NH O R5 O r1 R2 R3 O N H O r5 R2 O R1 R3 O N H R4 N R2 O R3 R1 H R1 r4 r2 R2 R3 N H H O R4 O O O N O R1 C N r3 R4 N R4 R2 R3 N H H O O R4 O R1 Abbildung 96: Potentieller Mechanismus der 5C-4C-UR 96 Theoretischer Teil 5. Gold(III)-katalysierte Hydroaminierungen von Alkinen Das Reaktionsprodukt kann mit einem Diastereomerenüberschuss von bis zu 88 %[162] erhalten werden, wodurch eine äußerst effektive Möglichkeit zur unmittelbaren Nutzung chiraler α-Aminosäuren eröffnet wird. Dies ist bereits in zahlreichen Synthesen von Aminosäure-Derivaten zum Tragen gekommen[163,164,165]. Die durch die 5C-4C-UR realisierbaren Dipeptid-Strukturen sind über einen weiten Bereich variabel, hier sollen sie zum Aufbau der oben gesuchten Vorläufer für enantioselektive, Gold(III)-katalysierte Hydroaminierung von Acetylenen dienen. Dazu muss die Carbonylkomponenete mit dem Acetylen ausgestattet werden, da nur der Rest R3 bzw. R4 in entsprechender Nähe zum Amin der ehemaligen Aminosäure liegt (der Rest R1 kommt nicht in Frage, da er von der Aminosäure stammt). Als geeignet erscheinen ortho-Acetylenyl-substituierte Benzaldehyde; sie sind bereits zum Wolfram-katalysierten[166] Aufbau neuartiger, polycyclischer Verbindungen sowie zur Gold(III)chlorid-katalysierten Benzanellierung[167] eingesetzt worden und sind durch Sonogashira-Kupplung[168] von ortho-Brombenzaldehyd (183) mit Acetylenen zugänglich. Außerdem konnte von Dyker und Breitenstein[169] erstmalig gezeigt werden, dass auch Benzaldehyde mit sperrigen ortho-Substituenten die 5C-4C-UR eingehen, und dass sich dies positiv auf die Diastereoselektivität der Reaktion auswirkt. O O R2 H+ R1 R3 OH NH2 R4 R4 + N C O R2 N H Cyclisierung nach 5-exo-dig OH r1 + R O 2 N H O N O R3 R1 O R4 N O H R4 R3 R1 Au-kat. r2 H N O R2 O N R1 O R3 Cyclisierung nach 6-endo-dig Abbildung 97: Kombination der Ugi-Reaktion mit Gold-katalysierter Hydroaminierung Durch die Verwendung dieser Carbonylkomponenten ergäben sich nach Ugi-Reaktion (r1) die in Abbildung 98 dargestellten Dipeptid-Analoga. Jenachdem, welcher Cyclisierungs-Prozess hier zum Tragen kommt, sollten durch Gold(III)-Katalyse 97 Theoretischer Teil 5. Gold(III)-katalysierte Hydroaminierungen von Alkinen funktionalisierte Dihydroisoindole (5-exo-dig) oder Dihydroisochinolide (6-endo-dig) mit chiralen N-Substituenten zu verwirklichen sein. Als Lösungsmittel für die geplanten Ugi-Reaktionen bietet sich Methanol an, da es durch seine hohe Polarität sehr gut zum Lösen der Aminosäure geeignet ist. Das benötigte Isocyanid kann aus formylierten, primären Amiden durch Wasserabspaltung[160] erhalten werden. Wegen des Gefahrenpotentials dieser Verbindungen soll hier tert-Butylisonitril (184) eingesetzt werden, da es als einer der wenigen Isonitrile kommerziell erhältlich ist. Durch einen hinreichend großen Rest an der Aminosäure wird die Selektivität der Reaktion günstig beeinflusst, weshalb hier die Wahl auf das im Handel optisch rein und preiswert erhältliche L-Valin (185) fällt. Zur Sonogashira-Kupplung soll orthoBrombenzaldehyd (183) mit entsprechenden, terminalen Acetylenen umgesetzt werden. Hierzu bieten sich die im Handel befindlichen Vertreter Phenylacetylen (186) und Hexin (187) an. O H 186 O H 188 (83 %) Br O H 183 187 189 (32 %) Abbildung 98: Sonogashira-Kupplung Zusätzlich soll am Beispiel des Aldehydes 190 auch ein Ugi-Produkt mit PropargylSubstituenten unter Gold(III)-Katalyse getestet werden. Der literaturbekannte Aldehyd 190 wird durch Reaktion von Salicylaldehyd mit Propargylbromid erhalten und soll ein in Abbildung 99 gezeigtes Ugi-Reaktionsprodukt hervorbringen. 98 Theoretischer Teil 5. Gold(III)-katalysierte Hydroaminierungen von Alkinen O O H O Ugi-Rkt. O R4 N H R3 O N R2 H O 190 Abbildung 99: Ugi-Reaktion mit Propargylether 5.2. Gold(III)-katalysierte Hydroaminierung von Alkinen 5.2.1. Ugi-Reaktionen mit ortho-acetylierten Benzaldehyden Wird nach Dyker und Stirner[170] zu einer Suspension aus Phenylacetylen (186) und Kupfer(I)iodid in Triethylamin, Palladiumacetat, Triphenylphosphin das Substrat 183 gegeben und 10 h bei 80 ° C unter Argon gerührt, so erfolgt kein vollständiger Umsatz. Nach wässeriger Aufarbeitung gestaltet sich die Trennung der Aldehyde 183 und 188 durch Chromatographie schwierig. Werden dagegen nach 10 h abermals 10 % Phenylacetylen sowie Kupfer(I)iodid, Palladiumacetat, und Triphenylphospin zugesetzt und weitere 6 h gerührt, so ist 183 vollständig umgesetzt, und der Tolanaldehyd 188 kann durch kurze Flash-Chromatographie in 83 %iger Ausbeute erhalten werden. Bei der Herstellung von ortho-n-Hexinylbenzaldehyd (189) kann auf Grund unterschiedlicher Retentions-faktoren bei der Chromatographie auf eine verlängerte Reaktionszeit verzichtet werden; seine Herstellung gelingt mit 32 %iger Ausbeute. Die Aldehyde 188 und 189 können durch Vergleich der 1H-NMR-Spektren mit den Daten von Stirner identifiziert werden. Breitenstein[160] beschreibt einen geringen Einfluss der Temperatur auf die UgiReaktion, es hat sich aber zur Realisierung höherer Diastereoselektivitäten bewährt, 99 Theoretischer Teil 5. Gold(III)-katalysierte Hydroaminierungen von Alkinen eher tiefere Temperaturen (-30 – 20° C) und damit verbunden längere Reaktionszeiten zu wählen. Folglich werden die drei in Abbildung 100 skizzierten Reaktionen in der Weise durchgeführt, dass die drei ortho-substituierten Benzaldehyde 188, 189 und 190 zusammen mit je einem Äquivalent L-Valin (185) und tert-Butylisonitril (184) unter Argon bei Raumtemperatur solange im Schraubdeckelgefäß gerührt werden, bis durch Dünnschichtchromatographie kein Aldehyd mehr zu detektieren ist. Bei 188 und 189 ist dies nach sechs Tagen der Fall, die Reaktion von 190 benötigt neun Tage. Nach Entfernen des Methanols erhält man jeweils ein öliges Rohprodukt, das im 1H-NMRSpektrum durch das diagnostische 9H-Singulett der tert-Butyl-Gruppe und das 3H-Singulett des Methylesters in allen drei Fällen nicht nur erfolgreiche Ugi-Reaktion sondern auch das Diastereoisomerenverhältnis der Produkte aufzeigt. Die Reaktion des Aldehyds 188 liefert hauptsächlich zwei Isomere im Verhältnis von ca. 70 zu 30 %; bei den Aldehyden 189 und 190 wird neben dem Hauptisomer jeweils nur ein weiteres mit ca. 5 – 10 % bzw. <5 % beobachtet. Bei der anschließenden Flash-Chromatographie wird auf die Isolierung der Nebenisomere verzichtet. Das zu 57 % erhaltene Ugi-Produkt 191 weist im Massenspektrum einen schwachen Molekülpeak (< 1%) bei 420 m/z auf und der Basispeak wird bei 320 m/z registriert; ein Verlust von 100 Masseneinheiten deutet auf die Abspaltung von tert-Butylformamidyl hin. Im 1H-NMR-Spektrum wird die Bildung des N-substituierten L-Valinmetylesters durch zwei 3H-Dubletts bei 0.87 ppm und 0.93 ppm sowie durch das 1H-Septett der Isopropylgruppe bei 1.97 ppm, das Dublett des α-Protons am Ester bei 2.96 ppm und das 3H-Singulett der Methylgruppe bei 3.62 ppm belegt. Das ehemalige AldehydProton ist nun als Singulett bei 4.71 ppm zu finden. Die Acetylkohlenstoffe resonieren im 13C-NMR bei 87.8 und 94.7 ppm; Amid- und Ester-Kohlenstoff sind charakteristisch bei 170.7 ppm und 175.1 ppm anzutreffen. Durch HMQC- und HMBC-Spektren konnte auch eine Zuordnung der aromatischen Protonen sowie des Kohlenstoff-Gerüstes erfolgen. Durch den Drehwert von [α]D20 = + 91° wird bestätigt, dass es sich bei 191 um eine chirale Verbindung handelt. 100 Theoretischer Teil 5. Gold(III)-katalysierte Hydroaminierungen von Alkinen O 3 O O H 184, 185 188 N H 2 N 1' MeOH, RT, 6 d 4' O H 184, 185 189 O H 3' 6' 5' O 1 N H 191 (57 %)* O O N H 192 (56 %)* MeOH, RT, 6 d O O O H O 190 184, 185 MeOH, RT, 9 d N H O N H O 193 (45 %)* *Ausbeuten beziehen sich nur auf isoliertes Hauptisomer Abbildung 100: Ugi-Reaktion mit ortho-substituierten Benzaldehyden Das Hauptisomer 192 kann nach Chromatographie in 56 %iger Ausbeute erhalten werden und besitzt einen Drehwert von [α]D20 = – 50°. Im 1H-NMR ist neben dem N-alkylierten L-Valinsäuremethylester die n-Butylgruppe am Acetylen in Form eines 3H-Tripletts bei 0.94 ppm, zweier 2H-Multipletts bei 1.29 – 1.53 ppm und 1.57 – 1.64 ppm sowie einem 2H-Triplett bei 2.43 ppm gut zu erkennen. Das Singulett der tertButylgruppe wird bei 1.29 ppm registriert. Das Spinsystem des ortho-substituierten Benzolrings zeigt sich in Form zweier Tripletts von Dubletts bei 7.20 ppm für das H-5’ und 7.26 ppm für H-4’ sowie einem Dublett von Dubletts bei 7.40 ppm für H-6’ und einem breitem Dublett bei 7.45 ppm für H-3’. Im Massenspektum von 192 ist kein Molekülpeak erkennbar, das schwerste Fragment wird mit 6 % bei 341 m/z beobachtet, mit einer Differenz zur Molekülmasse von 420 Masseneinheiten deutet dies auf eine Esterspaltung gefolgt von Decaboxylierung hin. Das nächstschwerere Fragment ist der Basispeak mit 300 m/z, der mit einer Differenz von 100 Masseneinheiten, wie bei 191, auf Abspaltung von tert-Butylformamid aufzeigt. 101 Theoretischer Teil 5. Gold(III)-katalysierte Hydroaminierungen von Alkinen O 2 3 O N N H 1' 3' H-6’ H-11’ 4' 6' 5' H-3’ 7.55 7.50 7.45 O 1 H H-13’ H-4’ H-12’ H-5’ 7.40 (ppm) 7.35 H-4 7.30 7.25 H-1 H-2 NH 7.5 7.0 tert-Bu COOMe NH H-3 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 (ppm) 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 Abbildung 101: 1H-NMR-Spektrum des Ugi-Produkts 191 (400 MHz) O N N H H-3’ tert-Bu O O COOMe H H-6’ H-13’ H-4 H-5’ H-4’ H-10’ 7.50 7.45 7.40 7.35 7.30 7.25 (ppm) 7.20 H-1’ H-2 NH NH 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 H-11’ H-12’ H-3 2.0 1.5 1.0 0.5 (ppm) Abbildung 102: 1H-NMR-Spektrum des Ugi-Produkts 192 (400 MHz) Der Propargylether 193 hat zu den Verbindungen 191 und 192 ein im Alkylbereich insofern verändertes 1H-NMR, dass an Stelle der Signale der Acetylenseitenketten nur das 1H-Triplett des Acetylen-Protons bei 2.44 ppm und die dazu gehörige CH2-Gruppe in Form eines 2H-Dubletts bei 4.64 ppm mit gemeinsamer Kopplungskonstante von 102 Theoretischer Teil 5. Gold(III)-katalysierte Hydroaminierungen von Alkinen 2.2 Hz zu finden sind. Im MS-Spektrum ist ebenfalls kein Molekülpeak zu beobachten, und auch hier werden Fragmente mit 59 und 100 Masseneinheiten Differenz zur Molekülmasse beobachtet, so dass wieder die Spaltung des Methylesters und seine Decarboxylierung postuliert werden kann. Der Basispeak entsteht wahrscheinlich ebenfalls durch Abspaltung des tert-Butylformamides. Die Abbildungen 101 bis 103 zeigen die 1H-NMR-Spektren der drei Ugi-Produkte 191 - 193. O O N H O N H O H-4’ H-6’ H-3’ COOMe H-5’ 7.30 7.20 H-4 7.10 (ppm) 7.00 6.90 6.80 CH2CCH CH2CCH H-1 H-2 NH 7.5 7.0 6.5 H-3 NH 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 (ppm) Abbildung 103: 1H-NMR-Spektrum des Ugi-Produkts 193 (400 MHz) 5.2.2. Gold-katalysierte Hydroaminierungen Die Ugi-Produkte 191, 192 und 193 werden Gold(III)-katalysiert umgesetzt. Hierzu werden die Substrate in Acetonitril gelöst, mit 5 mol% Goldtrichlorid versetzt und 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Beim Propargylether 193 ist weder im DünnschichtChromatogramm aus der Reaktionslösung noch im 1H-NMR-Spektrum des nach Adsorbtiv-Filtration (KG, MTBE), Eindampfen und Trocknen erhaltenen Rückstandes eine Reaktion erkennbar. Bei den Verbindungen 191 und 192 können durch Dünnschicht-Chromatographie jeweils vollständiger Umsatz und die Bildung zweier neuer Fraktionen beobachtet 103 Theoretischer Teil 5. Gold(III)-katalysierte Hydroaminierungen von Alkinen werden. Durch Flash-Chromatographie (Rf (KG, MTBE/PE 1/6) = 0.40 und 0.30) wird im Fall von 191 die erste Fraktion mit 37 und die zweite Fraktion mit 35 Massenprozent isoliert, die Fraktionen weisen spezifische Drehwerte von [α]D25 = - 37° (1. Fr.) und [α]D25 = - 327° (2. Fr.) auf. Durch die MS-Spektren mit Molekülpeaks bei 420 m/z mit relativer Intensität von 100 (1. Fr.) und 3 % (2. Fr.) werden diese als Isomere des Eduktes ausgewiesen. Wie auch im Edukt 191 kann bei beiden Produkten ein intensiver Peak mit 320 m/z (1. Fr.: 36%, 2. Fr.: 100 %) beobachtet werden, der auch hier auf die Abspaltung des tert-Butylformamides zurückgeführt wird. O O 3' O O N N H 2' O 1 H AuCl3 MeCN N H 1' 3' O O N 4 8 1' N H 3 + N O 7 4 6 5 7 O 2' 5 6 191 194 35 % 195 37 % Abbildung 104: Intramolekulare Hydroaminierungen von 191 Wie in der Problemstellung ausgeführt, ist eine potentielle Aminierung der AcetylFunktion von 191 durch das Amin über einen 5-exo-dig- oder 6-endo-dig-Prozess denkbar. Wird das 1H-NMR-Spektrum der zweiten Fraktion mit dem des Eduktes 191 verglichen, können zwar zum Teil erhebliche Verschiebungen beobachtet werden, z.B. ist das α-Proton des Amides von 4.71 ppm auf 5.04 ppm und das α-Proton des Ester ist von 2.95 ppm auf 3.21 ppm ins hohe Feld verschoben, aber alle Signale das Eduktes sind auch im Produkt zu finden. Außerdem wird ein neues 1H-Singulett bei 6.34 ppm registriert, was eindeutig auf die ausschließliche Reaktion der Acetyl-Funktion mit dem Amin hindeutet und durch das Verschwinden der beiden Alkin-Singuletts (87.8 ppm und 94.7 ppm) im 13 tatsächlich ein um C-NMR bestätigt wird. Da es sich bei der zweiten Fraktion wohl zum Edukt isomeres Produkt einer intramolekularen Hydroaminierung des Alkins handelt, sollen 2D-NMR-Experimente zeigen, ob ein Fünf- oder Sechs-Ring vorliegt. Ein eindeutiger Beweis für die Hydroaminierung ist die Messung von Kreuzpeaks im HMBC-Spektrum auf das Singulett (C-3) der neuen Doppelbindung, denn hier können nicht nur die (3J-) Fernkopplungen über den Stickstoff von H-1 und H-1’ beobachtet werden. Das Vorliegen der 104 Theoretischer Teil 5. Gold(III)-katalysierte Hydroaminierungen von Alkinen Dihydroisochinolin-Struktur 194 kann durch den Kreuzpeak der ortho-Protonen des Phenylringes auf C-3 sowie durch Fernkopplungen von H-4 mit C-5, C-8a und dem ipso-Kohlenstoff des Phenylringes bewiesen werden. Damit kann erstmalig das 6-endodig-Produkt einer intramolekularen Gold(III)-katalysierten Hydroaminierung isoliert werden. Das 1H-NMR der ersten Fraktion weist im Vergleich zum Edukt-NMR stärkere Veränderungen auf als die Verbindung 194 und ist augenscheinlich nicht das entsprechende, erwartete 5-exo-dig-Produkt (vgl. Abb. 97). Während die tertButylgruppe (1.51 ppm (s, 9H)) und auch der L-Valinsäuremethylester anhand ihrer Signale identifiziert werden können, ist kein Signal des α-Protons des Amides zu identifizieren, stattdessen aber ein 2H-Singulett bei 4.38 ppm. Die Spin-Systeme eines ortho-substituierten Benzolringes und des Phenylringes sind besser als im Edukt 191 oder bei 194 zu identifizieren, da sie stärker separiert sind. Allem Anschein nach ist auch hier eine Reaktion an der Alkinfunktion eingetreten, denn im 13C-NMR-Spektrum werden keine Signale zwischen 70 und 110 ppm beobachtet. Da aber auch keine neuen olefinischen Signale zu beobachten sind, müssen Folgereaktionen eingetreten sein. Es ist bekannt, dass Imine des Typs 196 im Gleichgewicht mit Isoindolen stehen, (Abb. 105), und in der Tat sprechen die spektroskopischen Daten für das Vorliegen eines Isoindols. N 196 NH 197 Abbildung 105: Isoindol-Imin-Tautomerie Nach der Bildung des Intermediates 198 ist offenbar eine Tautomerie zum Isoindol 195 eingetreten (vgl. Abb. 106), das energetisch von seiner Aromatizität und der Konjugation zum Amid profitiert. Geichzeitig sollte die α-Position zum Amid und die Benzylstellung des Protons H-1 bei 198 seine Acidität so erhöhen, dass seine Umlagerung wahrscheinlich ist. Mit dieser Umlagerung zum 1,2,3-substituierten Isoindol ist nun das 1H-NMR interpretierbar, denn das Spektrum zeigt kein Proton H-1, 105 Theoretischer Teil 5. Gold(III)-katalysierte Hydroaminierungen von Alkinen wohl aber die CH2-Gruppe des Benzylrestes an C-3 ( 2H-Singulett). Auch HMQC- und HMBC-Experimente weisen die zweite Fraktion als Verbindung 195 aus. O O O N N H 3' 3' H O 2' O AuCl3 MeCN H 1' N N H7 O 1' N H O N O 7 6 6 4 4 5 5 198 191 O 2' 195 Abbildung 106: Bildung des Isoindols 195 Utimoto führte Hydroaminierungen mit Natriumtetrachloroaurat durch, hier wurde bisher aber Goldtrichlorid verwendet, so dass kein direkter Vergleich möglich ist. Setzt man 191 mit 5 mol% Natriumtetrachloroaurat in Acetonitril um, so nimmt die Reaktion aber denselben Verlauf wie mit Goldtrichlorid. Die Flash-Chromatographie des dritten Reaktionsansatzes mit dem Ugi-Produkt 192 liefert ebenfalls zwei Fraktionen (Rf (KG, MTBE/PE 1/4) = 0.56 und 0.23) in 49 %iger und 23 %iger Ausbeute. Die Fraktionen weisen spezifische Drehwerte von [α]D25 = - 49° (1. Fr.) und [α]D25 = - 154° (2. Fr.) auf. Wie schon bei 191 sind in den MS-Spektren der beiden Fraktionen Molekülpeaks und entsprechende, auf Abspaltung von tert-Butylformamid zurückzuführende, um 100 Masseneinheiten erniedrigte Peaks zu beobachten (1. Fr.: 400 (100) [M+], 300 (32) und 2. Fr.: 400 (>2) [M+], 300 (100)), was die analoge Reaktion zum Isochinolin 199 und zum Isoindol 200 nahe legt. O O 3' O O N N H H 2' O 1 AuCl3 MeCN N H 1' N 3' 1' N H 1'' 3 4 8 O O + O N 1'' 7 4 6 5 7 O 2' 5 6 192 199 (23 %) 200 (49 %) Abbildung 107: Intramolekulare Hydroaminierungen von 192 106 Theoretischer Teil 5. Gold(III)-katalysierte Hydroaminierungen von Alkinen Diese Vermutung wird durch NMR-Experimente bestätigt. Das in Abbildung 108 dargestellte 1H-NMR-Spektrum der zweiten Fraktion zeigt die charakteristischen 1H-Singuletts von H-1 bei 4.91 ppm und H-4 bei 5.90 ppm. Die erfolgreiche 6-endodig-Aminierung wird im HMBC-Spektrum durch die Kreuzpeaks von H-1 und H-1’ auf C-3 belegt. Mit den Kreuzpeaks von H-1’’ auf C-4 sowie von H-4 auf C-5 und C-8a wird eine 5-exo-dig-Aminierung ausgeschlossen. Die Abbildung 109 zeigt das 1HNMR der ersten Fraktion. O 3' 2' O 1 N H H-6 H-7 H-8 1' O N tert-Bu 1'' 3 COOMe 4 8 5 7 6 H-4’’ H-3’b H-3’a H-5 7.2 7.0 6.8 (ppm) 7.5 7.0 6.5 6.0 6.6 H-4 5.5 6.4 5.0 H-1 4.5 H-1’ H-3’’ H-1’’ H-2’’ H-2’ 4.0 (ppm) 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 Abbildung 108: 1H-NMR-Spektrum des Isochinolins 199 (400 MHz) Das 1,2,3-trisubstituierte Isoindol 200 ist anhand der beiden Dubletts von Dubletts von Dubletts bei 6.96 ppm (H-5) und 7.12 ppm (H-6) sowie den Dubletts von Dubletts bei 7.55 ppm (H-4) und 7.61 ppm (H-7) gut zu identifizieren. Auch hier bestätigen 2D-Spektren die Isoindol-Struktur. Der Kreuzpeak von H-1’ auf C-3 belegt ebenso wie der von H-1’’ auf C-3a die Verknüpfung des Stickstoffs mit C-3. 107 Theoretischer Teil 5. Gold(III)-katalysierte Hydroaminierungen von Alkinen 3' O 2' O 1' N H O N 1'' 7 H-7 H-4 7.7 7.6 COOMe 4 6 5 7.5 7.4 H-6 7.3 7.2 7.1 H-5 7.0 6.9 H-1 H-1’’ (ppm) NH 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 tert-Bu 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 H-3’b H-3’a H-3’’ H-5’’ H-4’’ H-2’’ 2.0 1.5 1.0 0.5 (ppm) Abbildung 109: 1H-NMR-Spektrum des Isoindols 200 (400 MHz) Zur Klärung der absoluten Konfiguration an den zwei Stereozentren der Dihydroisochinoline 194 und 199 muss der Angriff des Isonitrils (vgl. Abb. 96, r3) an den intermediären Oxazolidinon-Ring bei der Ugi-Reaktion betrachtet werden. Hierbei ist davon auszugehen, dass bei der Bildung des Oxazolidinons zwei Diastereoisomere im Gleichgewicht vorliegen können. Bei einem wird der raumerfüllendere Substituent der Carbonylfunktion auf derselben Ringseite und beim anderen auf der abgewandten Seite des sperrigen Aminosäurerestes angeordnet sein. Jenachdem welche dieser beiden Formen schneller abreagiert, wird entweder eine gegen- oder gleichsinnige Konfiguration erhalten (vgl. Abb. 110)[160]. Durch den Einsatz von L-Valin (185) ist die Absolutkonfiguration an allen C-1’Positionen der Ugi-Produkte und damit auch der Aminierungsprodukte S-konfiguriert. Die beiden Dihydroisochinoline 194 und 199 verfügen zusätzlich über das zweite Chiralitäts-Zentrum des ursprünglichen Ugi-Produktes an C-1. Leider liegt H-1 isoliert von anderen Protonen vor und wird im 1H-NMR als Singulett beobachtet, was die Konfigurationsbestimmung über die Karplus-Beziehung ausschließt. 108 Theoretischer Teil Eine andere 5. Gold(III)-katalysierte Hydroaminierungen von Alkinen Möglichkeit der Konfigurationsbestimmung wäre die Kristall- strukturanalyse, so dass Bemühungen unternommen wurden, die benötigten Einkristalle durch sehr langsames Eindampfen verschiedener Lösungen von 194 und 199 zu gewinnen. Dies ist im Falle von 194 aus MTBE gelungen (vgl. Abb. 111). In der Elementarzelle des triklinen Kristalls von 194 liegen zwei Konformere vor; ihre Winkel unterscheiden sich geringfügig (vgl. Anhang). Wie erwartet, besitzt das Stereozentrum C-1’ S-Konfiguration, das neue an C-1 ist dagegen R-konfiguriert. O H2N O + OH 185 r2a N C 188 r2b 184 O H3C O H3C H H O H S NH 194 Hauptisomer + O H O NH S C N 184 MeOH O H R N H H O NH O H3C MeOH O O H3C N H H H H S NH 194 Nebenisomer Abbildung 110: Stereochemie der Ugi-Reaktion Eine solche gegensinnige Konfiguration der beiden Stereozentren legt eine Reaktion über den Weg r2b nahe (vgl. Abb. 110) und das, obwohl nach r2a das thermodynamisch stabilere Oxazolidin erhalten wird[162]. Wenngleich nur wenige Kristallstrukturen von Produkten der 5C-4C-Ugi-Reaktionen oder ihren Folgeprodukten bekannt sind, scheint man eine gegensinnige Konfiguration immer dann zu erhalten, wenn Aldehyde und 109 Theoretischer Teil 5. Gold(III)-katalysierte Hydroaminierungen von Alkinen Aminosäuren mit sperrigen Resten, wie hier dem Tolanyl und iso-Propyl-Rest, eingesetzt werden. R S S R Abbildung 111: Ergebnis der Kristallstrukturanalyse des Dihydroisochinolins 194 Die über die Reaktionssequenz aus Ugi-Reaktion und Gold(III)-katalysierter Hydroaminierung zugänglichen Isoindole 195 und 200 stellen interessante Substrate dar. Auf Grund der chiralen N-Funktionalisierung und der sperrigen Substituenten in den Positionen C-1 und C-3 sollte eine Diels-Alder-Reaktion mit einem entsprechenden Dienophil hoch regio- und enantioselektiv erfolgen. Im Folgenden soll versucht werden, die Isoindole 194 und 200 einer Diels-Alder-Reaktion zu unterziehen (vgl. Abb. 112), da so ausgehend vom Stereozentrum der Aminosäure aus einfachen Substraten über drei Stufen reizvolle, bicyclische Verbindungen mit sechs stereogenen Zentren zugänglich sind. 110 Theoretischer Teil 5. Gold(III)-katalysierte Hydroaminierungen von Alkinen O HN O N O R O O O N * N H * * R 1 * * R1 R1 R1 R = Ph, C4H9 R 194, 200 Abbildung 112: Diels-Alder-Reaktion mit den Isochinolin-Derivaten 194 und 200 Maleinimide erscheinen als geeignete Dienophile; in orientierenden Versuchen ist käufliches N-Methylmaleinimid (201) mit 194 und 200 in Toluol bei Raumtemperatur umgesetzt worden. Mit beiden Edukten sind in den 1H-NMR-Spektren der Rohprodukte Hinweise auf erfolgreiche Reaktion zu finden. Während der Aromatenbereich zu komplex für eine Analyse ist, wird im Alkylbereich bei ca. 85 – 90 %igem Umsatz jeweils die Bildung zweier Verbindungen beobachtet. Die tert-Butylgruppe zeigt keine Aufspaltung, aber anhand der beiden Dubletts der iso-Propyl-Gruppe ist im Fall von 194 ein doppelter Signalsatz im Verhältnis 4/1 zu erkennen. Die CH2-Gruppe der Benzylgruppe ist nun wahrscheinlich zu zwei Dubletts bei 4.41 ppm und 3.49 ppm aufgespalten, und bei 3.78 ppm und 3.91 ppm sind zwei neue Dubletts zu beobachten, die den Protonen der ehemaligen Doppelbindung des Maleinimides 201 zugeordnet werden. Die Methylgruppe des Hauptisomers tritt als 3H-Singulett bei 2.17 ppm auf. O HN O N O R N CH3 O O 201 O O O N H N O N CH3 O R = Ph, C4H9 194, 200 R 202 Abbildung 113: Diels-Alder-Reaktion mit Methylmaleinimid (201) Auch durch dreimalige Flash-Chromatographie ist trotz komfortabel unterschiedlicher Rf-Werte (EE/PE = 1/6: 202 = 0.17, 194 = 0,58, 201 = 0.73) keine Fraktion an reinen Produkten zu erhalten, obwohl nach jeder Chromatographie Edukte abgetrennt werden 111 Theoretischer Teil 5. Gold(III)-katalysierte Hydroaminierungen von Alkinen konnten. Das Verhältnis der Isomeren in den öligen Produkt-Fraktionen scheint sich währenddessen sogar noch zu Gunsten des Nebenisomers verändert zu haben, so dass von Retro-Diels-Alder-Reaktion während der Chromatographie auszugehen ist. Auch durch Verwendung von neutralem Aluminiumoxid ist eine Reinigung nicht realisierbar. Ein MS-Spektrum weist mit 420 m/z 194 als schwerste Masse aus. Da Retro-Diels-Alder-Reaktion die Isolierung von Produkten wie 202 durch Chromatographie unmöglich macht, soll durch geeignete Maleinimide versucht werden, kristalline Produkte zu erhalten. In früheren Versuchen im Rahmen dieser Dissertation ist eine einstufige Synthese für Maleinimide entwickelt worden. Üblicherweise werden erst das Amin und das Maleinsäureanhydrid gekuppelt, um im zweiten Schritt, z.B. in Essigsäureanhydrid mit Natriumacetat[171,172] oder unter Verwendung von Phosphorpentoxid in Methanol[173], zu dehydratisieren. Bei den hier verwendeten Aminen werden gute Resultate erzielt, indem man erst im siedenden THF kondensiert, um dann in Gegenwart von Essigsäureanhydrid zu cyclisieren. Nach wässeriger Aufarbeitung erfolgt die Reinigung über Sublimation. O O O + R NH2 THF HN R O O OH + Ac2O O R N O 203 R = para-Tolyl 204 82 % R= Mesityl 205 79 % R = tert-Butyl 206 80 % Abbildung 114: Einstufen-Synthese von Maleinimiden Von den zur Verfügung stehenden Maleinimiden (vgl. Abb. 114) ist paraTolylmaleinimid (204) zur Diels-Alder-Reaktion mit 194 ausgewählt worden. Werden 204 und 194 zusammen in Toluol gerührt, so zeigt auch hier das 1H-NMR des Rohproduktes deutliche Hinweise auf eine erfolgreiche Diels-Alder-Reaktion. Neben dem 3H-Singulett der Methylgruppe des Tolylrestes vom Edukt sind zwei weitere Methylgruppen-Signale erkennbar. Auch im Bereich zwischen 3.0 ppm und 4.7 ppm sind für endo- und exo-Produkte typische Signale zu beobachten. 112 Theoretischer Teil HN 5. Gold(III)-katalysierte Hydroaminierungen von Alkinen O O N O N O O R O CH3 204 O O N H N O N CH3 O R = Ph R 194 207 Abbildung 115: para-Tolylmaleinimid (204) als Dienophil Die Reinigung des Produktes 207 gestaltet sich, wie schon bei 202, schwierig; weder eine Chromatographie noch Kristallisation führt zum Erfolg. Durch die 1,2,3Substitution und im Besonderen durch das Säureamid in der C-1 Position scheint das Isoindol 194 thermodynamisch soweit bevorzugt, dass Strukturen von Typ 202 und 207 nicht stabil genug für eine Isolierung sind. O OH + O 208 OH 209 Abbildung 116: Naphthochinon in Diels-Alder-Reaktionen Durch die Verwendung von 1,4-Naphthochinon (208) tritt nach Diels-Alder-Reaktion über Keto-Enol-Tautomerie Aromatisierung zum Dinaphthol 209 ein, so dass die RetroDiels-Alder-Reaktion unterbunden werden kann. Wird 1,4-Naphthochinon (208) mit dem Isoindol 194 in siedendem Toluol gerührt, ist aber keine Reaktion durch 1H-NMRKontrolle zu beobachten. Einen ähnlich stabilisierenden Effekt kann man durch die Konjugation der Doppelbindung mit den Esterdoppelbindungen in einem Diels-Alder-Produkt von Acetylendicarbonsäuredialkylestern erwarten. Tatsächlich ist dieser Effekt ausgeprägt genug, um das Diels-Alder-Produkt 211 nach Reaktion von 194 mit Acetylendicarbonsäuredimethylester (210) in siedendem Toluol durch Chromatographie in Form eines farblosen Öles zu erhalten. 113 Theoretischer Teil HN 5. Gold(III)-katalysierte Hydroaminierungen von Alkinen O O O N O CH3 O O CH3 O H3C 210 H3C O O N H O O O O CH3 O CH3 N Toluol 211 194 Abbildung 117: Acetylendicarbonsäuredimethylester (210) in der Diels-Alder-Reaktion Das Massenspektrum zeigt einen schwachen Molekülpeak (3 %) bei 562 m/z, bis zum Basispeak bei 372 m/z weisen Fragmente mit 503 m/z (45 %) auf die Abspaltung eines Carbonsäuremethylesters und mit 462 m/z (15 %) auf die Abspaltung von tertButylformamid hin. Im 1H-NMR-Spektrum werden zwei Diastereomere beobachtet, ihr Verhältnis kann an den 3H-Dubletts ihrer iso-Propylgruppen gut abgelesen werden und wird zu 3/1 bestimmt. Die neuen Estermethylgruppen werden für das Hauptisomer bei 3.57 ppm und 3.73 ppm registriert, beim Nebenisomer liegen sie bei 3.56 ppm und 3.74 ppm, die Protonen der CH2-Gruppe des Benzylsubstituenten sind auf Grund der neuen Topologie diastereotop und können als 1H-Dubletts bei 3.87 ppm und 4.40 ppm registriert werden. H3C O O N H O H S N R S 211a H O S O O O CH3 O CH3 O O H3C O H3C O O N O S CH3 N H R 211b Abbildung 118: Diastereoisomere Diels-Alder-Produkte Die auf diese Weise mit einem Acetylendicarbonsäuredimethylester (210) erhaltenen Diels-Alder-Produkte weisen drei chirale Kohlenstoffe auf. Zur Reaktion ist das Isoindol oberhalb und unterhalb der Ringebene angegriffen worden, was zu den zwei Diastereoisomeren 211a und 211b führt; ihre Trennung durch Flash-Chromatographie ist nicht möglich. 114 Theoretischer Teil 5.3. 5. Gold(III)-katalysierte Hydroaminierungen von Alkinen Zusammenfassung Ausgehend von den einfachen Synthesebausteinen L-Valin (185), tert-Butylisonitril (184), Methanol und den Benzaldehyden 188, 189 und 190 sind die N-Acyl-αAminosäureamide 191, 192 und 193 durch 5C-4C-Ugi-Reaktion mit hoher Diastereoselektivität in 45 - 57 %iger Ausbeute, bezogen auf das isolierte Hauptisomer, hergestellt worden. An den so erhaltenen acetylensubstituierten Ugi-Produkten 191 und 192 konnten erstmalig intramolekulare Gold(III)-katalysierte Hydroaminierungen mit chiralen Substraten realisiert werden. Die Cyclisierungen liefern 6-endo-dig- und 5-exo-digProdukte, wobei nur nach dem 6-endo-dig-Prozess stabile Dihydroisochinoline erhalten werden. Durch einen 5-exo-dig-Prozess werden intermediäre Enamine gebildet, die sofort zu ungewöhnlich stabilen Isoindolen tautomerisiern. Die Isochinoline 194 und 199 können in 35 bzw. 23 %iger und die Isoindole 195 und 200 in 37 bzw. 49 %iger Ausbeute isoliert werden. Eine in ihren Substituenten variable Synthesesequenz, die in guten Ausbeuten Isochinoline und Isoindole hervorbringt, ist sehr wertvoll, denn die größten Gruppen der pharmakologisch interessanten Alkaloide werden von den Isochinolin- und Indolalkaloiden gestellt. Durch geeignete Substitution am Acetylen sollten auch Benzyl-Isochinoline synthetisierbar sein, sie ergeben nach partieller Hydrierung über intramolekulare Friedel-Crafts-Acylierung das schmerz-therapeutisch interessante Morphinan-Gerüst. Durch Palladium-Katalyse ist der Aufbau von vielen Carbo- und Heterocyclen, wie z.B. Indolen, Isoindolen und Isochinolinen, ausgehend von Acetylenen gut dokumentiert[174,175,176,177]. Auch Cäsium-katalysierte Hydroaminierungen sind seit Ende der 90iger Jahre bekannt; Knochel beschreibt die 40 – 80 %ige Bildung eines Enamins aus Phenylacetylen und Aminen wie N-Methylanilin, Benzimidazol oder Pyrrol in Gegenwart von Cäsiumhydroxid[178]. Im Gegensatz zu den hier vorgestellten milden Gold(III)-katalysierten Hydroaminierungen, die bei Raumtemperatur in sehr schwach saurer Lösung ablaufen, ist dort in der Regel höhere Temperatur und der Zusatz von Basen nötig. 115 Theoretischer Teil 5. Gold(III)-katalysierte Hydroaminierungen von Alkinen In nur wenigen Reaktionsschritten gelangt man mit der hier entwickelten Synthesesequenz aus Sonogashira-Kupplung, 5-Zentren-4-Komponenten-Ugi-Reaktion, Gold(III)-katalysierter Hydroaminierung und letztlich Diels-Alder-Reaktion enantioselektiv von einfachen, kommerziell verfügbaren Substanzen zu relativ kompliziert aufgebauten Produkten mit fünf stereogenen Zentren. H3C O 184, 185 H MeOH 57 % 188 O N H AuCl3 MeCN 37 % O O N 210 Toluol 35 % O O O CH3 O CH3 211 Abbildung 119: Gesamtsynthese von 211 116 Theoretischer Teil 6. 6. Allgemeine Zusammenfassung Allgemeine Zusammenfassung In dieser Arbeit sind präparative und mechanistische Aspekte unterschiedlicher Ringschlussreaktionen und Reaktionen zur Funktionalisierung spezieller Ringsysteme untersucht worden. Neben Übergangsmetall-katalysierten CC-Verknüpfungen und Hydroaminierungen sind auch nukleophile, aromatische Substitutionen als Bestandteil von Domino-Prozessen Gegenstand der Arbeit: Im ersten Teil der Arbeit wird auf Ergebnissen zu Heck-Reaktionen mit Allylalkoholen aufgebaut (2. Kapitel), es wird eine Synthesesequenz zum Aufbau von transHydrindanen, dem C- und D-Ring des Steroidgerüstes, vorgestellt. Die dreistufige Reaktionssequenz besteht aus stereoselektiver 1,4-Vinyl-Cuprat-Addition an ein Cyclohexanon und Allyladdition an die höher substituierte Seite des Ketons, wodurch die trans-Verknüpfung gewährleistet wird. Eine Ringschlussmetathese bildet den Abschluß der Sequenz. Die Additions-Reaktionen sind sowohl am Carvon als auch an einem Phenanthrenon realisiert worden. Durch 2D-NMR-Spektroskopie ist die erforderliche Konformation der Vinylgruppe bewiesen; ihr sterischer Anspruch sollte die entsprechende Orientierung der folgenden Allyl-Addition garantieren. Ringschlussmetathese konnte durch die verwendeten Ruthenium-Carben-Komplexe bisher nicht erzielt werden. Die stattdessen beobachtete Ringschlussisomerisierung führt im Falle des Carvons dennoch zur angestrebten Fünfringbildung, allerdings mit zusätzlichen Methyl- und Methyliden-Substituenten. Aus Beobachtungen bei intramolekularen Heck-Reaktionen konnte eine Methode zum Aufbau großer, symmetrischer Ringe entwickelt werden. Hierbei sind durch den Einsatz von einfachen Synthesebausteinen in einem präparativen Schritt vier konsekutive Heck-Reaktionen zum Ringaufbau genutzt worden. Es sind ein 22- und ein 26-gliedriger Ring isoliert worden. Im Rahmen einer Kooperation mit dem Institut für Wasserchemie und Chemische Balneologie der Technischen Universität München werden erfolgreich durchgeführte Synthesen von 6-Benzo[a]pyrenyl-propansäure, -butansäure und –valeriansäure, sowie 117 Theoretischer Teil 6. Allgemeine Zusammenfassung 1- und 3-Nitrobenzo[a]pyren vorgestellt (3. Kapitel). Alle genannten Substanzen werden zum Erstellen von Immunoassays zur Umwelt-Analytik benötigt. Die Synthesen der Carbonsäuren bestehen aus folgender Reaktionssequenz: regioselektive Iodierung von Benzo[a]pyren gefolgt von Heck-Reaktion mit Allyl- bzw. HomoallylAlkoholen sowie je nach gewünschter Kettenlänge abschließender Haloform- oder Willgerodt-Kindler-Reaktion. Die erhaltenen Carbonsäuren sind für die Herstellung monoklonaler Antikörper bestimmt. Für die regioselektive Synthese der nitrierten Benzo[a]pyrene ist die reversible Blockierung der besonders reaktiven 6-Position entscheidend. In dieser Arbeit wird erstmals eine Estergruppe als abspaltbare Blockadegruppe eingeführt. Die vierstufige Sequenz aus Carboxybromierung mit sukzessiver Veresterung, Nitrierung und Isomerentrennung sowie Esterpyrolyse und Decarbonylierung liefert die hoch canzerogenen Substanzen erstmalig ohne aufwendige Trenn- und Reinigungsverfahren. Das vierte Kapitel zeigt das Verhalten verschiedener Chloraryl-substituierter Methylketone unter den Bedingungen der Willgerodt-Kindler-Reaktion. Neben der bekannten Bildung von Thiophenen aus Butanonen ist es gelungen, konkurrierende, nukleophile, aromatische Substitutionen zum Heterocyclen-Aufbau auszunutzen. Hierbei konnte die vollständige Kondensation des Butanons beobachtet werden. Durch den Einbau von zwei Schwefelatomen konnten so aus 4-(4-Chlorpyridin)butan-2-on die isomeren Heterocyclen, 1- und 2-Morpholinyl-3,8-dithia-5-aza-cyclopenta[a]indane, erhalten werden. Im letzten Kapitel wird erstmalig die Gold(III)-katalysierte Hydroaminierung von Acetylenen auf komplexe Substrate übertragen. Durch die Kombination der UgiReaktion mit Gold(III)-katalysierter Hydroaminierung von Alkinen gelingt die Isolierung chiraler, trisubstituierter Isochinoline und Isoindole. Bemerkenswert ist, dass sie aus einfachen Ausgangsubstanzen, wie einem Aldehyd, einer Aminosäure, einem Isocyanid und einem Alkohol, erhalten werden. So wird durch eine angeschlossene Diels-Alder-Reaktion der Aufbau chiraler Verbindungen mit bis zu fünf stereogenen Zentren in nur drei präparativen Schritten möglich. 118 Experimenteller Teil 1. Allgemeine Anmerkungen B. Experimenteller Teil 1. 1.1. Allgemeine Anmerkungen Reaktionskontrolle und Trennmethoden Dünnschicht-Chromatographie: Reaktionskontrolle erfolgt mittels DünnschichtChromatographie (DC) auf Plastikfolien des Typs „Polygram Sil G/UV254“ mit Fluoreszenzindikator der Firma Macherey-Nagel & Co. Die Detektion der Substanzen erfolgt durch UV-Absorption (254 nm und 366 nm) oder durch Färbedips wie wässerige, basische KMnO4[179] und methanolische Molybdatophosphorsäure-Lösung (je nach Anspruch 10 – 20 % ig). Präparative-Chromatographie: Produktreinigung erfolgt durch Flash- Chromatographie in Glassäulen unter Verwendung von Kieselgel (KG) oder Aluminiumoxid und durch Anlegen eines Überdruckes von bis zu 2 bar. Die mobile Phase wird möglichst so gewählt, dass die zu isolierenden Substanzen bei der DC einen Rf-Wert von etwa 0.2 bis 0.5 aufweisen. Der Durchmesser der Säulen und die KGMenge werden dem jeweiligen Trennproblem angepasst. Unter Adsorbtivfiltration wird das Filtrieren der Substanz als konzentrierte Lsg. des angegebenen Lösungsmittels über ein wenige Zentimeter dickes Pad des Adsorbens verstanden. Danach wird ausgiebig mit LM nachgespült, wobei die Säule durch Anlegen von bis zu 2 bar Überdruck und maximalem Durchfluss schnell entleert wird. Die so erhaltenen Fraktionen werden am Rotationsverdampfer bis zur Trockene eingedampft und an der Ölpumpe nachgetrocknet. Verwendete Adsorbentien und stationäre Phasen: Kieselgel 60 und Kieselgel 60 HR reinst (0.030-0.60 mm) (Merck) Kieselgel 60 (0.040-0.060 mm) (Fluka Chemika) ICN Silica 32-63, 60 Ǻ (ICN Biomedicals) Aluminiumoxid S neutral, aktiv für die Säulenchromatographie (Riedel-deHäen) Aluminiumoxid 90 aktiv sauer (sowie basisch) Stufe I (Merck) 119 Experimenteller Teil 1. Allgemeine Anmerkungen Sublimation: Zur Sublimation bzw. Destillation von Substanzmengen kleiner als 1 g wird ein Kugelrohrofen der Firma Büchi mit Ölpumpenvakuum benutzt, hierbei wird die Trennleistung über unterschiedlich lange und dicke Kapillaren variiert. 1.2. Analysengeräte, Messmethoden Schmelzpunkte und spezifische Drehung: Die Schmelzpunkte werden auf einem Kofler-Heizmikroskop, Modell Reichert Thermovar, gemessen und sind unkorrigiert. Drehwerte sind bei 20° C an einem Perkin-Elmer 141 Polarimeter bei 589 nm gemessen. Der spezifische Drehwert [α]D20 bezieht sich auf ethanolische Lösungen der angegebenen Konzentration in g/100ml. Elementaranalysen: Die Elementaranalysen werden mit einem Carlo Erba Elemental Analyser, Modell 1106, bzw. mit einem Vario EL der Firma Elementar/Hanau bestimmt. Die Substanzproben mit ∆C,H ≤ 0.3% werden als authentisch angesehen. UV-Spektroskopie: Zur Aufnahme von UV-Spektren wird ein Cary 1 UV/VisibleSpektrophotometer benutzt. Die Lage der Absorptionsbanden (λ) ist in nm angegeben. Der zugehörige Absorptionskoeffizient (ε) hat die Dimension cm2 mmol-1, die Messungen erfolgen in Acetonitril-Lsg. (MeCN spectrophotometric grade 99+ %; Acros Organics) der angegebenen Konzentration. IR-Spektroskopie: Die IR-Spektren werden mit Perkin-Elmer IR-Spektrophotometern der Modell-Reihe 983 bzw. 841 aufgenommen. Feste Substanzen werden als KBrPressling, flüssige als Film zwischen NaCl-Fenstern vermessen. Die Lage der Adsorptionsbanden (ν) ist in cm-1 angegeben. Zur Charakterisierung der Banden werden die folgenden Abkürzungen verwendet: vs = sehr stark, s = stark, m = mittel, w = schwach, br = breit. NMR-Spektroskopie: Messungen erfolgen auf den Spektrometern DPX-200 (Spektrometer-Frequenz (SF) = 1H-NMR: 200.13 MHz, 13 C-NMR: 50.3 MHz), WM- 120 Experimenteller Teil 300 (SF = 1H-NMR: 300.13 MHz, 400.13 MHz, 13 1. Allgemeine Anmerkungen 13 C-NMR: 75.5 MHz), DRX-400 (SF = 1H-NMR: C-NMR: 100.6 MHz), AM-500 (SF = 1H-NMR: 500.13 MHz, 1 NMR: 125.8 MHz), und DRX-600 (SF = H-NMR: 600.13 MHz, 13 C- 13 C-NMR: 150.9 MHz) der Firma Bruker. Die chemische Verschiebung (δ) ist in ppm angegeben. Bei Messungen in CDCl3 erfolgt die Kalibrierung im 1H-NMR mit Tertramethylsilan (TMS = 0 ppm) als interner Standard; bei Verwendung anderer Lösungsmittel und bei 13C-NMR-Spektren wird auf die chemische Verschiebung des jeweiligen Lösungsmittels nach Lit.[180] kalibriert. Zur Beschreibung der Signalmultiplizitäten werden folgende Abkürzungen verwendet: s = Singulett, d = Dublett, T = Triplett, q = Quartett, m = Multiplett, doppelte Buchstaben wie z.B. dd bezeichnen ein Dublett von Dubletts usw. Buchstaben in Anführungszeichen bezeichnen Multipletts mit ausgeprägter Grundstruktur der angegebenen Multiplizität. Kopplungskonstanten sind in Hertz angegeben. Die den Signalen zugehörigen Protonen sind durch kursive Schreibweise im Strukturausschnitt erkenntlich. Alle 13 13 C-Spektren sind durch Einstrahlen eines 1H-Breitbandpulses H-entkoppelt. Die C-Multiplizitäten werden aus Distortionless Enhancement by Polarisation Transfer (DEPT)- bzw. Heteronuclear Multiple Bond Correlation (HMQC)- Experimenten entnommen und sind in den Kreuzpeakprotokollen (siehe Anhang) durch den gewählten Schrifttyp wiedergegeben (Quartett = Fett, Triplett = Kursiv, Dublett = Standard). Bei Molekülen, bei denen die Zuordnung nicht direkt aus 1H- und 13 C-NMR-Spektrum gelingt, sind HMQC- und Heteronuclear Multiple Quantum Coherence-Experimente (HMBC) durchgeführt worden. Wenn nötig, sind zusätlich H,H-Correlation Spektroscopy (COSY)- oder Nuclear Overhauser Enhancement Spectroscopy (NOSY)Experimente angefertigt worden. Massenspektroskopie: Die Massenspektren werden auf den Geräten Varian MAT 311 A, AMD 604, VG Instruments Autospec/ EBEE-Geometrie, Hewlett Packard MSD und MAT 700 ITD gemessen. Die Fragmentmassen pro Ladung (m/z-Wert) sind als dimensionslose Zahlen angegeben, die Angabe der Peakintensität erfolgt in Prozent relativ zum Basispeak (Peak höchster Intensität). Angegeben werden nur Fragmente mit 121 Experimenteller Teil 1. Allgemeine Anmerkungen einer Intensität von mindestens 5 % oder besonderer Charakteristik. Standardmäßig sind Elektronenstoßionisations-Spektren mit 70 eV zitiert. Massenfeinbestimmung: Zur Bestimmung der Summenformel werden Molekülpeaks hochaufgelöst, bei Abweichungen von maximal 5 Millimassen wird die Summenformel als authentisch angesehen. GCMSD: Der verwendete Gaschromatograph mit massensensiblem Detektor (GCMSD, 5890 Series II) der Firma Hewlett Packard ist mit einer 25 m langen FS-OV-1CB-0.25 Säule bestückt; als Trägergas dient Helium, die Ionisation erfolgt durch 20 eV. Kristallstrukturanalyse: Die Messung wird auf einem Siemens P4RA- Vierkreisdiffraktometer (Drehanodengenerator, Graphitmonochromator, Szintillationszähler, l = 0.171073 A (MoKα)) durchgeführt. 1.3. Arbeitstechniken Arbeiten unter Inertgas: Alle Reaktionen in nicht wässerigen Medien werden in Schutzgas gefluteten Apparaturen durchgeführt, Apparaturen mit Druckausgleich werden durch den Überdruck eines Stößelventils mit Blasenzähler (Silikonölverschluss) geschützt. Als Inertgas dient entweder kaltverdampfter Stickstoff oder Argon 4.8, das durch einen Trockenturm mit Trockenperlen aus Silicagel und Feuchtigkeitsindikator der Firma Kraemer & Martin GmbH nachgetrocknet wird. Je nach Anspruch werden die Apparaturen ofentrocken verwendet oder unter Schutzatmosphäre und / oder Vakuum mit einem Heißluftfön nachgetrocknet. Flüssige Stoffe und Lösungen werden über V2A-Stahlkanülen durch Septen zugetropft, bei größeren Substanzmengen wird ein Tropftrichter verwendet. Arbeiten bei tiefen Temperaturen: Temperaturen bis – 80° C werden entweder durch iso-Propanol mit Trockeneis oder flüssigen Stickstoff in Flachdewargefäßen erreicht. Reaktionen bei – 15° C finden im Doppelwand-Kolben mit geschlossenem Kühlkreislauf mit Kryostat und Etyhlenglykol als Kühlmedium statt. 122 Experimenteller Teil 1. Allgemeine Anmerkungen Entgasen von Lösungsmitteln: Die zu entgasende Lösung wird für mind. 20 min im Ultraschall behandelt, bei besonderem Anspruch erfolgt gleichzeitiges Einleiten von Argon. Der Umgang mit Benzo[a]pyren-Derivaten: Benzo[a]pyren-Derivate werden mit Nitril-Einweghandschuhen ausschließlich in Abzügen gehandhabt. Sämtliche Aufsaugmassen, Adsorbentien und Filtermaterialien sowie kontaminierte Lösungen werden gesammelt und entsprechend deklariert der Entsorgung zugeführt. Alle Glasgeräte werden nach Gebrauch ausgiebig mit Aceton und Methylenchlorid gesäubert. Verbleibt ein Rückstand, so wird für mind. 14 h in konz. Schwefelsäure und nach dem Klarspülen mit Wasser in ein iso-Propanol/KOHBad eingelegt. Aufgrund des erheblichen Gefahrenpotentials beim Ansetzen von Maßlösungen, wie für die UV-Spektroskopie nötig, ist darauf verzichtet worden; aus diesem Grund sind auch keine Elementaranalysen der Benzo[a]pyren-Derivate erstellt worden. 1.4. Lösungsmittel und Reagenzien Lösungsmittel und Reagenzien werden nach allgemein üblichen Methoden[181] gereinigt. Nach der Destillation unter Schutzgas werden sie in Steilbrustflaschen mit Argon-TStücken und Molsieb 3 Å (8 -12 mesh Baker Analysed Reagent) sauerstoff- und feuchtigkeitsfrei gehalten. Lösungsmittel zum Waschen, Extrahieren, Chromatographieren usw. werden als Fassware bezogen und vor Verwendung unter Normaldruck über Vigreux-Kolonnen destilliert. Alle zum Waschen verwendeten Salz- und Puffer-Lösungen sind, so nicht anders angegeben, gesättigte Lösungen. Dichlormethan (abs.) wird 12 h über Phosphorpentoxid gerührt, destilliert und frisch eingesetzt. 123 Experimenteller Teil 1. Allgemeine Anmerkungen THF (abs.), n-Hexan (abs.) und Toluol (abs.) rührt man für mind. 1 h über MgSO4, filtriert und refluxiert bis zur Blaufärbung des zugesetzten Benzophenons über Natriumdraht oder Natriumsuspension in einer Umlaufdestille. Methanol (abs.), n-Hexanol (abs.) und tert-Butanol (abs.) werden unter Argon in einer Umlaufdestille für 3 bis 4 h über Magnesium-Pulver refluxiert und dann destilliert, das n-Hexan unter vermindertem Druck. Aceton (abs.) wird unter Argon von MgSO4 auf Molekularsieb (A3) destilliert. DMF (abs.) aus den Makrocyclisierungs-Experimenten wird zum Recycling gesammelt. Dazu destilliert man erst am Rotationsverdampfer ab, um dann in einer Umlaufdestille für einige Stunden über Calciumhydrid zu trocknen und bei vermindertem Druck abzudestillieren. Morpholin (abs.) wird mit wenig Zink refluxiert und nach ca. 1 h unter Argon destilliert. Die aufgelisteten Substanzen werden nach den angegebenen Literaturvorschriften erhalten: 1,3-Bis(mesityl)imidazolium Chlorid (36) nach US Patent[31] 2,4,6-Trimetoxybenzylbutan-2-on (121) nach Vorschrift[129] 4-para-Tolylbutan-2-on (117) hergestellt nach allg. Vorschrift: Heck-Reaktion[9] 4-para-Tolylpentan-2-on (119) hergestellt nach allg. Vorschrift: Heck-Reaktion[9] (5R)-5-Isopropylidenyl-2-methyl-3-vinyl-2-cyclohexanon (Vinyladdukt des (-) Carvons) (29) nach Vorschrift[18] Pyridinium-para-toluolsulfonat (PPTS) nach Vorschrift[41] Allylbromid wird bei Normaldruck über eine Vigreux-Kollene destilliert. Lithiumchlorid wird mind. 4 h bei 250° C am Kugelrohrofen getrocknet. Vinylmagnesiumbromid wird als 1M Lsg. in THF bezogen (Merck) und ohne Gehaltsbestimmung eingesetzt. Morpholin wird mit Zinkstab versetzt und bei vermindertem Druck unter Argon auf Molsieb destilliert. 124 Experimenteller Teil 2. 2. Allylalkohole in der Heck-Reaktionen Allylalkohole in der Heck-Reaktion 2.1. (3S,5R) 2-Allyl-5-isopropenyl-2-methyl-3-vinyl-cyclohexanon (30) und (3S,5R) 2,6-Diallyl-5-isopropenyl-2-methyl-3vinyl-cyclohexanon (32) O O O + Im Argon gefüllten Schraubdeckelgefäß wird bei - 15° C zu einer gerührten Lsg. von 350 mg (2.0 mmol) 5-Isopropenyl-2-methyl-3-vinyl-cyclohexanon (29) und 490 mg (4.9 mmol) Kalium-tert-butanol in 10 ml abs. tert-Butanol und 10 ml abs. Toluol über einen Septum-Verschluß eine Lsg. von 370 µl (2.4 mmol) Allylbromid in 10 ml abs. Toluol innerhalb 1 h zugetropft. Sobald durch DC kein Edukt (Rf (MTBE/PE = 1/29) = 0.18) mehr identifiziert werden kann, nimmt man in 40 ml MTBE auf, wäscht mit je 30 ml H2O und NaCl-Lsg. und trocknet über MgSO4. Nach dem Abdestillieren der LMs und dem Trocknen im Ölpumpenvakuum wird durch Flash-Chromatographie (KG, MTBE/PE 1/60) aufgetrennt. Ausbeute: 270 mg (1.24 mmol, 0.63 %) 30 (Rf = 0.21) und 142 mg (0.55 mmol, 28 %) 32 (Rf = 0.27) in Form von farblosen Ölen. 2.1.1. (3S,5R) 2-Allyl-5-isopropenyl-2-methyl-3-vinyl-cyclohexanon (30) O 10 7 8 6 9 15 13 4 14 11 12 HRMS: berechnet für C15H22O: 218.16706 g/mol gefunden: 218.1672 g/mol 125 Experimenteller Teil 1 2. Allylalkohole in der Heck-Reaktionen H-NMR-Spektrum (600 MHz): δ = 0.98 ppm (s, 3H, H-10), 1.74 (s, 3H, H-15), 1.78 – 1.82 (m, 1H, H-4a), 2.05 – 2.09 (m, 1H, H-4b), 2.38 – 2.40 (m, 2H, H-7), 2.42 – 2.46 (m, 1H, H-6a), 2.53 – 2.57 (m, 2H, H-3, H-6b), 2.57 – 2.66 (m, 1H, H-5), 4.72 (s, 1H, H-14a), 4.81 (s, 1H, H-14b), 5.04 – 5.07 (m, 2H, H-9, H-12), 5.61 – 5.67 (m, 1H, H-8), 5.67 – 5.73 (m, 1H, H-11). 13 C-NMR-Spektrum (150 MHz): δ = 19.9 ppm (q, C-10), 21.0 (q, C-15), 31.7 (t, C-4), 40.8 (d, C-5), 41.9 (t, C-7), 42.9 (t, C-6), 47.4 (d, C-3) 50.8 (s, C-2), 110.6 (t, C-14), 116.6 (t, C-12), 118.1 (t, C-9), 133.5 (d, C-8), 138.1 (d, C-11), 147.3 (s, C-13), 214.4 (s, C-1). ∼ = 3400 cm-1 (m), 2978 (s), 2940 (s), 1708 (vs), 1643 (m), 1447 (m), 1127 IR (Film): ν (m), 997 (m), 912 (s). MS (70 eV); m/z (%): 218 (9) [M+], 203 (23), 175 (4), 163 (27), 107 (27), 95 (100), 79 (49), 67 (49), 41 (30). 2.1.2. (3S,5R) 2,6-Diallyl-5-isopropenyl-2-methyl-3-vinyl-cyclohexanon (32) O C18H15O (258.39 g/mol) ⋅ 1/6 CH2Cl2 berechnet: C: 80.06 H: 9.74 gefunden: C: 80.08 H: 9.63 HRMS: berechnet für C18H26O: 258.1984 g/mol gefunden: 258.1987 g/mol 126 Experimenteller Teil 1 2. Allylalkohole in der Heck-Reaktionen H-NMR-Spektrum (400 MHz): δ = 0.93 ppm (s, 3H, H-10), 1.53 – 1.59 (m, 1H), 1.72 (s, 3H, H-15), 2.02 – 2.09 (m, 1H), 2.19 – 2.31 (m, 3H), 2.38 – 2.45 (m, 1H), 2.51 2.69 (m, 3H), 4.74 (s, 1H, H-14a), 4.81 (s, 1H, H-14b), 4.90 – 5.07 (m, 6H), 5.54 – 5.66 (m, 9H), 5.72 – 5.83 (m 1H). 13 C-NMR-Spektrum (150 MHz): δ = 18.5 ppm, 19.87, 31.2, 32.8, 42.9, 47.3, 48.6, 49.5, 50.8, 112.7, 115.8, 116.5, 118.6, 132.9, 137.1, 138.2 145.9 214.8. ∼ = 3080 cm-1 (w), 2981 (m), 2936 (m), 1707 (s), 1643 (m), 1447 (m), 1378 IR (Film): ν (m), 997 (m) 912 (s). MS (20 eV); m/z (%): 258 (9) [M+], 203 (23), 175 (4), 163 (27), 107 (27), 95 (100), 79 (49), 67 (49), 41 (30). 2.2. (3S,5R) 5-Isopropenyl-2-methyl-2-propenyl-3-vinylcyclohexanon (41) O O 10 7 8 6 9 15 4 14 11 12 Im sorgfältig getrockneten, Argon gefüllten Schraubdeckelgefäß werden 60 mg (0.096 mmol) (P(C6H11)3)2RuCl2)2 (37) und 72 mg (0.21 mmol) 1,3-Bis(mesityl)imidazolium Chlorid (36) eingewogen und in 5 ml abs. n-Hexan suspendiert. 20 mg (0.21 mmol) Natrium-tert-butylat, 436 mg (2.0 mmol) 2-Allyl-5-isopropenyl-2-methyl-3-vinylcyclohexanon (30) und 26 µl (0.21 mmol) tert-Butylacetylen (39) spült man mit weiteren 5 ml abs. n-Hexan ein, verschraubt das Gefäß und rührt 10 h bei 80° C. Nach dem Erkalten wird mit CH2Cl2 über ein KG-Pad filtriert, die LMs abdestilliert und der Rückstand durch Flash-Chromatographie (Rf (KG, MTBE/PE 1/29) = 0.56, 0.53, 0.50, 0.37, 0.05-0) aufgetrennt. 127 Experimenteller Teil 2. Allylalkohole in der Heck-Reaktionen Ausbeute: 60 mg (0.28 mmol, 14 %) 41 (Rf = 0.50) farbloses Öl. HRMS: berechnet für C15H22O: 218.16706 g/mol gefunden: 218.16695 g/mol 1 H-NMR-Spektrum (400 MHz): δ = 1.07 ppm (s, 3H, H-10), 1.47 (dd, J = 7.0 Hz, 1.5, 3H, H-9), 1.66 – 1.76 (m, 1H, H-4a), 1.71 (s, 3H, H-15), 2.17 (td, J = 13.0 Hz, 4.0, 1H, H-4b), 2.33 (dq, J = 14.0 Hz, 2.0, 1H, H-6a), 2.56 – 2.65 (m, 2H, H-3, H-5), 2.77 (dd, J = 13.0 Hz, 1.5, 1H, H-6b), 4.72 (s, 1H, H-14a), 4.75 (m, 1H, H-14b), 5.06 – 5.11 (m, 2H, H-12), 5.49 – 5.68 (m, 3H, H-7, H-8, H-11). 13 C-NMR-Spektrum (100 MHz): δ = 13.5 ppm (q, C-9), 20.5 (q, C-10), 21.0 (q, C- 15), 33.9 (t, C-4), 42.4 (d, C-5), 43.9 (t, C-6), 52.8 (s, C-2) 54.6 (d, C-3), 109.7 (t, C14), 117.3 (t, C-12), 127.0 (d, C-8), 136.8 (d, C-11), 137.0 (d, C-7), 147.5 (s, C-13), 215.5 (s, C-1). ∼ = 3079 cm-1 (w), 2979 (s), 2971 (m), 1709 (s), 1641 (m), 1448 (m), 856 IR (Film): ν (w). MS (70 eV); m/z (%): 218 (4) [M+], 203 (18), 175 (4), 163 (28), 107 (54), 91 (34), 77 (49), 57 (69), 43 (100). 2.3. (1S,6R) 6-Isopropenyl-2,3a-dimethyl-1-methylen-octahydroinden-4-on (42) O O 10 3 5 9 13 7 12 8 128 Experimenteller Teil 2. Allylalkohole in der Heck-Reaktionen Unter Argon, im trockenen Schraubdeckelgefäß werden 30 mg (0.048 mmol) (P(C6H11)3)2RuCl2)2 (37) und 62 mg (0.10 mmol) entgastes 1,3-Bis(mesityl)imidazolium Chlorid (36) eingewogen und in 2 ml abs. CH2Cl2 suspendiert. Zur Suspension gibt man 20 mg (0.21 mmol) Natrium-tert-butylat, 109 mg (0.5 mmol) entgastes 2-Allyl-5-isopropenyl-2-methyl-3-vinyl-cyclohexanon (30) und 13 µl (0.10 mmol) tert-Butylacetylen (39), spült mit weiteren 2.5 ml abs. CH2Cl2 ein und rührt 3 d bei 50° C. Nach dem Erkalten filtriert man über ein KG-Pad, spült mit CH2Cl2 nach und destilliert das LM ab. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie (Rf (KG, MTBE/PE 1/29) = 0.60 - 0.45, 0.27, 0.18, 0.05-0) aufgetrennt. Ausbeute: 71 mg (0.33 mmol, 65 %) 42 (Rf = 0.27) farbloses, zähes Öl. HRMS: berechnet für C15H22O: 218.16706 g/mol gefunden: 218.16695 g/mol 1 H-NMR-Spektrum (400 MHz): δ = 1.00 ppm (s, 3H, H-10), 1.11 (d, J = 7.0 Hz, 3H, H-9), 1.40 („dd“, J = 11.5 Hz, 11.5, 1H, H-3a), 1.73 – 1.85 (m, 2H, H-7a, H-3) 1.76 (s, 3H, H-13), 1.94 – 1.95 („dm“, J = 7.5 Hz, 1H, H-7b), 2.44 – 2.51 (m, 2H, H-5, H-7a), 2.55 – 2.59 (m, 1H, H-2), 2.71 – 2.77 (m, 1H, H-5b), 2.83 – 2.93 (m, 1H, H-6), 4.70 („s“, 1H, H-12a), 4.78 (dd, J = 2.5 Hz, 2.5, 1H, H-8a), 4.85 („s“, 1H, H-12b), 4.89 (dd, J = 3.0 Hz, 2.5, 1H, H-8b). 13 C-NMR-Spektrum (100 MHz): δ = 17.9 ppm (q, C-10), 22.0 (q, C-9), 22.2 (q, C- 13), 23.7 (t, C-7), 35.5 (d, C-2), 40.1 (t, C-3), 41.2 (t, C-5), 41.8 (d, C-6), 46.7 (d, C-7a), 54.1 (s, C-3a), 104.7 (t, C-8), 107.6 (t, C-12), 147.4 (s, C-11), 157.1 (s, C-1), 215.2 (s, C-4). ∼ = 3081 cm-1 (w), 2966 (s), 2881 (m), 1711 (s), 1646 (w), 1450 (m), 889 IR (Film): ν (w). MS (70 eV); m/z (%): 218 (9) [M+], 203 (15), 190 (16), 175 (23), 163 (15), 147 (11), 133 (14), 121 (53), 107 (42), 93 (67), 79 (50), 41 (100). 129 Experimenteller Teil 2.4. 2. Allylalkohole in der Heck-Reaktionen 7-Methoxy-2-methyl-1-vinyl-1,4,4a,9,10,10a-hexahydro-2Hphenanthren-3-on (44a, 44b) und 7-Methoxy-2-methyl-3-vinyl3,4,4a,9,10,10a-hexahydro-phenanthren-3-ol (43) O H H H O O O H O + OH H H O H + H O 13 mg (0.04 mmol) Kupfer(II)iodid, 10 µl (1.4 mmol) Dimethylsulfid und 390 µl DMPU werden in einem trockenen Schlenkgefäß unter Argon mit 4 ml abs. THF versetzt und auf – 60° C gekühlt. Nach Zugabe von 1.25 ml (1.25 mmol) 1M Vinylmagnesiumbromid-Lsg. in THF lässt man 10 min rühren und tropft über einen Septen-Verschluß innerhalb von 20 min eine Lsg. von 275 mg (1.14 mmol) des α,β-ungesättigten Ketons 1 in 6 ml abs. THF zu. Die gerührte Reaktions-Lsg. wird innerhalb von 20 min auf - 40° C erwärmt, dann innerhalb von 1 h auf RT. Zum Quenschen gibt man 2 ml Eisessig hinzu, nimmt nach 5 min in 40 ml MTBE auf und wäscht 2 x mit je 20 ml Wasser und mit 20 ml NaCl-Lsg. Nach dem Abdestillieren der LMs und dem Trocknen an der Ölpumpe erhält man 310 mg Rohprodukt (Rf = (KG, EE/PE 1/10) = 0.55, 0.33, 0.25, 0.15, 0.5-0), aus dem durch Flash-Chromatographie zwei Fraktionen erhalten wurden: 1. Fraktion: 205 mg (0.76 mmol, 67 %, entspricht nach NMR >95% 44a und 44b in Form eines gelblichen Öls (Rf = 0.33). 2. Fraktion: 22 mg (0.08 mmol, 7 %) Alkohol 43 (Rf = 0.15) als farbloses, zähes Öl. 2.4.1. 1. Fraktion: 7-Methoxy-2-methyl-1-vinyl-1,4,4a,9,10,10ahexahydro-2H-phenanthren-3-on (44a, 44b) NMR-Kontrolle weist die 1. Fraktion als 2/1 Gemisch zweier, diastereomerer 1,4Additions-Produkte aus. Durch weitere Flash-Chromatograpie (KG, MTBE/PE = 1/8) 130 Experimenteller Teil 2. Allylalkohole in der Heck-Reaktionen sind die Isomere nicht trennbar, werden aber in fester Form erhalten, so dass fraktionierte Kristallisation aus iso-Propanol angeschlossen wird: Durch 4 x Kristallisation aus iso-Propanol isoliert man 35 mg (0.12 mmol, 11%, Smp. 159° C) des Hauptisomers (44a). Die vereinten Mutterlaugen ergeben durch mehrfaches Auskristallisieren aus iso-Propanol 12 mg (0.04 mmol, 4%, Smp. 102 – 103° C) des Nebenisomeres (44b). C18H22O2 (270.37 g/mol) berechnet: C: 79.96 H: 8.20 gefunden: C: 79.66 H: 8.11 Hauptisomer (44a): (rac) 7-Methoxy-2S-methyl-1R-vinyl-1,4,4a,9,10,10a-hexahydro2H-phenanthren-3-on (44a) O 4 H 5 6 O 1 H 8 2' 1' 10 9 H-NMR-Spektrum (400 MHz): δ = 0.98 ppm (s, 3H, Me), 1.52- 1.63 (m, 1H, H-10a), 1.81 („dp“, J = 13.0 Hz, 2.5, 1H, H-10b), 2.07 („tt“, J = 12.0 Hz, 2.9, 1H, H-10a), 2.33 (ddd, J = 13.5 Hz, 12.5, 1.0, 1H, H-4a), 2.68 – 2.76 (m, 2H, H-9, H-2), 2.81 – 3.02 (m, 2H, H-6, H-4a), 3.11 (dd, J = 12.5 Hz, 12.5, 1H, H-4b), 3.77 (s, 3H, OMe), 5.11 (dd, J = 16.5 Hz, 2.0, 1H, H-2’a), 5.16 (dd, J = 10.3 Hz, 2.0, 1H, H-2’b), 5.41 (ddd, J = 16.5 Hz, 10.3, 6.5, 1H, H-1’), 6.64 (d, J = 2.5 Hz, 1H, H-8), 6.72 (dd, J = 8.5 Hz, 2.5, 1H, H-6), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H, H-5). 13 C-NMR-Spektrum (100 MHz): δ = 12.3 ppm (q, Me), 27.6 (t, C-10), 30.3 (t, C-9), 38.2 (d, C-4a), 43.8 (d, C-10a), 46.7 (t, C-4), 48.6 (d, C-2), 53.9 (d, C-1), 55.2 (q, OMe), 112.0 (d, C-6), 113.9 (d, C-8), 119.7 (t, C-2’), 126.7 (d, C-5), 131.1 (s, C-4b), 133.5 (d, C-1’), 137.7 (s, C-8a), 157.9 (s, C-7), 212.1 (s, C-3). 131 Experimenteller Teil 2. Allylalkohole in der Heck-Reaktionen Nebenisomer: (rac) 7-Methoxy-2R-methyl-1R-vinyl-1,4,4a,9,10,10a-hexahydro2H-phenanthren-3-on (44b) O H H O 1 H-NMR-Spektrum (400 MHz): δ = 1.04 ppm (s, 3H, Me), 1.26 - 1.36 (m, 1H, H-10a), 1.64 („td“, J = 11.5 Hz, 2.5, 1H, H-10a), 1.86 (dd, J = 20.5 Hz, 10.5, 1H, H-1), 2.15 („dp“, J = 12.6 Hz, 2.5, 1H, H-10b), 2.26 – 2.32 (m, 1H, H-2), 2.37 („td“, J = 13.4 Hz, 1.0, 1H, H-4a), 2.76 („td“, J = 12.1 Hz, 3.5, 1H, H-4a), 2.85 – 2.88 (m, 2H, H-9), 3.13 (dd, J = 13.0 Hz, 4.0, 1H, H-4b), 3.78 (s, 3H, OMe), 5.05 (dd, J = 17.0 Hz, 1.5, 1H, H2a’), 5.25 (dd, J = 10.0 Hz, 1.5, 1H, H-2b’), 5.55 (ddd, J = 17.1 Hz, 10.0, 7.3, 1H, H-1’), 6.65 (d, J = 2.5 Hz, 1H, H-8), 6.73 (dd, J = 9.0 Hz, 2.5, 1H, H-6), 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 1H, H-5). 13 C-NMR-Spektrum (100 MHz): δ = 12.5 ppm (q, Me), 27.3 (t, C-10), 30.2 (t, C-9), 42.9 (d, C-4a), 43.9 (d, C-10a), 46.6 (t, C-4), 48.6 (d, C-2), 55.3 (d, C-1), 56.4 (q, OMe), 112.0 (d, C-6), 113.9 (d, C-8), 117.7 (t, C-2’), 126.5 (d, C-5), 130.6 (s, C-4b), 138.2 (s, C-8a), 139.7 (d, C-1’), 158.0 (s, C-7), 211.3 (s, C-3). ∼ = 3030 cm-1 (m), 2932 (s), 1712 (s), 1610 (m), 1503 (m), 1245 (m), 1118 IR (KBr): ν (w), 1035 (m), 919 (w), 810 (m), 672 (w). MS (70 eV); m/z (%): 270 (93) [M+], 199 (39), 173 (100), 159 (25), 115 (30), 69 (37), 41 (26). 132 Experimenteller Teil 2.4.2. 2. Allylalkohole in der Heck-Reaktionen 2. Fraktion: 7-Methoxy-2-methyl-3-vinyl-3,4,4a,9,10,10ahexahydro-phenanthren-3-ol (43) OH H H O HRMS: berechnet für C18H22O2: 270.16198 g/mol gefunden: 270.16203 g/mol 1 H-NMR-Spektrum (400 MHz): δ = 1.49 - 1.60 ppm (m, 1H, H-10a), 1.68 – 1.74 (m, 1H, H-4a), 1.74 (s, 3H, Me), 1.95 – 2.01 (m, 1H, H-10b), 2.08- 2.14 (m, 1H, H-4a), 2.55 – 2.61 (m, 2H, H-10a, H-4b), 2.84 – 2.99 (m, 2H, H-9), 3.77 (s, 3H, OMe), 5.16 (ddd, J = 17.0 Hz, 10.5, 1.5, 2H, H-2’), 5.53 (s, 1H, H-1), 5.99 (dd, J = 17.0 Hz, 10.5, 1H, H1’), 6.34 (d, J = 2.8 Hz, 1H, H-8), 6.70 (dd, J = 8.5 Hz, 2.8, 1H, H-6), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H, H-5). 13 C-NMR-Spektrum (100 MHz): δ = 17.1 ppm (q, Me), 29.4 (t, C-10), 29.7 (t, C-9), 38.2 (d, C-10a), 40.1 (d, C-4a), 41.8 (t, C-4), 55.3 (q, OMe), 76.7 (s, C-3), 111.3 (d, C6), 114.0 (d, C-8), 114.3 (t, C-2’), 125.3 (d, C-5), 131.0 (d, C-1), 131.4 (s, C-4b), 135.8 (s, C-2), 138.2 (s, C-8a), 142.7 (d, C-1’), 157.8 (s, C-7). ∼ = 3430 cm-1 (s), 2933 (s), 2855 (m), 1613 (m), 1501 (m), 1252 (s), 1039 IR (Film): ν (m), 992 (m), 734 (s). MS (70 eV); m/z (%): 270 (100) [M+], 255 (22), 241 (43), 228 (51), 214 (29), 174 (41), 147 (256), 115 (23), 43 (33). 133 Experimenteller Teil 2.5. 2. Allylalkohole in der Heck-Reaktionen 2-Allyl-7-methoxy-2-methyl-1-vinyl-1,4,4a,9,10,10ahexahydro-2H-phenanthren-3-on (45) O O 12 H 1 H O 4 H 2' H 1' 6 O Im trockenen Kolben löst man 40 mg (0.15 mmol) des Ketons 44a in 1 ml abs. Toluol, vesetzt mit 37 mg (0.37 mmol) Kaluim-tert-Butanolat in 3 ml abs. tert-Butanol und gibt unter Rühren tropfenweise eine Lsg. von 14 µl (0.155 mmol) Allylbromid in 2 ml abs. Toluol zu. Nach 1 h wird in 5 ml MTBE aufgenommen, adsorbtiv über ein KG-Pad filtriert und mit 20 ml MTBE nachgespült. Die Lösung trocknet man über MgSO4, destilliert die LMs bei vermindertem Druck ab und trocknet an der Ölpumpe. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie (KG, EE/PE 1/10) aufgetrennt. Ausbeute: 1. Fraktion: 12 mg (0.04 mmol, 27 %, Rf = 0.55) öliges 45 mit 80 – 90 %iger Reinheit (bestimmt aus 1H-NMR). Diese Fraktion wird ohne weitere Reinigung oder Charakterisierung zur Olefinmetatehse verwendet. 2. Fraktion: 19 mg (0.07 mmol, 47 %, Rf = 0.33) 44a und 44b mit ca. 90 %iger Reinheit (bestimmt aus 1H-NMR). 1 H-NMR-Spektrum (200 MHz): δ = 0.92 ppm (s, 3H, Me), 1.18- 1.68 (m, 4H), 2.21 – 2.38 (m, 2H), 2.41 – 2.61 (m, 2H), 2.82 – 2.98 (m, 3H), 3.71 (s, 3H, OMe), 4.93 – 5.07 (m, 4H 2x CHCH2), 5.31 – 5.5.697 (m, 2H 2x CHCH2), 6.58 (d, J = 2.6 Hz, 1H, H-8), 6.66 (dd, J = 8.6 Hz, 2.6, 1H, H-6), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 2.6, 1H, H-5). 134 Experimenteller Teil 2.6. 2. Allylalkohole in der Heck-Reaktionen 1,3-Di(hydroxyallyl)-benzol (52) O O H OH OH H Eine Lsg. von 1.5 g (1.1 mmol) Isophthalaldehyd (51) in 80 ml THF wird bei 0° C langsam mit 25 ml 1 M Vinylmagnesiumbromid-Lsg. in THF versetzt. Nach 12 h Rühren lässt man auf RT erwärmen, gibt 50 ml (NH3)2HPO4-Lsg. zu und rührt weitere 20 min. 50 ml MTBE werden zugegeben, die Phasen getrennt und die wässerige Phase erneut 2 x mit je 50 ml MTBE extrahiert. Die vereinten org. Phasen wäscht man mit 40 ml NaCl-Lsg. und trocknet über MgSO4. 1.89 g (9.92 mmol, 89 %) des Diallylalkohols 52 (Rf (KG, EE/PE 2/1) = 0.63) werden als Gemisch der Meso- und Racem-Isomere in Form eines gelblichen Öles erhalten. C12H14O2 (190.24 g/mol) berechnet: C: 74.76 H: 7.42 gefunden: C: 74.65 H: 7.35 1 H-NMR-Spektrum (500 MHz): Gemisch aus meso- und racem-Form δ = 2.40 ppm (s, 2H, OH), 5.18 (m, 4H, H-3’), 5.34 (m, 2H, H-2’), 6.03 (m, 2H, H-1’), 7.32 (m, 4H, Har). 13 C-NMR-Spektrum (125.8 MHz): δ = 75.3 ppm (d, C-1’), 115.3 (t, C-3’), 124.3 (d, C-2), 125.8 (d, C-4,C-6), 128.8 (d, C-5), 140.1 (d, C-2’), 142.9 (s, C-1). ∼ = 3367 cm-1 (s), 3081 (w), 3010 (w), 2980 (w), 1675 (m), 1636 (m), 1604 IR (Film): ν (m), 1407 (m), 1260 (m), 925 (w), 710 (w). MS (70 eV; 80o C); m/z (%): 190 (4) [M+], 172 (7), 166 (19), 144 (4), 133 (8), 117 (48), 115 (100), 77 (41), 55 (70). 135 Experimenteller Teil 2.7. 2. Allylalkohole in der Heck-Reaktionen 1,2-Di(hydroxyallyl)-benzol (48) OH O H H OH O Bei 0° C werden zu einer Lsg. von 1.5 g (1,1 mmol) Phthalaldehyd in 80 ml THF langsam 25 ml einer 1 M Vinylmagnesiumbromid-Lsg. in THF zugetropft. Nach 12 h Rühren lässt man auf RT erwärmen, gibt 50 ml (NH3)2HPO4-Lsg. zu und rührt weitere 20 min 50 ml MTBE werden zugegeben, die Phasen getrennt und die Wässerige erneut 2 x mit je 50 ml MTBE extrahiert. Die vereinten org. Phasen wäscht man mit 50 ml NaCl-Lsg. und trocknet über MgSO4. 1.66 g (8.73 mmol, 78 %) werden als Gemisch aus racem- und meso-Form erhalten, deren Verhältnis durch analytische HPLC (LiChrospär Si / 5µ) mit 71/29 bestimmt wird. Durch nicht für präparative Trennung geeignete Flash-Chromatographie (KG, MTBE/PE 1/1) sind die Diastereoisomere für analytische Proben aufgetrennt: 1. Fraktion (racem): Rf = 0.52 2. Fraktion (meso): Rf = 0.45 C12H14O2 (190.24 g/mol) berechnet: C: 75.76 H: 7.42 gefunden: C: 75.65 H: 7.35 2.7.1. meso-Form (48a) OH OH 1 H-NMR-Spektrum (500 MHz): δ = 3.42 ppm (s, 2H, OH), 5.25 („dd“, J = 10.5 Hz, 1.5, 2H, Ha-3’), 5.44 („dd“, J = 17.3 Hz, 1.6, 2H, Hb-3’), 5.38 („dd“, J = 17.3 Hz, 1.6, 136 Experimenteller Teil 2. Allylalkohole in der Heck-Reaktionen 2H, H-2’), 5.56 („d“, J= 5 Hz, 2H, H-2’), 6.06 (ddd, J = 17.3 Hz, 10.6, 5.03, 2H, H-1’), 7.26 – 7.31 („d“, J = 4.8 Hz, 2H, H-2), 7.34 – 7.41 („d“, J = 4.8 Hz, 2H, H-3). 13 C-NMR-Spektrum (125.8 MHz): δ = 72.4 ppm (d, C-1’), 115.0 (t, C-3’), 128.3 (d, C-2/C-3), 139.6 (d, C-2’), 140.2 (s, C-1). 2.7.2. racem-Form (48b) OH 1' 3' OH 1 H-NMR-Spektrum (500 MHz): δ = 2.87 ppm (s, 2H, OH), 5.32 (ddd, J = 1.59 Hz, 10.6, 1.6, 2H, H-3’), 5.38 (ddd, J = 1.6 Hz, 17.3, 1.6, 2H, H-3’), 5.56 („dd“, J = 4.8 Hz, 1.8, 2H, H-1’), 6.14 (ddd, J = 17.3 Hz, 10.6, 4.75, 2H, H-2’), 7.28 (dd, J = 4.8 Hz, 1.8, 2H, H-2), 7.40 (dd, J = 4.8 Hz, 2H, H-3). 13 C-NMR-Spektrum (125.8 MHz): δ = 70.8 ppm (d, C-1’), 115.4 (t, C-3’), 127.4 (d, C-3), 128.3 (d, C-2), 139.2 (d, C-2’), 140.2 (s, C-1). ∼ = 3367 cm-1 (s), 3081 (w), 3010 (w), 2980 (w), 1675 (m), 1636 (m), 1604 IR (Film): ν (m), 1407 (m), 1260 (m), 925 (w), 710 (w). MS (70 eV; 80o C); m/z (%): 190 (4) [M+], 172 (7), 166 (19), 144 (4), 133 (8), 117 (48), 115 (100), 77 (41), 55 (70). 137 Experimenteller Teil 2.8. 2. Allylalkohole in der Heck-Reaktionen 7,7-Dimethyl-5,9-divinyl-5,9-dihydro-6,8-dioxabenzocycloheptan (49a und 49b) OH 4 5 O 7 1 9 O OH 57 mg (0.3 mmol) des Di(hydroxyallyl)-benzols werden in 4 ml abs. Aceton vorgelegt, mit 730 µl (6.0 mmol) 2,2-Dimethoxypropan und 7 mg (0.03 mmol) PPTS versetzt und 14 h bei RT gerührt. Nach Zugabe von ca. 3 g Al2O3 (neutral) destilliert man das LM ab und trägt den trockenen, auf Al2O3 adsorbierten Rückstand zur Trennung auf eine FlashSäule auf. 2.8.1 meso-7,7-Dimethyl-5,9-divinyl-5,9-dihydro-6,8-dioxa- benzocycloheptan (49a) 4 5 O 7 1 9 O Ausbeute: 41 mg (0.18 mmol, 61%), Rf = (Al2O3 MTBE/PE 1/20) = 0.46) 49a farbloses Öl 1 H-NMR-Spektrum (200 MHz): δ = 1.55 ppm (s, 3H, Me), 1.57 (s, 3H, Me), 5.26 – 5.37 (m, 4H, CHCH2), 5.54 (“d”, J = 7.0 Hz, 2H, CHCH2), 6.20 – 6.37 (m 2H, CHCH2), 7.16 – 7.23 (m, 4H, 4x Har). 138 Experimenteller Teil 2.8.2. 2. Allylalkohole in der Heck-Reaktionen racem-7,7-Dimethyl-5,9-divinyl-5,9-dihydro-6,8-dioxa- benzocycloheptan (49b) 4 5 O 7 1 9 O Ausbeute: 27 mg (0.12 mmol, 40%), Rf = (Al2O3 MTBE/PE 1/20) = 0.47) 49b farbloses Öl 1 H-NMR-Spektrum (500 MHz): δ = 1.56 ppm (s, 6H, 2x Me), 5.38 (ddd, J = 15.5 Hz, 10.0, 1.5, 4H, CHCH2), 5.57 („d”, J = 8.0 Hz, 2H, CHO), 6.05 (ddd, J = 15.5 Hz, 10.0, 8.0, 2H, CHCH2), 7.16 – 7.24 (m, 4H, 4x Har). 13 C-NMR-Spektrum (125.8 MHz): δ = 24.3 ppm (s, 2x Me), 75.1 (d, 2x CHO), 101.7 (s, COO), 118.0 (d, CHCH2), 118.1 (d, CHCH2), 126.6 (t, CHCH2), 126.7 (d, CHCH2), 137.4 (2d, 4x Car), 140.4 (s, 2x Car). ∼ = 3076 cm-1 (w), 2989 (m), 2940 (w), 1643 (w), 1445 (s), 1418 (s), 1380 IR (Film): ν (s), 1249 (s), 1218 (s), 1068 (s), 1045 (s), 926 (s), 753 (s). MS (70 eV); m/z (%): 172 (37), 155 (20), 144 (27), 129 (100), 115 (73), 55 (40), 43 (66). 139 Experimenteller Teil 2.9. 2. Allylalkohole in der Heck-Reaktionen 22- iger Carbocyclus: 1,9-[1,3]-Dibenzena-5,13-[1,2]-dibenzena2,8,10,16-tetraoxa-cyclohexadecan (55) 1 2 3 I OH 5 I 2 2 4 O 6 8 7 9 10 O OH O O Eine Lsg. von 380 mg (2.0 mmol) des 1.3-Di(hydroxyallyl)-benzols (52), 660 mg (2.0 mmol) o-Diiodbenzol (14), 1.21 ml (12.0 mmol) NEt3, 85 mg (2.0 mmol) LiCl und 22 mg (0.1 mmol) Pd(OAc)2 in 250 ml DMF wird 2 d im Schraubdeckelgefäß unter Argon bei 80 C° gerührt. Das LM destilliert man ab, nimmt den Rückstand in 80 ml EE auf und extrahiert 3 x mit je 50 ml H2O. Die org. Phase trocknet man über MgSO4, destilliert das LM ab und unterzieht den Rückstand mehrfacher Flash-Chromatographie (KG, MTBE/PE 1/6 und 1/1) unter DC- und NMR-Kontrolle, wobei man die Fraktionen um Rf (MTBE/PE 1/1) = 0.45 jeweils isoliert. Durch Kristallisation aus iso-Propanol werden 115 mg (0.22 mmol, 11%) 55 als farbloses Pulver erhalten, das durch sehr langsames Eindampfen einer Lsg. von 55 in iso-Propanol mit wenig CH2Cl2 für Kristallstrukturanalysen geeignete Einkristalle (Smp. 228° C) liefert. C36H32O4 (528.64 g/mol) ⋅ 1/10 CH2Cl2 berechnet: C 80.72 H 6.04 gefunden: C 80.72 H 5.90 1 H-NMR-Spektrum (500 MHz): δ = 3.14 ppm (t, J = 7.5 Hz, 8H, H-4), 3.46 (t, J = 7.4 Hz, 8H, H-5), 7.14 („dd“, J = 5.8 Hz, 3.4, 4H, H-1), 7.21 („dd“, J = 5.5 Hz, 3.5, 4H, H2), 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 2H, H-9), 8.19 („dd“, J = 7.8 Hz, 4H, H-8), 8.61 (t, J = 1.4 Hz, 2H, H-10). 140 Experimenteller Teil 13 2. Allylalkohole in der Heck-Reaktionen C-NMR-Spektrum (125.8 MHz): δ = 26.7 ppm (t, C-4), 40.1 (t, C-5), 126.7 (d, C-1), 128.0 (d, C-10), 129.2 (d, C-9), 129.3 (d, C-2), 132.2 (d, C-8), 137.2 (s, C-3), 138.9 (s, C-7), 198.5 (s, C-6). ∼ = 3361 cm-1 (w), 2902 (w), 1681 (vs), 1595 (m), 1490 (m), 1165 (s), 803 IR (KBr): ν (w), 755 (m), 685 (m). MS (70 eV, 260°C); m/z (%): 528 (1 )[M+], 510 (100), 510 (36), 77 (62), 43 (41). 2.10. 26- iger Carbocyclus: 1,9-[1,3]-Dibenzena-5,13-[1,4]- dibenzena-2,8,10,16-tetraoxa-cyclohexadecan (53) und 1,9-(Di-(4-iodobenzena)-5-[1,3]-benzena-4,6-dioxa-nonan (54) I OH I O I OH O O + O O O I Unter Schutzgas und Rühren erhitzt man eine Lsg. von 380 mg (2.0 mmol) 1,3-Di(hydroxyallyl)-benzol (52), 726 mg (2.2 mmol) p-Diiodbenzol (50), 1.21 ml (12.0 mmol) NEt3, 85 mg (2.0 mmol) LiCl und 22 mg (0.1 mmol) Pd(OAc)2 in 250 ml DMF 2 d auf 80° C. Das LM wird unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand in 60 ml EE aufgenommen und 3x mit je 50 ml H2O gewaschen. Die org. Phase trocknet man über MgSO4, destilliert das LM ab und unterzieht den Rückstand mehrfacher Flash-Chromatographie (KG, EE/PE 1/1; 1/6 und 1/9) unter DC- und NMR-Kontrolle, 141 Experimenteller Teil 2. Allylalkohole in der Heck-Reaktionen wobei man die Fraktionen Rf (MTBE/PE 1/2) = 0.55. – 0.30 (54) und Rf = 0.30 – 0.10 (53) jeweils isoliert. Ausbeute: 1. Fraktion (Diiodverbindung): 132 mg 2. Fraktion (26- iger Carbocyclus): 2.9.1. 105 mg Diiod-Verbindung: 1,9-(Di-(4-iodobenzena)-5-[1,3]-benzena-4,6dioxa-nonan (54) 2 O 5 3 4 I 1 6 11 O 7 9 10 I Durch Kristallisation aus iso-Propanol werden aus der 1. Fraktion 59 mg (0.10 mmol, 5%) 54 als farbloses Pulver (Rf = 0.44, Smp. 84-85° C) erhalten. C24H20I2O2 (594.22 g/mol) berechnet: C 48.51 H 3.39 gefunden: C 48.60 H 3.39 1 H-NMR-Spektrum (500 MHz): δ = 3.04 ppm („t“, J = 7.6 Hz, 4H, H-5), 3.31 („t“, J = 7.5 Hz, 4H, H-6), 7.01 (dt, J = 8.5 Hz, 2.2, 4H, H-3), 7.56 („t“, J = 7.7 Hz, 1H, H-10), 7.61 (dt, J = 8.5 Hz, 2.1, 4H, H-2), 8.12 (dd, J = 7.7 Hz, 1.8, 2H, H-9), 8.46 (“t“, J = 1.8 Hz, 1H, H-11). 13 C-NMR-Spektrum (125.8 MHz): δ = 29.4 ppm (t, C-5), 40.2 (t, C-6), 90.4 (s, C-1), 127.4 (d, C-10), 129.2 (d, C-11), 130.6 (d, C-2), 132.2 (d, C-9), 137.1 (s, C-8), 137.1 (d, C-3), 140.6 (s, C-4), 198.0 (s, C-7). ∼ = 3029 cm-1 (w), 2932 (w), 1684 (vs), 1596 (m), 1485 (s), 1363 (m), 1290 IR (KBr): ν (m), 1159 (s), 1007 (s), 807 (s), 681 (m). MS (70 eV, 225°C); m/z (%): 594 (87) [M+], 467 (6), 363 (100), 217 (70), 133 (29), 104 (31), 104 (31), 76 (23). 142 Experimenteller Teil 2.9.2. 2. Allylalkohole in der Heck-Reaktionen 26- iger Carbocyclus: 1,9-[1,3]-Dibenzena-5,13-[1,4]-dibenzena2,8,10,16-tetraoxa-cyclohexadecan (53) 1 3 4 5 7 8 6 2 O O O O 9 Durch zweimalige Kristallisation aus iso-Propanol werden aus der 2. Fraktion 22 mg (0.04 mmol, 2%) 53 als farbloses Pulver (Rf = 0.28, Smp. 190-192° C) erhalten. Zur Kristallstrukturanalyse geeignete Einkristalle erhält man durch sehr langsames Eindampfen einer Lsg. von 53 in iso-Propanol mit wenig CH2Cl2 und MTBE. HRMS: berechnet für C36H32O4: 528.23006 g/mol gefunden: 528.23084 g/mol 1 H-NMR-Spektrum (500 MHz): δ = 3.03 ppm (“t”, J = 8.2 Hz, 8H, H-3), 3.29 (“t”, J = 8.2 Hz, 8H, H-4), 7.20 (s, 8H, H-1), 7.63 (“t”, J = 6.3 Hz, 2H, H-8), 8.30 (“d”, J = 3.3 Hz, 6H, H-7, H-9). 13 C-NMR-Spektrum (125.8 MHz): δ = 29.5 ppm (t, C-3), 41.8 (t, C-4), 127.4 (d, C- 10), 127.7 (d, C-8), 128.9 (d, C-1), 129.6 (d, C-9), 132.3 (d, C-7), 136.8 (s, C-2), 139.2 (s, C-6), 197.5 (s, C-5). ∼ = 3019 cm-1 (w), 2929 (m), 1678 (vs), 1599 (m), 1515 (m), 1373 (m), IR (KBr): ν 1304 (s), 1193 (s), 981 (m), 808 (s), 685 (m). MS (70 eV, 250o C); m/z (%): 528 (67) [M+], 510 (7), 482 (2), 393 (26), 263 (35), 117 (74), 44 (100). 143 Experimenteller Teil 3. 3.1. 3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren 1-Iodpyren (71) I Eine Lsg. von 200 mg (1.0 mmol) Pyren (69) in 30 ml abs. Toluol wird mit 254 mg (1.0 mmol) Iod und 2.0 g Al2O3 (sauer) versetzt und unter intensivem Rühren 3 d am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen filtriert man das Al2O3 ab und wäscht es mit 80 ml Toluol aus. Die vereinten org. Phasen werden mit je 40 ml Na2SO3-Lsg., H2O und NaCl-Lsg. gewaschen. Nach Trocknen über MgSO4 und Abdestillieren des LM erhält man ein 1/1-Gemisch von 1-Iodpyren (71) und Pyren (69), aus dem durch 3 x Umkristallisieren aus iso-Propanol 105 mg (0.32 mmol, Smp. 85 – 86° C, Rf = (KG, MTBE/PE 1/29) = 0.82) 1-Iodpyren (71) erhalten werden. Bezogen auf rückgewonnenes Edukt beträgt die Ausbeute 90 %. 1 H-NMR-Spektrum (400 MHz): δ = 7.77 ppm (d, J = 8.0 Hz, 1H, H-3), 7.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H, H-4), 8.00 (dd, J = 8.3 Hz, 6.5, 1H, H-7), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H, H-9), 8.05 (d, J = 9.0 Hz, 1H, H-5), 8.14 („d“, J = 7.5 Hz, 1H, H-8), 8.16 („d“, J = 8.3 Hz, 1H, H6), 8.22 (d, J = 9.0 Hz, 1H, H-10), 8.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H, H-2). Lit.[72] 13 C-NMR-Spektrum (100 MHz): δ = 123.8 ppm (s, C-1), 125.4 (s, C-10b), 125.5 (d, C-6/C-8), 125.7 (d, C-6/C-8), 125.8 (d, C-3), 126.4 (d, C-7), 127.0 (d, C-9), 127.9 (d, C4), 129.3 (d, C-5), 130.9 (d, C-10), 130.9 (2s, C-5a,C-8a), 131.3 (s, C-10a), 132.4 (s, C3a), 136.7 (d, C-2). 144 Experimenteller Teil 3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren ∼ = 2929 cm-1 (w), 2145 (m), 1607 (m), 1451 (m), 1073 (m), 878 (w), 834 IR (KBr): ν (w), 772 (w), 728 (w). Lit.[72] 3.2. 5-Pyren-1-yl-pent-2-on (72) O I 1' 3 10 2 3a 328 mg (1.0 mmol) 1-Iodpyren (71), 205 µl ( 2.0 mmol) 4-Penten-2-ol (15), 10 mg (5 µmol) Pd(OAc)2, 44 mg (1.0 mmol) LiCl und 412 µl (3.0 mmol) NEt3 in 5 ml DMF werden im Schraubdeckelgefäß unter Argon 24 h bei 120°C gerührt. Man lässt erkalten, nimmt in 60 ml MTBE auf und wäscht 3x mit je 30 ml H2O sowie 30 ml NaCl-Lsg. Nach dem Trocknen über MgSO4, Abdestillieren des LM und Trocknen im Ölpumpenvakuum gewinnt man aus dem Rückstand durch Flash-Chromatographie (KG, MTBE/PE 1/2, Rf = 0.33) 180 mg (0.63 mmol, 63 %) 72 in Form eines fahlgelben Öles. C21H18O (286.14 g/mol)·1/5 H2O berechnet: C: 86.98 H: 6.40 gefunden: C: 86.95 H: 6.12 1 H-NMR-Spektrum (400 MHz): δ = 2.11 – 2.18 ppm (m, 2H, H-4’), 2.12 (s, 3H, H- 1’), 2.54 (t, J = 7.2 Hz, 2H, H-3’), 3.35 (t, J = 7.7 Hz, 2H, H-5’), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H, H-2), 7.98 (dd, J = 7.8 Hz, 7.5, 1H, H-7), 8.02 (2d, J = 9.0 Hz, 2H, H-4, H-5), 8.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H, H-3), 8.11 (d, J = 9.3 Hz, 1H, H-9), 8.15 (dd, J = 7.8 Hz, 1.1, 1H, H6/H-8), 8.16 (dd, J = 7.5 Hz, 1.1, 1H, H-6/H-8), 8.30 (d, J = 9.3 Hz, 1H, H-10). 145 Experimenteller Teil 13 3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren C-NMR-Spektrum (100 MHz): δ = 25.7 ppm (t, C-4’), 30.2 (q, C-1’), 32.8 (t, C-5’), 43.2 (t, C-3’), 123.6 (d, C-10), 125.0 (2d, C-6,C-8), 125.1 (d, C-3), 125.2 (s, C-10b), 125.3 (s, C-10c), 126.0 (d, C-7), 126.9 (d C-5/C-4), 127.5 (d, C-2), 127.6 (d, C-9), 127.7 (d, C-5/C-4), 129.0 (s, C-10a), 130.2 (s, C-3a), 131.1 (s, C-8a), 131.6 (s, C-5a) 136.1 (s, C-1), 208.8 (s, C-2’). ∼ = 2948 cm-1 (m), 2886 (m), 1711 (vs), 1601 (m), 1159 (m), 840 (m), 763 IR (Film): ν (m), 708 (m). MS (70 eV); m/z (%): 286 (61) [M+], 228 (74), 215 (100), 202 (7), 43 (43). 3.3. 4-Pyren-1-yl-buttersäure (70) O O 3 3 OH Zu einer Lsg. von 80 mg (0.28 mmol) des Methylketons 72 in 30 ml Dioxan wird eine bei 0 °C aus 65 µl (1.25 mmol) Brom und 202 mg (5.04 mmol) NaOH in 1.2 ml H2O frisch hergestellte Hypobromid-Lsg. zugetropft. Nach 2.5 h Rühren gibt man 15 ml Na2SO3-Lsg. hinzu und extrahiert 3 x mit je 30 ml EE. Die vereinten EE-Phasen werden erst mit 30 ml ½-konz., dann mit ges. NaCl-Lsg. gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Der durch Eindampfen erhaltene Rückstand liefert nach Aufkochen in 12 ml MTBE, Filtrieren und Trocknen 64 mg (0.22 mmol, 79 %) der Säure 70 (Rf (KG, MTBE/PE 1/1) = 0.28). 146 Experimenteller Teil 1 3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren H-NMR-Spektrum (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.97 – 2.04 ppm (m, 2H, H-3’), 2.38 (t, J = 7.3 Hz, 2H, H-2’), 3.34 (dd, J = 8.7 Hz, 6.9, 2H, H-4’), 7.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H, H-2), 8.05 (dd, J = 7.8 Hz, 7.5, 1H, H-7), 8.12 (2d, J = 8.9 Hz, 2H, H-4, H-5), 8.20 (d, J = 9.4 Hz, 1H, H-9), 8.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H, H-3), 8.24 (dd, J = 7.5 Hz, 1.3, 2H, H-6/H8), 8.27 (dd, J = 7.8 Hz, 1.3, 2H, H-6/H-8), 8.39 (d, J = 9.4 Hz, 1H, H-10). Lit.[63] 13 C-NMR-Spektrum (100 MHz, DMSO-d6): δ = 26.8 ppm (t, C-3’), 31.9 (q, C-2’), 33.3 (t, C-4’), 123.4 (d, C-10), 124.1 (s, C-10b), 124.2 (s, C-10c), 124.7 (d, C-3), 124.9 (2d, C-6,C-8), 126.1 (d, C-7), 126.5 (d, C-4/C-5), 127.2 (d, C-2), 127.4 (d, C-9), 127.4 (d, C-5/C-4), 128.1 (s, C-10a), 129.3 (s, C-3a), 130.4 (s, C-8a), 130.8 (s, C-5a), 136.3 (s, C-1), 174.3 (s, C-1’). ∼ = 2929 cm-1 (w), 1607 (m), 1451 (s), 1073 (m,) 988 (m), 878 (w), 834 (w). IR (KBr): ν 3.4. 6-Iodbenzo[a]pyren (67) I Eine Lsg. von 400 mg (1,59 mmol) B[a]P (3) und 421 mg (1.60 mmol) NIS in 30 ml abs. Toluol wird über 10 g saurem Al2O3 intensiv 4 d gerührt. Das Al2O3 filtriert man über ein KG-Pad ab, wäscht es ausgiebig mit 150 ml CH2Cl2 aus, um dann die vereinten org. Phasen mit je 50 ml Na2SO3-Lsg., H2O und NaCl-Lsg. zu waschen und über MgSO4 zu trocknen. Der durch Eindampfen erhaltene Rückstand wird 2 x mit 80 ml Ligroin aufgekocht und nach dem Erkalten abfiltriert. Mit den vereinten Rückständen der Mutterlaugen verfährt man analog und erhält insgesamt 480 mg (1.27 mmol, 80%) 6-Iod-B[a]P (67) (Rf (KG, MTBE/PE 1/29) = 0.32) gelben amorphen Feststoff. 147 Experimenteller Teil 1 3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren H-NMR-Spektrum (400 MHz): δ = 7.82 – 7.87 ppm (m, 2H, H-8, H-9), 8.00 (dd, J = 8.0 Hz, 7.5, 1H, H-2), 8.00 (d, J = 9.5 Hz, 1H, H-4), 8.14 („d“, J = 7.5 Hz, 1H, H-3), 8.25 („d“, J = 8.0 Hz, 1H, H-1), 8.35 (d, J = 9.0 Hz, 1H, H-12), 8.54 (d, J = 9.5 Hz, 1H, H-5), 8.83 – 8.85 (m, 1H, H-7), 9.00 – 9.02 (m, 1H, H-10), 9.05 (d, J = 9.0 Hz, 1H, H11). 13 C-NMR-Spektrum (100 MHz): δ = 104.6 ppm (s, C-6), 122.1 (d, C-11), 123.3 (d, C- 10), 124.5 (s, C-12b), 124.6 (s, C-12c), 125.7 (d, C-3), 126.5 (2d, C-1, C-2), 126.7 (d, C-9), 127.9 (d, C-8), 128.1 (s, C-10a), 128.4 (d, C-12), 128.8 (s, C-10b), 130.3 (d, C-4), 131.3 (s, C-12a), 131.4 (s, C-3a), 132.8 (s, C-6a), 132.9 (s, C-5a), 133.6 (d, C-5), 134.6 (d, C-7). ∼ = 3046 cm-1 (w), 1250 (m), 899 (m), 836 (vs), 823 (s), 754 (s), 685 (m). IR (KBr): ν Lit.[71] MS (70 eV); m/z (%): 378 (100) [M+], 251 (44), 250 (45), 224 (5), 125 (40). 3.5. 5-Benzo[a]pyren-6-yl-pent-2-on (5) und 4-Benzo[a]pyren-6-yl-pent-4-en-2-ol (75) 4' I 5' O 3' 1' OH Eine Suspension aus 270 mg (0.70 mmol) 6-Iod-B[a]P (67), 144 µl (1.4 mmol) Penten4-ol (15), 10 mg (0.04 mmol) Pd(OAc)2, 31 mg (0.7 mmol) LiCl sowie 270 mg (2.1 mmol) Diisopropylethylamin in 30 ml abs. DMF wird im Schraubdeckelgefäß unter 148 Experimenteller Teil 3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren Argon bei 120 °C 14 h gerührt. Nach dem Erkalten nimmt man in 150 ml Toluol auf, wäscht 3 x mit je 80 ml H2O und anschließend mit 80 ml NaCl-Lsg. Der durch Trocknen über MgSO4 und Eindampfen erhaltene Rückstand wird chromatographisch Rf (KG, EE/PE 1/3) = 0.65) gereinigt und liefert neben 220 mg (0.66 mmol 94%) fahlgelbem Öl 5 auch das Nebenprodukt 75 (Rf = 0.48), das im Roh-1H-NMR zu 2-3 % beobachtet wird. 3.5.1 5-Benzo[a]pyren-6-yl-pent-2-on (5) 12 1 5 7 5' 1' O 1 H-NMR-Spektrum (400 MHz): δ = 2.15 – 2.23 ppm (m, 2H, H-4’), 2.17 (s, 3H, H- 1’), 2.66 (t, J = 6.9 Hz, 2H, H-3’), 3.75 – 3.79 (m, 2H, H-5’), 7.80 – 7.85 (m, 2H, H-8, H-9), 7.95 (dd, J = 7.8 Hz, 7.3, 1H, H-2), 7.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H, H-12), 8.06 (dd, J = 7.4 Hz, 1.0, 1H, H-1), 8.19 (dd, J = 7.8 Hz, 1.0, 1H, H-3), 8.26 (d, J = 9.4 Hz, 1H, H-4), 8.32 (d, J = 9.4 Hz, 1H, H-5), 8.60 – 8.62 (m, 1H, H-7), 9.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H, H-11), 9.09 – 9.10 (m, 1H, H-10). 13 C-NMR-Spektrum (100 MHz): δ = 25.0 ppm (t, C-4’), 27.5 (t, C-5’), 30.2 (q, C-1’), 43.2 (t, C-3’), 122.2 (d, C-11), 123.7 (d, C-10), 123.9 (s, C-12c), 124.5 (d, C-5), 124.7 (d, C-1), 125.1 (d, C-7), 125.7 (2d, C-3,C-9), 126.1 (d, C-2), 126.3 (d, C-8), 126.6 (s, C10b), 127.0 (d, C-4), 127.0 (s, C-12b), 127.4 (s, C-5a), 128.1 (d, C-12), 128.3 (s, C10a), 130.0 (s, C-6a), 131.3 (s, C-3a), 131.6 (s, C-12a), 132.7 (s, C-6), 208.7 (s, C-2’). ∼ = 3039 cm-1 (w), 2925 (w), 2866 (w), 1717 (vs), 1461 (m), 1243 (m), 837 IR (Film): ν (m), 754 (s), 695 (m). MS (70 eV); m/z (%): 336 (39) [M+], 278 (16), 265 (100), 251 (3), 250 (2), 43 (5). 149 Experimenteller Teil 3.5.2. 3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren 4-Benzo[a]pyren-6-yl-pent-4-en-2-ol (75) 12 1 2 11 10 3 9 4 8 H 4' 5' 3' H 2' HO 1' 75 besitzt mit dem Kohlenstoff C-3’ ein Chiralitätszentrum, wodurch mit eingeschränkter Drehbarkeit der Bindung zwischen C-6 und C-1’ im NMR-Experiment ein doppelter Datensatz beobachtet wird, was das Zuordnen von intensitätsschwachen Singuletts im 13C-NMR-Spektrum zum Teil behindert. 1 H-NMR-Spektrum (400 MHz): δ = 1.17 ppm (d, J = 6.0 Hz, 3H, H-1a’), 1.21 (d, J = 6.0 Hz, 3H, H-1b’), 2.13 (s, 1H, OH), 2.81 („t“, J = 6.8 Hz, 2H, H-3’), 3.88 – 3.95 (m, 2H, H-2’), 5.46 (d, J = 3.0 Hz, 1H, H-5a’), 5.99 (d, J = 3.0 Hz, 1H, H-5b’), 7.80 („t“, J = 7.7 Hz, 1H, H-8), 7.83 („t“, J = 7.7 Hz, 1H, H-9), 7.91 (d, J = 9.5 Hz, 1H, H-12a), 7.93 (d, J = 9.5 Hz, 1H, H-12b), 7.97 („t“, J = 7.5 Hz, 1H, H-2), 8.07 („d“, J = 7.5 Hz, 1H, H1a), 8.08 („d“, J = 7.5 Hz, 1H, H-1b), 8.19 („d“, J = 9.4 Hz, 1H, H-5a), 8.23 („d“, J = 7.5 Hz, 2H, H-3, H-5b), 8.31 („d“, J = 9.4 Hz, 1H, H-4a), 8.33 („d“, J = 9.4 Hz, 1H, H-4b), 8.42 („d“, J = 7.7 Hz, 1H, H-7a), 8.55 („d“, J = 8.0 Hz, 1H, H-7b), 9.07 (d, J = 9.5 Hz, 1H, H-11), 9.09 („d“, J = 7.7 Hz, 1H, H-10). 13 C-NMR-Spektrum (100 MHz): δ = 23.8 ppm (q, C-1’), 49.3 (t, C-3a’), 49.5 (t, C- 3b’), 65.6 (t, C-2a’), 66.0 (t, C-2b’), 119.9 (d, C-5’a), 120.0 (d, C-5’b), 122.1 (d, C-11’a), 122.1 (d, C-11’b), 123.2 (d, C-10a), 123.2 (d, C-10b), 124.8 (d, C-1a), 124.9 (d, C-1b), 125.8 – 126.2 (10 d, C-2a/b, C-3a/b, C-5a/b, C-8a/b, C-9a/b), 126.9 (d, C-7a), 127.0 (d, C7b), 127.4 (d, C-4a), 127.5 (d, C-4b), 128.0 (d, C-12a/b), 131.6 (2d, C-2’a/b ), 144 (s, C- 6a/b). ∼ = 2964 cm-1 (m), 2930 (m), 2858 (w), 1458 (m), 1262 (m), 840 (s), 828 IR (Film): ν (m), 760 (s), 702 (m). 150 Experimenteller Teil 3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren MS (70 eV, 165 °C); m/z (%): 336 (58) [M+], 318 (5), 291 (100), 276 (54), 265 (12), 252 (11). 3.6. 5-(1,3-Dibrombenzo[a]pyren-6-yl)-pent-2-on (76) Br Br O O Bei 0° C gibt man tropfenweise 280 µl (0.54 mmol) Brom in eine Lsg. von 101 mg KOH in 0.5 ml H2O. Nachdem sich die Bromtropfen aufgelöst haben, wird mit 60 mg (0.18 mmol) des Pentylon 5 gelöst in 8 ml THF und 8 ml Dioxan versetzt und 1 h, in der man auf RT erwärmen lässt, gerührt. Den ausgefallenen Feststoff filtriert man ab, wäscht mit wenig MTBE und trocknet im Ölpumpenvakuum. Ausbeute: 64 mg (0.13 mmol, 71 %) des Dibromides 76. 1 H-NMR-Spektrum (400 MHz): δ = 2.14 – 2.21 ppm (m, 2H, H-4’), 2.20 (s, 3H, H- 1’), 2.69 („t“, J = 6.8 Hz, 2H, H-3’), 3.73 – 3.77 (m, 2H, H-5’), 7.85 – 7.90 (m, 2H, H-8, H-9), 8.27 (d, J = 9.8 Hz, 1H, H-5), 8.46 (s, 1H, H-2), 8.47 (d, J = 9.8 Hz, 1H, H-4), 8.57 (d, J = 9.5 Hz, 1H, H-12), 8.62 – 8.65 (m, 1H, H-7), 9.08 – 9.10 (m, 1H, H-10), 9.13 (d, J = 9.5 Hz, 1H, H-11). 13 C-NMR-Spektrum (100 MHz): δ = 25.1 ppm (t, C-4’), 27.8 (t, C-5’), 30.2 (q, C-1’), 43.1 (t, C-3’), 118.9 (s, C-3), 119.9 (s, C-1), 122.7 (s, C-12c), 123.7 (d, C-11), 123.8 (d, C-10), 125.1 (d, C-7), 125.5 (d, C-12), 126.0 (d, C-4), 126.3 (d, C-5), 126.4 (d, C-9), 126.8 (s, C-12b), 126.9 (s, C-10b), 127.1 (d, C-8), 127.5 (s, C-6a), 128.5 (s, C-5a), 151 Experimenteller Teil 3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren 129.3 (s, C-10a), 129.4 (s, C-12a), 130.4 (s, C-3a), 133.5 (d, C-2), 134.7 (s, C-6), 208.4 (s, C-2’). ∼ = 3073 cm-1 (w), 2928 (w), 2892 (w), 1715 (vs), 1593 (w), 1479 (m), 900 IR (KBr): ν (s), 813 (s), 752 (s), 652 (m). MS (70 eV); m/z (%): 495 (65) [M+], 436 (20), 423 (100), 344 (8), 263 (92), 251 (4), 43 (25). 3.7. 4-Benzo[a]pyren-6-yl-2-methyl-buttersäure-tertbutylester (77) O O O 140 mg (0.42 mmol) des Methylketons 5 werden in einer Lsg. von 213 mg (0.84 mmol) Iod und 471 mg (4.2 mmol) Kalium-tert-butanol in 80 ml abs. tert-Butanol für 2 h unter RFT gerührt. Das LM destilliert man ab, nimmt den Rückstand in 100 ml Toluol auf, wäscht mit je 50 ml Na2SO3-Lsg., H2O sowie NaCl-Lsg., trocknet über MgSO4, destilliert das LM ab. Durch Chromatographie des Rückstandes (Rf (KG, EE/PE ½) = 0.35) werden 65 mg (0.16 mmol, 38 %) des Esters 77 als gelbliches Pulver erhalten. 1 H-NMR-Spektrum (400 MHz): δ = 1.31 ppm (d, J = 7.0 Hz, 3H, Me) 1.60 (s, 9H, t- Bu), 1.92 – 2.01 (m, 1H, H-3a’), 2.17 – 2.27 (m, 1H, H-3b’), 2.68 – 2.72 (m, 1H, H-2’), 3.69 – 3.82 (m, 2H, H-4’), 7.81 – 7.83 (m, 2H, H-8, H-9), 7.94 (dd, J = 7.9 Hz, 7.5, 1H, 152 Experimenteller Teil 3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren H-2), 7.95 (d, J = 9.3 Hz, 1H, H-12), 8.06 (dd, J = 7.5 Hz, 1.0, 1H, H-1), 8.19 (d, J = 7.9 Hz, 1.0, 1H, H-3), 8.25 (d, J = 9.3 Hz, 1H, H-4), 8.30 (d, J = 9.3 Hz, 1H, H-5), 8.56 – 8.59 (m, 1H, H-7), 9.03 (d, J = 9.3 Hz, 1H, H-11), 9.09 – 9.10 (m, 1H, H-10). 13 C-NMR-Spektrum (100 MHz): δ = 17.8 ppm (q, Me), 26.5 (t, C-4’), 28.4 (q, t-Bu), 35.3 (t, C-3’), 41.4 (t, C-2’), 80.5 (s, t-Bu), 122.3 (d, C-11), 123.8 (d, C-10), 124.0 (s, C12c), 124.5 (d, C-5), 124.7 (d, C-1), 125.0 (d, C-7), 125.6 (s, C-12b), 125.7 (2d, C-3,C9), 126.1 (d, C-8), 126.4 (d, C-2), 126.6 (s, C-5a), 127.0 (d, C-4), 127.2 (s, C-10b), 128.2 (d, C-12), 128.4 (s, C-10a), 129.9 (s, C-6a), 131.4 (s, C-3a), 131.7 (s, C-12a), 133.0 (s, C-6), 176.1 (s, C-1’). ∼ = 3040 cm-1 (w), 2974 (w), 2941 (w), 1715 (vs), 1515 (w), 1491 (w), IR (KBr): ν 1228 (w), 837 (m), 824v (m), 756 (s), 692 (m). MS (70 eV); m/z (%): 307 (2), 286 (36), 265 (10), 252 (100), 250 (28), 125 (18). 3.8. 4-Benzo[a]pyren-6-yl-butan-2-on (4) I O 150 mg (0.4 mmol) 6-Iod-B[a]P (67), 70 µl (1.4 mmol) Butenol 78, 10 mg (0.04 mmol) Pd(OAc)2, 20 mg (0.4 mmol) LiCl sowie 200 µl (1.4 mmol) NEt3 werden in 12 ml abs. DMF suspendiert und im Schraubdeckelgefäß unter Argon bei 120 °C 14 h gerührt. Nach dem Erkalten nimmt man in 80 ml Toluol auf und wäscht 3 x mit je 40 ml H2O, anschließend mit 40 ml NaCl-Lsg. Der durch Trocknen über MgSO4 und Eindampfen 153 Experimenteller Teil 3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren erhaltene Rückstand wird chromatographisch (Rf (KG, MTBE/PE 1/2) = 0.43) gereinigt und liefert 98 mg (0.30 mmol, 76%) fahlgelbes Öl 4. 1 H-NMR-Spektrum (400 MHz): δ = 2.21 ppm (s, 3H, H-1’), 2.95 – 2.99 (m, 2H, H- 3’), 3.98 – 4.02 (m, 2H, H-4’), 7.78 – 7.83 (m, 2H, H-8, H-9), 7.92 (d, J = 9.3 Hz, 1H, H-12), 7.94 („t“, J = 7.5 Hz, 1H, H-2), 8.04 (dd, J = 7.5 Hz, 1.0, 1H, H-1), 8.18 (dd, J = 7.5 Hz, 1.0, 1H, H-3), 8.20 (d, J = 10.0 Hz, 1H, H-4), 8.22 (d, J = 10.0 Hz, 1H, H-5), 8.45 – 8.47 (m, 1H, H-7), 8.99 (d, J = 9.3 Hz, 1H, H-11), 9.06 – 9.09 (m, 1H, H-10). 13 C-NMR-Spektrum (100 MHz): δ = 22.2 ppm (t, C-4’), 30.2 (q, C-1’), 44.8 (t, C-3’), 122.2 (d, C-11), 123.9 (d, C-10), 123.9 (s, C-12c), 124.1 (d, C-5), 124.6 (d, C-1), 124.9 (d, C-7), 125.6 (s, C-12b), 125.8 (d, C-3), 125.9 (s, C-5a), 125.9 (d, C-9), 126.2 (d, C2), 126.6 (d, C-8), 126.7 (s, C-10b), 127.2 (d, C-4), 128.4 (s, C-10a), 128.5 (d, C-12), 129.6 (s, C-6a), 131.2 (s, C-3a), 131.6 (s, C-12a), 131.6 (s, C-6), 208.0 (s, C-2’). ∼ = 2930 cm-1 (w), 2866 (w), 1734 (s), 1495 (s), 1439 (s), 1176 (m), 826 IR (Film): ν (m). MS (70 eV); m/z (%): 322 (12) [M+], 278 (10), 265 (100), 251 (6), 250 (4), 43 (10). 3.9. 3-Benzo[a]pyren-6-yl-propansäure (6) O O OH 154 Experimenteller Teil 3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren Bei 0 °C tropft man 186 µl (3.64 mmol) Brom in eine Lsg. von 585 mg (14.6 mmol) NaOH in 3.3 ml H2O und rührt 20 min bis sich das Brom vollständig aufgelöst hat. 2/3 dieser Lsg. werden zu 200 mg (0.57 mmol) des Methylketons 4 in 50 ml Dioxan getropft. Nach 3 h addiert man den bis dahin bei 0 °C aufbewahrten Rest der Hypobromid-Lsg. und rührt weitere 3 h. Das Reaktionsgemisch wird in 100 ml Toluol aufgenommen, mit HCl neutralisiert und mit je 50 ml H2O und NaCl-Lsg. gewaschen. Erst rührt man über MgSO4, um nach dem Abdestillieren der LMs den Rückstand an der Ölpumpe zu trocknen und durch Flash-Chromatographie (Rf (KG, MTBE/PE 1/1) = 0.32) zu reinigen. 103 mg Rohsäure 6 werden erhalten, die durch zweimaliges Aufkochen in 30 ml Heptan 45 mg (0.14 mmol, 25 %) gelbliches, feines Pulver von 6 liefern. 1 H-NMR-Spektrum (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.73 ppm (t, J = 8.3 Hz, 2H, H-2’), 4.02 (t, J = 8.3 Hz, 2H, H-3’), 7.87 – 7.92 (m, 2H, H-8, H-9), 8.03 („t“, J = 7.5 Hz, 1H, H-2), 8.07 (d, J = 9.3 Hz, 1H, H-12), 8.18 („d“, J = 7.5 Hz, 1H, H-1), 8.31 („d“, J = 7.5 Hz, 1H, H-3), 8.37 (d, J = 9.0 Hz, 1H, H-4), 8.38 (d, J = 9.0 Hz, 1H, H-5), 8.61 („d“, J = 7.5 Hz, 1H, H-7), 9.19 (d, J = 9.3 Hz, 1H, H-11), 9.24 („d“, J = 9.0 Hz, 1H, H-10), 12.35 (s, 1H, COOH). 13 C-NMR-Spektrum (100 MHz, DMSO-d6): δ = 23.2 ppm (t, C-3’), 35.3 (t, C-2’), 122.3 (d, C-11), 122.8 (s, C-12c), 123.9 (d, C-10), 124.5 (d, C-5), 124.5 (s, C-12b), 124.6 (d, C-7), 124.8 (d, C-1), 125.7 (d, C-3), 126.0 (d, C-9), 126.1 (s, C-5a), 126.4 (d, C-2), 126.6 (s, C-10b), 126.8 (d, C-8), 127.2 (d, C-4), 127.7 (s, C-10a), 128.2 (d, C-12), 129.1 (s, C-6a), 130.6 (s, C-3a), 131.0 (s, C-12a), 131.6 (s, C-6), 173.7 (s, C-1’). ∼ = 3037 cm-1 (w), 2974 (w), 2915 (w), 1708 (s), 1464 (m), 1164 (m), 836 IR (KBr): ν (m), 834 (m), 755 (s), 692 (m). MS (70 eV); m/z (%): 324 (47) [M+], 276 (13), 265 (100), 251 (3), 250 (5), 239 (6). 155 Experimenteller Teil 3.10. 3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren N-(4-Benzo[a]pyren-6-yl-thiobutyl)-morpholin (82) und N-(5-Benzo[a]pyren-6-yl-thiophen-2-yl-)morpholin (85) O S N O N S O Im Schraubdeckelgefäß werden 100 mg (0.31 mmol) des Methylketons 4 mit 40 mg (1.24 mmol) Schwefel in 10 ml abs. Morpholin (81) suspendiert und unter Argon 6 h bei 140 °C gerührt. Nach dem Erkalten nimmt man in 100 ml Toluol auf und wäscht 2 x mit 40 ml 10 %iger Essigsäure und 2 x mit 40 ml H2O, sowie mit 40 ml NaCl-Lsg. Nach dem Trocknen über MgSO4, Abdestillieren des LM und Trocknen an der Ölpumpe wird der Rückstand chromatographiert (KG, MTBE/PE 1/1). Ausbeute: 20 mg (0.048 mmol, 15 %) des Thiophens 85 (Rf = 0.88) und 52 mg (0.12 mmol, 39 %) des Thiomorpholides 82 (Rf = 0.44) als amorphe Feststoffe 3.10.1. N-(4-Benzo[a]pyren-6-yl-thiobutyl)-morpholin (82) 4' O N S 1 H-NMR-Spektrum (400 MHz): δ = 2.36 ppm (tt, J = 8.2 Hz, 7.5, 2H, H-3’), 2.99 (t, J = 7.5 Hz, 2H, H-2’), 3.33-3.41 (m, 4H, CH2N), 3.70 – 3.73 (m, 2H, CH2O), 3.90 (t, J = 8.2 Hz, 2H, H-4’), 4.92 – 4.32 (m, 2H, CH2O), 7.79 – 7.84 (m, 2H, H-8, H-9), 7.95 (d, J = 9.3 Hz, 1H, H-12), 7.96 (dd, J = 7.5 Hz, 7.0, 1H, H-2), 8.06 („d“, J = 7.0 Hz, 1H, H- 156 Experimenteller Teil 3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren 1), 8.20 („d“, J = 7.5 Hz, 1H, H-3), 8.26 (d, J = 9.0 Hz, 1H, H-4), 8.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H, H-5), 8.54 – 8.56 (m, 1H, H-7), 9.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H, H-11), 9.08 – 9.11 (m, 1H, H-10). 13 C-NMR-Spektrum (100 MHz): δ = 27.2 ppm (t, C-4’), 30.1 (t, C-3’), 42.6 (t, C-2’), 49.8 (t, CH2N), 49.9 (t, CH2O), 66.2 (t, CH2N), 66.5 (t, CH2O), 122.1 (d, C-11), 123.8 (s, C-12c), 123.8 (d, C-10), 124.3 (d, C-5), 124.8 (d, C-7), 124.8 (d, C-1), 125.6 (s, C12b), 125.7 (d, C-9), 125.8 (d, C-3), 126.2 (d, C-2), 126.6 (d, C-8), 126.6 (s, C-5a), 127.2 (d, C-4), 127.5 (s, C-10b), 128.2 (d, C-12), 128.3 (s, C-10a), 129.8 (s, C-6a), 131.1 (s, C-3a), 131.6 (s, C-12a), 132.0 (s, C-6), 203.2 (s, C-1’). ∼ = 3042 cm-1 (m), 2963 (s), 2857 (s), 1488 (s), 1462 (s), 1280 (s), 990 (m), IR (KBr): ν 840 (m), 828 (m), 759 (m), 693 (w). MS (70 eV); m/z (%): 423 (35) [M+], 278 (100), 265 (18), 250 (4). 1.10.2. N-(5-Benzo[a]pyren-6-yl-thiophen-2-yl)-morpholin (85) 5' S 2' N O 1 H-NMR-Spektrum (400 MHz): δ = 3.22 ppm (ddd, J = 9.5 Hz, 6.5, 2.4, 4H, CH2N), 3.85 (ddd, J = 9.5 Hz, 6.5, 2.4, 4H, CH2O), 6.29 (d, J = 3.5 Hz, 1H, H-3’), 6.87 (d, J = 3.5 Hz, 1H, H-4’), 7.63 – 7.67 (m, 1H, H-8), 7.73 – 7.75 (m, 1H, H-9), 7.79 (d, J = 9.5 Hz, 1H, H-12), 7.91 („t“, J = 7.9 Hz, 1H, H-2), 7.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H, H-5), 8.00 („d“, J = 6.5 Hz, 1H, H-7), 8.17 (dd, J = 7.9 Hz, 1.0, 1H, H-1), 8.23 (dd, J = 7.9 Hz, 1.0, 1H, H-3), 8.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H, H-12), 9.02 (d, J = 9.0 Hz, 2H, H-10, H-11). 157 Experimenteller Teil 13 3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren C-NMR-Spektrum (100 MHz): δ = 50.5 ppm (t, CH2N), 65.5 (t, CH2O), 104 (d, C- 3’), 121.1 (d, C-11), 121.8 (d, C-10), 122.4 (s, C-12c), 124.1 (d, C-6), 124.1 (d, C-7), 124.4 (s, C-12b), 124.8 (d, C-1), 124.9 (d, C-9), 125.2 (d, C-5’), 125.2 (d, C-2), 125.2 (d, C-8), 125.7 (d, C-5), 126.5 (s, C-10b), 126.7 (d, C-3), 126.8 (s, C-10a), 127.0 (d, C12), 127.0 (d, C-4), 127.6 (d, C-4’), 129.4 (s, C-5a), 130.2 (s, C-12a), 130.4 (s, C-3a), 131.2 (s, C-6a), 159.1 (s, C-2’). IR (KBr): ν∼ = 3041 cm-1 (w), 2926 (w), 2858 (w), 1616 (m), 1584 (m), 1464 (m), 1432 (m), 1114 (s), 1063 (m), 839 (s), 826 (m), 758 (m), 634 (m). MS (70 eV); m/z (%): 420 (100) [M+], 402 (18), 333 (6), 265 (100), 251 (4), 250 (6), 239 (3). 3.11. N-(5-Benzo[a]pyren-6-yl-thiopentyl)-morpholin (83), Benzo[a]pyren-6-yl-pent-3-on (86) und 5-Benzo[a]pyren-6-ylpent-4-en-2-on (87) O O N S O O 370 mg (1.1 mmol) des Ketons 5 werden unter Argon in einer Lsg. von 100 mg (3.3 mmol) Schwefel in 50 ml abs. Morpholin 6 h bei 140 °C gerührt. Nach dem Abkühlen nimmt man in 200 ml Toluol auf und wäscht 4 x mit 50 ml 10 %iger HCl, mit 50 ml H2O und 50 ml NaCl-Lsg. Nach dem Trocknen über MgSO4 wird das LM abdestilliert und an der Ölpumpe getrocknet, bevor man den Rückstand chromatographiert (KG, MTBE/PE 1/1). 158 Experimenteller Teil 3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren Ausbeute: 90 mg (0.21 mmol, 19%) des Thiomorpholides 83 (Rf = 0.35), 15 mg (0.049 mmol, 4 %) des Olefins 87 (Rf = 0.58) und 13 mg (0.039 mmol, 4 %) des Ketons 86 (Rf = 0.74) als zähe, gelbe Öle 3.11.1. N-(5-Benzo[a]pyren-6-yl-thiopentyl)-morpholin (83) S N O 1 H-NMR-Spektrum (400 MHz): δ = 1.99 – 2.05 ppm (m, 4H, H-3’, H-4’), 2.92 (t, J = 7.3 Hz, 2H, H-2’), 3.50 (ddd, J = 9.2 Hz, 7.5, 1.0, 2H, CH2N), 3.57 (ddd, J = 9.2 Hz, 7.5 Hz, 1.0, 2H, CH2N), 3.71 (ddd, J = 9.2 Hz, 7.5, 2.0, 2H, CH2O), 3.82 (t, J = 7.5 Hz, 2H, H-5’), 4.30 (ddd, J = 9.2 Hz, 7.5, 2.0, 2H, CH2O), 7.81 – 7.85 (m, 2H, H-8, H-9), 7.96 (d, J = 9.6 Hz, 1H, H-12), 7.96 („t“, J = 7.5 Hz, 1H, H-2), 8.07 (dd, J = 7.5 Hz, 1.0, 1H, H-1), 8.21 (dd, J = 7.5 Hz, 1.0, 1H, H-3), 8.27 (d, J = 9.5 Hz, 1H, H-4), 8.30 (d, J = 9.5 Hz, 1H, H-5), 8.54 – 8.57 (m, 1H, H-7), 9.03 (d, J = 9.5 Hz, 1H, H-11), 9.10 – 9.12 (m, 1H, H-10). 13 C-NMR-Spektrum (100 MHz): δ = 27.1 ppm (t, C-5’), 28.6 (t, C-4’), 30.0 (t, C-3’), 42.50 (t, C-2’), 49.1 (t, CH2N), 49.2 (t, CH2O), 65.4 (t, CH2N), 65.6 (t, CH2O), 122.3 (d, C-11), 122.8 (d, C-10), 123.0 (s, C-12c), 123.5 (d, C-5), 123.7 (d, C-1), 123.7 (d, C-7), 124.7 (s, C-12b), 124.7 (d, C-9), 124.8 (d, C-3), 125.2 (d, C-2), 125.3 (d, C-8), 125.6 (s, C-5a), 126.1 (d, C-4), 126.3 (s, C-10b), 127.2 (d, C-12), 127.4 (s, C-10a), 128.9 (s, C6a), 130.3 (s, C-3a), 130.7 (s, C-12a), 132.0 (s, C-6), 202.6 (s, C-1’). ∼ = 3041 cm-1 (m), 2961 (s), 2857 (s), 1637 (m), 1463 (s), 1431 (s), 1273 IR (Film): ν (m), 1114 (s), 961 (m), 839 (s), 826 (m), 758 (s), 693 (m). MS (70 eV); m/z (%): 437 (44) [M+], 421 (6), 404 (21), 292 (23), 277 (15), 265 (100), 252 (11), 172 (63). 159 Experimenteller Teil 3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren 3.11.2. Benzo[a]pyren-6-yl-pent-3-on (86) 2' 1' 3' O 1 H-NMR-Spektrum (400 MHz): δ = 1.10 ppm (t, J = 7.3 Hz, 3H, H-5’), 2.45 (d, J = 7.3 Hz, 2H, H-4’), 2.95 (t, J = 8.2 Hz, 1H, H-2’), 4.02 (t, J = 8.3 Hz, 1H, H-1’), 7.80 – 7.82 (m, 2H, H-8, H-9), 7.93 (d, J = 9.3 Hz, 1H, H-12), 7.94 („t“, J = 7.5 Hz, 1H, H-2), 8.04 (“d”, J = 7.5 Hz, 1H, H-1), 8.18 („d“, J = 7.5 Hz, 1H, H-3), 8.22 (d, J = 9.0 Hz, 1H, H-4), 8.24 (d, J = 9.0 Hz, 1H, H-5), 8.46 – 8.48 (m, 1H, H-7), 9.01 (d, J = 9.5 Hz, 1H, H-11), 9.07 – 9.09 (m, 1H, H-10). 13 C-NMR-Spektrum (100 MHz): δ = 17.9 ppm (q, C-5’), 22.3 (t, C-1’), 36.2 (t, C-4’), 43.3 (t, C-2’), 122.1 (d, C-11), 123.8 (d, C-10), 123.8 (s, C-12c), 124.0 (d, C-5), 124.5 (d, C-7), 124.8 (d, C-1), 125.5 (s, C-12b), 125.7 (d, C-9), 125.7 (d, C-3), 126.2 (d, C-2), 126.4 (d, C-8), 126.6 (s, C-5a), 127.1 (d, C-4), 127.1 (s, C-10b), 128.2 (s, C-10a), 128.3 (d, C-12), 129.5 (s, C-6a), 131.2 (s, C-3a), 131.6 (s, C-12a), 131.8 (s, C-6), 210.7 (s, C3’). ∼ = 3041 cm-1 (w), 2977 (w), 2940 (w), 1709 (s), 1464 (m), 1413 (m), 1111 IR (Film): ν (m), 837 (s), 826 (m), 754 (s), 678 (m). MS (70 eV); m/z (%): 336 (74) [M+], 276 (12), 265 (100), 252 (6), 250 (5), 239 (5). 160 Experimenteller Teil 3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren 3.11.3. 5-Benzo[a]pyren-6-yl-pent-4-en-2-on (87) O 1 H-NMR-Spektrum (400 MHz): δ = 1.86 ppm (s, 3H, H-1’), 2.97 (ddd, J = 18.1 Hz, 11.8, 6.5, 2H, H-3’), 6.60 (ddd, J = 18.8 Hz, 11.4, 11.8, 1H, H-4’), 7.35 (d, J = 11.4 Hz, 1H, H-5’), 7.77 (“t”, 1H, H-8), 7.84 (“t”, 1H, H-9), 7.90 (d, J = 9.3 Hz, 1H, H-12), 7.97 („t“, J = 7.5 Hz, 1H, H-2), 8.07 (“d”, J = 7.5 Hz, 1H, H-1), 8.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H, H5), 8.23 („d“, J = 7.5 Hz, 1H, H-3), 8.31 (d, J = 9.0 Hz, 1H, H-4), 8.42 (“d”, 1H, H-7), 9.06 (d, J = 9.3 Hz, 1H, H-11), 9.09 (“d”, 1H, H-10). 13 C-NMR-Spektrum (100 MHz): δ = 30.0 ppm (q, C-1’), 43.6 (t, C-3’), 122.1 (d, C- 11), 123.3 (d, C-10), 123.5 (s, C-12c), 125.1 (d, C-1), 125.5 (s, C-12b), 125.9 (d, C-3), 125.9 (d, C-9), 126.0 (d, C-5), 126.2 (d, C-8), 126.3 (d, C-2), 126.6 (d, C-7), 127.1 (s, C-5a), 127.1 (s, C-10b), 127.6 (d, C-4), 128.0 (s, C-10a), 128.2 (d, C-12), 128.5 (d, C4’), 129.3 (d, C-5’), 129.5 (s, C-6), 129.6 (s, C-6a), 131.3 (s, C-3a), 131.6 (s, C-12a), 206.4 (s, C-2’). ∼ = 3045 cm-1 (w), 3045 (w), 2926 (w), 1713 (vs), 1678 (s), 1459 (w), 1416 IR (Film): ν (w), 1123 (m), 839 (s), 827 (m), 760 (s), 691 (m). MS (70 eV); m/z (%): 334 (11) [M+], 289 (17), 276 (28), 149 (100), 43 (48). 161 Experimenteller Teil 3.12. 3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren 4-Benzo(a)pyren-6-yl-buttersäure (7) O N S HO O Eine gut entgaste Lsg. von 400 mg (0.91 mmol) des Thiomorpholides 82, 1.2 g (23 mmol) KOH in 50 ml 2-Methoxyethylenglycol und 1.0 ml H2O wird 6 h auf 170 °C erhitzt. Nach dem Erkalten nimmt man in 200 ml Toluol auf und wäscht mit 50 ml ½konz. Na2CO3-Lsg. und 2 x mit 50 ml ges. Na2CO3-Lsg. Die vereinten, wässerigen Phasen werden mit HCl auf einen pH-Wert von 2 gebracht und 3 x mit 50 ml Toluol extrahiert. Die vereinten, org. Phasen wäscht man mit 50 ml NaCl-Lsg. und destilliert das LM ab, trocknet erst über MgSO4 und dann an der Ölpumpe, bevor man den Rückstand durch Flash-Chromatographie (Rf (KG, EE/PE 1/3) = 0.23) reinigt. Ausbeute: 120 mg (0.35 mmol, 39 %) der feinkristallinen Säure 7. 1 H-NMR-Spektrum (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.05 ppm (tt, J = 8.2 Hz, 7.0, 2H H- 3’), 2.58 (t, J = 7.0 Hz, 2H, H-2’), 3.78 (t, J = 8.2 Hz, 2H, H-4’), 7.90 („dd“, J = 6.5 Hz, 3.0, 2H, H-8, H-9), 8.04 („t“, J = 7.4 Hz, 1H, H-2), 8.08 (d, J = 9.3 Hz, 1H, H-12), 8.19 („d“, J = 7.4 Hz, 1H, H-1), 8.33 („d“, J = 7.4 Hz, 1H, H-3), 8.39 (d, J = 9.5 Hz, 1H, H4), 8.46 (d, J = 9.5 Hz, 1H, H-5), 8.72 („dd“, J = 6.5 Hz, 3.0, 1H, H-7), 9.23 (d, J = 9.3 Hz, 1H, H-11), 9.27 („dd“, J = 6.5 Hz, 3.0, 1H, H-10), 12.17 (s, 1H, COOH). 13 C-NMR-Spektrum (100 MHz, DMSO-d6): δ = 26.3 ppm (t, C-3’), 27.1 (t, C-4’), 33.5 (t, C-2’), 122.4 (d, C-11), 122.9 (s, C-12c), 123.8 (d, C-10), 124.4 (d, C-5), 124.6 (s, C-12b), 124.7 (d, C-7), 124.9 (d, C-1), 125.6 (d, C-3), 125.9 (s, C-5a), 126.0 (d, C9), 126.3 (d, C-2), 126.6 (s, C-10b), 126.6 (d, C-8), 127.0 (d, C-4), 127.7 (s, C-10a), 127.9 (d, C-12), 129.4 (s, C-6a), 130.7 (s, C-3a), 131.1 (s, C-12a), 133.0 (s, C-6), 174.5 (s, C-1’). 162 Experimenteller Teil 3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren ∼ = 3038 cm-1 (m), 2965 (m) 1698 (s), 1407 (m), 837 (m), 826 (m), 757 (s), IR (KBr): ν 692 (m). MS (70 eV); m/z (%): 338 (38) [M+], 276 (9), 265 (100), 251 (3), 250 (3), 239 (4). 3.13. 5-Benzo[a]pyren-6-yl-valerinasäure (8) S N O HO O Nachdem man eine entgaste Lsg. von 120 mg (0.27 mmol) des Morpholides 83 und 350 mg (6.1 mmol) KOH in 30 ml Methoxyglycol und 1 ml H2O 10 h auf 170° C erhitzt hat, lässt man erkalten, nimmt in 120 ml Toluol auf und wäscht mit 60 ml 10 %iger HCl, 40 ml ½-konz. NaCl-Lsg. sowie 40 ml konz. NaCl. Die Reaktions-Lsg. wird über MgSO4 getrocknet, das Toluol abdestilliert, an der Ölpumpe getrocknet und chromatographisch (KG, EE/PE 1/3) gereinigt. 55 mg (0.16 mmol, 58 %) der Valeriansäure 8 (Rf (KG, EE/PE 1/1) = 0.20) werden mit ca. 95 %iger Reinheit (bestimmt durch 1H-NMR) erhalten. Eine analytische Probe der Säure 8 wird durch Eingießen einer heißen ToluolLsg. in PE, sowie Abfiltrieren und Trocknen des ausgefallenen Feststoffs 8 erhalten. 1 H-NMR-Spektrum (400 MHz, Aceton-d6): δ = 1.98 – 2.00 ppm (m, 4H, H-4’, H-3’), 2.47 (t, J = 6.5 Hz, 2H, H-2’), 3.85 (t, J = 7.3 Hz, 2H, H-4’), 7.87 („dd“, J = 7.2 Hz, 3.0, 2H, H-8, H-9), 8.00 („t“, J = 7.5 Hz, 1H, H-2), 8.04 (d, J = 9.5 Hz, 1H, H-12), 8.15 („d“, J = 7.5 Hz, 1H, H-1), 8.28 („d“, J = 7.5 Hz, 1H, H-3), 8.35 (d, J = 9.3 Hz, 1H, H-4), 163 Experimenteller Teil 3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren 8.43 (d, J = 9.3 Hz, 1H, H-5), 8.69 („dd“, J = 7.2 Hz, 3.0, 1H, H-7), 9.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H, H-11), 9.23 („dd“, J = 7.2 Hz, 3.0, 1H, H-10), 10.50 (s, 1H, COOH). 13 C-NMR-Spektrum (100 MHz, Aceton-d6): δ = 26.2 ppm (t, C-3’), 28.7 (t, C-5’), 31.8 (t, C-4’), 34.2 (t, C-2’), 123.3 (d, C-11), 124.7 (s, C-12c), 124.7 (d, C-10), 125.6 (d, C-5), 125.7 (d, C-1), 126.1 (d, C-7), 126.4 (s, C-12b), 126.6 (d, C-3), 126.8 (d, C-9), 127.3 (d, C-2), 127.4 (s, C-5a), 127.4 (d, C-8), 128.0 (s, C-10b), 128.0 (d, C-4), 129.0 (d, C-12), 129.4 (s, C-10a), 130.9 (s, C-6a), 132.4 (s, C-3a), 132.8 (s, C-12a), 134.6 (s, C-6), 174.7 (s, C-1’). ∼ = 3452 cm-1 (s), 3036 (m), 2927 (m) 1707 (vs), 1407 (m), 837 (s), 824 IR (KBr): ν (m), 755 (s), 691 (m). MS (70 eV); m/z (%): 352 (38) [M+], 323 (<2), 289 (<2), 265 (100), 252 (3), 239 (4). 3.14. Allgemeine Vorschrift für einstufige FavorskiiUmlagerungen O O O R R Im Schraubdeckelgefäß werden unter Argon 0.5 mmol Substrat, 380 mg (1.5 mmol) Iod und 560 mg (5.0 mmol) Kalium-tert-butanol in 10 ml abs. tert-Butanol 4 h bei 120 °C gerührt. Nach dem Erkalten destilliert man das LM ab, nimmt in 40 ml MTBE auf, wäscht mit je 20 ml Na2SO3-Lsg., H2O und NaCl-Lsg. und trocknet über MgSO4. Das LM wird im Ölpumpenvakuum abdestilliert und der Rückstand durch FlashChromatographie gereinigt. 164 Experimenteller Teil 3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren 3.14.1. 2-Methyl-4-(para-tolyl)-buttersäure-tert-butylester (120) 3' 2' O 1' 4 1 4' O 2 3 Durch Flash-Chromatographie (KG, MTBE/PE = 1/29, Rf = 0.43) werden 20 mg (0.09 mmol, 18 %) 120 in Form eines farblosen Öles erhalten. 1 H-NMR-Spektrum (400 MHz): δ = 1.13 ppm (d, J = 7.0 Hz, 3H, Me), 1.46 (s, 9H, t- Bu), 1.61 – 1.67 (m, 1H, H-3a), 1.88 – 1.98 (m, 1H, H-3b), 2.32 (s, 3H, Mear), 2.30 – 2.37 (m, 1H, H-2), 2.51 – 2.56 (m, 2H, H-4), 7.05 – 7.10 (m, 4H, H-2’,H-3’). 13 C-NMR-Spektrum (100 MHz): δ = 17.3 ppm (q, Me), 21.1 (q, Mear), 28.2 (q, t-Bu), 33.2 (t, C-4), 36.0 (t, C-2), 40.1 (d, C-2), 80.2 (s, t-Bu), 128.4 (d, C-2), 129.2 (d, C-3), 135.4 (s, C-1’), 139.0 (s, C-4’), 176.1 (s, C-1). ∼ = 3042 cm-1 (w), 2986 (w), 1703 (vs), 1516 (w), 1491 (w), 1228 (w), 809 IR (Film): ν (s), 824 (w), 746 (w). MS (70 eV); m/z (%): 248 (4), [M+], 192 (40), 175 (31), 145 (18), 119 (100), 105 (82), 91 (5). 3.14.2 2-Methyl-3-(2’,4’,6’-tritmethoxybenzyl)propansäure-tert-butylester (122) O 1' O 3 O 2 1 3' O O Durch Flash-Chromatographie (Rf (KG, MTBE/PE 1/12) = 0.29) werden 34 mg (0.20 mmol, 39 %) 122 erhalten. 165 Experimenteller Teil 1 3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren H-NMR-Spektrum (200 MHz): δ = 1.00 ppm (d, J = 6.4 Hz, 3H, Me), 1.39 (s, 9H, t- Bu), 2.63 - 2.73 (m, 1H, H-3), 2.82 -2.90 (m, 1H, H-2), 3.78 (s, 6H, 2xMeO), 3.80 (s, 3H, MeO), 6.11 (s, 2H, H-4’, H-3’). 13 C-NMR-Spektrum (50.3 MHz): δ = 16.4 ppm (q, Me), 26.5 (d, C-2), 28.1 (q, t-Bu), 39.8 (d, C-3), 55.3 (q, MeO), 55.6 (2q, 2MeO), 79.2 (s, t-Bu), 90.4 (2d, C-3’), 159.3 (2d, C-2’), 159.6 (d, C-4), 176.5 (s, C-1). 3.15. 2-Methyl-3-(2’,4’,6’-tritmethoxyphenyl)propansäure (122b) O O O O 1' O 3 OH 2 1 3' O O O Im Schraubdeckelgefäß werden unter Argon 100 mg (0.42 mmol) des Methylketons 121, 266 mg (1.0 mmol) Iod und 452 mg (4.2 mmol) Kalium-tert-Butanol in 20 ml abs. tert-Butanol 5 h bei 120 °C gerührt. Der Lsg. fügt man 5 ml Wasser zu, bringt mit konz. HCl auf pH 2 und rührt 1 h bei RT. Das LM wird abdestilliert, der Rückstand in 40 ml MTBE aufgenommen und mit je 20 ml Na2SO3-Lsg., H2O und NaCl-Lsg. gewaschen. Nach Trocknen über MgSO4 destilliert man die LMs im Ölpumpenvakuum ab. Ausbeute: 127 mg (nach 1H-NMR: ~0.2 mmol, ~50%) Rohsäure 122. 1 H-NMR-Spektrum (200 MHz): δ = 1.01 ppm (d, J = 6.7 Hz, 3H, Me), 2.74 - 2.96 (m, 1H, H-2, H-3), 3.77 (s, 6H, 2xMeO), 3.82 (s, 3H, MeO), 6.10 (s, 2H, H-4’, H-3’). Lit.[182] 166 Experimenteller Teil 3.16. 3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren 2,4,6-Trimethoxyphenylpropansäure (124) O O HO O O O O O O 240 mg (10.0 mmol) Natrium löst man in 20 ml abs. MeOH auf, gibt 800 mg Iod und 250 mg (1.05 mmol) Methylketon 121 zu und rührt 5 h bei 80° C. Das LM wird abdestilliert und der Rückstand mit 40 ml verd. HCl aufgenommen. Die Reaktions-Lsg. extrahiert man 3 x mit je 50 ml MTBE, wäscht die vereinten org. Phasen mit 40 ml H2O und NaCl-Lsg., um dann über MgSO4 zu trocknen. Nach dem Abdestillieren des LM und Trocknen im Ölpumpenvakuum werden 310 mg (10.0 mmol, quantitativ, Rf (KG, EE/PE 6/1) = 0.34) der Säure 124 erhalten. 1 H-NMR-Spektrum (200 MHz): δ = 2.46 - 2.54 ppm (m, 1H, H-2), 2.88 - 2.96 (m, 1H, H-3), 3.79 (s, 6H, 2MeO), 3.80 (s, 3H, MeO), 6.12 (s, 2H, H-4’, H-3’). Lit.[182] 3.17. Benzo[a]pyren-6-carbonsäure-n-hexylester (103) 1 12 11 2 10 3 9 4 8 5 7 O O 5 6' Im trockenen Schlenkgefäß werden unter Argon 635 mg (2.5 mmol) B[a]P (3) mit 552 µl (2.47 mmol) Oxalylbromid im Ultraschall 5 min vermischt. Unter Rühren erhitzt man 167 Experimenteller Teil 3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren 4 h auf 120° C und dispergiert den gebildeten Feststoff nach jeweils 1 h ca. 5 min im Ultraschall. Überschüssiges Oxalylbromid wird im Membranpumpen-Vakuum abdestilliert (Kühlfalle mit Wasser) und der Rückstand mit einer frisch bereiteten Hexanolat-Lsg. aus 138 mg (6.0 mmol) Natrium und 4 ml Hexanol (abs.) versetzt. 1 h rührt man bei RT, setzt 50 ml H2O zu und ethert 3 x mit je 40 ml MTBE aus. Die vereinten org. Phasen werden mit NaCl-Lsg. gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach dem Einengen des Ethers auf ca. 10 ml wird die heiße Reaktions-Lsg. solange mit Methanol versetzt, bis keine bleibende Trübung mehr zu erkennen ist. Die nach Abkühlung ausgefallenen fahlgelben Kristalle filtriert man ab und trocknet im Ölpumpenvakuum. Ausbeute: 720 mg (1.9 mmol, 76 %) 3, Smp. 78-79° C, Rf (KG, Tol/PE 1/10) = 0.61. 1 H-NMR-Spektrum (400 MHz): δ = 0.91 ppm (t, J = 7.1 Hz, 3H, H-6’), 1.32 – 1.43 (m, 4H, H-5’, H-4’), 1.46 – 1.57 (m, 2H, H-3’), 1.89 – 1.96 (m, 2H, H-2’), 4.68 (t, J = 6.8 Hz, 2H, H-1’), 7.79 – 7.86 (m, 2H, H-8, H-9), 7.98 (d, J = 9.3 Hz, 1H, H-4), 8.00 (t, J = 7.7 Hz, 1H, H-2), 8.01 (d, J = 9.3 Hz, 1H, H-5), 8.11 (d, J = 7.3 Hz, 1H, H-3), 8.25 (d, J = 7.3 Hz, 1H, H-1), 8.27 (d, J = 7.5 Hz, 1H, H-7), 8.35 (d, J = 9.0 Hz, 1H, H-12), 9.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H, H-11), 9.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H, H-10). 13 C-NMR-Spektrum (100 MHz): δ = 14.0 ppm (q, C-6’), 22.6 (t, C-5’), 25.8 (t, C-3’), 28.8 (t, C-2’), 31.5 (t, C-4’), 66.1 (t, C-1’), 122.0 (d, C-11), 122.9 (s, C-12c), 123.3 (d, C-10), 124.8 (d, C-5), 125.1 (s, C-12b), 125.8 (d, C-3), 125.9 (d, C-7), 126.2 (d, C-9), 126.4 (d, C-1), 126.5 (d, C-2), 126.8 (s, C-6), 127.0 (d, C-8), 127.0 (s, C-5a), 127.7 (s, C-10a), 127.8 (s, C-6a), 128.6 (s, C-10b), 128.7 (d, C-12), 129.4 (d, C-4), 130.7 (s, C3a), 131.3 (s, C-12a), 170.3 (s, COO). ∼ = 3039 cm-1 (w), 2925 (w), 2866 (w), 1717 (vs), 1461 (m), 1243 (m), 837 IR (KBr): ν (m), 754 (s), 695 (m). MS (70 eV); m/z (%): 380 (100) [M+], 296 (28), 297 (26), 251 (33), 125 (6). 168 Experimenteller Teil 3.18. 3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren 1-Nitrobenzo[a]pyren-6-carbonsäure-n-hexylester (104), 3-Nitrobenzo[a]pyren-6-carbonsäure-n-hexylester (105) und 6-Nitrobenzo[a]pyren-1-carbonsäure-nhexylester (110) O 5 O O N O O O O 5 O 5 O N O Im Erlenmeyerkolben werden 1.2 g (3.2 mmol) des Esters (103) in 80 ml Ac2O suspendiert und bei 0 °C tropfenweise mit einer gekühlten Lsg. von 1.06 ml (22.6 mmol) rauchende HNO3 in 10 ml Ac2O versetzt. Bei 0° C lässt man 1 h rühren, nimmt in 350 ml Toluol auf, wäscht mit 30 ml Na2CO3-Lsg. und extrahiert die wässerige Phase mit 50 ml Toluol. Die org. Phasen werden vereint und mit 50 ml H2O und NaCl-Lsg. gewaschen. Nach dem Trocknen über MgSO4 destilliert man das LM ab und trocknet im Ölpumpenvakuum. Ausbeute: 1.40 g (3.2 mmol, 100%) orangenen Feststoffs (Rf (KG, Tol/PE 1/10) = 0.21) Isomerenverhältnis: 2 : 1 an 1- und 3-Nitrobenzo[a]pyren-6-carbonsäure-n-hexylester (104 und 105) und ca. 2% 110. Isomerentrennung durch fraktionierte Kristallisation: Durch dreimaliges Umkristallisieren der 1.40 g Isomerengemisch aus EE werden 500 mg 1-Nitrobenzo[a]pyren-6-carbonsäure-n-hexylester (104) erhalten. Aus den vereinten Mutterlaugen (900 mg, 1:1-Gemisch) erhält man durch 3 x Umkristallisieren aus der 3-fachen zum Lösen in der Siedehitze nötigen Menge an Toluol 100 mg 3-Nitrobenzo[a]pyren-6-carbonsäure-n-hexylester (105). Die vereinten Mutterlaugen werden getrocknet und abermals aus EE umkristallisiert. Aus dem ausgefallenen Feststoff erhält man durch dreimalige Kristallisation aus EE 260 mg 1-Nitrobenzo[a]pyren-6-carbonsäure-n-hexylester (104). Die Mutterlauge liefert durch 169 Experimenteller Teil 3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren dreifache Kristallisation mit dem 3-fachen der nötigen Menge an Toluol 75 mg 3-Nitrobenzo[a]pyren-6-carbonsäure-n-hexylester (105). Werden nun alle übrigen Mutterlaugen abermals dreimal aus dem 3-fachen der nötigen Menge an Toluol umkristallisiert, erhält man noch einmal 55 mg 3-Nitrobenzo[a]pyren-6-carbonsäure-nhexylester (105). Eine Chromatographie (KG, Tol/PE 1/10) der verbliebenen Mischfraktion liefert 30 mg (0.07 mmol, 2%) 110 (Rf = 0.50). Ausbeute: 760 mg (1.79 mmol, 56 %) 1-NitroB[a]P-6-carbonsäure-n-hexylester (104) 230 mg (0.54 mmol, 17 %) 3-NitroB[a]P-6-carbonsäure-n-hexylester (105) 30 mg (0.07 mmol, 2 %) 6-NitroB[a]P-1-carbonsäure-n-hexylester (110) 3.18.1. 1-Nitrobenzo[a]pyren-6-carbonsäure-n-hexylester (104) O O N 12 11 10 2 10b 9 12b 12c 4 8 5 7 O 1 3 3a O 5 H-NMR-Spektrum (400 MHz): δ = 0.93 ppm (t, J = 7.1 Hz, 3H, H-6’), 1.35 – 1.41 (m, 4H, H-5’, H-4’), 1.50 – 1.58 (m, 2H, H-3’), 1.91 – 1.98 (m, 2H, H-2’), 4.71 (t, J = 6.5 Hz, 2H, H-1’), 7.83 – 8.00 (m, 2H, H-8, H-9), 7.99 (d, J = 9.3 Hz, 1H, H-4), 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H, H-3), 8.18 (d, J = 9.3 Hz, 1H, H-5), 8.29 („d“, J = 8.3 Hz, 1H, H-7), 8.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H, H-2), 9.10 („d“, J = 9.0 Hz, 1H, H-10), 9.12 (d, J = 9.7 Hz, 1H, H-12), 9.26 (d, J = 9.7 Hz, 1H, H-11). 13 C-NMR-Spektrum (100 MHz): δ = 14.0 ppm (q, C-6’), 22.6 (t, C-5’), 25.8 (t, C-3’), 28.8 (t, C-2’), 31.5 (t, C-4’), 66.5 (t, C-1’), 121.8 (s, C-12c), 123.1 (d, C-12), 123.4 (d, C-10), 123.7 (d, C-2), 124.3 (s, C-12a), 124.3 (d, C-3), 125.4 (s, C-5a), 125.4 (d, C-11), 125.8 (s, C-12b), 126.1 (d, C-7), 127.5 (d, C-9), 127.8 (s, C-10b), 127.8 (d, C-8), 127.9 170 Experimenteller Teil 3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren (s, C-6a), 128.1 (d, C-5), 128.2 (s, C-10a), 128.3 (d, C-4), 130.1 (s, C-6), 135.3 (s, C3a), 143.6 (s, C-1), 169.5 (s, COO). ∼ = 2957 cm-1 (w), 2927 (w), 2856 (w), 1717 (vs), 1505 (m), 1333 (s), 843 IR (KBr): ν (m), 824 (m), 750 (s), 695 (m). MS: (70 eV); m/z (%): 425 (100) [M+], 379 (5), 341 (4), 324 (5), 311 (23), 295 (12), 278 (5), 250 (27), 238 (6), 125 (5). 3.18.2. 3-Nitrobenzo[a]pyren-6-carbonsäure-n-hexylester (105) 1 12 2 11 10 10b 9 12b 12c 8 N 4 O O 5 7 O 1 3a O 5 H-NMR-Spektrum (400 MHz): δ = 0.92 ppm (t, J = 7.1 Hz, 3H, H-6’), 1.34 – 1.42 (m, 4H, H-5’, /H-4’), 1.52 – 1.56 (m, 2H, H-3’), 1.91 - 1.98 (m, 2H, H-2’), 4.72 (t, J = 6.8 Hz, 2H, H-1’), 7.86 – 7.94 (m, 2H, H-8, H-9), 8.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H, H-1), 8.26 (d, J = 9.7 Hz, 1H, H-5), 8.30 („d“, J = 8.0 Hz, 1H, H-7), 8.34 (d, J = 9.0 Hz, 1H, H-12), 8.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H, H-2), 8.77 (d, J = 9.5 Hz, 1H, H-4), 9.05 („d“, J = 8.0 Hz, 1H, H-10), 9.15 (d, J = 9.0 Hz, 1H, H-11). 13 C-NMR-Spektrum (100 MHz): δ = 14.0 ppm (q, C-6’), 22.6 (t, C-5’), 25.8 (t, C-3’), 28.8 (t, C-2’), 31.5 (t, C-4’), 66.6 (t, C-1’), 122.3 (s, C-12c), 122.4 (d, C-2), 123.1 (d, C4), 123.4 (d, C-10), 124.9 (d, C-11), 125.0 (s, C-5a), 125.1 (s, C-3a), 125.2 (s, C-12b), 126.0 (d, C-1), 126.3 (d, C-7), 27.5 (d, C-9), 127.8 (d, C-8), 127.9 (s, C-6a), 128.2 (d, C-12), 128.7 (s, C-10a), 128.8 (s, C-10b), 129.1 (d, C-5), 129.8 (s, C-6), 134.1 (s, C12a), 150.7 (s, C-3), 169.4 (s, COO). 171 Experimenteller Teil 3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren ∼ = 2955 cm-1 (m), 2928 (w), 2860 (w), 1720 (vs), 1519 (m), 1326 (vs), 844 IR (KBr): ν (m), 748 (m), 693 (w). MS: siehe 1-Nitro- Isomer (3.18.1.) 3.18.3. 6-Nitrobenzo[a]pyren-1-carbonsäure-n-hexylester (110) O O 5 12 2 11 10 10b 9 12b 3 3a 12c 4 8 5 7 N O 1 O H-NMR-Spektrum (400 MHz): δ = 0.95 ppm (t, J = 7.2 Hz, 3H, H-6’), 1.38 – 1.42 (m, 4H, H-5’, H-4’), 1.42 – 1.61 (m, 2H, H-3’), 1.89 – 1.96 (m, 2H, H-2’), 4.53 (t, J = 6.6 Hz, 2H, H-1’), 7.88 – 7.93 (m, 2H, H-8, H-9), 7.94 (d, J = 9.5 Hz, 1H, H-4), 8.05 (d, J = 9.5 Hz, 1H, H-5), 8.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H, H-3), 8.14 („d“, J = 8.0 Hz, 1H, H-7), 8.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H, H-2), 9.06 (“d”, J = 9.6 Hz, 1H, H-10), 9.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H, H-12), 9.54 (d, J = 9.7 Hz, 1H, H-11). 13 C-NMR-Spektrum (100 MHz:): δ = 14.1 ppm (q, C-6’), 22.7 (t, C-5’), 25.9 (t, C-3’), 28.9 (t, C-2’), 31.6 (t, C-4’), 65.8 (t, C-1’), 120.7 (s, C-12b), 121.8 (s, C-12c), 122.3 (s, C-10b), 122.4 (d, C-3), 122.6 (d, C-5), 123.4 (d, C-10), 123.5 (d, C-12), 124.8 (s, C10a), 125.9 (d, C-7), 126.4 (s, C-5a), 127.6 (d, C-11), 127.6 (d, C-9), 128.2 (s, C-6a), 128.4 (s, C-12a), 128.7 (d, C-8), 129.8 (d, C-2), 130.5 (s, C-1), 131.1 (d, C-4), 133.5 (s, C-3a), 143.9 (s, C-6), 167.5 (s, COO). ∼ = 2963 cm-1 (m), 2933 (w), 2860 (w), 1714 (vs), 1520 (s), 1356 (vs), 825 IR (KBr): ν (m), 804 (m), 758 (m), 693 (w). 172 Experimenteller Teil 3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren MS: siehe 1-Nitro- Isomer (Kapitel: 3.18.1.) 3.19 1-Nitrobenzo[a]pyren-6-carbonsäure (106) O O O N 5 O O O N O OH Durch Eindampfen einer CH2Cl2-Lsg. auf 5 g Kieselgel aufgezogene 100 mg (0.24 mmol) Ester 104 werden 4 h bei 280 °C (8 10-3 mbar) gerührt. Nach dem Abkühlen wäscht man das Kieselgel gründlich mit 200 ml EE, aus dem EE gewinnt man durch Abdestillieren und Trocknen 32 mg Ester 104 zurück. Das Kieselgel wird in einen Soxhlet-Extraktor überführt und 10 h mit Methanol heiß extrahiert, wodurch nach Abdestillieren des LM 61 mg (0.18 mmol 74%) der Säure 106 erhalten werden. Die Ausbeute, bezogen auf rückgewonnenes Edukt, beträgt 90 %. Die Säure 106 erweist sich in gängigen Lösungsmitteln als dermaßen schwer löslich, dass auf die Messung eines 13C-NMR-Spektrums verzichtet wurde. 1 H-NMR-Spektrum (400 MHz, MeOH-d4): δ = 7.90 – 7.94 ppm (m, 1H, H-8), 7.96 – 8.00 (m, 1H, H-9), 8.10 (d, J = 9.3 Hz, 1H, H-4), 8.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H, H-3), 8.51 (d, J = 9.3 Hz, 1H, H-5), 8.61 („d“, J = 8.0 Hz, 1H, H-7), 8.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H, H-2), 9.10 (d, J = 9.5 Hz, 1H, H-12), 9.25 („d“, J = 8.5 Hz, 1H, H-10), 9.47 (d, J = 9.5 Hz, 1H, H-11). ∼ = 3430 cm-1 (vs), 3430 (w), 2927 (w), 2856 (w), 1581 (vs), 1518 (s), 1495 IR (KBr): ν (m), 1305 (s), 840 (m), 745 (m). 173 Experimenteller Teil 3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren MS-Spektrum: Ein Ionisations-Massenspektrum der Säure 106 konnte nicht erhalten werden. In dem FAB-MS-Spektrum wird ein intensitätsschwacher Molekül-Peak bei 341.5 m/z beobachtet. 3.20. 3-Nitrobenzo[a]pyren-6-carbonsäure (107) N O N O O O 5 O O O OH 100 mg (0.24 mmol) auf 5 g Kieselgel adsorbierten Esters 105 rührt man 6 h bei 260 °C (8 ·10-4 mbar). Das Kieselgel wird mit 200 ml EE gut gewaschen und 10 h im Soxhlet mit Methanol extrahiert. Das Abdestillieren des Methanols liefert 30 mg (0.074 mmol, 31%) der Säure 107. Aus der EE-Phase werden 40 mg des Eduktes 105 rückgewonnen, so dass die Ausbeute bezogen auf zurückgewonnenes Edukt 51 % beträgt. Die Säure 107 erweist sich in gängigen Lösungsmitteln als dermaßen schwer löslich, dass auf die Messung eines 13C-NMR-Spektrums verzichtet wurde. 1 H-NMR-Spektrum (400 MHz, MeOH-d4): δ = 7.04 – 7.08 ppm (m, 1H, H-8), 7.10 – 7.14 (m, 1H, H-9), 7.52 (d, J = 9.0 Hz, 1H, H-3/H-5), 7.62 (d, J = 9.0 Hz, 1H, H-3/H-5), 7.73 (d, J = 9.5 Hz, 1H, H-4/H-5), 7.75 (d, J = 9.0 Hz, 1H, H-12), 7.78 („d“, J = 8.0 Hz, 1H, H-7), 7.83 (d, J = 9.5 Hz, 1H, H-2), 8.39 („d“, J = 8.5 Hz, 1H, H-10), 8.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H, H-11). 174 Experimenteller Teil 3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren IR (KBr): ν∼ = 3453 cm-1 (vs), 2927 (w), 2925 (w), 2861 (w), 1562 (vs), 1519 (s), 1493 (m), 1317 (vs), 836 (m), 791 (w), 746 (m), 698 (w). 3.21 1-Nitrobenzo[a]pyren (9) O O O N O O N O 5 Die durch Pyrolyse (280°C, 0.2 mbar, 8 h) aus 100 mg (0.26 mmol) Ester 104 erhaltene Rohsäure 106 wird über einem Pad aus Kieselgel solange mit EE gewaschen, bis die Färbung von gelb auf orange umschlägt; der EE enthält 23 mg Edukt. Das Kieselgel überführt man in einen Soxhlet-Extraktor und extrahiert heiß mit Methanol, bis keine Färbung mehr sichtbar ist. Das LM wird abdestilliert und an der Ölpumpe getrocknet. Der Rohsäure 106 setzt man 100 mg (2.66 mmol) Kupfer, sowie 80 ml frisch destilliertes Chinolin zu und entgast die Suspension 40 min im Ultraschallbad, durch Einleiten von Argon. Unter Schutzgas wird 12 h am Rückfluss erhitzt und nach dem Erkalten 150 ml Toluol zugegeben. Das Kupfer filtriert man ab und wäscht 4x mit je 80 ml ½-konz. HCl. Die Lsg. wird eingedampft und das Rohprodukt adsorbtiv über Al2O3 mit einem Gemisch aus ½ Toluol und Pentan filtriert. Ausbeute: 41 mg (0.14 mmol, 54 %) 9, entsprechend 69% bezogen auf zurückgewonnenes Edukt 104. 1 H-NMR-Spektrum (400 MHz): δ = 7.93 – 7.97 ppm (m, 1H, H-8), 8.00 – 8.03 (m, 1H, H-9), 7.96 (d, J = 9.0 Hz, 1H, H-4), 8.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H, H-3), 8.19 (d, J = 9.0 Hz, 1H, H-5), 8.33 („d“, J = 8.3 Hz, 1H, H-7), 8.67 (s 1H, H-6), 8.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H, 175 Experimenteller Teil 3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren H-2), 9.08 („d“, J = 8.3 Hz, 1H, H-10), 9.19 (d, J = 9.5 Hz, 1H, H-12), 9.29 (d, J = 9.5 Hz, 1H, H-11). Lit.(100) 1 H-NMR-Spektrum (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.94 ppm (m, 1H, H-8), 8.02 (m, 1H, H-9), 8.21 (d, J = 9.1 Hz, 1H, H-4), 8.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H, H-3), 8.41 (d, J = 9.1 Hz, 1H, H-5), 8.48 („d“, J = 8.7 Hz, 1H, H-7), 8.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H, H-2), 8.98 (s, 1H, H6), 9.03 (d, J = 9.7 Hz, 1H, H-12), 9.30 („d“, J = 8.7 Hz, 1H, H-10), 9.58 (d, J = 9.7 Hz, 1H, H-11). Lit.[102] 13 C-NMR-Spektrum (100 MHz, DMSO-d6): δ = 121.6 ppm (d, C-12), 122.0 (s, C- 12c), 123.5 (d, C-10), 123.6 (s, C-12a), 123.9 (d, C-2), 124.2 (d, C-3), 124.9 (s, C-12b), 126.1 (s, C-10b), 126.5 (d, C-11), 127.1 (d, C-4), 127.4 (d, C-8), 127.8 (d, C-9), 128.2 (s, C-10a), 128.5 (d, C-6), 128.6 (s, C-5a), 129.2 (d, C-7), 131.2 (s, C-6a), 131.8 (d, C5), 136.1 (s, C-3a), 142.6 (s, C-1). ∼ = 2932 cm-1 (w), 1520 (s), 1505 (m), 1334 (s), 844 (w), 823 (w), 809 (m), IR (KBr): ν 749 (m), 705 (w). MS (70 eV); m/z (%): 297 (100) [M+], 267 (28), 266 (1), 251 (69), 250 (55), 239 (21), 224 (4), 125 (45). Lit.[102] 176 Experimenteller Teil 3.22. 3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren 3-Nitrobenzo[a]pyren (10) N O O O O N O O 5 170 mg (0.35 mmol) des Esters 105 werden auf 5 g Kieselgel aufgezogen und 8 h bei 0.02 mbar und 290 °C pyrolysiert. Das Kieselgel wäscht man solange mit EE bis die gelbe in eine orangene Färbung übergeht (EE-Phase enthält 30 mg (0.07 mmol) des Esters 105). Die so erhaltene Rohsäure 107 wird durch Extrahieren mit Methanol im Soxhlet (10 h) vom Kieselgel gelöst, und nach dem Abdampfen des Methanols mit einem Massenäquivalent (170 mg, 2.66 mmol) Kupferpulver und 120 ml frisch destilliertem Chinolin versetzt. Diese Suspension entgast man, um 10 h unter Argon am Rückfluss zu erhitzen. Die kalte Lsg. wird in 200 ml Toluol aufgenommen und nach Filtration 4 x mit je 100 ml 1/2-konz. HCl und NaCl-Lsg. gewaschen. Die org. Phase trocknet man über MgSO4, addiert 3 g Al2O3 (neutral), destilliert das LM ab und trocknet an der Ölpumpe. Das Al2O3 wird auf ein kurzes Kieselgel-Pad gegeben und adsorbtiv mit einem 1:2 ToluolPE-Gemisch filtriert. Aus der orangenen Phase erhält man durch Abdestillieren der LMs und Trocknen an der Ölpumpe 27 mg (0.091mmol, 26%) 10. Entspricht: 32% bezogen auf rückgewonnenes Edukt. 1 H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl3): δ = 7.85 – 7.88 ppm (m, 1H, H-8), 7.91 – 7.95 (m, 1H, H-9), 8.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H, H-1), 8.28 (d, J = 10.0 Hz, 1H, H-5), 8.36 („d“, J = 8.0 Hz, 1H, H-7), 8.37 (d, J = 9.0 Hz, 1H, H-12), 8.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H, H-2), 8.69 (s, 1H, H-6), 8.75 (d, 1H, H-4), 9.08 („d“, J = 8.0 Hz, 1H, H-10), 9.23 (d, J = 9.0 Hz, 1H, H-11). Lit.[100] 1 H-NMR-Spektrum (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.91 – 7.95 ppm (m, 1H, H-8), 7.97 – 8.01 (m, 1H, H-9), 8.49 (d, J = 9.5 Hz, 1H, H-5), 8.50 („d“, J = 8.0 Hz, 1H, H-7), 8.53 177 Experimenteller Teil 3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren (d, J = 8.8 Hz, 1H, H-1), 8.58 (d, J = 9.5 Hz, 1H, H-4), 8.62 (d, J = 9.4 Hz, 1H, H-12), 8.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H, H-2), 8.98 (s, 1H, H-6), 9.33 („d“, J = 8.3 Hz, 1H, H-10), 9.52 (d, J = 9.3 Hz, 1H, H-11). Lit.[102] 13 C-NMR-Spektrum (100 MHz, DMSO-d6): δ = 121.1 ppm (d, C-4), 122.4 (s, C-12c), 122.4 (d, C-2), 123.8 (d, C-10), 124.6 (s, C-12b), 124.9 (s, C-3a), 125.9 (d, C-1), 126.0 (d, C-11), 127.5 (s, C-10b), 127.5 (d, C-8), 127.5 (d, C-12), 127.7 (s, C-5a), 127.9 (d, C-9), 128.0 (d, C-6), 128.2 (s, C-10a), 129.0 (d, C-7), 129.5 (s, C-6a), 131.4 (d, C-5), 133.0 (s, C-12a), 147.0 (s, C-3). ∼ = 2926 cm-1 (w), 1519 (s), 1505 (m), 1340 (s), 884 (m), 842 (w), 840 (m), IR (KBr): ν 791 (m), 746 (w), 687 (m). MS : Analog wie bei Johansen et al.[100] identisch mit 1-Nitro-Isomer 178 Experimenteller Teil 4. 4. Domino-Prozesse mit der Willgerodt-Kindler-Reaktion Domino-Prozesse mit der Willgerodt-KindlerReaktion 4.1. Sandmeyer-Reaktion mit Chlornitroanilinen Cl Cl NH2 O N O I O N O Im Erlenmeyerkolben werden zu 50 ml H2O 20 ml konz. H2SO4 gegeben und in der noch warmen Lsg. 8.65 g (50.0 mmol) Chlornitroanilin suspendiert. Nach Kühlen auf 0° C tropft man solange eine Lsg. aus 3.8 g (55 mmol) Natriumnitrit zu, bis durch Jod/Stärke-Papier positiv auf salpetrige Säure getestet wird. Der gut gekühlten und gerührten Lsg. wird im 500 ml Kolben unter starkem Aufschäumen eine Lsg. von 9.1 g (110 mmol) Kaliumiodid in 10 ml H20 zugesetzt und 1 h stehen gelassen. Bei RFT rührt man eine weitere Stunde und extrahiert die erkaltete Lsg. 3 x mit je 60 ml MTBE. Die vereinten org. Phasen werden 2 x mit je 50 ml Na2CO3-Lsg., dann mit 50 ml H2O und NaCl-Lsg gewaschen. Nach dem Trocknen über MgSO4 destilliert man das LM bis auf ca. 30 - 40 ml ab und lässt erkalten. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und bei 200° C (0.35 mbar) im Kugelrohrofen destilliert. Ausbeute: 9.6 g (34 mmol, 68 %) 2-Chlor-1-iod-5-nitrobenzol (140) 9.1 g (32 mmol, 64 %) 2-Chlor-1-iod-4-nitrobenzol (139) 4.1.1. 1 2-Chlor-1-iod-5-nitrobenzol (139) H-NMR-Spektrum (200 MHz): δ = 7.30 ppm (dd, J = 8.2 Hz, 2.0, 1H, H-5), 8.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H, H-6), 8.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H, H-3). Lit.[183] 179 Experimenteller Teil 13 4. Domino-Prozesse mit der Willgerodt-Kindler-Reaktion C-NMR-Spektrum (50.3 MHz): δ = 97.2 ppm (s, C-1), 124.0 (d, C-5), 129.3 (d, C- 3), 135.3 (s, C-2), 145.7 (d, C-6), 145.9 (s, C-4). Lit.[183] 4.1.2. 1 3-Chlor-4-iod-1-nitrobenzol (140) H-NMR-Spektrum (200 MHz): δ = 7.30 ppm (d, J = 8.5 Hz, 1H, H-3), 8.12 (dd, J = 8.5 Hz, 2.6, 1H, H-5), 8.51 (d, J = 2.6 Hz, 1H, H-6). Lit.[183] 13 C-NMR-Spektrum (50.3 MHz): δ = 98.6 ppm (s, C-1), 123.9 (d, C-4), 131.4 (d, C- 3), 133.9 (d, C-6), 148.1 (s, C-5), 148.8 (s, C-2). Lit.[183] 4.2. Iodierung von para-Pyridon O OH OH I I I + N N N H 10 g (105 mmol) para-Pyridon (141) werden analog der Vorschrift von Tendeloo et al.[144] umgesetzt, allerdings erfolgt die Zugabe der wässerigen Iod/Kaliumiodid-Lsg. nicht aus einem Tropftrichter sondern durch eine Spritzenpumpe; zum Rühren der Reaktions-Lsg. wird ein KPG-Rührwerk eingesetzt. Die Reinigung des Hydroxyiodpyridins 142 und Diiodhydroxypyridins 143 erfolgt durch Umkristallisieren aus wässrigem Ethanol (1/3 H2O). 180 Experimenteller Teil 4. Domino-Prozesse mit der Willgerodt-Kindler-Reaktion Ausbeute: 8.4 g (38 mmol, 36 %, Smp. 299° C) 3-Iod-4-hydroxypyridin (142) 19.0 g (55 mmol, 52 %, Smp. 320 – 321° C) 3,5-Diiod-4-hydroxypyridin (143) 4.2.1. 1 4-Hydroxy-3-iodpyridin (142) H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-d6): δ = 6.14 ppm (d, J = 7.0 Hz, 1H, H-5), 7.68 (dd, J = 7.0 Hz, 1.1, 1H, H-6), 8.24 (d, J = 1.1 Hz, 1H, H-2), 11.6 (brs, 1H, OH). 13 C-NMR-Spektrum (50.3 MHz, DMSO-d6): δ = 94.5 ppm (s, C-3), 114.6 (d, C-5), 146.0 (d, C-6), 152.3 (d, C-2), 172.2 (s, C-4). 4.2.2. 1 3,5-Diiod-4-hydroxypyridin (143) H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-d6): δ = 8.26 ppm (s, 2H, H-2/H-6), 11.92 (brs, 1H, OH). Lit.[184] 13 C-NMR-Spektrum (50.3 MHz, DMSO-d6): δ = 84.8 ppm (2s, C-3,C-5), 158.6 (2d, C-2,C-6), 182.7 (s, C-4). Lit.[184] 4.3. 4-Chlor-3-iodpyridin (144) OH Cl I N I N 181 Experimenteller Teil 4. Domino-Prozesse mit der Willgerodt-Kindler-Reaktion 5 ml POCl3 werden in einer trockenen Apparatur mit 1.4 g (6.8 mmol) Phosphor(V)chlorid versetzt und kurz auf 130° C erhitzt. Nach dem Abkühlen gibt man 3.0 g (13.6 mmol) 4-Hydroxy-3-iodpyridin (142) hinzu und erhitzt 1 h unter RF. Nach Erkalten wird mit 50 ml H2O vorsichtig hydrolysiert und mit KOH neutralisiert. Durch Extraktion mit 3 x 50 ml MTBE wird eine org. Phase erhalten, die mit 50 ml H2O neutralgewaschen wird. Trocknen über MgSO4 und Abdestillieren des LMs liefert das Chlorid 144 (Rf (MTBE/PE 1/3) = 0.34) in 89 %iger Ausbeute (2.9 g, 12.1 mmol, Smp. 79° C) als farblosen Feststoff. 1 H-NMR-Spektrum (200 MHz): δ = 7.41 ppm (d, J = 5.3 Hz, 1H, H-5), 8.42 (d, J = 5.3 Hz, 1H, H-6), 8.94 (s, 1H, H-2). Lit.[185] 13 C-NMR-Spektrum (125.8 MHz): δ = 94.5 ppm (s, C-3), 114.6 (d, C-5), 146.0 (d, C- 6), 152.3 (d, C-2), 172.2 (s, C-4). Lit.[185] 4.4. 4-Chlor-3,5-diiodpyridin (156) OH I Cl I N I I N Mit der beim Monoiodid 143 beschriebenen Vorgehensweise werden 4.7 g (13.6 mmol) 3,5-Diiod-4-hydroxypyridin mit 1.4 g (6.8 mmol) Phosphor(V)chlorid in 8 ml POCl3 in das Chlorid 156 (Rf (MTBE/PE 1/3) = 0.56) in 81 %iger Ausbeute (4.0 g, 11.0 mmol, Smp. 173° C) überführt. Lit.[184] 1 H-NMR-Spektrum (200 MHz): δ = 8.82 ppm (s, 2H, H-2/H-6). 182 Experimenteller Teil 4. Domino-Prozesse mit der Willgerodt-Kindler-Reaktion Lit.[184] 13 C-NMR-Spektrum (50.3 MHz): δ = 97.1 ppm (2s, C-3,C-5), 151.0 (s, C-4), 157.3 (2d, C-2,C-6). Lit.[184] 4.5. 3-Iod-4-methoxypyridin (145) Cl O I N I N Die Lsg. von 1.0 g (4.0 mmol) 4-Chlor-3-iodpyridin 144 in 10 ml abs. MeOH wird unter Feuchtigskeits-Ausschluß bei RT mit einer aus 360 mg (16.0 mmol) Natrium und 5 ml abs. MeOH frisch hergestellten Methanolat-Lsg. versetzt und 14 h bei RFT gerührt. Nach dem Erkalten gießt man auf 40 ml H2O und extrahiert 3 x mit je 50 ml EE, wäscht mit 50 ml NaCl-Lsg., trocknet über MgSO4 und destilliert das LM ab. Es werden 0.93 g (3.96 mmol, 99 %, Smp. 71° C) 145 als farbloser Feststoff erhalten. 1 H-NMR-Spektrum (200 MHz): δ = 3.95 ppm (s, 3H, OMe), 6.77 (d, J = 5.6 Hz, 1H, H-5), 8.39 (d, J = 5.6 Hz, 1H, H-6), 8.76 (s, 1H, H-2). Lit.[186] 13 C-NMR-Spektrum (50.3 MHz): δ = 56.1 ppm (t, OMe), 85.0 (s, C-2), 107.0 (d, C-3), 150.9 (d, C-5), 157.8 (d, C-6), 164.0 (s, C-2). Lit.[186] 183 Experimenteller Teil 4.6. 4. Domino-Prozesse mit der Willgerodt-Kindler-Reaktion Allgemeine Vorschrift für Heck-Reaktionen mit Allyl- bzw. Homoallylalkoholen R1 R1 OH I 0-1 0-1 R2 X R2 O X R1 = Cl, OMe R2 = H, NO2 X = C, N, CNO2 1 mmol des Iodaryls wird zusammen mit 260 µl (3.0 mmol) 1-Buten-3-ol bzw. mit 300 µl (1.4 mmol) Penten-4-ol, 23 mg (0.1 mmol) Pd(OAc)2, 84 mg (2.0 mmol) LiCl und 1.75 ml (12.0 mmol) NEt3 in 10 ml abs. DMF im Schraubdeckelgefäß unter Argon eingewogen und 10 h bei 120 °C gerührt. Nach dem Erkalten nimmt man in 80 ml MTBE auf, wäscht 3 x mit je 50 ml H2O und 50 ml NaCl-Lsg. und destilliert nach dem Trocknen über MgSO4 das LM ab. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie gereinigt. Nach dem Abdestillieren der Lösungsmittel erfolgt Trocknung im Ölpumpenvakuum bei RT. 4.6.1. 4-[4-Chloropyridin-3-yl]-butan-2-on (135) Cl O Cl I 4' 1' N 2 N Ausbeute: 112 mg (0.65 mmol, 65 %) 135 (Rf (KG, MTBE) = 0.32), das zähe Öl wird für eine analytische Probe im Kugelrohrofen bei 145 °C und 0.35 mbar destilliert. C9H10ClNO (183.63 g/mol) berechnet: C: 58.86 H: 5.49 N: 7.63 gefunden: C: 58.54 H: 5.57 N: 7.72 184 Experimenteller Teil 1 4. Domino-Prozesse mit der Willgerodt-Kindler-Reaktion H-NMR-Spektrum (200 MHz): δ = 2.17 ppm (s, 3H, H-1’), 2.79 (ddd, J = 7.5 Hz, 6.6, 1.2, 2H, H-3’), 3.02 (ddd, J = 7.5 Hz, 6.6, 1.2, 2H, H-4’), 7.28 (d, J = 5.3 Hz, 1H, H-5), 8.35 (d, J = 5.3 Hz, 1H, H-6), 8.47 (s, 1H, H-2). 13 C-NMR-Spektrum (50.3 MHz): δ = 24.8 ppm (t, C-4’), 29.9 (q, C-1’), 42.5 (t, C-3’), 124.4 (d, C-5), 134.6 (s, C-3), 143.6 (s, C-4), 148.7 (d, C-6), 151.5 (d, C-2), 206.5 (s, C2’). ∼ = 3416 cm-1 (w), 3038 (w), 2935 (w), 1716 (vs), 1575 (m), 1555 (s), 1445 IR (KBr): ν (m), 1402 (s), 1366 (m), 1164 (m), 1081 (s), 825 (m), 694 (s). MS (70 eV); m/z (%): 183 (6) [M+], 168 (24), 148 (6), 140 (33), 126 (12), 77 (9), 43 (100). 4.6.2. 4-[4-Chloro-5-(3-oxo-butyl)-pyridin-3-yl]-butan-2-on (157) Cl I O Cl O I 4' 1' N N 2 Ausbeute: 165 mg (0.73 mmol, 70 %) 157 (Rf (KG, MTBE) = 0.15), die für eine analytische Probe im Kugelrohrofen bei 225 °C und 0.35 mbar als farbloses Öl übergehen. C13H16ClNO2 (253.72 g/mol) berechnet: C: 61.54 H: 6.36 N: 5.52 gefunden: C: 61.11 H: 6.36 N: 5.28 1 H-NMR-Spektrum (200 MHz): δ = 2.14 ppm (s, 3H, H-1’), 2.78 (ddd, J = 7.5 Hz, 6.8, 1.0, 2H, H-3’), 3.01 (ddd, J = 7.5 Hz, 6.8, 1.0, 2H, H-4’), 8.32 (s, 1H, H-2, H-6). 185 Experimenteller Teil 13 4. Domino-Prozesse mit der Willgerodt-Kindler-Reaktion C-NMR-Spektrum (50.3 MHz): δ = 25.1 ppm (t, C-4’), 29.9 (q, C-1’), 42.6 (t, C-3’), 134.5 (s, C-2), 143.3 (s, C-3), 149.3 (s, C-1), 206.6 (s, C-2’). ∼ = 3410 cm-1 (w), 3027 (w), 2931 (w), 1698 (vs), 1546 (s), 1525 (m), 1402 IR (Film): ν (s), 1366 (m), 1164 (m), 825 (m). MS (70 eV); m/z (%): 253 (15) [M+], 238 (8), 218 (20), 210 (39), 126 (12), 176 (12), 77 (7), 43 (100). 4.6.3. 4-(4-Methoxy-pyridin-3-yl)-butan-2-on (134) O O O I N 4' N 1' 2 Ausbeute: 113 mg (0.63 mmol, 63 %) 134 (Rf (KG, EE/NEt3 97/3) = 0.34), die für eine analytische Probe im Kugelrohrofen bei 250 °C und 0.35 mbar destilliert werden. HRMS: berechnet für C10H13NO2: 179.09463 g/mol gefunden: 179.09444 g/mol 1 H-NMR-Spektrum (200 MHz): δ = 2.15 ppm (s, 3H, H-1’), 2.72 (ddd, J = 9.0 Hz, 7.7, 1.0, 2H, H-3’), 2.86 (ddd, J = 9.0 Hz, 7.7, 1.0, 2H, H-4’), 3.87 (s, 3H, OMe), 6.75 (d, J = 5.7 Hz, 1H, H-5), 8.26 (s, 1H, H-2), 8.37 (d, J = 5.7 Hz, 1H, H-6). 13 C-NMR-Spektrum (50.3 MHz): δ = 22.0 ppm (t, C-4’), 29.9 (q, C-1’), 43.0 (t, C-3’), 55.1 (s, OMe), 105.8 (d, C-5), 124.9 (s, C-3), 149.8 (s, C-6), 150.4 (d, C-2), 163.6 (d, C4), 207.8 (s, C-2’). ∼ = 3411 cm-1 (w), 2944 (w), 2852 (w), 1715 (vs), 1587 (s), 1500 (m), 1452 IR (Film): ν (w), 1363 (w), 1286 (s), 1169 (w), 1029 (m), 823 (m), 762 (w). 186 Experimenteller Teil 4. Domino-Prozesse mit der Willgerodt-Kindler-Reaktion MS (70 eV); m/z (%): 179 (74) [M+], 164 (28), 136 (58), 122 (76), 109 (26), 92 (48), 79 (18), 43 (100). 4.6.4. 4-(2-Chloro-phenyl)-butan-2-on (131) Cl Cl I 3 O 4' 1' Ausbeute: 174 mg (1.45 mmol, 95 %) 131 (Rf (KG, MTBE/ PE 1/29) = 0.32), die durch Vergleich mit 1H-NMR-Daten von Elguero et al.[187] identifiziert werden. 1 H-NMR-Spektrum (200 MHz): δ = 2.15 ppm (s, 3H, H-4’), 2.78 (ddd, J = 7.7 Hz, 6.8, 1.3, 2H, H-3’), 2.98 (ddd, J = 7.7 Hz, 6.8, 1.3, 2H, H-4’), 7.13 – 7.26 (m, 3H, Har), 7.31 – 7.36 (m, 1H, Har). Lit.[187] 13 C-NMR-Spektrum (50.3 MHz): δ = 27.8 ppm (t, C-4’), 30.0 (q, C-1’), 43.3 (t, C-3’), 127.1 (d, C-4), 127.7 (d, C-5), 129.6 (d, C-6), 130.6 (d, C-3), 133.8 (s, C-1), 138.6 (s, C-2), 207.7 (s, C-2’). Lit.[187] 187 Experimenteller Teil 4.6.5. 4. Domino-Prozesse mit der Willgerodt-Kindler-Reaktion 4-(2-Chloro-5-nitro-phenyl)-butan-2-on (132) Cl Cl I O N O O 3 O 4' N 1' O Ausbeute: 199 mg (0.87 mmol, 87 %) 132 (Rf (KG, MTBE/PE 1/1) = 0.44), die für eine analytische Probe im Kugelrohrofen bei 200 °C und 0.35 mbar destilliert werden. C10H10ClNO3 (227.64 g/mol) berechnet: C: 52.76 H: 4.43 N: 6.15 gefunden: C: 52.77 H: 4.29 N: 5.78 1 H-NMR-Spektrum (200 MHz): δ = 2.10 ppm (s, 3H, H-4’), 2.80 (t, J = 7.3 Hz, 2H, H-3’), 2.85 (t, J = 7.3 Hz, 2H, H-4’), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H, H-2), 7.95 (dd, J = 8.4 Hz, 2.3, 1H, H-6), 7.99 (d, J = 2.3 Hz, 1H, H-2). 13 C-NMR-Spektrum (50.3 MHz): δ = 19.0 ppm (t, C-4’), 24.8 (q, C-1’), 44.9 (t, C-3’), 122.2 (d, C-6), 124.4 (d, C-2), 129.7 (d, C-5), 139.3 (s, C-4), 141.5 (s, C-3), 146.4 (s, C1), 207.1 (s, C-2’). ∼ = 3416 cm-1 (vw), 3095 (w), 2926 (w), 1716 (s), 1598 (w), 1501 (s), 1415 IR (Film): ν (w), 1402 (w), 1360 (s), 1161 (m), 1126 (w), 891 (w), 731 (m). MS (70 eV); m/z (%): 228 (2) [M+], 192 (22), 185 (5), 102 (6), 43 (100). 188 Experimenteller Teil 4.6.6. 4. Domino-Prozesse mit der Willgerodt-Kindler-Reaktion 4-(2-Chloro-4-nitro-phenyl)-butan-2-on (133) Cl Cl O I 3 O O N O 4' 1' N O Ausbeute: 202 mg (0.89 mmol, 89 %) 133 (Rf (KG, MTBE/PE = 1/1)= 0.45) erhalten, die für eine analytische Probe im Kugelrohrofen bei 200 °C und 0.35 mbar destilliert werden. C10H10ClNO3 (227.64 g/mol) berechnet: C: 52.76 H: 4.43 N: 6.15 gefunden: C: 52.45 H: 4.39 N: 6.46 1 H-NMR-Spektrum (200 MHz): δ = 2.17 ppm (s, 3H, H-1’), 2.82 (t, J = 7.3 Hz, 2H, H-3’), 3.09 (t, J = 7.3 Hz, 2H, H-4’), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H, H-5), 8.05 (dd, J = 8.5 Hz, 2.3, 1H, H-6), 8.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H, H-2). 13 C-NMR-Spektrum (50.3 MHz): δ = 27.7 ppm (t, C-4’), 30.0 (q, C-1’), 42.2 (t, C-3’), 121.9 (d, C-6), 124.7 (d, C-2), 131.4 (d, C-5), 134.8 (s, C-4), 146.4 (s, C-3), 146.9 (s, C1), 206.4 (s, C-2’). ∼ = 3418 cm-1 (vw), 3103 (w), 2938 (w), 1718 (s), 1591 (w), 1525 (s), 1474 IR (Film): ν (w), 1415 (w), 1353 (s), 1167 (m), 1127 (w), 895 (w), 829 (w), 736 (m). MS (70 eV); m/z (%): 228 (2) [M+], 192 (22), 185 (5), 102 (6), 43 (100). 189 Experimenteller Teil 4.6.7. 4. Domino-Prozesse mit der Willgerodt-Kindler-Reaktion 5-(4-Chloro-pyridin-3-yl)-pentan-2-on (155) Cl Cl I N O 4' N 2 1' Ausbeute: 154 mg (0.78 mmol, 78 %) 155 (Rf (KG, MTBE) = 0.38). C10H12ClNO (197.66 g/mol) · 1/5 H2O berechnet: C: 59.68 H: 6.21 N: 6.96 gefunden: C: 59.31 H: 6.01 N: 7.24 HRMS: berechnet für C10H12ClNO: 197.06073 g/mol gefunden: 197.06082 g/mol 1 H-NMR-Spektrum (200 MHz): δ = 1.82 – 2.02 ppm (m, 2H, H-4’), 2.15 (s, 3H, H- 1’), 2.50 (t, J = 7.3 Hz, 2H, H-3’), 2.76 (t, J = 7.3 Hz, 2H, H-5’), 7.29 (d, J = 5.5 Hz, 1H, H-5), 8.35 (d, J = 5.5 Hz, 1H, H-6), 8.43 (s, 1H, H-2). 13 C-NMR-Spektrum (50.3 MHz): δ = 23.2 ppm (q, C-1’), 29.9 (t, C-5’), 30.0 (t, C-4’), 42.6 (t, C-3’), 124.7 (d, C-5), 135.4 (s, C-3), 143.7 (s, C-4), 148.2 (d, C-6), 150.9 (d, C2), 208.0 (s, C-2’). ∼ = 2946 cm-1 (m), 1715 (vs), 1563 (m), 1469 (m), 1409 (m), 1365 (m), IR (Film): ν 1172 (m), 1081 (m), 827 (m), 693 (s). MS (70 eV); m/z (%): 197 (7) [M+], 140 (100), 126 (17), 99 (5), 58 (42), 43 (90). 190 Experimenteller Teil 4.7. 4. Domino-Prozesse mit der Willgerodt-Kindler-Reaktion Allgemeine Vorschrift für die Willgerodt-Kindler-Reaktion mit Chloraryl-substituierten Ketonen Zu einer Lösung von 1.5 mmol des Methylketons in 10 ml Morpholin werden in einem Schraubdeckelgefäß unter Argon 190 mg (6.0 mmol) Schwefel gegeben. Nach 6 h Rühren bei 130° C destilliert man das Morpholin im Vakuum ab, um den Rückstand in MTBE aufzunehmen und über einem kurzen Pad aus Kieselgel zu filtrieren. Das LM wird erneut abdestilliert und der Rückstand chromatographiert. 4.7.0. 1-Morpholin-4-yl-ethanthion (84) O N S Wird bei allen Willgerodt-Kindler-Reaktionen gefunden. Zum Teil wird es mit dem Morpholin abdestilliert, ein Teil bleibt bis zur Chromatographie zurück. 1 H-NMR-Spektrum (200 MHz): δ = 2.67 ppm (s, 3H, H-2), 3.75 – 3.81 (m, 6H), 3.80 (t, J = 5.3 Hz, 2H). Lit.[188] 13 C-NMR-Spektrum (50.3 MHz): δ = 32.1 ppm (q, C-2), 49.6 (t), 50.2 (t), 66.2 (t), 66.4 (t), 199.0 (s, C-1). Lit.[188] MS (70 eV); m/z (%): 145 (85) [M+], 114 (25), 102 (7), 86 (26), 59 (100), 43 (53). 191 Experimenteller Teil 4.7.1. 4. Domino-Prozesse mit der Willgerodt-Kindler-Reaktion Einsatz von 4-[4-Chloropyridin-3-yl]-butan-2-on (135) O Cl O O N N S + S S S N N N Durch mehrfache Flash-Chromatographie (KG, MTBE) unter NMR-Kontrolle wird das Isomer 153 (Rf = 0.22) in 46 %iger (163 mg, 0.69 mmol, Smp. 182° C) und das Isomer 154 (Rf = 0.31) in 26 %iger Ausbeute (92 mg, 0.39 mmol, Smp. 144° C) erhalten. 2-Morpholin-N-yl-3,8-dithia-5-aza-cyclopenta[a]indan (153) O 1 N S S 7 6 N 4 HRMS: berechnet für C13H12N2OS2: 276.03911 g/mol gefunden: 276.03948 g/mol 1 H-NMR-Spektrum (400 MHz): δ = 3.24 ppm („t“, J = 4.8 Hz, 4H, CH2N), 3.88 („t“, J = 4.8 Hz, 4H, CH2O ), 6.36 (s, 1H, H-1), 7.71 (d, J = 5.5 Hz, 1H, H-7), 8.36 (d, J = 5.5 Hz, 1H, H-6), 8.93 (s, 1H, H-4). 13 C-NMR-Spektrum (100 MHz): δ = 51.1 ppm (t, CH2N), 66.2 (t, CH2O), 97.7 (d, C- 1), 118.3 (d, C-7), 119.5 (s, C-8a), 130.2 (s, C-3b), 138.1 (s, C-3a), 141.0 (d, C-4), 141.6 (d, C-6), 148.2 (s, C-7a), 162.9 (s, C-2). ∼ = 2965 cm-1 (m), 2926 (m), 2866 (m), 1517 (s), 1452 (s), 1266 (m), 1113 IR (KBr): ν (m), 859 (w), 818 (w), 741 (w), 642 (w). 192 Experimenteller Teil 4. Domino-Prozesse mit der Willgerodt-Kindler-Reaktion MS (70 eV); m/z (%): 276 (100) [M+], 260 (20), 218 (50), 204 (11), 86 (42). UV/VIS (Acetonitril): λmax (lg ε) = 358 nm (3.21, br), 306 (3.46), 301 (3.45), 299 (3.34), 296 (3.45). 1-Morpholin-N-yl-3,8-dithia-5-aza-cyclopenta[a]indan (154) 2 S N 4 O S N 5 6 HRMS: berechnet für C13H12N2OS2: 276.03894 g/mol gefunden: 276.03948 g/mol 1 H-NMR-Spektrum (400 MHz): δ = 3.22 ppm („t“, J = 4.5 Hz, 4H, CH2N), 3.92 („t“, J = 4.5 Hz, 4H, CH2O), 6.54 (s, 1H, H-2), 7.78 (d, J = 5.5 Hz, 1H, H-7), 8.48 (d, J = 5.5 Hz, 1H, H-6), 9.14 (s, 1H, H-4). 13 C-NMR-Spektrum (100 MHz): δ = 50.8 ppm (t, CH2N), 66.7 (t, CH2O), 106.0 (d, C- 2), 118.5 (d, C-7), 129.5 (s, C-3b), 131.2 (s, C-3a), 132.3 (s, C-1), 142.7 (d, C-4), 143.3 (d, C-6), 145.4 (s, C-8a), 149.9 (s, C-7a). ∼ = 3112 cm-1 (w), 2927 (s), 2843 (m), 1518 (s), 1451 (m), 1383 (m), 1265 IR (KBr): ν (m), 1117 (s), 814 (w), 717 (m), 675 (w). MS (70 eV); m/z (%): 276 (100) [M+], 261 (9), 218 (74), 204 (7), 191 (23), 149 (28), 109 (14), 57 (36). UV/VIS (Acetonitril): λmax (lg ε) = 347 nm (2.64, br), 307 (3.01), 304 (3.01), 300 (3.01). 193 Experimenteller Teil 4.7.2. 4. Domino-Prozesse mit der Willgerodt-Kindler-Reaktion Einsatz von 4-(2-Chlorophenyl)-butan-2-on (131) 3' Cl Cl Cl O 6' 4 + S 2 O 3 N N S O Durch mehrfache Flash-Chromatographie (KG, MTBE/PE 1/6, 1/8) werden das Thioamid 146 (Rf (MTBE/PE 1/8) = 0.35) in 59 %iger (248 mg, 0.88 mmol) und das Thiophen 147 (Rf (MTBE/PE 1/8) = 0.56) in 20 %iger Ausbeute (83 mg 0.30 mmol) als farblose Öle erhalten. N-(4-(2-Chlor-phenyl-thiobutyl)-morpholin (146) HRMS: berechnet für C14H18NOSCl: 283.07976 g/mol gefunden: 283.08055 g/mol 1 H-NMR-Spektrum (200 MHz): δ = 1.92 – 2.12 ppm (m, 2H, C-3), 2.80 – 2.94 (m, 4H, CH2N ), 3.61 – 3.71 (m, 4H, CH2O ), 3.74 – 3.79 (m, 2H, H-2), 4.33 („t“, J = 4.9 Hz, 2H, H-4), 7.10 – 7.22 (m, 3H, Har), 7.28 – 7.39 (m, 1H, Har). 13 C-NMR-Spektrum (50.3 MHz): δ = 28.9 ppm (t, C-4), 32.9 (t, C-3), 49.8 (t, CH2N), 49.9 (t, CH2N), 66.4 (2t, 2 CH2O), 126.9 (d, Car), 127.6 (d, Car), 129.5 (d, Car), 130.5 (d, Car), 133.7 (s, C-2’), 138.7 (s, C-1’), 203.0 (s, C-1). ∼ = 2968 cm-1 (m), 2860 (m), 1471 (s), 1443 (m), 1281 (s), 1254 (m), 1226 IR (Film): ν (m), 1115 (s), 1022 (m), 882 (m), 764 (s), 676 (m). MS (70 eV); m/z (%): 283 (22) [M+], 248 (100), 158 (11), 145 (56), 125 (11), 112 (35), 86 (50), 43 (42). 194 Experimenteller Teil 4. Domino-Prozesse mit der Willgerodt-Kindler-Reaktion N-[5-(2-Chlorophenyl)-thiophen-2-yl]-morpholin (147) HRMS: berechnet für C14H14NOSCl: 279.04845 g/mol gefunden: 279.01912 g/mol 1 H-NMR-Spektrum (400 MHz): δ = 3.18 ppm (ddd, J = 9.5 Hz, 6.5, 3.0, 4H, CH2N ), 3.85 (ddd, J = 9.5 Hz, 6.5, 3.0, 4H, CH2O ), 6.13 ( d, J = 4.0 Hz, 1H, H-3), 7.13 (d, J = 4.0 Hz, 1H, H-4), 7.14 (ddd, J = 8.0 Hz, 7.5, 2.0, 1H, H-5’), 7.23 (ddd, J = 7.8 Hz, 7.5, 1.5, 1H, H-4’), 7.41 (dd, J = 8.0 Hz, 1.5, 1H, H-6’), 7.46 (dd, J = 7.8 Hz, 2.0, 1H, H-3’). 13 C-NMR-Spektrum (100 MHz): δ = 51.2 (t, CH2N), 66.4 (t, CH2O), 105.2 (d, C-3), 126.4 (s, C-5), 126.9 (d, C-4’), 127.1 (d, C-5’), 127.5 (d, C-4), 130.5 (d, C-3’), 130.6 (d, C-6’), 131.6 (s, C-1’), 133.4 (s, C-2’). ∼ = 2964 cm-1 (m), 2864 (m), 1546 (w), 1492 (s), 1447 (m), 1377 (m), 1264 IR (Film): ν (m), 1220 (m), 1214 (m), 1032 (m), 895 (m), 756 (s), 617 (m). MS (70 eV); m/z (%): 279 (100) [M+], 221 (36), 192 (3), 186 (17), 149 (10), 86 (24). 4.7.3. Einsatz von 4-[4-Methoxypyridin-3-yl]-butan-2-on (134) O N O O S N N O Durch zweifache Flash-Chromatographie (KG, EE/NEt3 97/3) wird N-(4-(4-methoxypyridin-3-yl)-thiobutyl)-morpholin (152) (Rf = 0.32) in 46 %iger Ausbeute (193 mg, 0.69 mmol) als Öl isoliert. HRMS: berechnet für C14H20N2O2S: 280.12455 g/mol gefunden: 280.12505 g/mol 195 Experimenteller Teil 1 4. Domino-Prozesse mit der Willgerodt-Kindler-Reaktion H-NMR-Spektrum (400 MHz): δ = 1.97 – 2.05 ppm (m, 2H, C-3’), 2.70 (t, J = 7.6 Hz, 2H, H-4’ ), 2.86 (ddd, J = 7.6 Hz, 5.5, 2.5, 2H, H-2’ ), 3.64 – 3.71 (m, 4H, CH2N, CH2O), 3.76 (“td”, J = 5.0 Hz, 2.5, 2H, CH2O), 3.87 (s, 3H, OMe), 4.33 (“t”, J = 5.0 Hz, 2H, CH2N), 6.77 (d, J = 5.5 Hz, 1H, H-5), 8.25 (s, 1H, H-2), 8.37 (d, J = 5.5 Hz, 1H, H6). 13 C-NMR-Spektrum (100 MHz): δ = 27.2 ppm (t, C-4’), 28.6 (t, C-3’), 42.8 (t, C-2’), 49.9 (t, CH2N), 50.0 (t, CH2N), 55.2 (q, OMe), 66.4 (t, CH2O), 66.5 (t, CH2O), 105.9 (d, C-5), 125.3 (s, C-3), 149.7 (d, C-6), 150.3 (d, C-2), 163.8 (s, C-4), 203.3 (s, C-1’). ∼ = 2975 cm-1 (m), 2927 (m), 2862 (m), 1586 (s), 1488 (s), 1448 (m), 1284 IR (Film): ν (s), 1237 (m), 1192 (m), 1114 (s), 1021 (s), 829 (m), 782 (w). MS (70 eV); m/z (%): 280 (23) [M+], 265 (3), 238 (3), 136 (100), 86 (15), 43 (16). 4.7.4. Einsatz von 4-[2-Chloro-4-nitrophen-3-yl]-butan-2-on (149) Cl Cl O S O H N N O N H O Durch dreifache Chromatographie (KG, MTBE/PE 1/1) wird das N-(5-(2-Chloro-4amino-phenyl)-thiophen-2-yl)-morpholin 149 (Rf = 0.20) in 59 %iger (261 mg, 0.89 mmol) Ausbeute in Form eines hellgelben Öles erhalten. Während den Chromatographien sind sämtliche Fraktionen unter Argon aufbewahrt worden. C14H15N2OS (294.80 g/mol) ⋅ 5/6 H2O berechnet: C: 54.27 H: 5.42 N: 9.04 S: 10.35 gefunden: C: 54.42 H: 5.06 N: 8.72 S: 10.14 196 Experimenteller Teil 1 4. Domino-Prozesse mit der Willgerodt-Kindler-Reaktion H-NMR-Spektrum (400 MHz): δ = 3.11 ppm (“t”, J = 5.8 Hz, 4H, CH2N), 3.85 (“t”, J = 5.8 Hz, 4H, CH2O), 3.86 (brs, 2H, NH2), 6.19 (d, J = 1.5 Hz, 1H, H-3), 6.56 (dd, J = 8.3 Hz, 2.5, 1H, H-5’), 6.76 (d, J = 2.5 Hz, 1H, H-3’), 7.02 (d, J = 1.5 Hz, 1H, H-4), 7.26 (d, J = 8.3 Hz, 1H, H-6’). 13 C-NMR-Spektrum (100 MHz): δ = 50.7 ppm (t, CH2N), 66.7 (t, CH2O), 100.5 (d, C- 3), 113.6 (d, C-5’), 116.1 (d, C-3’), 119.5 (d, C-4), 123.4 (s, C-1’), 132.0 (d, C-6’), 133.0 (s, C-2’), 140.5 (s, C-5), 147.0 (s, C-4’), 151.7 (s, C-2). ∼ = 3364 cm-1 (m), 2966 (m), 2859 (m), 1621 (s), 1557 (m), 1504 (s), 1451 IR (Film): ν (m), 1298 (s), 1258 (m), 1201 (m), 1117 (m), 903 (m), 859 (m), 817 (m), 729 (m). MS (70 eV); m/z (%): 294 (100) [M+], 279 (10), 236 (67), 164 (13). 197 Experimenteller Teil 5. 5. Gold(III)-katalysierte Hydroaminierung von Acetylenen Gold(III)-katalysierte Hydroaminierung von Acetylenen 5.1. 2-(Phenylethinyl)-benzaldehyd (188) Br O O H H In einem Argon gefüllten Schraubdeckelgefäß werden 2.0 g (20 mmol) Phenylacetylen (186) zusammen mit 76 mg (0.4 mmol) CuI, 45 mg (0.2 mmol) Pd(OAc)2, 105 mg (0.4 mmol) P(Ph)3, sowie 4.0 g (21.5 mmol) 2-Brombenzaldehyd (183) in 40 ml abs. NEt3 suspendiert. Bei 80 °C rührt man 10 h, addiert unter Argon 300 mg (3 mmol) Phenylacetylen (186), 4 mg (0.06 mmol) CuI, 7.0 mg (0.03 mmol) Pd(OAc)2 und 16 mg (0.06 mmol) P(Ph)3 und rührt weitere 6 h. Nach dem Erkalten wird über ein kurzes KGPad filtriert, mit 150 ml MTBE eluiert und die LMs abdestilliert (Rf (KG, MTBE/PE 1/29) = 0.34, 0.28, 0.10-0). Aus dem öligen Rückstand erhält man durch Chromatographie 3.44 g (16.7 mmol, 83 %) 188 (Rf = 0.28). 1 H-NMR-Spektrum (200 MHz): δ = 7.35 – 7.39 ppm (m, 5H), 7.43 – 7.66 (m, 4H), 7.35 – 7.39 (m, 5H), 7.95 („d“, J = 7.7 Hz, 1H), 10.65 (s, 1H). Lit.[170] 5.2. 2-n-Hexinyl-benzaldehyd (189) Br O O H H 198 Experimenteller Teil 5. Gold(III)-katalysierte Hydroaminierung von Acetylenen 2.1 ml (20.0 mmol) Hexin (187), 76 mg (0.4 mmol) CuI, 45 mg (0.2 mmol) Pd(OAc)2, 105 mg (0.4 mmol) P(Ph)3 und 4.0 g (21.5 mmol) 2-Brombenzaldehyd (183) werden in einem Argon gefüllten Schraubdeckelgefäß in 40 ml abs. NEt3 suspendiert. Bei 80 °C rührt man 10 h, um nach dem Erkalten über ein kurzes KG-Pad zu filtrieren und mit 150 ml MTBE zu eluieren. Die LMs werden abdestilliert und der ölige Rückstand (Rf (KG, MTBE/PE 1/29,) = 0.49, 0.42, 0.15-0) durch Flash-Chromatographie gereinigt. Ausbeute: 1.2 g (6.5 mmol, 32 %) 189 (Rf = 0.42) als farbloses Öl. 1 H-NMR-Spektrum (200 MHz): δ = 0.97 ppm (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.41 – 1.70 (m, 4H), 2.49 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.34 – 7.44 (m, 1H), 7.50 – 7.56 (m, 2H), 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 10.54 (s, 1H). Lit.[170] 5.3. N-((tert-Butylcarbamoyl-(2-phenylethinyl-phenyl)-methyl)-Lvalinmetylester (191) O 4 O H2N H N 3 OH C N 1 O MeOH 2 HN 13' O 1' O 12' 9' 11' 8' 3' 6' 4' 5' Im Schraubdeckelgefäß wird unter Argon eine Lsg. von 1.0 g (4.85 mmol) des Aldehyds 188, 567 mg (4.85 mmol) Valin (185) und 0.56 ml (4.85 mmol) tertButylisonitril (184) in 40 ml abs. MeOH 6 d bei RT gerührt. Das LM destilliert man ab und trennt den Rückstand durch Flash-Chromatographie (Rf (KG, EE/PE 1/6,) = 0.95, 0.33, 0.27, 0.5-0) auf. Ausbeute: 1.16 g (2.76 mmol, 57%) des Hauptisomers 191 (Rf = 0.33, [α]D25 = + 91°) und 275 mg (0.655 mmol, 14 %) des Nebenisomeres (Rf = 0.27) 199 Experimenteller Teil 5. Gold(III)-katalysierte Hydroaminierung von Acetylenen C26H32N2O3 · H2O (438.56 g/mol) berechnet: C: 71.21 H: 7.81 N: 6.39 gefunden: C: 71.51 H: 7.96 N: 6.62 Nur das Hauptisomer 191 ist charakterisiert. 1 H-NMR-Spektrum (400 MHz): δ = 0.87 ppm (d, J = 7.0 Hz, 3H, H-4a), 0.93 (d, J = 7.0 Hz, 3H, H-4b), 1.26 (s, 9H, C(CH3)3), 1.97 (sep, J = 6.5 Hz, 1H, H-3), 2.96 (d, J = 6.0 Hz, 1H, H-2), 3.62 (s, 3H, COOMe), 4.71 (s, 1H, H-1’), 6.47 (s, 1H, NH), 7.26 – 7.30 (m, 1H, H-5’), 7.32 – 7.38 (m, 4H, H-4’, H-12’, H-13’), 7.48 – 7.50 (m, 1H, H-3’), 7.52 – 7.56 (m, 3H, H-6’, H-11’). 13 C-NMR-Spektrum (100 MHz): δ = 18.8 ppm (q, C-4a), 19.6 (q, C-4b), 29.0 (3q, C(CH3)3), 31.8 (d, C-3), 51.4 (s, C(CH3)3), 51.8 (q, COOMe), 63.9 (d, C-1’), 65.4 (d, C2), 87.8 (s, C-9’), 94.7 (s, C-8’), 128.1 (d, C-5’), 128.3 (d, C-3’), 128.8 (d, C-12’), 129.0 (d, C-13’), 129.3 (d, C-4’), 131.8 (d, C-11’), 132.9 (d, C-6’), 170.7 (s, CON), 175.1 (s, C-1). ∼ = 2965 cm-1 (m), 1734 (s), 1682 (s), 1513 (s), 1452 (m), 1365 (m), 1200 IR (Film): ν (s), 757 (vs), 691 (s). MS (70 eV); m/z (%): 420 (>1) [M+], 361 (7), 320 (100), 260 (4), 218 (4), 206 (22), 73 (35), 57 (24). 200 Experimenteller Teil 5.4. 5. Gold(III)-katalysierte Hydroaminierung von Acetylenen N-((tert-Butylcarbamoyl-(2-n-hexinyl-phenyl)-methyl)-3-Lvalinmetylester (192) 4 O O H2N 1 OH MeOH H N 3 C N O 2 O HN O 1' 10' 13' 9' 8' 3' 6' 4' 5' Unter Argon wird eine Lsg. von 870 g (4.7 mmol) des Aldehyds 189, 546 mg (4.7 mmol) Valin (185) und 0.53 ml (4.7 mmol) tert-Butylisonitril (184) in 40 ml abs. MeOH 6 d bei RT im Schraubdeckelgefäß gerührt. Das LM destilliert man ab und trennt den Rückstand durch Flash-Chromatographie (Rf (KG, MTBE/PE 1/4) = 0.31) auf. Ausbeute: 1.1 g (2.63 mmol, 56%) des Hauptisomers 192 ( [α]D25 = - 50.1°) als farbloses Öl C24H36N2O3 (400.55 g/mol) berechnet: C: 71.96 H: 9.06 N: 6.99 gefunden: C: 71.78 H: 8.91 N: 7.19 1 H-NMR-Spektrum (400 MHz): δ = 0.87 ppm (d, J = 7.2 Hz, 3H, H-4a), 0.94 (d, J = 6.5 Hz, 3H, H-13’), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H, H-4b), 1.29 (s, 9H, C(CH3)3), 1.29 – 1.53 (m, 2H, H-12’), 1.57 – 1.64 (m, 3H, H-11’), 1.96 (sep, J = 6.5 Hz, 1H, H-3), 2.43 (t, J = 7.0 Hz, 2H, H-10’), 2.91 (d, J = 6.0 Hz, 1H, H-2), 3.70 (s, 3H, COOMe), 4.61 (s, 1H, H1’), 6.40 (s, 1H, NH), 7.20 (td, J = 7.5 Hz, 1.5, 1H, H-5’), 7.26 (td, J = 7.5 Hz, 1.5, 1H, H-4’), 7.40 (dd, J = 7.5 Hz, 1.5, 1H, H-6’), 7.45 („d“, J = 7.5 Hz, 1H, H-3’). 13 C-NMR-Spektrum (100 MHz): δ = 13.9 ppm (q, C-13’), 18.8 (q, C-4a), 19.6 (q, C- 4b), 19.6 (t, C-10’), 22.5 (t, C-12’), 29.0 (3q, C(CH3)3), 31.1 (t, C-11’), 31.8 (d, C-3), 51.3 (s, C(CH3)3), 51.7 (q, COOMe), 63.5 (d, C-1’), 65.4 (d, C-2), 79.1 (s, C-8’), 95.9 (s, C-9’), 123.9 (d, C-7’), 127.8 (d, C-5’), 128.0 (d, C-3’), 128.5 (d, C-4’), 132.9 (d, C6’), 141.4 (s, C-2’), 170.8 (s, CON), 175.2 (s, C-1). 201 Experimenteller Teil 5. Gold(III)-katalysierte Hydroaminierung von Acetylenen ∼ = 3311 cm-1 (m), 2970 (s), 1737 (s), 1680 (s), 1523 (s), 1458 (s), 1367 IR (Film): ν (m), 1223 (s), 756 (s). MS (70 eV); m/z (%): 341 (6) [M+], 300 (100), 186 (7), 143 (6), 57 (26). 5.5. N-((tert-Butylcarbamoyl-(2-prop-2-inyloxy-phenyl)-methyl)-Lvalinmetylester (193) 4 O H2N O OH C N 1 O MeOH NH H N 3 O 2 O O 1' O 3' 6' 4' 5' Eine Lsg. von 640 mg (4.0 mmol) 2-(Prop-2-in-oxy)benzaldehyd (190), 0.46 ml (4.0 mmol) tert-Butylisonitril (184) und 469 mg (4.0 mmol) L-Valin (185) in 40 ml abs. Methanol wird unter Argon im Schraubdeckelgefäß 9 d bei RT gerührt. Das LM destilliert man ab und reinigt den Rückstand durch Flash-Chromatographie Rf (KG, MTB/PE 4:1) = 0.11. Ausbeute: 668 mg (1.78 mmol, 45 %) 193 farbloses Öl ( [α]D25= - 296°). C21H30N2O3 (374.47 g/mol) ⋅ 1 CH2Cl2 berechnet: C: 56.48 H: 7.02 N: 6.10 gefunden: C: 57.85 H: 7.04 N: 6.43 1 H-NMR-Spektrum (400 MHz): δ = 0.80 ppm (d, J = 6.5 Hz, 3H, H-4a), 0.84 (d, J = 6.5 Hz, 3H, H-4b), 1.25 (s, 9H, C(CH3)3), 1.89 (sep, J = 6.5 Hz, 1H, H-3), 2.43 (t, J = 2.2 Hz, 1H, C≡CH), 2.89 (d, J = 6.0 Hz, 1H, H-2), 3.61 (s, 3H, COOMe), 4.29 (s, 1H, 202 Experimenteller Teil 5. Gold(III)-katalysierte Hydroaminierung von Acetylenen H-1’), 4.64 (d, J = 2.2 Hz, 2H, CH2C≡C), 6.80 (s, 1H, NH), 6.89 – 6.93 (m, 2H, H-4’, H-6’), 7.15 – 7.21 (td, J = 7.8 Hz, 1.8, 1H, H-5’), 7.40 (dd, J = 7.5 Hz, 1.8, 1H, H-3’). 13 C-NMR-Spektrum (100 MHz): δ = 18.5 ppm (q, C-4a), 19.2 (q, C-4b), 28.7 (3q, C(CH3)3), 31.4 (d, C-3), 50.8 (s, C(CH3)3), 51.5 (q, COOMe), 56.2 (t, CH2C≡CH), 60.4 (d, C-1’), 65.5 (d, C-2), 75.8 (d, CH2C≡CH), 78.4 (s, CH2C≡CH), 112.4 (d, C-4’), 122.0 (d, C-6’), 128.5 (s, C-2’), 128.8 (d, C-5’), 129.6 (d, C-3’), 155.2 (s, C-7’), 171.1 (s, CON), 174.8 (s, C-1). ∼ = 2965 cm-1 (m), 1733 (s), 1677 (s), 1601 (m), 1515 (m), 1454 (s), 1365 IR (Film): ν (m), 1201 (vs), 753 (s). MS (70 eV); m/z (%): 315 (7) [M+], 274 (100), 214 (5), 176 (9), 132 (8), 57 (25). 5.6. (1R)-2-((1S)-Methoxycarbonyl-2-methyl-propenyl)-3-phenyl1,2-dihydro-isochinolin-1-carbonsäure-tert-butylamid (194) und 3-Benzyl-2-((1S)-methoxycarbonyl-2-methyl-propenyl)-2Hisoindol-1-carbonsäure-tert-butylamid (195) O H N O O NH O AuCl3 MeCN O O O HN HN N O O N 800 mg (1.90 mmol) des Tolanderivates 191 in 60 ml abs. Acetonitril werden unter Argon mit 20 mg (0.96 mmol) AuCl3 versetzt und bei RT 16 h gerührt. Durch Abdestillieren des LMs und Chromatographie (KG, EE/PE = 1/6) erhält man 280 mg (0.67 mmol, 35 %) des Isochinolin-Derivats 194 (Rf (KG, EE/PE 1/6) = 0.31, [α]D25 = + 203 Experimenteller Teil 5. Gold(III)-katalysierte Hydroaminierung von Acetylenen 327°) und 300 mg (0.71 mmol, 37 %) des Isoindols 195 (Rf (KG, MTBE/PE 1/8) = 0.40, [α]D25 = - 37°) als farblose Öle. 5.6.1. (1R)-2-((1S)-Methoxycarbonyl-2-methyl-propenyl)-3-phenyl-1,2dihydro-isochinolin-1-carbonsäure-tert-butylamid (195) O 1' O O 1 HN 3' 2' N 4 8 5 Durch langsames Eindampfen einer MTBE-Lsg. wird das Isochinolin-Derivat 195 zur Kristallisation gebracht, so dass Kristalle (Smp. 68 – 69°C) für die Strukturanalyse erhalten werden. C26H32N2O3 · 1/3 H2O (420.54 g/mol) berechnet: C: 73.21 H: 7.72 N: 6.57 gefunden: C: 73.18 H: 7.58 N: 6.61 1 H-NMR-Spektrum (400 MHz): δ = 0.78 ppm (d, J = 6.6 Hz, 3H, H-3’a), 1.25 (s, 9H, C(CH3)3), 1.29 (t, J = 6.6 Hz, 3H, H-3’b), 2.40 (dt, J = 11.0 Hz, 6.6, 1H, H-2’), 2.95 (s, 3H, COOMe), 3.22 (d, J = 11.0 Hz, 1H, H-1’), 5.04 (s, 1H, H-1), 6.34 (s, 1H, H-4), 6.59 (s, 1H, NH), 7.08 – 7.10 (m, 1H, H-5), 7.21 – 7.26 (m, 3H, H-8, H-7, H-6), 7.40 – 7.47 (m, 3H, Phpara,meta), 7.65 – 7.67 (dd, J = 8.0 Hz, 1.5, 1H, Phortho). 13 C-NMR-Spektrum (100 MHz): δ = 20.0 ppm (q, C-3’a), 20.1 (q, C-3’b), 27.4 (d, C- 2’), 29.0 (q, C(CH3)3), 51.2 (q, COOCH3), 51.5 (s, C(CH3)3), 60.9 (d, C-1), 68.6 (d, C1’), 113.5 (d, C-4), 124.3 (d, C-5), 127.4 (d, C-7), 128.1 (d, Phortho), 128.1 (d, C-8), 128.4 (s, C-8a), 128.8 (d, C- Phpara), 129.1 (d, Phmeta), 129.3 (d, C-6), 131.2 (s, C-4a), 137.1 (s, C- Phipso), 144.7 (s, C-3), 170.1 (s, CON), 170.8 (s, COOCH3). 204 Experimenteller Teil 5. Gold(III)-katalysierte Hydroaminierung von Acetylenen ∼ = 2967 cm-1 (m), 1733 (s), 1682 (s), 1509 (s), 1451 (s), 1365 (m), 1272 IR (Film): ν (m), 1013 (m), 768 (s), 700 (s). MS (70 eV); m/z (%): 420 (3) [M+], 320 (100), 260 (3), 217 (3), 206 (33), 84 (40). 5.6.2. 3-Benzyl-2-((1S)-methoxycarbonyl-2-methyl-propenyl)-2Hisoindol-1-carbonsäure-tert-butylamid (195) O O O 1' HN 1 N 2' 3' 7 6 4 5 HRMS: berechnet für C26H32N2O3: 420.24130 g/mol gefunden: 420.24134 g/mol 1 H-NMR-Spektrum (400 MHz): δ = 0.38 ppm (d, J = 6.5 Hz, 3H, H-3’a), 1.18 (t, J = 6.5 Hz, 3H, H-3’b), 1.51 (s, 9H, C(CH3)3), 2.72 – 2.87 (m, 1H, H-2’), 3.29 (d, J = 11.0 Hz, 1H, H-1’), 3.33 (s, 3H, COOMe), 4.38 (s, 1H, CH2Ph), 5.95 (s, 1H, NH), 6.96 (dd, J = 8.5 Hz, 6.5, 1H, H-5), 7.05 („d“, 2H, Phortho), 7.13 – 7.18 (m, 2H, H-6, H-Phpara), 7.20 – 7.23 (m, 2H, Phmeta), 7.44 („d“, 1H, H-4), 7.67 (d, 1H, H-7). 13 C-NMR-Spektrum (100 MHz): δ = 19.9 ppm (q, C-3’a), 22.5 (q, C-3’b), 29.6 (q, C(CH3)3), 30.5 (d, C-2’), 31.2 (d, CH2Ph), 51.9 (d, C-1’), 52.3 (q, COOCH3), 64.6 (s, C(CH3)3), 116.7 (s, C-1), 118.8 (d, C-7), 120.7 (d, C-4), 121.4 (d, C-5), 123.7 (s, C-3), 124.0 (s, C-3a), 124.8 (s, C-7a), 124.8 (d, C-6), 126.8 (d, Phpara), 128.6 (d, Phortho), 128.8 (d, Phmeta), 138.3 (s, Phipso), 162.4 (s, CON), 170.5 (s, COOMe). ∼ = 2966 cm-1 (m), 1738 (s), 1645 (s), 1506 (s), 1390 (s), 1365 (s), 1210 IR (Film): ν (m), 733 (s), 697 (s). 205 Experimenteller Teil 5. Gold(III)-katalysierte Hydroaminierung von Acetylenen MS (70 eV); m/z (%): 420 (100) [M+], 336 (36), 320 (60), 305 (14), 278 (32), 249 (17), 232 (23), 218 (10), 204 (36), 91 (23), 57 (41). 5.7. 2-((1S)-Methoxycarbonyl-2-methyl-propenyl)-3-n-butyl-1,2dihydro-isochinolin-1-carbonsäure-tert-butylamid (199) und 2-((1S)-Methoxycarbonyl-2-methyl-propenyl)-3-npentyl-2H-isoindol-1-carbonsäure-tert-butylamid (200) O H N O O O O NH O 3 AuCl3 MeCN O N HN 3 O O HN N 3 Eine Lsg. von 326 mg (0.8 mmol) des Acetylens 192 in 40 ml abs. Acetonitril wird im Schraubdeckelgefäß unter Argon mit 12 mg (0.04 mmol) AuCl3 versetzt und bei RT 16 h gerührt. Das LM wird abdestilliert, Chromatographie (KG, MTBE/PE 1/4) liefert 157 mg (0.39 mmol, 49 %) des Isoindols 200 (Rf = 0.56, [α]D25 = - 49°) und 75 mg (0.19 mmol, 23 %) des Isoquinolins 199 (Rf = 0.23, [α]D25 = - 154°) als farblose Öle. 5.7.1. 2-((1S)-Methoxycarbonyl-2-methyl-propenyl)-3-n-butyl-1,2dihydro-isochinolin-1-carbonsäure-tert-butylamid (199) O 2' O O 1' 3' 1'' N HN 2'' 4 3'' 4'' 5 6 C24H36N2O3 (400.55 g/mol) · 1/3 H2O berechnet: C: 70.90 H: 9.09 N: 6.89 206 Experimenteller Teil 5. Gold(III)-katalysierte Hydroaminierung von Acetylenen gefunden: C: 71.14 H: 9.06 N: 7.09 1 H-NMR-Spektrum (400 MHz): δ = 0.92 ppm (d, J = 6.5 Hz, 3H, H-3’a), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H, H-4’’), 1.19 (t, J = 6.5 Hz, 3H, H-3’b), 1.25 (s, 9H, C(CH3)3), 1.44 – 1.48 (m, 2H, H-3’’), 1.59 – 1.65 (m, 2H, H-2’’), 2.29 – 2.31 (m, 3H, H-2’, H-1’’), 3.00 (s, 3H, COOMe), 3.40 (d, 1H, H-1’), 4.91 (s, 1H, H-1), 5.90 (s, 1H, H-4), 6.56 (s, 1H, NH), 6.90 – 6.93 (m, 1H, H-5), 7.12 - 7.16 (m, 3H, H-8, H-7, H-6). 13 C-NMR-Spektrum (100 MHz): δ = 14.2 ppm (q, C-4’’), 20.2 (q, C-3’a), 20.3 (q, C- 3’b), 23.1 (t, C-3’’), 27.8 (t, C-1’’), 29.0 (q, C(CH3)3), 31.1 (t, C-2’’), 32.9 (d, C-2’), 51.3 (q, COOCH3), 51.3 (s, C(CH3)3), 61.4 (d, C-1), 67.9 (d, C-1’), 110.9 (d, C-4), 123.4 (d, C-5), 126.5 (d, C-7), 127.4 (s, C-8a), 128.0 (d, C-8), 128.6 (d, C-6), 131.2 (s, C-4a), 144.6 (s, C-3), 170.5 (s, CON), 171.1 (s, COOMe). ∼ = 3409 cm-1 (m), 2966 (s), 2875 (s), 1737 (s), 1681 (s), 1510 (s), 1453 (s), IR (Film): ν 1378 (m), 1272 (m), 1218 (m), 1138 (m), 1016 (m), 751 (m). MS (70 eV); m/z (%): 400 (>2) [M+], 316 (4), 300 (100), 186 (15), 156 (6), 143 (13), 73 (86). 5.7.2. 2-((1S)-Methoxycarbonyl-2-methyl-propenyl)-3-n-pentyl-2Hisoindol-1-carbonsäure-tert-butylamid (200) O O O HN 2' 1' 1 N 3' 1'' 7 6 4 5 5'' C24H36N2O3 (400.55 g/mol) ⋅ 1/8 CH2Cl2 berechnet: C: 70.47 H: 8.89 N: 6.81 gefunden: C: 70.67 H: 8.78 N: 6.67 207 Experimenteller Teil 1 5. Gold(III)-katalysierte Hydroaminierung von Acetylenen H-NMR-Spektrum (400 MHz): δ = 0.46 ppm (d, J = 7.0 Hz, 3H, H-3’a), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H, H-5’’), 1.29 (t, J = 6.5 Hz, 3H, H-3’b), 1.31 – 1.39 (m, 5H, H-2’, H-3’’, H4’’), 1.49 (s, 9H, C(CH3)3), 1.57 – 1.65 (m, 2H, H-2’’), 2.84 – 2.99 (m, 3H, H-1’, H1’’), 3.68 (s, 3H, COOMe), 5.87 (s, 1H, NH), 6.96 (ddd, J = 8.5 Hz, 8.5, 1.0, 1H, H-5), 7.12 (ddd, J = 8.5 Hz, 8.5, 1.0, 1H, H-6), 7.55 (dd, J = 8.5 Hz, 1.0, 1H, H-4), 7.61 (dd, J = 8.5 Hz, 1.0, 1H, H-7). 13 C-NMR-Spektrum (100 MHz): δ = 14.3 ppm (q, C-5’’), 19.1 (q, C-3’a), 22.7 (q, C- 3’b), 22.7 (t, C-2’’), 25.7 (t, C-1’’), 28.9 (d, C-2’), 29.7 (q, C(CH3)3), 30.1 (t, C-3’’), 30.7 (d, C-1’), 32.2 (t, C-4’’), 51.9 (s, C(CH3)3), 52.6 (q, COOCH3), 115.5 (s, C-1), 118.7 (d, C-7), 120.6 (d, C-5), 120.8 (d, C-4), 122.4 (s, C-3a), 124.2 (s, C-7a), 124.8 (d, C-6), 130.3 (s, C-3), 162.6 (s, CON), 171.0 (s, COOMe). ∼ = 2965 cm-1 (m), 1733 (s), 1677 (s), 1601 (m), 1515 (m), 1454 (s), 1365 IR (Film): ν (m), 1201 (vs), 753 (s). MS (70 eV); m/z (%): 400 (100) [M+], 343 (52), 316 (31), 300 (32), 258 (12), 202 (95), 130 (34), 84 (67). 5.8. 1-Benzyl-4-tert-butylcarbamoyl-9-((1S)-methoxycarbonyl-2methyl-propenyl)-1,4-dihydro-1,4-epiazano-naphthalin-2,3dicarbonsäuredimethylester (211) O HN O O O N O O O O O HN 6 1' 3' 2' 4 1 7 O N9 O 3a O O 3b 2 2a O 2b Die Lsg. von 180 mg (0.43 mmol) des Isoindols 195 in 10 ml abs. Toluol wird mit 78 µl (0.47 mmol) Acetyldicarbonsäuredimethylester versetzt und 12 h auf RFT erhitzt. Nach 208 Experimenteller Teil 5. Gold(III)-katalysierte Hydroaminierung von Acetylenen Erkalten destilliert man das LM ab und chromatographiert den Rückstand (Rf (KG, EE/PE 1/3) = 0.75-0.50 (nicht stabil auf KG), 0.40, 0.09-0). Ausbeute: 84 mg (0.15 mmol, 35 %) 211 (Rf = 0.40) als farbloses Öl zweier Diastereoisomere. Sie liegen laut 1H-NMR-Spektrum im Verhältnis 9/1 vor. Die Signale werden mit den Buchstaben h = Haupt- und n = Nebenisomer versehen; wird kein Präfix verwendet, ist keine Aufspaltung sichtbar. 1 H-NMR-Spektrum (400 MHz): δ = 0.59 ppm (d, J = 6.5 Hz, 3H, H-3’h), 0.71 (d, J = 6.5 Hz, 3H, H-3’n), 1.44 (s, 9H, C(CH3)3h), 1.46 (s, 9H, C(CH3)3n), 2.01 – 2.08 (m, 1H, H-2’), 2.99 (d, J = 11.6 Hz, 1H, H-1’h), 3.03 (d, J = 11.5 Hz, 1H, H-1’n), 3.19 (s, 3H, COOMen), 3.43 (s, 3H, COOMeh), 3.56 (s, 3H, H-2bh/H-3bh), 3.57 (s, 3H, H-2bn/H3bn), 3.73 (s, 3H, H-2bh/H-3bh), 3.74 (s, 3H, H-2bn/H-3bn), 3.88 (d, J = 17.6 Hz, 1H, CH2Pha), 4.38 (d, J = 17.6 Hz, 1H, CH2Phbn), 4.41 (d, J = 18.1 Hz, 1H, H- CH2Phbh), 6.41 (s, 1H, NHh), 6.98 (s, 1H, NHn), 7.01 – 7.08 (m, 2H, HAr), 7.15 – 7.30 (m, 4H, HAr), 7.38 – 7.66 (m, 3H, HAr). 13 C-NMR-Spektrum (100 MHz): δ = 19.5 – 20.5 ppm (4q, C-3a’,C-3b’), 28.4 - 28.5 (4q, C(CH3)3), 29.1 (2d, C-2’), 30.3 (2t, CH2Ph), 51.2 – 51.8 (2s, C(CH3)3), 51.9 – 52.1 (6q, C-2b, C-3b, COOMe), 65.7 – 66.1 (2d, C-1’), 79.8 – 83.1 (4s, C-1, C-4), 121.3 (2d, Car), 123.3 (2d, Car), 125.3 (2d, Car), 125.6 (2s, Car/ol), 125.8 (2d, Car), 125.1 – 128.2 (2d, C-3’’), 129.3 (s, Car/ol), 129.6 (2d, C-2’’), 136.4 (2s, Car/ol), 147.3 – 152.5 (4s, Car/ol), 163.8 – 164.7 (6s, CON, C-2a, C3a), 173.3 – 173.6 (2s, COOMe). ∼ = 3418 cm-1 (w), 3352 (w), 2967 (s), 1730 (s), 1631 (m), 1515 (m), 1447 IR (Film): ν (s), 1361 (m), 1274 (s), 11123 (m), 1006 (m), 741 (m). MS (70 eV); m/z (%): 562 (3) [M+], 503 (45), 462 (15), 388 (54), 372 (100), 360 (25), 91 (69), 57 (75). 209 Experimenteller Teil 5.9. 5. Gold(III)-katalysierte Hydroaminierung von Acetylenen Einstufige Synthese von Maleinimiden O O O OH HN R O O O 5.9.1. N R O para-Tolylmaleinimid (204) O N O Zu einer Lsg. von 5.0 g (5.1 mmol) Maleinsäureanhydrid (203) in 50 ml abs. THF tropft man in der Siedehitze eine Lsg. von 5.46 g (5.1 mmol) para-Toluidin in 60 ml abs. THF. Nach 5 h Rühren, wenn kein Anhydrid durch DC nachweisbar ist, gibt man 20 ml Ac2O hinzu, rührt weitere 10 h und engt die Lsg. auf 5-10 ml ein. Den Rückstand nimmt man in 80 ml EE auf, wäscht 2 x mit je 50 ml Wasser und mit 50 ml NaCl-Lsg. Nach Trocknen über MgSO4 und Abdestillieren des LMs liefert Umkristallisieren aus iso-Propanol 7.9 g (42 mmol, 82 %) des Imides (204) (Smp. 149 150° C, Lit.[189]). 1 H-NMR-Spektrum (200 MHz): δ = 2.38 ppm (s, 3H, Mear), 6.83 (s, 2H, H-2), 7.18 – 7.30 (m, 4H, Har). Lit.[190] 5.9.2. tert-Butylmaleinimid (206) O N O Nach oben beschriebener Reaktionsführung werden aus 4.0 g (40.8 mmol) Maleinsäureanhydrid 5.02 g (32 mmol, 80 %) 206 (Smp. 189° C) erhalten. 210 Experimenteller Teil 1 5. Gold(III)-katalysierte Hydroaminierung von Acetylenen H-NMR-Spektrum (300 MHz): δ = 1.58 ppm (s, 9H, C(CH3)3), 6.52 (s, 2H, H-2). Lit.[191] 5.9.3 Mesitylmaleinimid (205) O N O 1.5 g (1.5 mmol) Anhydrid (203) ergeben 1.7 g (1.2 mmol, 79 %, Smp. 100 - 104° C, Lit.[192]) Mesitylmaleinimid (205). 1 H-NMR-Spektrum (500 MHz): δ = 2.07 ppm (s, 3H, Meortho), 2.30 (s, 3H, Mepara), 6.86 (s, 2H, H-2), 6.96 (d, J = 0.5 Hz, 2H, Har). Lit.[190] 13 C-NMR-Spektrum (125.8 MHz): δ = 17.8 ppm (q, Meortho), 17.8 (q, Mepara), 126.3 (s, COMepara), 136.6 (s, COMeortho), 129.3 (d, C-2), 134.3 (d, Car), 139.5 (s, CN), 169.7 (s, C-1). 211 Anhang C. Anhang 1. Kreuzpeakprotokolle Allgemeine Anmerkung: Die in den Protokollen zitierten HMQC-Spektren sind direkte C,H-Korrelationen und ersetzten gleichzeitig DEPT-Experimente, da die Muliplizitäten der 13C-Signale über die Färbung der Kreuzpeaks ausgegeben werden. Das HMBC-Experiment ist eine long range C,H-Korrelation, es blendet durch die Verwendung eines low-pass Filters die direkte Korrellation via 1J(C,H) aus, so das die übernächsten (3J-Kopplung) und überübernächsten (4J-Kopplung) C-Atome eines jeweiligen Protons sichtbar werden. Die chemischen Verschiebungen der Protonen im 1H-NMR sind durch das HMQC im Kreuzpeakprotokoll den jeweiligen C-Atomen zugeordnet, durch den Schrifttyp wird die Multiplizität des zugehörigen 13 C-Signals wiedergegeben. Quartetts sind in Fett-, Tripletts in Kursiv- und Dubletts in Standard-Schrift zitiert. Die jeweiligen im HMBC sichtbaren Kopplungspartner der C-Atome sind kursiv bei 2J-Kopplungen, normal für 3 J-Kopplungen und fett gedruckt bei 4J-Kopplungen zitiert. 212 Anhang 1.1. 2-Allyl-5-isopropenyl-2-methyl-3-vinyl-cyclohexanon (30) O 10 7 8 6 9 15 13 14 13 C-NMR HMQC (δ/ppm) (δ/ppm) C-1 214.4 C-2 4 11 12 HMBC H,H-COSY - H-3, H-6a/b, H-7 - 50.8 - - C-3 47.4 2.53 – 2.57 C-3, H-4a/b, H-7, H-10 H-4a/b, H-7, H-11, H-10, H-12 C-4 31.7 C-5 40.8 C-6 42.9 C-7 41.9 2.42 – 2.46, 2.53 – 2.57 2.38 – 2.40 C-8 133.5 C-9 C-Atom 1.78 – 1.82, 2.05 – 2.09 2.57 – 2.66 H-4, H-11 H-5, H-6a/b H-3, H-4, H-5, H-6 H-3, H-14a/b, H-15 H-4, H-6 H-4a/b H-4, H-5 H-8, H-9 5.61 – 5.67 H-3, H-4a/b, H-9, H-10 H-7 H-7, H-9 118.1 5.04 – 5.07 H-7 H-7, H-8 C-10 19.9 0.98 H-7 - C-11 138.1 5.67 – 5.73 H-3, H-4a, H-12 H-3, H-12 C-12 116.6 5.04 – 5.07 H-3 H-11 C-13 147.3 - H-4a/b, H-5, H-6a/b, H-15 - C-14 110.6 4.81, 4.72 H-5, H-15 H-15 C-15 21.0 1.74 H-14a/b H-14 213 Anhang 1.2. 5-Isopropenyl-2-methyl-2-propenyl-3-vinylcyclohexanon (41) O 13 C-NMR HMQC (δ/ppm) (δ/ppm) C-1 215.5 - H-6a/b, H-10 C-2 52.8 - H-8 C-3 54.6 2.56 – 2.65 H-10, H- 12 C-4 33.9 - C-5 42.4 1.66 – 1.76, 2.17 2.56 – 2.65 H-6b C-6 43.9 2.33, 2.77 H-4 C-7 137.0 5.49 – 5.68 H-9, H-10 C-8 127.0 5.49 – 5.68 H-9 C-9 13.5 1.47 H-7 C-10 20.5 1.07 - C-11 136.8 5.49 – 5.68 H-11 C-12 117.3 5.06 – 5.11 - C-13 147.5 - H-6, H-15 C-14 109.7 4.72, 4.75 H-15 C-15 21.0 1.71 H-14 C-Atom HMBC 214 Anhang 1.3. 6-Isopropenyl-2,3a-dimethyl-1-methylene-octahydroinden-4-on (42) O 10 3 5 9 13 7 12 13 C-NMR HMQC (δ/ppm) (δ/ppm) C-1 157.1 C-2 C-Atom 8 HMBC H,H-COSY - H-9 - 35.5 2.55 – 2.59 H-9, H-8 H-3, H-9 C-3 40.1 H-10, H-9 H-2, H-3, H-10 C-3a 54.1 1.40, 1.94 – 1.95 - H-10 - C-4 215.2 - H-3, H-10 - C-5 41.2 H-9 H-5, H-6 C-6 41.8 2.44 – 2.51, 2.71 – 2.77 2.83 – 2.93 H-12, H-13 H-5, H-7 C-7 23.7 C-7a H-12 H-6, H-7, H-7a 46.7 1.73 – 1.85, 1.94 – 1.95 2.44 – 2.51 H-10, H-8 H-7, H-8 C-8 104.7 4.78, 4.89 - H-7a, H-8 C-9 22.0 1.11 H-3 H-2 C-10 17.9 1.00 H-3 H-3 C-11 147.4 - H-5, H-13 - C-12 107.6 4.70, 4.85 H-13 H-12, H-13 C-13 22.2 1.76 H-12 H-6, H-12 215 Anhang 1.4. 7-Methoxy-2-methyl-1-vinyl-1,4,4a,9,10,10a-hexahydro2H-phenanthren-3-on (44a) O 4 H 5 6 1' H O C- 13 2' 10 8 9 C-NMR HMQC Atom (δ/ppm) (δ/ppm) C-1 53.9 2.68 – 2.76 H-2, H-1’, H-2’, Me C-2 48.6 2.68 – 2.76 H-4b, Me H-1, Me Me(H-1) C-3 212.1 - H-1, H-4, Me - - C-4 46.7 2.33, 3.11 - H-4, H-4a H-5 C-4a 38.2 2.81 – 3.02 - H-1’(H-9) C-4b 131.1 - H-1, H-10a, H-4 H-6, H-9,H-10a - - C-5 126.7 7.08 - H-6 H-6, H-4 C-6 112.0 6.72 H-8 H-5, H-8 H-5, OMe C-7 157.9 - H-5, OMe - - C-8 113.9 6.64 H-6, H-9 H-6 H-9, OMe C-8a 137.7 - H-5, H-10b, H-4a - - C-9 30.3 2.81 – 3.02 H-8, H-10a H-9, H-10 H-8, H-1’(H4a) C-10 27.6 1.52- 1.63, 1.81 H-9, H-4a C-10a 43.8 2.07 H-9, H-10a, H-4b OMe 55.2 3.77 - - H-6, H-8 Me 12.3 0.98 H-1 H-2 H-1/H-2 C-1’ 133.5 5.41 H-1, H-2 H-1, H-2’ H-9/H-4a, H-2’ C-2’ 119.7 5.11, 5.16 H-1 H-1’ H-1’ HMBC H,H-COSY H-10a, H-4, H1’ H-9, H-10, H10a H-10, H-1, H4a NOE-Diff. Me(H-2) H-10 H-1/H-2 Im NOE-Diff ist der Kreuzpeak evtl. auf das in Klammern stehende Proton zu beziehen. 216 Anhang 1.5. 7-Methoxy-2-methyl-1-vinyl-1,4,4a,9,10,10a-hexahydro2H-phenanthren-3-on (44b) O H H O (1) C- 13 C-NMR HMQC Atom (δ/ppm) (δ/ppm) C-1 55.3 1.86 H-2’, H-2, Me C-2 48.6 2.26 - 232 C-3 211.3 - C-4 46.6 2.37, 3.13 C-4a 42.9 2.76 C-4b 130.6 C-5 HMBC H,H-COSY NOE-Diff. Me H-10a, H-2, H-1’ H-1, Me H-10b, Me, H-2a’ H-10a, Me H-4, Me - - H-4, H-4a H-10a H-10a, H-4 H-10b, H-1 - H-5 H-8, H-4 - - 126.5 7.10 - H-2 - C-6 112.0 6.73 H-8 H-5, H-8 - C-7 158.0 - H-5, OMe - - C-8 113.9 6.65 H-6 H-6 - C-8a 138.2 - H-5, H-9 - - C-9 30.2 2.85 – 2.88 H-8, H-10 H-10 H-2a C-10 27.3 1.26 - 1.36, 2.15 H-9 C-10a 43.9 1.64 H-9, H-4 OMe 56.4 3.78 Me 12.5 C-1’ C-2’ H-9, H-10, H-10a H-10a, H-10b, H-1 H-10a - H-10, H-1, H4a - 1.04 H-1 H-2 - 139.7 5.55 H-1, H-2 H-1, H-2a/b’ 117.7 5.05, 5.25 H-1 H-1’, H-2a/b’ H-10a, H-10a, H-1, H-2b’ H-1, H-2’ - NOE-Diff-Spektren sind 1D-Experimente auf: H-7a, H-7b, H-8, H-9, Me, H-1’, H-2’ 217 Anhang 1.6. 7-Methoxy-2-methyl-3-vinyl-3,4,4a,9,10,10a-hexahydrophenanthren-3-ol (43) OH H H O 13 C-NMR HMQC (δ/ppm) (δ/ppm) C-1 131.0 5.53 C-2 135.8 - C-3 76.7 - C-4 41.8 C-4a 40.1 1.68 – 1.74, 2.55 – 2.61 2.08- 2.14 C-4b 131.4 - C-5 125.3 C-6 C-Atom HMBC H,H-COSY Me H-10a, Me, H-1’ H-10b, H-4a - H-1, H-4, Me, H-1’, H-2’ H-10a H-4a/b, H-4a H-10a/b, H-1, H-4a/b - 7.14 H-5, H-10a/b, H-1 H-6, H-8, H-9, 10a-H H-6 111.3 6.70 H-8 H-5, H-8 C-7 157.8 - - C-8 114.0 6.34 H-5, H-6, H-8, OMe H-5, H-6, H-9 H-6 C-8a 138.2 - H-5, H-9 - C-9 29.7 2.84 – 2.99 H-8, H-10b H-10a/b, H-10a C-10 29.4 1.49 - 1.60, 1.95 – 2.01 H-9, H-1 H-9, H-10, H-1, H-4a C-10a 38.2 2.55 – 2.61 OMe 55.3 3.77 - - Me 17.1 1.74 H-1 - C-1’ 142.7 5.99 H-4, Me, H-2’ H-2’ C-2’ 114.3 5.16 - H-1’ H-6 H-9, H-10a, H-4 H-9 218 Anhang 1.7. Benzo[a]pyren-6-carbonsäure-n-hexylester (103) 12 11 1 12a 10 2 12b 9 3 12c 8 4 5 7 O 13 O 5 6' C-NMR HMQC (δ/ppm) (δ/ppm) C-1 126.4 8.25 H-3, H-12 C-2 126.5 8.00 - C-3 125.8 8.11 H-1 C-3a 130.7 - H-5 C-4 129.4 7.98 H-3 C-5 124.8 8.01 - C-5a 127.0 - H-4 C-6 126.8 - H-5 C-6a 127.8 - H-8, H-10 C-7 125.9 8.27 - C-8 127.0 C-9 126.2 C-10 123.3 9.07 - C-10a 127.7 - H-7, H-11 C-10b 128.7 - H-10, H-12 C-11 122.0 9.04 H-10 C-12 128.7 8.35 H-1 C-12a 131.3 - H-2, H-11 C-12b 125.1 - H-1, H-3, H-4, H-12 C-12c 122.9 - H-5, H-11 C-1’ 66.1 4.68 H-2’ C-2’ 28.8 1.89 – 1.96 H-1’, H-3’ C-3’ 25.8 1.46 – 1.57 H-1’, H-2’ C-4’ 31.5 C-5’ 22.6 C-6’ 14.0 0.91 H-4’, H-5’ COO 170.3 - H-1’ C-Atom 7.79 – 7.86 1.32 – 1.43 HMBC H-10 H-7 H-3’, H-5’, H-4’, H-6’ 219 Anhang 1.8. 1-Nitrobenzo[a]pyren-6-carbonsäure-n-hexylester (104) O O N 12 11 10 2 10b 9 12b 3 3a 12c 4 8 5 7 O 13 C-NMR HMQC (δ/ppm) (δ/ppm) C-1 143.6 C-2 C-Atom O 5 HMBC H,H-NOSY - H-2, H-3 - 123.7 8.69 - H-3 C-3 124.3 8.11 H-4 H-2, H-4 C-3a 135.3 - H-2, H-5 - C-4 128.3 7.99 H-3 H-3, H-5 C-5 128.1 8.18 - H-4 C-5a 125.4 - H-4 - C-6 130.1 - H-5, H-7, H-10 - C-6a 127.9 - H-8, H-10 - C-7 126.1 8.29 H-9 H-8 C-8 127.8 7.83 – H-9, H-10 H-7, H-9 C-9 127.5 8.00 H-7 H-8, H-10 C-10 123.4 9.10 H-8, H-11 H-9, H-11 C-10a 128.2 - H-7, H-9, H-11 - C-10b 127.8 - H-10, H-12 - C-11 125.4 9.26 - H-10, H-12 C-12 123.1 9.12 - H-11 C-12a 124.3 - H-2, H-11 - C-12b 125.8 - H-3, H-4, H-12 - C-12c 121.8 - H-5, H-11 - C-1’ 66.5 4.71 H-2’ H-2’, H-3’ C-2’ 28.8 1.91 – 1.98 H-1’ H-1’, H-3’, H-4’ C-3’ 25.8 1.50 – 1.58 H-1’, H-2’ H-1’, H-2’, H-4’ C-4’ 31.5 1.35 – H-2’, H-3’, H-4’, H-2’, H-3’ C-5’ 22.6 1.41 H-5’, H-6’ H-4’, H-6’ C-6’ 14.0 0.93 - H-4’, H-5’ COO 169.5 - H-1’ - 220 Anhang 1.9. 3-Nitrobenzo[a]pyren-6-carbonsäure-n-hexylester (105) 1 12 11 10 2 10b 12b 9 12c 8 N 4 O 5 7 O 13 O 3a O C-NMR HMQC (δ/ppm) (δ/ppm) C-1 126.0 C-2 5 HMBC H,H-NOSY 8.20 H-12 H-2 122.4 8.55 - H-1 C-3 150.7 - H-1, H-2, H-4 - C-3a 125.3 - H-2, H-5 - C-4 123.1 8.77 H-2 H-5 C-5 129.1 8.26 - H-4 C-5a 125.0 - H-4 - C-6 129.8 - H-5, H-7, H-10 - C-6a 127.9 - H-8, H-10 - C-7 126.3 8.30 H-9 H-8 C-8 127.8 C-9 127.5 C-10 123.4 9.05 H-8, H-11 H-9, H-11 C-10a 128.7 - H-9, H-11 - C-10b 128.8 - H-10, H-12 - C-11 124.5 9.15 - H-10, H-12 C-12 128.2 8.43 H-1 H-11 C-12a 134.1 - H-2, H-11 - C-12b 125.2 - H-4, H-12 - C-12c 122.3 - H-5, H-11 - C-1’ 66.6 4.72 - H-2’ C-2’ 28.8 1.91 – 1.98 - H-1’, H-3’ C-3’ 25.8 1.52 – 1.56 H-2’ H-2’, H-4’ C-4’ 31.5 C-5’ 22.6 C-6’ 14.0 0.92 - - COO 169.4 - H-1’ H-1’, H-2 C-Atom 7.86 – 7.94 1.34 – 1.42 H-7, H-9 H-7, H-8, H-10 H-3’, H-4’, H-5’, H-6’ 221 Anhang 1.10. 6-Nitrobenzo[a]pyren-1-carbonsäure-n-hexylester (110) O O 5 12 11 10 2 10b 12b 9 3 12c 4 8 5 7 N O 13 O C-NMR HMQC (δ/ppm) (δ/ppm) C-1 130.5 - H-2, H-3, H-12 C-2 129.8 8.64 - C-3 122.4 8.13 - C-3a 133.5 - H-2, H-5 C-4 131.1 7.94 H-3 C-5 122.6 8.05 - C-5a 126.4 - H-4 C-6 143.9 - H-5 C-6a 128.2 - H-10 C-7 125.9 8.14 - C-8 128.7 C-9 127.6 C-10 123.4 9.06 - C-10a 124.8 - H-7, H-10, H-11 C-10b 122.3 - H-8, H-10, H-12 C-11 127.6 9.54 H-10 C-12 123.5 9.09 - C-12a 128.4 - H-11 C-12b 120.7 - H-4, H-12 C-12c 121.8 - H-5, H-10, H-12 C-1’ 65.7 4.53 H-2’ C-2’ 28.9 1.89 – 1.96 H-1, H-3’ C-3’ 25.9 1.42 – 1.61 H-1, H-2’ C-4’ 31.7 C-5’ 22.7 C-6’ 14.1 0.95 COO 167.5 - C-Atom 7.88 – 7.93 1.38 – 1.42 HMBC H-10 H-7 H-3’, H-5’, H-6 H-6’ H-1’, H-2 222 Anhang 1.11. 1-Nitrobenzo[a]pyren (9) O O N 12 12a 11 10 12b 9 4 7 C-NMR HMQC (δ/ppm) (δ/ppm) C-1 142.6 C-2 C-Atom 3 12c 8 13 2 6 5 HMBC H,H-COSY - H-3, H-12 - 123.9 8.72 - H-3 C-3 124.3 8.08 H-4 H-2 C-3a 136.1 - H-2, H-5 - C-4 127.1 7.96 H-3 H-5 C-5 131.8 8.19 H-6 H-4 C-5a 128.6 - H-4 - C-6 128.5 8.67 H-5, H-7 - C-6a 131.2 - H-8, H-10 - C-7 129.2 8.33 H-6, H-9 H-8 C-8 127.4 7.93 – 7.97 H-10 H-7, H-9 C-9 127.8 8.00 – 8.03 H-7 H-8, H-10 C-10 123.5 9.08 H-8 H-9 C-10a 128.2 - H-6, H-7, H-9, H-11 - C-10b 126.1 - H-10, H-12 - C-11 126.5 9.29 - H-12 C-12 121.6 9.19 H-2 H-11 C-12a 123.7 - H-2, H-11 - C-12b 124.9 - H-3, H-4, H-12 - C-12c 122.0 - H-5, H-6, H-11 - 223 Anhang 1.12. 3-Nitrobenzo[a]pyren (10) 12 1 12a 11 10 12b 9 4 6 7 C-NMR HMQC (δ/ppm) (δ/ppm) C-1 125.9 C-2 C-Atom O N 12c 8 13 2 O 5 HMBC H,H-COSY 8.24 H-12 H-2 122.4 8.60 - H-1 C-3 147.0 8.08 H-1 - C-3a 124.9 - H-2, H-5 - C-4 121.1 8.75 - H-5 C-5 134.0 8.28 H-6 H-4 C-5a 127.9 - H-4 - C-6 128.2 8.69 H-5, H-7 - C-6a 131.4 - H-8, H-10 - C-7 129.5 8.36 H-6, H-9 H-8 C-8 127.5 7.85 – 7.88 H-10 H-7, H-9 C-9 128.0 7.91 – 7.95 - H-8, H-10 C-10 123.8 9.08 H-8 H-9 C-10a 129.0 - H-6, H-7, H-9, H-11 - C-10b 127.5 - H-10, H-12 - C-11 126.0 9.23 - H-12 C-12 127.7 8.37 H-1 H-11 C-12a 134.1 - H-2, H-11 - C-12b 124.6 - H-1, H-3, H-4, H-12 - C-12c 122.4 - H-5, H-6, H-11 - 224 Anhang 1.13. 1-Iodpyren (71) I 10 10a 9 2 10b 8 4 7 5 6 13 3 10c C-NMR HMQC (δ/ppm) (δ/ppm) C-1 96.2 - H-2, H-3, H-12 C-2 136.7 8.44 H-10 C-3 125.8 7.77 H-4 C-3a 132.4 - H-2, H-5 C-4 127.9 7.92 H-3 C-5 129.3 8.05 H-6 C-5a 130.9 - H-4, H-7 C-6 125.5 8.16 H-5 C-7 126.4 8.00 H-6, H-8 C-8 125.7 8.14 H-6, H-9 C-8a 130.9 - H-7, H-10 C-9 127.0 8.02 H-8 C-10 130.9 8.22 - C-10a 123.8 - H-2, H-9 C-10b 125.4 - H-3, H C-10c 123.8 - H-5, H-6, H-8, H-9 C-Atom HMBC 225 Anhang 1.14. 5-Pyren-12-yl-pent-2-on (72) O 4' 1' 5' 3' 10 10a 9 2 10b 8 4 7 6 13 3 10c 5 C-NMR HMQC (δ/ppm) (δ/ppm) C-1 136.1 - H-5’, H-3, H-10 C-2 127.5 7.83 H-5’ C-3 125.1 8.10 H-4 C-3a 130.2 - H-2, H-5 C-Atom C-4 126.9 C-5 127.7 8.02 HMBC H-3 H-6 C-5a 131.6 - H-4, H-7 C-6 125.0 8.15 / 8.16 H-5, H-8 C-7 126.0 7.98 H-6, H-8 C-8 125.0 8.15 / 8.16 H-6, H-9 C-8a 131.1 - H-7, H-10 C-9 127.6 8.11 H-8 C-10 123.6 8.30 H-9 C-10a 129.0 - H-5’, H-2, H-9, H-10 C-10b 125.2 - H-3, H C-10c 125.3 - H-5, H-6, H-8, H-9 C-5’ 32.8 3.35 H-2, H-5’, H-3’ C-4’ 25.7 2.11 – 2.18 H-5’, H-3’ C-3’ 43.2 2.54 H-5’, H-1’ C-2’ 208.8 - H-4’, H-3’ C-1’ 30.2 2.12 - 226 Anhang 1.15. 6-Iodbenzo[a]pyren (67) 12 1 12a 11 10 2 12b 9 3 12c 4 8 5 7 I 13 C-Atom C-1 C-2 C-NMR HMQC (δ/ppm) (δ/ppm) 126.7 HMBC H,H-COSY 8.25 H-3, H-12 H-2, H-3 8.00 - H-1, H-3 C-3 125.8 8.14 H-1, H-4, H-5 H-1, H-2 C-3a 131.6 - H-1, H-2, H-5, H-12 - C-4 130.4 8.00 H-2, H-3, H-5 H-5 C-5 133.7 8.54 H-4 H-4 C-5a 133.0 - H-4, H-11 - C-6 104.6 8.67 H-5 - C-6a 132.9 - H-8, H-10, H-11 - C-7 134.7 8.83 – 8.85 H-9 H-8, H-9, H-10 C-8 127.9 H-10 H-7, H-9, H-10 C-9 126.7 H-7 H-7, H-8, H-10 C-10 123.4 9.00 – 9.02 H-8, H-11 H-7, H-8, H-9 C-10a 128.2 - H-7, H-10, H-11, H-12 - C-10b 128.9 - H-7, H-10, H-11, H-12 - C-11 122.3 9.05 H-10 H-12 C-12 128.5 8.35 H-1 H-11 C-12a 131.4 - H-2, H-11 - C-12b 124.6 - H-1, H-3, H-4, H-12 - C-12c 124.7 - H-5, H-11, H-4 - 7.82 – 7.87 227 Anhang 1.16. 4-Benzo[a]pyren-6-yl-pent-2-on (5) 12 1 12a 11 10 2 12b 9 3 12c 4 8 5 7 1' 5' O 13 C-NMR HMQC (δ/ppm) (δ/ppm) C-1 124.7 8.06 H-3, H-12 C-2 126.1 7.95 - C-3 125.7 8.19 H-1, H-4, H-5 C-3a 131.3 - H-2, H-5 C-4 127.0 8.26 H-2, H-3, H-5 C-5 124.5 8.32 - C-5a 127.0 - H-5’, H-5, H-4 C-6 132.7 8.67 H-5’, H-5 C-6a 130.0 - H-5’, H-5, H-10, H-11 C-7 125.1 8.60 – 8.62 H-10 C-8 126.3 C-9 125.7 C-10 123.7 9.09 – 9.10 H-11 C-10a 128.3 - H-7, H-11, H-12 C-10b 126.6 - H-7, H-10, H-12 C-11 122.2 9.04 - C-12 128.1 7.95 H-1 C-12a 131.6 - H-2, H-11 C-12b 127.0 - H-1, H-3, H-4, H-12 C-12c 123.9 - H-5, H-11 C-5’ 27.5 3.75 – 3.79 H-4’, H-3’ C-4’ 25.1 2.15 – 2.23 H-5’, H-3’ C-3’ 43.2 2.66 H-5’, H-1’ C-2’ 208.7 - H-3’, H-1 C-1’ 30.2 2.17 - C-Atom 7.80 – 7.85 HMBC H-10 H-7 228 Anhang 1.17. 4-(1,2-Dibrombenzo[a]pyren-6-yl)-pent-2-on (76) Br 12 12a 11 10 2 12b 9 Br 12c 4 8 5 7 1' 5' O 13 C-NMR HMQC (δ/ppm) (δ/ppm) C-1 119.9 - H-12 C-2 133.5 8.46 - C-3 118.9 - H-4, H-5 C-3a 130.4 - H-2, H-5 C-4 126.0 8.47 - C-5 126.3 8.27 - C-5a 128.5 - H-5’, H-4, H-11 C-6 134.7 - H-5’, H-4, H-5, H-7 C-6a 127.5 - H-5’, H-10 C-7 125.1 8.62 – 8.65 H-10 C-8 127.1 C-9 126.4 C-10 123.8 9.08 – 9.10 H-11 C-10a 129.3 - H-7, H-11, H-12 C-10b 126.9 - H-5, H-7, H-10, H-12 C-11 123.7 9.13 - C-12 125.5 8.57 - C-12a 129.3 - H-2, H-11 C-12b 126.8 - H-4, H-12 C-12c 122.7 - H-5, H-11 C-5’ 27.8 3.73 – 3.77 H-3’ C-4’ 25.1 2.14 – 2.21 H-5’, H-3’ C-3’ 43.1 2.69 H-5’, H-1’ C-2’ 208.4 - H-4’, H-3’, H-1’ C-1’ 30.2 2.20 - C-Atom 7.85 – 7.90 HMBC H-10 H-7 229 Anhang 1.18. 5-Benzo[a]pyren-6-yl-valeriansäure (8) 12 1 12a 11 10 2 12b 9 3 12c 4 8 5 7 1' O 5' 13 OH C-NMR HMQC (δ/ppm) (δ/ppm) C-1 125.7 8.15 H-3, H-12 C-2 127.3 8.00 H-1 C-3 126.6 8.28 H-1, H-4 C-3a 132.4 - H-2, H-4, H-5 C-4 128.0 8.35 H-3, H-5 C-5 125.6 8.43 - C-5a 127.4 - H-5’, H-5, H-4, H-7 C-6 134.6 - H-5’, H-5, H-7, H-10 C-6a 130.9 - H-5’, H-5, H-7, H-10, H-11 C-7 126.1 8.69 H-9, H-10 C-8 127.4 C-9 126.8 C-10 124.7 9.23 H-7, H-9 C-10a 129.4 - H-7, H-11, H-12 C-10b 128.0 - H-7, H-10, H-12 C-11 123.3 9.18 - C-12 129.0 8.04 H-1 C-12a 132.8 - H-2, H-11 C-12b 126.4 - H-1, H-3, H-4, H-12 C-12c 124.7 - H-3, H-4, H-5, H-11 C-5’ 28.7 3.85 H-5a, H-6a, H-4’, H-3’ C-4’ 31.8 C-3’ 26.2 C-2’ 34.2 1.98 – 2.00 2.47 C-1’ 174.7 C-Atom HMBC H-10 7.87 - H-7 H-5’, H-3’, H-2’ H-2’ H-3’, H-4’ H-2’ 230 Anhang 1.19. 2-Methyl-4-p-tolylbuttersäure-tert-butylester (118) 2' 3' 5' 1' 4 3 2 4' 1 O O 13 C-NMR HMQC (δ/ppm) (δ/ppm) C-1 176.1 - C-2 40.1 2.34 C-3 36.0 1.65 / 1.93 C-4 33.2 2.56 Me 17.3 1.13 C(CH3)3 28.2 1.46 C(CH3)3 80.2 - C-1’ 139.0 - C-2’ 128.4 C-3’ 129.2 C-4’ 135.4 - C-5’ 21.1 2.32 C-Atom 7.08 231 Anhang 1.20. 4-Benzo[a]pyren-6-yl-2-methyl-buttersäuretert-butylester (77) 13 C-NMR HMQC Atom (δ/ppm) (δ/ppm) C-1 124.7 8.06 C-2 126.4 7.94 C-3 125.7 8.19 C-3a 131.4 - C-4 127.0 8.25 C-5 124.5 8.30 C-5a 126.6 - C-6 133.0 - C-6a 129.9 - C-7 125.0 8.56 – 8.59 C-8 126.1 C-9 125.7 C-10 123.8 9.09 – 9.10 C-10a 128.4 - C-10b 127.2 - C-11 122.3 9.03 C-12 128.2 7.95 C-12a 131.7 - C-12b 125.6 - C-12c 124.0 - C-4’ 26.5 3.69 – 3.82 C-3’ 35.3 C-2’ 41.4 1.92 –2.01, 2.17 – 2.27 2.68 – 2.72 C-1’ 176.1 - Me 17.8 1.31 C(CH3)3 28.4 1.60 C(CH3)3 80.5 - C- O O 7.81 – 7.83 232 Anhang 1.21. 4-Benzo[a]pyren-6-yl-pent-2-on (4) 12 1 12a 11 10 2 12b 9 3 12c 4 8 5 7 1' 2' O 13 4' C-NMR HMQC (δ/ppm) (δ/ppm) C-1 124.6 8.04 H-3, H-12 C-2 126.2 7.94 - C-3 125.8 8.18 H-1, H-4 C-3a 131.2 - H-2, H-5 C-4 127.2 8.20 H-3 C-5 124.1 8.22 - C-5a 125.8 - H-4’, H-5, H-4 C-6 131.6 - H-4’, H-2’, H-5 C-6a 129.6 - H-4’, H-5, H-10, H-11 C-7 124.9 8.45 – 8.47 - C-8 126.6 C-9 125.9 C-10 123.9 9.06 – 9.09 - C-10a 128.4 - H-7, H-11, H-12 C-10b 126.7 - H-7, H-10, H-12 C-11 122.2 8.99 - C-12 128.5 7.92 H-1, H-2 C-12a 131.6 - H-2, H-11 C-12b 125.6 - H-1, H-3, H-4, H-12 C-12c 123.9 - H-5, H-11 C-4’ 22.2 3.98 – 4.02 H-3’, H-2’ C-3’ 44.8 2.95 – 2.99 H-4’, H-1’ C-2’ 208.0 - H-4’, H-3’, H-1’ C-1’ 30.2 2.21 H-2’ C-Atom 7.78 – 7.83 HMBC H-10 H-7 233 Anhang 1.22. 3-Benzo[a]pyren-6-yl)-propoinsäure (6) 12 1 12a 11 10 2 12b 9 3 12c 4 8 5 7 1' O 13 OH C-NMR HMQC (δ/ppm) (δ/ppm) C-1 124.8 8.18 H-3, H-12 C-2 126.4 8.03 - C-3 125.7 8.31 H-1, H-2, H-4 C-3a 130.6 - H-2, H-5 C-4 127.2 8.37 H-3 C-5 124.2 8.38 - C-5a 126.6 - H-3’, H-4 C-6 131.6 - H-3’, H-2’, H-5 C-6a 129.1 - H-1’, H-10 C-7 124.6 8.61 - C-8 126.8 C-9 126.0 C-10 123.9 9.24 - C-10a 127.7 - H-7, H-11 C-10b 126.1 - H-7, H-10, H-12 C-11 122.4 9.19 - C-12 128.2 C-12a 131.0 - H-2, H-11 C-12b 124.5 - H-1, H-3, H-4, H-12 C-12c 122.8 - H-5, H-11 C-3’ 23.2 4.02 H-2’ C-2’ 35.3 2.73 H-3’ C-1’ 173.7 - H-3’, H-2’ C-Atom 7.87 – 7.92 HMBC H-10 H-7, H-10 H-1, H-11 234 Anhang 1.28. N-(5-Benzo[a]pyren-6-yl-thiophen-2-yl-)morpholin (85) 13 C-NMR HMQC (δ/ppm) (δ/ppm) C-1 124.8 8.17 H-3, H-12 C-2 125.2 7.91 - C-3 126.7 8.23 H-1, H-2, H-4 C-3a 130.4 - C-4 127.0 7.79 H-3 C-5 125.7 7.98 - C-5a 129.4 - H-4 C-6 124.1 - H-3’, H-5, H-7 C-6a 131.2 - H-7, H-8, H-10 C-7 124.1 8.00 H-9, H-10 C-8 125.2 7.63 – 7.67 H-10 C-9 124.9 7.73 – 7.75 H-7 C-10 121.8 9.02 H-8 C-10a 126.8 - H-7, H-9, H-11 C-10b 126.5 - C-11 121.1 9.02 H-10 C-12 127.0 8.28 H-1 C-12a 130.2 - H-2, H-11 C-12b 124.4 - C-12c 122.4 - H-4, H-5, H-11 C-5’ 125.2 - H-4’, H-3’ C-4’ 127.6 6.87 H-4’ C-3’ 104.0 6.29 H-4’ C-2’ 159.1 - H-3’, H-4’ CH2N 50.5 3.22 CH2O CH2O 65.5 3.85 CH2O, CH2N C-Atom HMBC 1 H-1, H-3, H-2, H5 5' S 2' N O H-5, H-7, H-10, H-12 H-1, H-3, H-4, H12 235 Anhang 1.24. N-(4-Benzo[a]pyren-6-yl-thiobutyl)-morpholin (82) O N S 13 C-NMR HMQC (δ/ppm) (δ/ppm) C-1 124.8 8.06 H-3 C-2 126.2 7.96 H-1 C-3 125.8 8.20 H-1, H-4 C-3a 131.1 - H-2, H-5 C-4 127.2 8.26 H-3 C-5 124.3 8.28 - C-5a 126.6 - H-4’, H-4, H-7 C-6 132.1 - H-4’, H-5, H-10 C-6a 129.8 - H-4’, H-3’, H-5, H-10 C-7 124.7 8.54 – 8.56 - C-8 126.6 C-9 125.7 C-10 123.8 9.08 – 9.11 - C-10a 128.3 - H-7, H-11 C-10b 127.5 - H-10, H-12 C-11 122.1 9.03 - C-12 128.3 7.95 H-1 C-12a 131.6 - H-2, H-11 C-12b 125.6 - H-1, H-3, H-4, H-12 C-12c 123.8 - H-5, H-11 C-4’ 27.2 3.90 H-3’, H-2’ C-3’ 30.1 2.36 H-2’, H-4’ C-2’ 42.6 2.99 H-4’, H-3’ C-1’ 203.2 - H-2’, H-3’, CH2O CH2N 66.2 / 49.8 3.33-3.41 - CH2O 66.5 / 49.9 3.70 – 3.73 / 4.92 – 4.32 CH2O C-Atom 7.79 – 7.84 HMBC H-10 H-7 236 Anhang 1.25. N-(5-Benzo[a]pyren-6-yl-thiopentyl)-morpholin (83) S N O 13 C-NMR HMQC (δ/ppm) (δ/ppm) C-1 123.7 8.07 H-3, H-12 C-2 125.2 7.96 H-1 C-3 124.7 8.21 H-1, H-4 C-3a 130.3 - H-2, H-5 C-4 126.1 8.27 H-3 C-5 123.5 8.30 - C-5a 125.6 - H-5’, H-4, H-7 C-6 132.0 - H-5’, H-5 C-6a 128.9 - H-5’, H-2’, H-10 C-7 124.0 8.54 – 8.57 H-9 C-8 125.3 C-9 124.8 C-10 122.8 9.10 – 9.12 - C-10a 127.4 - H-7, H-11, H-12 C-10b 126.3 - H-10, H-12 C-11 121.3 9.03 - C-12 127.2 7.96 H-1 C-12a 130.7 - H-2, H-11 C-12b 124.7 - H-1, H-3, H-4, H-12 C-12c 123.0 - H-5, H-11 C-5’ 27.1 3.82 - C-4’ 28.6 C-3’ 30.0 C-2’ 42.5 2.92 - C-1’ 202.6 - H-2’, CH2O CH2N 65.4 / 49.1 3.50 / 3.57 CH2O, CH2N CH2O 65.6 / 49.2 3.71 / 4.30 CH2O, CH2N C-Atom 7.81 – 7.85 1.99 – 2.05 HMBC H-10 H-7, H-10 H-2’, H-3’, H-4’, H-5’ 237 Anhang 1.26. 4-Benzo[a]pyren-6-yl-buttersäure (7) O OH 13 C-NMR HMQC (δ/ppm) (δ/ppm) C-1 124.7 8.19 H-3, H-12 C-2 126.3 8.04 - C-3 126.6 8.33 H-1, H-4 C-3a 130.7 - H-2, H-5 C-4 127.0 8.39 H-3 C-5 124.6 8.46 - C-5a 125.9 - H-2’, H-4, H-7 C-6 133.0 - H-2’, H-5, H-7, H-10 C-6a 129.4 - H-4’, H-3’, H-5, H-10 C-7 124.9 8.72 H-10, H-5 C-8 125.6 C-9 126.0 C-10 123.8 9.27 H-8 C-10a 127.7 - H-7, H-11 C-10b 126.6 - H-7, H-10, H-12 C-11 122.4 9.23 H-10 C-12 127.9 8.08 H-1, H-2, H-11 C-12a 131.1 - H-2, H-4, H-11 C-12b 124.6 - H-1, H-3, H-4, H-12 C-12c 122.9 - H-5, H-11 C-4’ 27.1 3.78 H-3’, H-2’ C-3’ 26.3 2.05 H-4’, H-2’ C-2’ 33.5 2.58 H-4’, H-3’ C-1’ 174.5 - H-2’, H-3’ C-Atom 7.90 HMBC H-10 H-7 238 Anhang 1.27. Benzo[a]pyren-6-yl-pent-3-on (86) O 13 C-NMR HMQC (δ/ppm) (δ/ppm) C-1 124.8 8.04 H-3, H-12 C-2 126.2 7.94 - C-3 125.7 8.18 H-1, H-4 C-3a 131.2 - H-2, H-5 C-4 127.1 8.22 H-3 C-5 124.0 8.24 - C-5a 126.6 - H-1’, H-4 C-6 1318 - H-1’, H-2’, H-5, H-10 C-6a 129.5 - H-1’, H-5, H-10 C-7 124.5 8.46 – 8.48 H-5 C-8 126.4 C-9 125.7 C-10 123.8 9.07 – 9.09 - C-10a 128.3 - H-7, H-11 C-10b 127.1 - H-5, H-7, H-10, H-12 C-11 122.1 9.01 - C-12 128.3 7.93 H-1 C-12a 131.6 - H-2, H-11 C-12b 125.5 - H-1, H-3, H-4, H-12 C-12c 123.8 - H-5, H-11 C-1’ 22.3 4.02 H-2’ C-2’ 43.3 2.95 H-1’ C-3’ 210.7 - H-1’, H-2’, H-4’, H-5’ C-4’ 36.2 2.45 H-5’ C-5’ 8.0 1.10 H-4’ C-Atom 7.80 – 7.82 HMBC H-10 H-7 239 Anhang 1.28. 5-Benzo[a]pyren-6-yl-pent-4-en-2-on (87) O 13 C-NMR HMQC (δ/ppm) (δ/ppm) C-1 125.1 8.07 H-3, H-11, H-12 C-2 126.3 7.97 H-1, H-3 C-3 125.9 8.23 H-1, H-4 C-3a 131.3 - H-2, H-5 C-4 127.6 8.31 H-3 C-5 126.0 8.11 H-3 C-5a 127.2 - H-4, H-7 C-6 129.5 - H-4’, H-5, H-7, H-10 C-6a 129.6 - H-8, H-10 C-7 126.6 8.42 H-10, H-9 C-8 126.2 7.77 H-10 C-9 125.9 7.84 H-7 C-10 123.3 9.09 H-8 C-10a 128.0 - H-7, H-9, H-11 C-10b 127.2 - H-7, H-10, H-12 C-11 122.1 9.06 - C-12 128.2 7.90 H-1, H-11 C-12a 131.6 - H-2, H-11 C-12b 125.5 - H-1, H-3, H-4, H-12 C-12c 123.5 - H-5, H-11 C-5’ 129.3 7.35 H-3’ C-4’ 128.5 6.60 H-6 C-3’ 43.6 2.97 H-5’, H-1’ C-2’ 206.4 - H-3’, H-1’ C-1’ 30.0 1.86 - C-Atom HMBC 240 Anhang 1.29. 4-Benzo[a]pyren-6-yl-pent-4-en-2-ol (75) OH C- 13 C-NMR HMQC Atom (δ/ppm) (δ/ppm) C-1 124.8/124.9 8.07/8.08 H-3, H-12 C-2 125.8 – 126.2 7.97 - C-3 125.8 – 126.2 8.23 H-4, H-1 C-3a - - - C-4 127.4/127.5 8.31/8.33 H-3 C-5 123.2/123.3 8.19/8.23 - C-5a - - - C-6 125.8 – 126.2 - - C-6a - - - C-7 126.9/127.0 8.07/8.55 H-9 C-8 125.8 – 126.2 7.80 H-10 C-9 125.8 – 126.2 7.83 H-7 C-10 122.1 9.09 H-8 C-10a - - - C-10b - - - C-11 119.9/120.0 9.07 - C-12 128.0 7.91/7.93 H-1 C-12a - - - C-12b - - - C-12c - - - C-5’ 119.9/120.0 5.46/5.99 H-3’ C-4’ 131.6 - H-5’, H-3’ C-3’ 49.3/49.5 2.81 H-5’, H-1’ C-2’ 65.6/66.0 3.88 – 3.95 H-3’ C-1’ 23.8 1.17/1.21 H-3’ HMBC 241 Anhang 1.30. 2-Morpholin-N-yl-3,8-dithia-5-aza-cyclopenta[a]indan (153) 13 C- C-NMR HMQC Atom (δ/ppm) (δ/ppm) C-1 97.7 6.36 - C-2 162.9 - H-1 C-3a 138.1 - H-1 C-3b 130.2 - H-7, H-4 C-4 141.0 8.93 H-6 C-6 141.6 8.36 H-4 C-7 118.3 7.71 H-6 C-7a 148.2 - H-4, H-6 C-8a 119.5 - H-1, H-4 CH2N 51.1 3.24 CH2N, CH2O CH2O 66.2 3.88 CH2N, CH2O 1.31. HMBC O 1 N S S 4 N 1-Morpholin-N-yl-3,8-dithia-5-aza-cyclopenta[a]indan (154) 13 C-NMR HMQC (δ/ppm) (δ/ppm) C-1 132.3 - H-2 C-2 106.0 6.54 - C-3a 131.2 - H-2 C-3b 129.5 - H-7, H-2 C-Atom O HMBC C-4 142.7 9.14 H-6 C-6 143.3 8.48 H-4 C-7 118.5 7.78 H-6 C-7a 149.9 - H-10, H-6 C-8a 145.4 - H-2 CH2N 50.8 3.22 CH2N, CH2O CH2O 66.7 3.92 CH2N, CH2O N S 2 3a 7 6 N S 4 242 Anhang 1.32. N-[5-(2-Chlorophenyl)-thiophen-2-yl]-morpholin (147) 13 C-Atom C-NMR HMQC (δ/ppm) (δ/ppm) C-2 C-3 105.2 6.13 3' HMBC Cl 6' H-3, H-4, CH2N H-4 4 S 2 C-4 127.5 7.13 - C-5 126.4 - H-3 C-1’ 131.6 - H-3’, H-5’ C-2’ 133.4 - H-4’, H-6’ C-3’ 130.5 7.46 H-5’ C-4’ 126.9 7.23 H-6’ C-5’ 127.1 7.14 H-3’ C-6’ 130.6 7.41 H-4’ CH2N 51.2 3.18 CH2N, CH2O CH2O 66.4 3.85 CH2N, CH2O 3 N O 243 Anhang 1.33. N-(4-(4-methoxy-pyridin-3-yl)-thiobutyl)-morpholin (152) O 2' S 4 N 1 N O 13 C-NMR HMQC (δ/ppm) (δ/ppm) C-2 150.3 8.25 H-6, H-4’ C-3 125.3 - H-2, H-5, H-4’,H-3’ C-4 163.8 - H-2, H-5, H-6, OMe C-5 105.9 6.77 H-6 C-6 149.7 8.37 H-2 OMe 55.2 3.87 - C-1’ 203.3 - H-2’, H-3’, CH2N C-2’ 42.8 2.86 H-3’, H-4’ C-3’ 28.6 1.97 – 2.05 H-2’, H-4’ C-4’ 27.2 2.70 H-2, H-2’, H-3’ CH2N 49.9, 50.0 CH2N, CH2O CH2O 66.4, 66.5 3.64 – 3.71, 4.33 3.64 – 3.71, 3.76 C-Atom HMBC CH2N, CH2O 244 Anhang 1.34. N-[5-(2’-Chloro-4’-nitro-phenyl)-thiophen-2-yl]morpholin (148) H N H 3' 5' Cl 6' 4 S 3 N O 13 C-NMR HMQC (δ/ppm) (δ/ppm) C-2 151.7 - H-4 C-3 100.5 6.19 H-4 C-4 119.5 7.02 H-3, H-6’’, H-3’’ C-5 140.5 - H-3, H-4, H-6’ C-1’ 123.4 - H-4, H,3’, H-5’ C-2’ 133.0 - H-3’, H-6’ C-3’ 116.1 6.76 H-5’’ C-4’ 147.0 - H-6’ C-5’ 113.6 6.56 H-3’ C-6’ 132.0 7.26 - CH2N 50.7 3.11 CH2N, CH2O 66.7 3.85 CH2N, CH2O C-Atom HMBC 245 Anhang 1.35. N-((tert-Butylcarbamoyl-(2-phenylethinyl-phenyl)methyl)-L-valinmetylester (191) 4 H N 3 1 O 2 O HN 13' O 1' 12' 9' 11' 8' 3' 6' 4' 5' 13 C-NMR HMQC (δ/ppm) (δ/ppm) C-1 175.1 - H-2, COOMe C-2 65.4 2.96 H-1’, H-4 C-3 31.8 1.97 H-2, H-4 C-4a 18.8 0.87 H-2, H-4 C-4b 19.6 0.93 H-2, H-4 C-1’ 63.9 4.71 H-2 C-2’ 141.3 - H-1’, H-4’, H-6’ C-3’ 128.3 7.49 H-5’ C-4’ 129.3 7.32 – 7.38 H-6’ C-5’ 128.1 7.26 – 7.30 H-3’ C-6’ 132.9 7.52 – 7.56 H-4’ C-7’ 123.2 - H-1’, H-3’, H-5’ C-8’ 94.7 - - C-9’ 87.8 - H-6’ C-10’ 123.2 - H-12’ C-11’ 131.8 7.52 – 7.56 H-11’, H-13’ C-12’ 128.8 7.32 – 7.38 H-12’ C-13’ 129.0 7.32 – 7.38 H-11’ C(CH3)3 29.0 1.26 C(CH3)3 C(CH3)3 51.4 - C(CH3)3 COOMe 51.8 3.62 H-2, COOMe CON 170.7 - H-1’ C-Atom HMBC 246 Anhang 1.36. N-((tert-Butylcarbamoyl-(2-n-hexinyl-phenyl)-methyl)-Lvalinmetylester (192) 4 1 O NH H N 3 2 O O 1' 10' 13' 9' 8' 3' 6' 4' 5' XX 13 C-NMR HMQC (δ/ppm) (δ/ppm) C-1 175.2 - H-2, COOMe C-2 65.4 2.91 H-1’, H-3, H-4 C-3 31.8 1.96 H-2, H-4 C-4a 18.8 0.87 H-2, H-3, H-4 C-4b 19.6 0.96 H-2, H-3, H-4 C-1’ 63.5 4.61 H-2, H-3’ C-2’ 141.4 - H-1’, H-4’, H-6’ C-3’ 128.0 7.45 H-1’, H-5’ C-4’ 128.5 7.26 H-6’ C-5’ 127.8 7.20 H-3’ C-6’ 132.9 7.40 H-4’ C-7’ 123.9 - H-1’, H-3’, H-4’, H-10’ C-8’ 79.1 - H-6’, H-10’ C-9’ 95.9 - H-10’, H-11’ C-10’ 19.6 2.43 H-11’, H-12’, H-13’ C-11’ 22.5 1.57 – 1.64 H-10’, H-12’, H-13’ C-12’ 31.1 1.29 – 1.53 H-10’, H-11’, H-13’ C-13’ 13.9 0.94 H-11’, H-12’ C(CH3)3 29.0 1.29 C(CH3)3 C(CH3)3 51.3 - C(CH3)3 COOMe 51.7 3.70 - CON 170.8 - H-1’ C-Atom HMBC 247 Anhang 1.37. N-((tert-Butylcarbamoyl-(2-prop-2-inyloxy-phenyl)methyl)-L-valinmetylester (193) 4 1 O NH H N 3 2 O 1' O O 3' 6' 4' 5' 13 C-NMR HMQC (δ/ppm) (δ/ppm) C-1 174.8 - OMe C-2 65.5 2.89 H-4a, H-4b, H-1’ C-3 31.4 1.89 H-4a, H-4b C-4a 18.5 0.80 H-4b C-4b 19.2 0.84 H-4a C-1’ 60.4 4.29 H-3’ C-2’ 128.5 - - C-3’ 129.6 7.40 H-5’, H-1’ C-4’ 112.4 H-6’ C-5’ 128.8 6.89 – 6.93 7.15 – 7.21 H-3’ C-6’ 122.0 6.89 – 6.93 H-4’ C-7’ 155.2 - H-1’, H-3’, H-5’, H-1’’ C-1’’ 56.2 2.43 - C-2’’ 78.4 - - C-3’’ 75.8 4.64 H-1’’ C(CH3)3 28.7 1.25 C(CH3)3 C(CH3)3 50.8 - C(CH3)3 COOMe 51.5 3.61 - CON 171.1 - H-1’ C-Atom HMBC 248 Anhang 1.38. (1R)-2-((1S)-Methoxycarbonyl-2-methyl-propenyl)-3- phenyl-1,2-dihydro-isochinolin-1-carbonsäure-tert-butylamid (194) O 1' O O 1 HN 3' 2' N 4 8 5 13 C-NMR HMQC (δ/ppm) (δ/ppm) COOMe 170.8 - H-1’, COOMe C-1’ 68.6 3.22 H-1 C-2’ 27.4 2.40 H-3’a, H-3’b C-3’a 20.0 0.78 H-1’, H-2’, H-3’b C-3’b 20.1 1.29 H-1’, H-2’, H-3’a C-1 60.9 5.04 H-1’ C-3 144.7 - H-1’, H-1, H-4, Phortho C-4 113.5 6.34 H-5 C-4a 131.2 - H-1, H-8, H-6 C-5 124.3 7.08 – 7.10 H-7, H-4 C-8a 128.4 - H-1, H-7, H-5, H-4 C-6 129.3 C-7 127.4 C-8 128.1 Phipso 137.1 - H-4, Phmeta Phortho 128.1 7.65 – 7.67 Phortho, Phpara Phmeta 129.1 Phpara 128.8 C(CH3)3 29.0 1.25 - C(CH3)3 51.5 - C(CH3)3 COOMe 51.2 2.95 - CON 170.1 - H-1 C-Atom HMBC H-8 7.21 – 7.26 H-5 H-6 7.40 – 7.47 Phortho, Phmeta Phortho 249 Anhang 1.39. 3-Benzyl-2-((1S)-methoxycarbonyl-2-methyl-propenyl)2H-isoindol-1-carbonsäure-tert-butylamid (195) O O O 1' HN N 1 2' 3' 7 6 4 5 13 C-NMR HMQC (δ/ppm) (δ/ppm) COOMe 170.5 - COOMe C-1’ 51.9 3.29 H-3’a, H-3’b C-2’ 30.5 2.72 – 2.87 H-3’a, H-3’b C-3’a 19.9 0.38 H-2, H-3’b C-3’b 22.5 1.18 H-1’, H-3’a C-1 116.7 - H-1’, H-7 C-3 123.7 - H-4 C-3a 124.0 - H-5, H-7 C-4 120.7 7.44 H-6 C-5 121.4 6.96 H-7 C-6 124.8 7.13 – 7.18 H-4 C-7 118.8 H-5 C-7a 124.8 7.67 - CH2Ph 31.2 4.38 Phortho Phipso 138.3 - Phmeta Phortho 128.6 7.05 Phpara Phmeta 128.8 7.20 – 7.23 Phmeta Phpara 126.8 7.13 – 7.18 Phortho C(CH3)3 29.6 1.51 - C(CH3)3 64.6 - C(CH3)3 COOMe 52.3 3.33 - CON 162.4 - - C-Atom HMBC H-4 250 Anhang 1.40. 2-((1S)-methoxycarbonyl-2-methyl-propenyl)-3-n-butyl- 1,2- dihydro-isochinolin-1-carbonsäure-tert-butylamid (199) O O O 1' 3' 1'' N HN 4 4'' 7 13 C-NMR HMQC (δ/ppm) (δ/ppm) COOMe 171.1 - COOMe C-1’ 67.9 3.40 H-1, H-2’, H3’ C-2’ 32.9 2.29 – 2.31 H3’ C-3’a 20.2 0.92 H-1’, H-3’b C-3’b 20.3 1.19 H-1’ H-3’a C-1 61.4 4.91 H-1’ C-3 144.6 C-4 110.9 C-4a 131.2 C-5 123.4 C-6 128.6 C-7 126.5 C-8 128.0 C-8a 127.4 - H-4 C-1’’ 27.8 2.29 – 2.31 H-2’’, H-3’’ C-2’’ 31.1 1.59 – 1.65 H-1’’, H-4’’ C-3’’ 23.1 1.44 – 1.48 H-1’’, H-2’’, H-4’’ C-4’’ 14.2 0.97 H-2’’, H-3’’ C(CH3)3 29.0 1.25 C(CH3)3 C(CH3)3 51.3 - C(CH3)3 COOMe 51.3 3.00 H-1’, COOMe CON 170.5 - H-1 C-Atom HMBC H-1’, H-1, H-4, H-1’’ 5.90 H-1’’ H-1, H-6, H-4 6.90 – 6.93 H-7 H-8 7.12 - 7.16 H-5 H-1 251 Anhang 1.41. 2-((1S)-methoxycarbonyl-2-methyl-propenyl)-3-n-pentyl2H-isoindol-1-carbonsäure-tert-butylamid (200) O HN 13 O O N C-NMR HMQC (δ/ppm) (δ/ppm) COOMe 171.0 - COOMe C-1’ 30.7 2.84 – 2.99 H-3’a, H-3’b C-2’ 28.9 1.31 – 1.39 H-1’, H-3’a, H-3’b C-3’a 19.1 0.46 C-3’b C-3’b 22.7 1.29 C-3’a C-1 115.5 - - C-3 130.3 - H-4, H-1’’ C-3a 122.4 - H-7, H-5, H-1’’ C-4 120.8 7.55 H-6 C-5 120.6 6.96 H-7 C-6 124.8 7.12 H-4 C-7 118.7 H-5 C-1’’ 25.7 7.61 2.84 – 2.99 C-2’’ 22.7 1.57 – 1.65 --- C-3’’ 30.1 C-4’’ 32.2 C-5’’ 14.3 0.90 - C(CH3)3 51.9 1.49 - C(CH3)3 29.7 - C(CH3)3 COOMe 52.6 3.68 - CON 162.6 - - C-7a 124.2 - H-6’, H-4’ C-Atom 1.31 – 1.39 HMBC ----H-2’’, H-3’’, H-5’’ 252 Anhang 1.42. 1-Benzyl-4-tert-butylcarbamoyl-9-(3-methyl-but-2- ylsäuremethylester)-1,4-dihydro-1,4-epiazano-naphthalin-2,3dicarbonsäuredimethylester (211) HN 6 4 1 7 O O O 1' N9 O 3a O O 2 2a O 3' 2' 3b 2b Es sind nur die Kreuzpeaks des Hauptisomers, die eindeutig zugeordnet werden konnten zitiert. 13 C-NMR HMQC (δ/ppm) (δ/ppm) C-1 79.8 – 83.1 - CH2Ph, H-1’ C-4 79.8 – 83.1 - H-1’ C-1’ 65.7 – 66.1 2.99, 3.03 H-3a’, H-3b’ C-2’ 29.1 2.01 – 2.08 H-1’, H-3a’, H-3b’ C-3a’/b’ 19.5 – 20.5 0.59, 0.71 H-1’, H-3a’, H-3b’ CH2Pha 30.3 3.88 - CH2Phb 30.3 4.38, 4.41 - C-2a/C-3a 163.8 – 164.7 - C-2b, C-3b C-2b/C-3b 51.2 – 52.1 3.43 – 3.74 - C(CH3)3 28.4 - 28.5 1.44, 1.46 C(CH3)3 C(CH3)3 51.9 – 52.1 - C(CH3)3 COOMe 173.3 – 173.6 H-1’, H-2’ COOMe 51.9 – 52.1 3.19, 3.43 C-Atom HMBC - 253 Anhang 2. 2.1. Daten der Kristallstruktur-Analysen 22- iger Carbocyclus: 1,9-[1,3]-Dibenzena-5,13-[1,2]dibenzena-2,8,10,16-tetraoxa-cyclohexadecan (55) Summenformel C36H32O4 Formelgewicht 528.62 Meátemperatur 150 K Wellenlänge 0.71073 Å Kristallsystem, Raumgruppe orthorhombisch, Pbca Gitterkonstanten a = 12.787(3) Å b = 7.653(3) Å c = 27.731(8) Å Volumen der Elementarzelle 2713.7 Å3 Z, berechnete Dichte 4, 1.294 Mg/m3 linearer Absorptionskoeffizient 0.083 mm-1 F(000) 1120 Kristallgröße 0.45 x 0.14 x 0.11 mm Meßbereich 2.17 bis 27.07° Indexbereich -16<h<0, -9<k<0, 0<l<35 Zahl der Reflexe / davon unabhängig 2982 / 2982 [R(int) = 0.0000] Vollständigkeit bis θ = 27.07 99.9 % Absorptionskorrektur keine max. und min. Transmission 0.788 und 0.721 Verfeinerung Full-matrix least-squares (F2) Reflexzahl / Zahl der Parameter 2982 / 183 Goodness-of-fit (F2) 1.016 R-Werte [I>2σ(I)] R1 = 0.0764, wR2 = 0.1635 R-Werte (alle Reflexe) R1 = 0.1783, wR2 = 0.2148 Extinktionskoeffizient 0.0028(12) max. und min. Restelektronendichten 0.212 und -0.229 eÅ-3 254 Anhang Atomkoordinaten (x 104) Koeffizienten der äquivalenten isotopen Temperaturfaktoren von 55 (ohne H-Atome) O(1) O(2) C(1) C(2) C(3) C(4) C(5) C(6) C(7) C(8) C(9) C(10) C(11) C(12) C(13) C(14) C(15) C(16) C(17) C(18) x y z U(eq) 0.97119(19) 0.6524(2) 0.8962(3) 0.8930(3) 0.7948(3) 0.6943(3) 0.6080(3) 0.6186(3) 0.7190(3) 0.8051(3) 0.7289(3) 0.8357(3) 0.8411(3) 0.9499(3) 0.9715(4) 1.0661(4) 1.1441(4) 1.1247(3) 1.0292(3) 1.0150(3) 0.0778(3) 0.0872(4) 0.2211(5) 0.1429(4) 0.1494(4) 0.1691(5) 0.1627(5) 0.1455(5) 0.1299(4) 0.1300(4) 0.1172(5) 0.1418(5) 0.1256(6) 0.1667(5) 0.3358(5) 0.3808(5) 0.2551(5) 0.0876(5) 0.0396(4) -0.1490(5) 0.4354(1) 0.6062(1) 0.3672(1) 0.4171(1) 0.4470(1) 0.4268(2) 0.4574(2) 0.5058(2) 0.5274(1) 0.4965(1) 0.5804(2) 0.6023(1) 0.6572(1) 0.6766(1) 0.6927(1) 0.7128(1) 0.7175(1) 0.7005(1) 0.6794(1) 0.6636(1) 0.047(1) 0.063(1) 0.053(1) 0.041(1) 0.036(1) 0.046(1) 0.056(1) 0.049(1) 0.037(1) 0.036(1) 0.044(1) 0.043(1) 0.052(1) 0.042(1) 0.052(1) 0.057(1) 0.053(1) 0.045(1) 0.037(1) 0.048(1) Abstände [Ǻ] von 55 O(1)-C(2) O(2)-C(9) C(1)-C(2) C(1)-C(18)#1 C(2)-C(3) C(3)-C(8) C(3)-C(4) C(4)-C(5) 1.226(4) 1.233(4) 1.507(5) 1.524(5) 1.506(5) 1.387(5) 1.410(5) 1.393(6) C(9)-C(10) C(10)-C(11) C(11)-C(12) C(12)-C(13) C(12)-C(17) C(13)-C(14) C(14)-C(15) C(15)-C(16) 1.506(5) 1.527(5) 1.524(5) 1.397(5) 1.408(5) 1.376(6) 1.391(6) 1.388(5) 255 Anhang C(5)-C(6) C(6)-C(7) C(7)-C(8) C(7)-C(9) 1.356(6) 1.422(5) 1.396(5) 1.478(5) C(16)-C(17) C(17)-C(18) C(18)-C(1)#1 1.403(5) 1.519(5) 1.524(5) 113.0(3) 117.8(3) 121.2(4) 121.0(3) 119.4(3) 117.5(3) 123.1(3) 118.4(4) 121.9(4) 121.0(4) 117.0(4) 122.9(3) 120.1(3) 122.2(3) 121.5(4) O(2)-C(9)-C(10) C(7)-C(9)-C(10) C(9)-C(10)-C(11) C(12)-C(11)-C(10) C(13)-C(12)-C(17) C(13)-C(12)-C(11) C(17)-C(12)-C(11) C(14)-C(13)-C(12) C(13)-C(14)-C(15) C(16)-C(15)-C(14) C(15)-C(16)-C(17) C(16)-C(17)-C(12) C(16)-C(17)-C(18) C(12)-C(17)-C(18) C(17)-C(18)-C(1)#1 120.5(4) 118.1(3) 115.6(3) 112.1(3) 118.7(4) 119.0(4) 122.3(4) 122.4(4) 119.6(4) 118.6(4) 122.6(4) 118.0(3) 118.3(3) 123.6(4) 114.6(3) Winkel [°] von 55 C(2)-C(1)-C(18)#1 O(1)-C(2)-C(3) O(1)-C(2)-C(1) C(3)-C(2)-C(1) C(8)-C(3)-C(4) C(8)-C(3)-C(2) C(4)-C(3)-C(2) C(5)-C(4)-C(3) C(6)-C(5)-C(4) C(5)-C(6)-C(7) C(8)-C(7)-C(6) C(8)-C(7)-C(9) C(6)-C(7)-C(9) C(3)-C(8)-C(7) O(2)-C(9)-C(7) Symmetrietransformation für erzeugte äquivalente Atome: #1 -x+2,-y,-z+1 Koeffizienten der anisotropen Temperaturfaktoren von 55 [Å2] Der anisotrope Temperaturfaktor ist definiert als: -2π2[h2a⋅2U11+...+2hka⋅b⋅U12] Atom U11 U22 U33 O(1) O(2) C(1) C(2) 0.056(2) 0.071(2) 0.034(2) 0.027(2) 0.046(2) 0.082(2) 0.052(3) 0.045(2) 0.038(2) 0.035(2) 0.073(3) 0.051(2) U23 -0.001(1) 0.020(2) -0.003(2) -0.010(2) U13 U12 0.008(1) 0.025(2) 0.010(2) 0.001(2) 0.007(1) 0.008(2) 0.009(2) 0.003(2) 256 Anhang C(3) C(4) C(5) C(6) C(7) C(8) C(9) C(10) C(11) C(12) C(13) C(14) C(15) C(16) C(17) C(18) 0.035(2) 0.041(2) 0.035(2) 0.027(2) 0.028(2) 0.030(2) 0.033(2) 0.036(2) 0.045(2) 0.053(3) 0.080(3) 0.102(4) 0.068(3) 0.054(3) 0.048(2) 0.067(3) 0.025(2) 0.033(2) 0.046(2) 0.039(2) 0.028(2) 0.025(2) 0.034(2) 0.048(2) 0.062(3) 0.043(2) 0.041(2) 0.036(2) 0.050(2) 0.037(2) 0.032(2) 0.034(2) H-Atomkoordinaten 0.050(2) 0.062(3) 0.088(3) 0.083(3) 0.054(2) 0.054(2) 0.064(3) 0.044(2) 0.048(2) 0.030(2) 0.035(2) 0.032(2) 0.042(2) 0.044(2) 0.032(2) 0.043(2) und -0.005(2) -0.002(2) 0.004(2) 0.001(2) -0.001(2) -0.001(2) 0.003(2) 0.000(2) 0.003(2) 0.008(2) 0.001(2) -0.002(2) 0.003(2) 0.002(2) -0.001(2) -0.001(2) Koeffizienten der -0.001(2) -0.011(2) -0.013(2) 0.007(2) 0.006(2) 0.005(2) 0.015(2) 0.012(2) 0.017(2) 0.013(2) 0.013(2) 0.009(2) 0.001(2) 0.006(2) 0.013(2) 0.014(2) 0.000(2) 0.005(2) 0.008(2) 0.006(2) 0.002(2) -0.002(2) 0.006(2) 0.000(2) 0.006(2) 0.005(2) 0.020(2) -0.005(2) -0.015(2) 0.005(2) -0.002(2) 0.001(2) äquivalenten isotopen Temperaturfaktoren von 55 (Ǻ2) Atom x y z U (eq) H(1A) H(1B) H(4A) H(5A) H(6A) H(8A) H(10A) H(10B) H(11A) H(11B) H(13A) H(14A) H(15A) H(16A) H(18A) H(18B) 0.9018 0.8319 0.6853 0.5389 0.5581 0.8737 0.8608 0.8827 0.8234 0.7899 0.9188 1.0779 1.2097 1.1789 0.9525 1.0049 0.3458 0.1945 0.1867 0.1708 0.1434 0.1176 0.2563 0.0579 0.0076 0.2021 0.4241 0.4979 0.2828 0.0011 -0.1553 -0.2203 0.3700 0.3510 0.3928 0.4441 0.5264 0.5102 0.5943 0.5885 0.6656 0.6712 0.6892 0.7239 0.7324 0.7024 0.6444 0.6917 0.074 0.074 0.080 0.074 0.074 0.074 0.074 0.074 0.074 0.074 0.074 0.074 0.074 0.074 0.074 0.074 257 Anhang 2.2. 26- iger Carbocyclus: 1,9-[1,3]-Dibenzena-5,13-[1,4]dibenzena-2,8,10,16-tetraoxa-cyclohexadecan (53) Summenformel C37H34Cl2O4 Formelgewicht 613.54 Meßtemperatur 150 K Wellenlänge 0.71073 Å Kristallsystem, Raumgruppe monoklin, P21/c Gitterkonstanten a = 10.092(3) Å b = 15.285(5) Å c = 10.595(4) Å b =108.97o Volumen der Elementarzelle 1545.6(9) Å3 Z, berechnete Dichte 2, 1.318 Mg/m3 linearer Absorptionskoeffizient 0.250 mm-1 F(000) 644 Kristallgröße 0.55 x 0.25 x 0.20 mm Meßbereich 2.13 bis 27.00 o Indexbereich -12<h<0, 0<k<19, -12<l<13 Zahl der Reflexe / davon unabhängig 3556 / 3371 [R(int) = 0.0258] Vollständigkeit bis θ = 27.00 99.9 % Absorptionskorrektur Psi-scan max. und min. Transmission 0.759 und 0.706 Verfeinerung Full-matrix least-squares (F2) Reflexzahl / Zahl der Parameter 2 3371 / 210 Goodness-of-fit (F ) 1.013 R-Werte [I>2σ(I)] R1 = 0.0635, wR2 = 0.1294 R-Werte (alle Reflexe) R1 = 0.1274, wR2 = 0.1565 Extinktionskoeffizient 0.0042(15) max. und min. Restelektronendichten 0.391 und -0.296 eÅ-3 258 Anhang Atomkoordinaten (x 104) Koeffizienten Temperaturfaktoren von 53 (ohne H-Atome) O(1) O(2) C(1) C(2) C(3) C(4) C(5) C(6) C(7) C(8) C(9) C(10) C(11) C(12) C(13) C(14) C(15) C(16) C(17) C(18) Cl(1) Cl(2) C(19) der äquivalenten isotopen x y z U(eq) 0.6598(2) 0.4010(2) 1.0019(3) 1.1150(3) 1.2459(3) 1.2595(3) 1.1453(3) 1.0149(3) 0.8897(3) 0.8067(3) 0.6787(3) 0.5775(3) 0.4626(3) 0.3635(3) 0.3749(3) 0.4907(3) 0.5914(3) 0.5009(3) 0.6353(3) 0.6305(3) 1.01445(18) 0.9804(3) 0.9548(11) -0.0723(2) 0.2049(2) -0.2142(2) -0.2302(2) -0.1942(2) -0.1415(2) -0.1250(2) -0.1606(2) -0.1392(2) -0.0631(2) -0.0391(2) 0.0260(2) 0.0492(2) 0.1062(2) 0.1418(2) 0.1217(2) 0.0643(2) 0.1646(2) 0.1561(2) 0.2104(2) -0.0884(1) 0.0144(2) 0.0063(10) 0.4426(2) -0.1246(2) 0.2350(3) 0.1924(3) 0.2560(3) 0.3664(3) 0.4084(3) 0.3438(3) 0.3866(3) 0.3073(3) 0.3454(3) 0.2636(3) 0.3020(3) 0.2269(3) 0.1107(3) 0.0715(3) 0.1482(3) -0.0526(3) -0.0857(3) -0.2078(3) -0.1330(2) 0.0828(3) -0.0815(11) 0.049(1) 0.045(1) 0.040(1) 0.040(1) 0.030(1) 0.038(1) 0.041(1) 0.034(1) 0.041(1) 0.033(1) 0.035(1) 0.030(1) 0.035(1) 0.040(1) 0.035(1) 0.030(1) 0.028(1) 0.031(1) 0.029(1) 0.034(1) 0.057(1) 0.081(1) 0.106(5) Abstände [Ǻ] von 53 O(1)-C(9) O(2)-C(16) C(1)-C(2) C(1)-C(6) C(2)-C(3) C(3)-C(4) C(3)-C(18)#1 C(4)-C(5) C(5)-C(6) 1.218(3) 1.215(3) 1.379(4) 1.386(4) 1.387(4) 1.389(4) 1.514(4) 1.388(4) 1.383(4) C(12)-C(13) C(13)-C(14) C(14)-C(15) C(14)-C(16) C(16)-C(17) C(17)-C(18) C(18)-C(3)#1 Cl(1)-Cl(2)#1 Cl(1)-C(19) 1.385(4) 1.396(4) 1.387(4) 1.502(4) 1.513(4) 1.524(4) 1.514(4) 1.244(4) 1.723(12) 259 Anhang C(6)-C(7) C(7)-C(8) C(8)-C(9) C(9)-C(10) C(10)-C(11) C(10)-C(15) C(11)-C(12) 1.511(4) 1.518(4) 1.518(4) 1.486(4) 1.394(4) 1.404(4) 1.369(4) Cl(2)-C(19)#1 Cl(2)-Cl(1)#1 Cl(2)-C(19) Cl(2)-Cl(2)#1 C(19)-Cl(2)#1 C(19)-C(19)#1 0.730(9) 1.244(4) 1.680(10) 1.969(5) 0.730(9) 1.68(2) Winkel [°] von 53 C(2)-C(1)-C(6) C(1)-C(2)-C(3) C(2)-C(3)-C(4) C(2)-C(3)-C(18)#1 C(4)-C(3)-C(18)#1 C(5)-C(4)-C(3) C(6)-C(5)-C(4) C(5)-C(6)-C(1) C(5)-C(6)-C(7) C(1)-C(6)-C(7) C(6)-C(7)-C(8) C(7)-C(8)-C(9) O(1)-C(9)-C(10) O(1)-C(9)-C(8) C(10)-C(9)-C(8) C(11)-C(10)-C(15) C(11)-C(10)-C(9) C(15)-C(10)-C(9) C(12)-C(11)-C(10) C(11)-C(12)-C(13) C(12)-C(13)-C(14) C(15)-C(14)-C(13) 120.8(3) 122.0(3) 117.2(3) 122.0(3) 120.8(3) 120.7(3) 121.7(3) 117.5(3) 121.4(3) 121.1(3) 111.4(2) 113.7(2) 120.4(3) 120.3(3) 119.3(2) 118.4(3) 118.7(3) 122.9(2) 120.8(3) 120.7(3) 119.8(3) 119.3(3) C(15)-C(14)-C(16) 122.9(2) C(13)-C(14)-C(16) 117.8(3) C(14)-C(15)-C(10) 120.8(2) O(2)-C(16)-C(14) 119.5(2) O(2)-C(16)-C(17) 121.4(3) C(14)-C(16)-C(17) 119.2(2) C(16)-C(17)-C(18) 111.5(2) C(3)#1-C(18)-C(17) 113.3(2) Cl(2)#1-Cl(1)-C(19) 21.7(4) C(19)#1-Cl(2)-Cl(1) 119.2(13) C(19)#1-Cl(2)-C(19) 77.7(11) Cl(1)#1-Cl(2)-C(19) 118.8(5) C(19)#1-Cl(2)-Cl(2)# 56.4(9) Cl(1)#1-Cl(2)-Cl(2) 126.2(3) C(19)-Cl(2)-Cl(2)#1 21.2(3) Cl(2)#1-C(19)-Cl(2) 102.3(11) Cl(2)#1-C(19)-C(19)#77.3(11) Cl(2)-C(19)-C(19)#1 25.1(4) Cl(2)#1-C(19)-Cl(1) 39.1(9) Cl(2)-C(19)-Cl(1) 116.0(8) C(19)#1-C(19)-Cl(1) 95.8(10) Symmetrietransformation für erzeugte äquivalente Atome: #1 -x+2,-y,-z 260 Anhang Koeffizienten der anisotropen Temperaturfaktoren von 53 [Å2] Der anisotrope Temperaturfaktor ist definiert als: -2π2[h2a⋅2U11+...+2hka⋅b⋅U12] Atom U11 U22 U33 U23 U13 U12 O(1) O(2) C(1) C(2) C(3) C(4) C(5) C(6) C(7) C(8) C(9) C(10) C(11) C(12) C(13) C(14) C(15) C(16) C(17) C(18) Cl(1) Cl(2) C(19) 0.062(2) 0.057(1) 0.052(2) 0.046(2) 0.028(2) 0.044(2) 0.043(2) 0.036(2) 0.045(2) 0.038(2) 0.037(2) 0.032(2) 0.038(2) 0.051(2) 0.039(2) 0.033(2) 0.034(2) 0.032(2) 0.031(2) 0.034(2) 0.051(1) 0.121(3) 0.183(13) 0.045(1) 0.049(1) 0.035(2) 0.035(2) 0.027(2) 0.034(2) 0.031(2) 0.031(2) 0.038(2) 0.031(2) 0.033(2) 0.029(2) 0.039(2) 0.050(2) 0.041(2) 0.031(2) 0.029(1 0.036(2) 0.029(1) 0.034(2) 0.083(1) 0.057(1) 0.086(8 0.013(1 0.010(1) -0.003(2) -0.012(1) 0.008(1) -0.002(1) -0.008(1) 0.010(1) 0.008(1) 0.003(1) -0.004(1) -0.008(1) -0.008(1) -0.010(2) -0.008(1) -0.009(1) -0.011(1) -0.004(1) 0.001(1) 0.006(1) 0.011(1) 0.022(2) -0.026(8) 0.038(1) 0.017(1) 0.012(1) 0.015(1 0.015(1) 0.016(1) 0.024(2 0.019(1) 0.027(2) 0.022(1) 0.026(1) 0.017(1) 0.027(1) 0.029(2) 0.017(1) 0.016(1) 0.019(1) 0.014(1) 0.014(1) 0.016(1) 0.024(1) 0.038(2) 0.024(6) 0.007(1) 0.011(1) -0.004(2) -0.004(2) 0.001(1) -0.012(1) -0.012(2) 0.004(1) 0.001(2) -0.001(1) -0.006(1) -0.009(1) -0.009(1) -0.004(2) 0.001(1) -0.006(1) -0.006(1) -0.001(1) 0.003(1) 0.003(1) 0.007(1) 0.009(2) 0.038(8) 0.056(1) 0.033(1) 0.033(2) 0.040(2) 0.037(2) 0.038(2) 0.055(2) 0.040(2) 0.049(2) 0.037(2) 0.044(2) 0.034(2) 0.040(2) 0.032(2) 0.031(2) 0.029(2) 0.028(1) 0.029(2) 0.031(2) 0.036(2) 0.039(1) 0.076(2) 0.051(7) H-Atomkoordinaten und Koeffizienten der äquivalenten isotopen 2 Temperaturfaktoren von 53 (Ǻ ) Atom x y z U (eq) H(1A) H(2A) H(4A) H(5A) H(7A) 0.9126 1.1039 1.3491 1.1573 0.9212 -0.2397 -0.2681 -0.1164 -0.0874 -0.1239 0.1875 0.1173 0.4137 0.4839 0.4796 0.043(2) 0.043(2) 0.043(2) 0.043(2) 0.043(2) 261 Anhang H(7B) H(8A) H(8B) H(11A) H(12A) H(13A) H(15A) H(17A) H(17B) H(18A) H(18B) H(19A) H(19B) 2.3. 0.8303 0.7770 0.8666 0.4532 0.2854 0.3036 0.6721 0.6509 0.7126 0.6279 0.5457 0.8567 1.0035 -0.1896 -0.0784 -0.0128 0.0243 0.1217 0.1803 0.0512 0.0959 0.1756 0.2713 0.1967 0.0130 0.0541 0.3753 0.2144 0.3194 0.3818 0.2552 0.0569 0.1224 -0.1024 -0.0109 -0.1866 -0.2786 -0.1297 -0.1054 0.043(2) 0.043(2) 0.043(2) 0.043(2) 0.043(2) 0.043(2) 0.043(2) 0.043(2) 0.043(2) 0.043(2) 0.043(2) 0.043(2) 0.043(2) 1-Benzyl-4-tert-butylcarbamoyl-9-((1S)-methoxycarbonyl-2methyl-propenyl)-1,4-dihydro-1,4-epiazano-naphthalin-2,3dicarbonsäuredimethylester (194) Summenformel C26H32N2O4 Formelgewicht 420.53 Meßtemperatur 293(2) K Wellenlänge 0.71073 A Kristallsystem, Raumgruppe triklin, P1 Gitterkonstanten a = 9.187(14) Ǻ α = 105.30(13)° b = 11.389(18) Ǻ β = 93.62(10)° c = 12.80 (2) Ǻ γ = 105.23(8)° Volumen der Elementarzelle 1234(3) Ǻ3 Z, Dichte 2, 1.132 Mg/m3 linearer Adsorptionskoeffizient 0.074 mm-1 F (000) 452 Kristallgröße 0.1 x 0.2 x 0.2 mm Meßbereich 2.66 bis 25.08° 262 Anhang Zahl der Reflexe/davon unabhängig 6905 / 5468 [R(int) = 0.0422] Completeness to theta = 25.08 97.0 % Adsorptionskorrektur keine Limitierende Indices -7 ≤ h ≤ 10, -13 ≤ k ≤ 13, -15 ≤ 1 ≤ 14 Verfeinerung Full-matrix least-spuares on F2 Reflexzahl / Zahl der Parameter 5468 / 511 Goodness-of-fit (F2) 0.967 R-Werte [I>2r(I)] R1 = 0.0533, wR2 = 0.1101 R-Werte (alle Reflexe) R1 = 0.0909, wR2 = 0.1285 Max. und min Restelektronendichten 0.220 und -0.200 eA3 Absoluter Struktureparameter -0.3(17) Atomkoordinaten (x 104) Koeffizienten der äquivalenten isotopen Temperaturfaktoren von 194 (ohne H-Atome) N(1) O(1) N(2) O(2) N(3) O(3) N(4) O(4) O(5) O(6) C(1) C(2) C(3) C(4) C(5) C(6) C(7) C(8) C(11) C(9) C(10) x y z U(eq) 4911(4) 6166(4) 6035(4) 6655(4) -536(4) 3792(4) -1650(4) -1714(5) -2933(4) 579(4) 4392(3) 4852(3) 3869(4) 2426(4) 1966(3) 2949(3) 5472(5) 6887(5) 5720(5) 7995(3) 7449(2) 8558(3) 6378(4) 11227(4) 6865(3) 4397(3) 10303(3) 1503(3) 6529(5) 4498(4) 2481(4) 8819(3) 8405(4) 8155(4) 8319(4) 8732(4) 8982(3) 9148(4) 9965(4) 9185(4) 10100(3) 9571(3) 7064(3) 5581(3) 5932(3) 7413(3) 1274(3) 6420(3) 2032(3) 466(4) -352(3) 1565(3) 8956(2) 9816(3) 10564(2) 10453(3) 9593(3) 8844(2) 8188(3) 8518(4) 6321(3) 7752(2) 6643(2) 28(1) 56(1) 38(1) 49(1) 31(1) 46(1) 34(1) 99(2) 52(1) 67(1) 34(1) 50(1) 67(2) 63(2) 53(1) 41(1) 28(1) 35(1) 29(1) 32(1) 33(1) 263 Anhang C(12) C(13) C(14) C(15) C(16) C(17) C(18) C(19) C(20) C(21) C(22) C(23) C(24) C(25) C(26) C(27) C(28) C(29) C(30) C(31) C(32) C(33) C(34) C(37) C(36) C(35) C(38) C(39) C(40) C(41) C(42) C(43) C(44) C(45) C(46) C(47) C(48) C(49) C(50) C(51) C(52) 8464(4) 10024(3) 10570(2) 9556(3) 5088(5) 5725(5) 5459(7) 7165(6) 4368(6) 4369(5) 5788(5) 8222(6) 3064(5) 1714(5) 2586(6) 1062(2) 1050(3) 2415(4) 3791(3) 3804(2) 2439(3) -402(5) -1539(5) -1608(4) -3114(2) -3034(3) -4353(3) -5753(3) -5833(2) -4514(3) -780(5) -1126(5) 89(6) -2519(6) -525(7) -331(5) -1712(6) -4352(6) 101(5) 201(7) 1635(6) 9513(3) 9985(4) 10515(3) 10572(3) 10315(4) 12384(4) 13199(5) 13121(5) 12018(5) 7146(4) 6699(4) 6826(6) 6576(5) 7071(5) 5113(5) 6279(2) 7504(3) 8467(2) 8206(3) 6982(3) 6018(2) 5242(4) 5076(4) 3147(4) 3206(3) 4124(2) 4196(3) 3349(3) 2431(3) 2359(3) 2352(4) 595(5) 1307(6) -203(6) -270(6) 4985(4) 5442(6) 4854(8) 4164(5) 4812(6) 3934(6) 5883(2) 6233(3) 7342(3) 8102(2) 6264(3) 5771(4) 6840(5) 5406(5) 4877(4) 6709(3) 6460(4) 7337(6) 5751(4) 6047(4) 5441(4) 2726(2) 3277(2) 3660(2) 3493(2) 2942(2) 2559(2) 2332(4) 2946(4) 1095(4) 1496(2) 2477(2) 2933(2) 2408(3) 1427(3) 971(2) 1606(4) 2491(4) 3475(5) 2826(5) 1608(5) 373(3) 145(4) -382(5) -650(4) -1563(4) -365(4) 40(1) 52(2) 52(1) 42(1) 29(1) 37(1) 57(2) 57(2) 52(1) 30(1) 36(1) 71(2) 36(1) 49(1) 56(2) 32(1) 42(1) 46(1) 49(1) 44(1) 37(1) 32(1) 36(1) 31(1) 33(1) 32(1) 41(1) 43(1) 48(1) 41(1) 37(1) 42(1) 62(2) 57(2) 63(2) 33(1) 48(1) 80(2) 39(1) 60(2) 56(2) 264 Anhang Abstände [Ǻ] von 194 N(1)-C(7) N(1)-C(11) N(1)-C(21) O(1)-C(22) N(2)-C(16) N(2)-C(17) O(2)-C(22) O(2)-C(23) N(3)-C(33) N(3)-C(37) N(3)-C(47) O(3)-C(16) N(4)-C(42) N(4)-C(43) O(4)-C(48) O(5)-C(48) O(5)-C(49) O(6)-C(42) C(1)-C(2) C(1)-C(6) C(1)-C(7) C(2)-C(3) C(3)-C(4) C(4)-C(5) C(5)-C(6) C(7)-C(8) C(8)-C(9) C(11)-C(10) C(11)-C(16) C(9)-C(10) C(9)-C(15) C(10)-C(12) C(12)-C(13) 1.415(6) 1.462(6) 1.484(6) 1.192(6) 1.349(6) 1.481(6) 1.355(6) 1.460(6) 1.416(6) 1.453(6) 1.478(6) 1.218(5) 1.341(6) 1.481(6) 1.198(7) 1.317(6) 1.465(6) 1.224(6) 1.3900 1.3900 1.488(5) 1.3900 1.3900 1.3900 1.3900 1.349(6) 1.465(5) 1.530(5) 1.560(6) 1.3900 1.3900 1.3900 1.3900 C(13)-C(14) C(14)-C(15) C(17)-C(18) C(17)-C(20) C(17)-C(19) C(21)-C(24) C(21)-C(22) C(24)-C(25) C(24)-C(26) C(27)-C(28) C(27)-C(32) C(27)-C(33) C(28)-C(29) C(29)-C(30) C(30)-C(31) C(31)-C(32) C(33)-C(34) C(34)-C(35) C(37)-C(36) C(37)-C(42) C(36)-C(35) C(36)-C(41) C(35)-C(38) C(38)-C(39) C(39)-C(40) C(40)-C(41) C(43)-C(44) C(43)-C(45) C(43)-C(46) C(47)-C(48) C(47)-C(50) C(50)-C(51) C(50)-C(52) 1.3900 1.3900 1.512(7) 1.528(7) 1.540(7) 1.532(6) 1.542(6) 1.521(7) 1.540(8) 1.3900 1.3900 1.491(5) 1.3900 1.3900 1.3900 1.3900 1.350(6) 1.481(5) 1.518(5) 1.561(6) 1.3900 1.3900 1.3900 1.3900 1.3900 1.3900 1.516(8) 1.520(7) 1.527(8) 1.532(7) 1.537(7) 1.533(7) 1.538(7) 265 Anhang Winkel [°] von 194 C(7)-N(1)-C(11) C(7)-N(1)-C(21) C(11)-N(1)-C(21) C(16)-N(2)-C(17) C(22)-O(2)-C(23) C(33)-N(3)-C(37) C(33)-N(3)-C(47) C(37)-N(3)-C(47) C(42)-N(4)-C(43) C(48)-O(5)-C(49) C(2)-C(1)-C(6) C(2)-C(1)-C(7) C(6)-C(1)-C(7) C(3)-C(2)-C(1) C(2)-C(3)-C(4) C(5)-C(4)-C(3) C(6)-C(5)-C(4) C(5)-C(6)-C(1) C(8)-C(7)-N(1) C(8)-C(7)-C(1) N(1)-C(7)-C(1) C(7)-C(8)-C(9) N(1)-C(11)-C(10) N(1)-C(11)-C(16) C(10)-C(11)-C(16) C(10)-C(9)-C(15) C(10)-C(9)-C(8) C(15)-C(9)-C(8) C(12)-C(10)-C(9) C(12)-C(10)-C(11) C(9)-C(10)-C(11) C(10)-C(12)-C(13) C(12)-C(13)-C(14) C(15)-C(14)-C(13) C(14)-C(15)-C(9) O(3)-C(16)-N(2) O(3)-C(16)-C(11) N(2)-C(16)-C(11) N(2)-C(17)-C(18) N(2)-C(17)-C(20) C(18)-C(17)-C(20) N(2)-C(17)-C(19) C(18)-C(17)-C(19) 114.9(4) 116.4(3) 117.6(3) 126.7(4) 116.1(4) 114.5(4) 116.0(4) 120.6(4) 125.5(4) 114.6(5) 120.0 119.9(3) 120.0(3) 120.0 120.0 120.0 120.0 120.0 121.2(4) 123.4(4) 115.4(4) 121.3(4) 111.7(3) 108.4(3) 113.9(4) 120.0 117.3(3) 122.1(3) 120.0 123.2(3) 116.6(3) 120.0 120.0 120.0 120.0 123.5(4) 121.6(4) 114.7(4) 109.9(4) 110.2(4) 111.6(5) 106.5(4) 109.1(4) O(1)-C(22)-C(21) O(2)-C(22)-C(21) C(25)-C(24)-C(21) C(25)-C(24)-C(26) C(21)-C(24)-C(26) C(28)-C(27)-C(32) C(28)-C(27)-C(33) C(32)-C(27)-C(33) C(29)-C(28)-C(27) C(28)-C(29)-C(30) C(31)-C(30)-C(29) C(30)-C(31)-C(32) C(31)-C(32)-C(27) C(34)-C(33)-N(3) C(34)-C(33)-C(27) N(3)-C(33)-C(27) C(33)-C(34)-C(35) N(3)-C(37)-C(36) N(3)-C(37)-C(42) C(36)-C(37)-C(42) C(35)-C(36)-C(41) C(35)-C(36)-C(37) C(41)-C(36)-C(37) C(38)-C(35)-C(36) C(38)-C(35)-C(34) C(36)-C(35)-C(34) C(39)-C(38)-C(35) C(38)-C(39)-C(40) C(39)-C(40)-C(41) C(40)-C(41)-C(36) O(6)-C(42)-N(4) O(6)-C(42)-C(37) N(4)-C(42)-C(37) N(4)-C(43)-C(44) N(4)-C(43)-C(45) C(44)-C(43)-C(45) N(4)-C(43)-C(46) C(44)-C(43)-C(46) C(45)-C(43)-C(46) N(3)-C(47)-C(48) N(3)-C(47)-C(50) C(48)-C(47)-C(50) O(4)-C(48)-O(5) 126.2(4) 109.3(4) 110.1(4) 110.4(4) 110.5(4) 120.0 119.9(3) 120.1(3) 120.0 120.0 120.0 120.0 120.0 120.7(4) 122.9(4) 116.4(4) 120.9(4) 112.9(4) 107.5(3) 114.3(3) 120.0 116.3(3) 123.6(3) 120.0 122.2(3) 117.6(3) 120.0 120.0 120.0 120.0 123.3(4) 120.3(4) 116.4(4) 110.3(4) 106.4(4) 110.4(4) 109.4(4) 111.0(5) 109.1(5) 109.8(4) 114.1(4) 114.2(4) 123.6(5) 266 Anhang C(20)-C(17)-C(19) N(1)-C(21)-C(24) N(1)-C(21)-C(22) C(24)-C(21)-C(22) O(1)-C(22)-O(2) 109.5(4) 114.4(4) 106.0(4) 113.0(4) 124.0(4) O(4)-C(48)-C(47) O(5)-C(48)-C(47) C(51)-C(50)-C(52) C(51)-C(50)-C(47) 123.4(5) 112.7(5) 110.0(4) 110.5(4) Koeffizienten der anisotropen Temperaturfaktoren (Ǻ2 x 103) von 194 mit Form des Exponenten = -2 pi2 [ h2 a2 U11 + ... + 2 h k a ⋅ b ⋅ U12 ] N(1) O(1) N(2) O(2) N(3) O(3) N(4) O(4) O(5) O(6) C(1) C(2) C(3) C(4) C(5) C(6) C(7) C(8) C(11) C(9) C(10) C(12) C(13) C(14) C(15) C(16) C(17) C(18) C(19) C(20) C(21) U11 U22 U33 U23 U13 U12 33(2) 63(2) 38(2) 46(2) 31(2) 35(2) 23(2) 99(4) 39(2) 30(2) 45(3) 50(3) 81(5) 75(4) 52(3) 45(3) 41(3) 40(3) 35(2) 35(3) 37(3) 52(3) 43(3) 32(3) 35(3) 30(3) 48(3) 71(4) 56(3) 69(4) 38(3) 26(2) 57(3) 37(2) 46(2) 28(2) 45(2) 33(2) 57(3) 62(3) 65(3) 26(3) 64(4) 83(5) 51(4) 48(4) 44(3) 27(3) 32(3) 35(3) 28(3) 30(3) 42(3) 62(4) 50(4) 38(3) 28(3) 20(3) 42(4) 39(3) 30(3) 30(3) 27(2) 51(2) 51(2) 58(2) 35(2) 70(2) 49(2) 127(4) 57(2) 126(4) 23(2) 33(3) 37(3) 40(3) 55(3) 37(3) 20(2) 30(2) 22(2) 41(3) 41(3) 42(3) 77(4) 85(4) 57(3) 31(2) 41(3) 65(4) 84(4) 58(3) 28(2) 8(2) -1(2) 22(2) 18(2) 6(2) 26(2) 14(2) -13(3) 15(2) 55(3) 1(2) 18(3) 29(3) -1(3) 3(3) 7(2) 5(2) 2(2) 6(2) 13(2) 13(2) 17(2) 36(3) 27(3) 17(3) 9(2) 4(2) 13(3) 30(3) 13(3) 14(2) 6(2) 11(2) 13(2) -8(2) 1(2) 15(2) 8(2) -35(3) 1(2) 21(2) 3(2) 2(2) 13(3) 23(3) 23(3) 15(2 7(2) 3(2) 8(2) 8(2) 10(2) 19(2) 37(3) 13(3) 3(3) 0(2) -1(2) 13(3) 14(3) -8(3) 7(2) 13(2) 36(2) 21(2) 22(2) 12(2) 23(2) 12(2) 52(3) 23(2) 21(2) 4(2) 11(3) 10(4) -8(3) 14(3) 19(2) 17(2) 14(2) 20(2) 16(2) 22(2) 31(3) 34(3) 21(3) 16(2) 12(2) 13(2) 28(3) 15(3) 17(3) 16(2) 267 Anhang C(22) C(23) C(24) C(25) C(26) C(27) C(28) C(29) C(30 C(31) C(32) C(33) C(34) C(37) C(36) C(35) C(38) C(39) C(40) C(41) C(42) C(43) C(44) C(45) C(46) C(47) C(48) C(49) C(50) C(51) C(52) 47(3) 42(3) 42(3) 39(3) 62(4) 30(2) 49(3) 60(3) 47(3) 33(3) 37(3) 36(3) 29(3) 26(2) 29(3) 31(3) 39(3) 34(3) 26(3) 32(3) 28(3) 41(3) 47(3) 52(3) 83(4) 33(3) 56(4) 49(4) 33(3) 65(4) 49(3) 23(3) 55(4) 35(3) 52(4) 39(3) 32(3) 34(3) 27(3) 50(4) 63(4) 37(3) 27(3) 38(3) 22(3) 27(3) 30(3) 45(3) 44(3) 42(3) 32(3) 31(3) 43(3) 80(5) 60(4) 51(4) 30(3) 47(4) 126(6) 38(3) 79(5) 67(4) 41(3) 112(5) 29(2) 53(3) 56(3) 30(2) 39(3) 41(3) 32(3) 35(3) 30(3) 33(3) 37(3) 43(3) 44(3) 39(3) 41(3) 57(3) 72(4) 56(3) 57(3) 49(3) 66(4) 66(4) 79(4) 32(3) 45(3) 72(4) 42(3) 39(3) 58(3) 5(2) 11(4) 7(2) 10(3) 1(3) 10(2) 12(2) 6(2) 15(3) 20(3) 8(2) 9(2) 8(2) 3(2) 10(2) 12(2) 15(2) 16(3) 13(3) 7(2) 13(2) 20(3) 27(3) 32(3) 27(3) 4(2) 15(3) 15(4) 5(2 16(3) 13(3) 1(2) -13(3) 0(2) -2(3) -4(3) -1(2) 0(2) 3(3) -5(2) 1(2) -3(2) -4(2) 4(2) 6(2) 4(2) 7(2) 10(2) 12(2) -2(3) 5(2) 11(2) 8(2) 2(3) 16(3) 33(3) 1(2) -2(3) 4(3) 5(2) 12(3) 16(3 20(2) 31(3) 12(2) 17(3) 10(3) 1(2) 7(2) -2(3) -15(3) 6(3) 5(2) 12(2) 7(2) 9(2) 10(2) 12(2) 15(2) 20(2) 9(2) 9(2) 13(2) 18(2) 24(3) 12(3) 44(3) 10(2) 21(3) 55(4) 9(2) 26(3) 31(3) H-Atomkoordinaten (x 104) und Koeffizienten der äquivalenten isotopen Temperaturfaktoren (Ǻ2 x 103) von 194 H(2A) H(4A) H(2B) H(3A) H(4B) x y z U(eq) 6908 -2591 5817 4177 1769 11126 1485 8296 7879 8151 5801 2039 9891 11140 10953 45 40 60 80 75 268 Anhang H(5A) H(6A) H(8A) H(11A) H(12A) H(13A) H(14A) H(15A) H(18A) H(18B) H(18C) H(19A) H(19B) H(19C) H(20A) H(20B) H(20C) H(21A) H(23A) H(23B) H(23C) H(24A) H(25A) H(25B) H(25C) H(26A) H(26B) H(26C) H(28A) H(29A) H(30A) H(31A) H(32A) H(34A) H(37A) H(38A) H(39A) H(40A) H(41A) H(44A) H(44B) H(44C) H(45A) H(45B) H(45C) H(46A) H(46B) H(46C) 1000 2641 7163 5473 8098 10703 11615 9921 4558 5330 6318 8018 7010 7366 3469 4563 4217 4002 8739 8740 8218 3420 2027 1348 915 1777 2241 3442 129 2407 4705 4725 2447 -1380 -1826 -4300 -6635 -6769 -4567 967 371 -302 -3275 -2929 -2232 -1314 -212 331 8842 9259 10452 8571 9159 9947 0831 10927 12747 13975 13392 13353 13875 12593 11564 11487 12773 6870 6964 7479 6011 6838 7983 6814 6729 4770 4842 4814 7678 9286 8851 6807 5199 5565 2739 4810 3397 1864 1745 1794 710 1868 -651 341 -803 -713 -874 234 9518 8269 9246 5590 5141 5724 7576 8844 7068 6742 7388 5969 5278 4745 5107 4216 4747 7332 8054 7033 6875 5119 6231 6662 5434 4835 6055 5239 3389 4029 3749 2830 2190 3672 304 3590 2713 1075 314 3248 3793 4005 2195 3357 3137 996 1899 1373 64 49 42 35 48 63 63 50 86 86 86 86 86 86 79 79 79 36 106 106 106 43 74 74 74 85 85 85 50 56 59 53 44 43 37 49 51 58 49 93 93 93 85 85 85 95 95 95 269 Anhang H(47A) H(49A) H(49B) H(49C) H(50A) H(51A) H(51B) H(51C) H(52A) H(52B) H(52C) 536 -5185 -4272 -4531 -686 -763 456 974 1562 2418 1883 5753 4116 5482 5198 3342 4942 4282 5617 3526 4734 3400 650 -751 -766 352 -909 -1742 -2199 -1319 204 -119 -1002 39 120 120 120 47 91 91 91 84 84 84 270 Anhang 3. Vergleichsspektren 1-NitroB[a]P (9): 1H-NMR-Spektrum (400 MHz)(100): δ = 7.86 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.96 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.34 (m, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.08 (m, 1H), 9.20 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 9.28 (d, J = 9.7 Hz, 1H). MS m/z (%): 297 (96), 267 (100), 266 (5), 251 (92), 250 (68), 239 (51). 3-NitroB[a]P (10): 1H NMR-Spektrum (400 MHz)(100): δ = 7.86 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.35 (m, 1H), 8.36 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.74 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 9.07 (m, 1H), 9.22 (d, J = 9.1 Hz, 1H). MS m/z (%): 297 (93), 267 (80), 266 (6), 251 (100), 250 (71), 239 (45). 1-NitroB[a]P (9): 1H NMR-Spektrum (400 MHz, DMSO-d6)(102): δ = 7.95 (H8), 8.02 (H-9), 8.22 (H-4), 8.38 (H-3), 8.41 (H-5), 8.49 (H-7), 8.81 (H-2), 8.99 (H-6), 9.04 (H-12), 9.31 (H-10), 9.59 (H-11). 3-NitroB[a]P (10): 1H NMR-Spektrum (400 MHz, DMSO-d6)(102): δ = 7.95 (H8), 8.01 (H-9), 8.49 (H-5), 8.50 (H-7), 8.53 (H-1), 8.58 (H-4), 8.62 (H-12), 8.66 (H-2), 8.98 (H-6), 9.33 (H-10), 9.52 (H-11). 1-Jodpyren (71): 1H NMR-Spektrum (CDCl3)(72): δ = 7.6 – 8.5 (m), IR (KBr): ∼ = 1580 cm-1, 1000, 960, 840, 830, 750, 700. ν 4-(1-Pyren)buttersäure (70): 1H-NMR-Spektrum (300 MHz, CDCl3)[63] nur der Spacer ist zitiert: δ = 2.24-2.18 (m, 2H), 2.52 (t, 2H), 3.42 (t, 2H). MS m/z (%): 288 (36) [M+], 239 (100), 215 (55), 135 (65). 271 Anhang 4. Abkürzungsverzeichnis abs absolut Ac2O Essigsäureanhydrid B[a]P Benzo[a]pyren BuLi Butyllithium COSY Korrelierte Kernspinresonanz Spektroskopie DC Dünnschichtchromatographie DEPT Distortionless Enhancement by Polarisation Transfer DMF Dimethylformamid DMPU 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tertahydro-2(1H)-pyrimidinon DMSO Dimethylsulfoxid DNA Desoxyribonukleinsäure EA Elementaranalyse EE Ethylacetat et al. et altera Et Ethyl eV Elektronenvolt GCMSD Gaschromatograph mit massensensiblem Detektor ges gesättigt HMBC Heteronuclear Multiple Bond Correlation HMPT Hexamethylphosphorsäuretriamid HMQC Heteronuclear Multiple Quantum Coherence HRMS Hochaufgelöstes Massenspektrum IR Infrarot Spektroskopie KG Kieselgel konz konzentriert LDA Lithiumdi-iso-propyl Lit Literatur LM Lösungsmittel Lsg Lösung 272 Anhang M+ Molekülpeak Me Methyl NIS Iodsuccinimid NMR Kern-Spin-Resonanz NOSY Kern-Overhauser-Spektroskopie org organisch PE Petrolether (40-60) Ph Phenyl Rf Retentionszeit bzw. Retenzionsverhältnis RFT Rückflußtemperatur RT Raumtemperatur SF Spectrometerfrequenz Smp Schmelzpunkt tert tertiär THF Tertahydrofuran TMS Trimetylsilyl Tol Toluol Tos Toluolsulfon UV Ultraviolett 273 Anhang Lebenslauf: Name Daniel Kadzimirsz Geburtstag 21.02.1972; Staatsangehörigkeit deutsch Familienstand ledig Grundschule 1978 – 1983 Grilloschule Unna Weiterführende Schule 1983 – 1985 Anne-Frank-Realschule Unna Herne 1985 – 1992 Geschwister-Scholl-Gymnasium Unna Erwerb der Hochschulreife Bundeswehr 1992 – 1993 Hochschule 1993 Immatrikulation Studiengang DiplomChemie an der Universität Dortmund 1996 Erwerb des Vordiplom 1999 Diplomarbeit Naturstoffchemie Arbeitsgruppe Prof. W. Kreiser 1999 Promotion an der Gerhard-Mercator Universität Duisburg Organische / Metallorganische Chemie Arbeitsgruppe Prof. G. Dyker 2000 – 2003 Fortführung der Promotion an der Ruhr-Universität Bochum Tag der Disputation: 23.04.03 274 Literatur D. Literatur 1 N. 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