Korrelationen mit präoperativen Parametern und prog

Aus der Klinik für Urologie und Kinderurologie des Zentrums für
Operative Medizin der Philipps-Universität Marburg
Geschäftsführender Direktor: Prof. Dr. med. Rainer Hofmann
des Fachbereichs Medizin der Philipps-Universität Marburg
in Zusammenarbeit mit dem Universitätsklinikum
Giessen und Marburg GmbH, Standort Marburg
Der Lymphknotenstatus beim Prostatakarzinom
nach radikaler Prostatektomie Korrelationen mit präoperativen Parametern und
prognostischen Endpunkten unter besonderer
Berücksichtigung der Lymphknotendichte
Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der gesamten Humanmedizin
dem Fachbereich Medizin der Philipps-Universität Marburg
vorgelegt von
Jonas Hoffmann
aus Giengen an der Brenz
Marburg, 2011
Angenommen vom Fachbereich Medizin der Philipps-Universität Marburg am
15.12.2011
Gedruckt mit Genehmigung des Fachbereichs.
Dekan: Prof. Dr. Matthias Rothmund
Referent: PD Dr. Peter Olbert
1. Korreferent: Prof. Dr. Peter Langer
2. Korreferentin: Dr. Anja Lorch
Inhaltsverzeichnis
INHALTSVERZEICHNIS
1 EINLEITUNG............................................................................................................. 3
1.1
Die Prostata ..................................................................................................... 3
1.1.1
Anatomie .................................................................................................. 3
1.1.2
Aufbau und Feinstruktur........................................................................... 4
1.1.3
Funktion.................................................................................................... 5
1.1.4
Hormoneller Regelkreis............................................................................ 5
1.2
Das Prostatakarzinom.................................................................................... 6
1.2.1
Epidemiologie........................................................................................... 6
1.2.2
Ätiologie ................................................................................................... 8
1.3
Screening, Diagnostik und Staging des PCa .............................................. 10
1.3.1
Klinik ...................................................................................................... 10
1.3.2
Prostataspezifisches Antigen .................................................................. 10
1.3.3
Digital rektale Untersuchung.................................................................. 12
1.3.4
Transrektale Sonographie ....................................................................... 12
1.3.5
Prostatabiopsien...................................................................................... 13
1.3.6
Bildgebende Verfahren........................................................................... 13
1.3.7
Nomogramme ......................................................................................... 15
1.3.8
Staging-Algoritmus ................................................................................ 18
1.4
Pathologie des Prostatakarzinoms .............................................................. 19
1.4.1
Karzinogenese ........................................................................................ 19
1.4.2
Klassifikation.......................................................................................... 22
1.4.3
Grading ................................................................................................... 22
1.5
Therapie des Prostatakarzinoms................................................................. 27
1.5.1
Kurative Therapie ................................................................................... 27
1.5.2
Palliative Therapie.................................................................................. 34
1.6
Prognose des Prostatakarzinoms ................................................................ 37
2
FRAGESTELLUNG ............................................................................................ 38
3
PATIENTEN UND METHODEN ...................................................................... 39
3.1
3.1.1
3.2
Patientenkollektiv ......................................................................................... 39
Alter ........................................................................................................ 39
Datenerhebung.............................................................................................. 40
Inhaltsverzeichnis
______________________________________________________________________
3.2.1
Patientenakten......................................................................................... 40
3.2.2
Fragebogen ............................................................................................. 41
3.2.3
Telefon-Interview ................................................................................... 42
3.3
4
Statistische Analyse ...................................................................................... 43
ERGEBNISSE....................................................................................................... 44
4.1
Präoperative Parameter............................................................................... 44
4.1.1
Klinisches Stadium ................................................................................. 44
4.1.2
Präoperativer PSA-Wert ......................................................................... 45
4.1.3
Gleason –Score ....................................................................................... 48
4.2
Regressionsanalyse ....................................................................................... 50
4.3
Lymphknotenstatus ...................................................................................... 53
4.4
Korrelation Lymphknotenstatus & prognostische Endpunkte................ 55
4.4.1
Gesamtüberleben .................................................................................... 55
4.4.2
Rezidivfreies Überleben ......................................................................... 59
4.4.3
Rezidivfreie Zeit ..................................................................................... 62
4.4.4
Karzinomspezifische Mortalität ............................................................. 64
4.5
Einfluss
von
Anzahl
der
entnommenen
Lymphknoten,
Lymphknotendichte und extranodalem Tumorwachstum auf prognostische
Endpunkte ................................................................................................................. 66
4.5.1
Anzahl der entnommenen Lymphknoten ............................................... 66
4.5.2
Lymphknotendichte ................................................................................ 71
4.5.3
Extranodales Tumorwachstum ............................................................... 76
4.6
5
Kontinenz ...................................................................................................... 82
DISKUSSION ....................................................................................................... 86
5.1
Einleitung ...................................................................................................... 86
5.2
Patienten und Methoden .............................................................................. 87
5.3
Präoperative Parameter............................................................................... 90
5.4
Lymphknotenstatus – Korrelationen mit prognostischen Parametern... 96
6
ZUSAMMENFASSUNG.................................................................................... 108
7
SUMMARY......................................................................................................... 110
8
LITERATURVERZEICHNIS .......................................................................... 112
9
ANHANG ............................................................................................................ 131
9.1
Patientenfragebogen................................................................................... 131
9.2
Die Radikale retropubische Prostatektomie: Abbildungen.................... 133
2
Einleitung
______________________________________________________________________
1 Einleitung
1.1 Die Prostata
1.1.1 Anatomie
Die Prostata ( prostates: altgr.= Vorsteher ) oder Vorsteherdrüse ist ein ca. 20g schweres
und etwa kastaniengroßes Organ. Die Basis ist nach kranial gerichtet, nach kaudal liegt
sie mit die Spitze dem Beckenboden auf. An der Facies posterior liegt sie über die
Fascia rectoprostatica (Denonvillier-Faszie) dem Rektum an. Hierbei handelt es sich um
eine Duplikatur des Peritoneums, die eine anatomische Grenzfläche zwischen Prostata
und Rektum darstellt, und die auch in der Chirurgie der Prostata eine wichtige Rolle
spielt. Die grobe Untergliederung erfolgt in einen rechten und linken Seitenlappen. Die
Prostata umschließt die von Übergangsepithel ausgekleidete Pars prostatica urethrae,
den ersten Abschnitt der Harnröhre, in den auch die Ausführungsgänge der Prostata, die
Ductus ejaculatorii auf dem Colliculus seminalis münden.
Abb. 1: Lage der Prostata im männlichen Becken (modifiziert nach Benninghoff 2007)
3
Einleitung
______________________________________________________________________
Abb. 2: Makroanatomie der Prostata (Gray 1918)
1.1.2 Aufbau und Feinstruktur
Die Prostata ist von einer bindegewebigen Kapsel umgeben. Nach McNeal wird sie in
vier Zonen eingeteilt: eine periphere Zone (hier entsteht meist das Prostatakarzinom),
eine zentrale Zone (hier ist meist die benigne Prostatahyperplasie lokalisiert), eine
transitionale Zone zu beiden Seiten der Urethra, und eine ventral gelegene, periurethrale
Zone (McNeal 1984). Sie setzt sich aus 30 - 50 Einzeldrüsen zusammen, diese münden
über 15 – 30 Ausführungsgänge in die Urethra. Zwischen den Drüsen befindet sich
fibromuskuläres Stroma.
4
Einleitung
______________________________________________________________________
1.1.3 Funktion
Das Sekret der Prostata liefert ca. 30% der Flüssigkeitsmenge des Ejakulats. Es hat
einen pH-Wert von 6,4, ist farblos und enthält Prostaglandine, Immunglobuline,
Spermin, Proteasen, Zink und das Prostata–spezifische Antigen (PSA). Zink beeinflusst
durch Hemmung der Aromatase und der 5α-Reduktase (Konvertierung des Testosteron
in Östradiol bzw. DHT) den Testosteronmetabolismus. Prostaglandine stimulieren den
Uterus, Zitrate haben Pufferwirkung, Spermin beeinflusst durch Stabilisierung der DNA
die Motilität und Befruchtungsfähigkeit der Spermatozoen und ist ursächlich für den
Geruch, Immunglobuline dienen der Immunabwehr und Proteasen verflüssigen das
Ejakulat (Benninghoff 2007).
1.1.4 Hormoneller Regelkreis
Androgene werden zu 90% im Hoden, der Rest in den Nebennieren und im peripheren
Gewebe synthetisiert. Hypothalamus und Hypophyse steuern deren Ausschüttung.
LHRH aus dem Hypothalamus stimuliert Bildung und Freisetzung von LH und FSH im
Hypophysenvorderlappen. LH wirkt stimulierend auf die Leydig-Zwischenzellen, den
Hauptort der Androgensynthese, FSH auf die Sertoli-Zellen.
Im Blut zirkuliert vor allem Testosteron, Dihydrotestosteron (DHT) ist das
vorherrschende intrazelluläre Hormon in der Prostata. Testosteron wird in der Prostata
durch die verschiedenen Subtypen der 5α-Reduktase zu DHT umgewandelt.
In der gesunden Prostata ist Testosteron im Zusammenspiel mit Androgenrezeptoren
wichtig für die Regulierung des Wachstums.
Die Rolle der Androgene in der Karzinogenese eines Prostatakarzinoms liegt in der
Verschaffung eines Wachstumsvorteils für mutierte Zellen. Androgenrezeptoren werden
bei PIN vermehrt exprimiert, so dass unkontrolliertes Wachstum induziert wird (Tindall
2008).
Die Rolle der Androgene auf Wachstum und Funktion der Prostata ist belegt, ebenso die
Wirksamkeit der antiandrogenen Therapie (Loblaw 2007). Umgekehrt könnte man
davon ausgehen, dass die Hormonsubstitution mit Testosteron ein Prostatakarzinom
triggern könne. Der Einfluss von Androgenen auf die Inzidenz des Prostatakarzinoms
ist dagegen umstritten. Isbarn et al. konnten zeigen, dass der Serum-Androgenspiegel
5
Einleitung
______________________________________________________________________
nicht mit einem erhöhten Risiko, an einem Prostatakarzinom zu erkranken, assoziiert
ist, so dass auch eine Testosterontherapie nicht das Prostatakarzinomrisiko erhöht und
selbst bei vorangegangenem erfolgreich kurativ behandelten Karzinomen in Betracht
gezogen werden kann (Isbarn, Pinthus et al. 2009). In einer weiteren großen Analyse
von acht prospektiven Studien wurde gezeigt, dass der Testosteronwert keinen
signifikanten Einfluss auf die Entwicklung eines Prostatakarzinoms hat (Eaton 1999).
1.2
Das Prostatakarzinom
Abb.3: Adenokarzinom der Prostata (Brollo 2006)
1.2.1 Epidemiologie
Der häufigste Prostatatatumor ist das Prostatakarzinom. Seit mehreren Jahrzenten ist ein
kontinuierlicher Anstieg in der Inzidenz zu beobachten. Ursächlich sind die hohe
Prävalenz in Zusammenhang mit der steigenden Lebenserwartung, die breite
Anwendung des PSA als Früherkennungsmethode, die zunehmend verbreitete
Ernährungsweise der westlichen Länder sowie verbesserte diagnostische Techniken und
genauere Dokumentation (Jocham 2007). Eine Rolle könnten außerdem häufiger
durchgeführte transurethrale Prostataresektionen bei obstruktiven Miktionssymptomen
und vermehrte Stanzbiopsien bei asymptomatischen Patienten spielen (Penson,
6
Einleitung
______________________________________________________________________
Rossignol et al. 2008). Den weitaus größten Beitrag zu gestiegenen Inzidenz liefert seit
Anfang der 80er Jahre die PSA-gesteuerte PCA-Früherkennung.
Weltweit ist das Prostatakarzinom die vierthäufigste maligne Neoplasie des Mannes
(Ordon and Nam 2009) und die häufigste maligne Erkrankung in den Industrieländern
(Greenlee, Murray et al. 2000). Das Prostatakarzinom gehört zu den sechs häufigsten
Krebstodesursachen weltweit (Parkin, Bray et al. 2005). Die Differenz zwischen
Inzidenz und Mortalität steigt und bedingt eine Zunahme der Prävalenz erkrankter und
geheilter Patienten.
Das Risiko, an Prostatakrebs zu erkranken ist viel höher als daran zu sterben. 40 % der
männlichen Bevölkerung in den westlichen Industrieländern werden im Laufe ihres
Lebens ein Prostatakarzinom entwickeln, nur etwa 10 % werden symptomatisch und nur
3 % versterben letztendlich daran (Bott et al 2003)
Auffällig ist die sehr unterschiedliche Inzidenz zwischen verschiedenen Regionen der
Welt, als auch zwischen unterschiedlichen ethnischen Gruppen. Die höchste Inzidenz
findet sich in den USA mit 140 / 100000 Einwohner zwischen 1988 und 1992, in China
waren es im selben Zeitraum 3 / 100000 (Jocham 2007).
In weniger entwickelten Ländern ist das Prostatakarzinom im Vergleich zu den
Industrieländern eine viel seltenere Diagnose. Es hat sich weiterhin gezeigt, dass
Migranten aus Ländern mit niedrigen Prostatakarzinom-Mortalitätsraten in Länder mit
höheren Raten innerhalb einer Generation das entsprechend höhere Risiko annehmen
(Nelson 2007).
Das Prostatakarzinom ist mit 25,4 % aller Krebserkrankungen die häufigste des Mannes
in Deutschland. Jährlich erkranken hier etwa 58.000 Männer neu an diesem Tumor
(Rober-Koch-Institut 2008). Zum Vergleich waren es 1998 39000, 2005 wurden 40700
Neuerkrankungen registriert (Jocham 2007). Unter den Tumorerkrankungen bei
Männern nimmt das Prostatakarzinom mit 10,1 % aller krebsbedingten Todesfälle in
Deutschland die dritte Stelle ein (Robert-Koch-Institut 2008).
Die höchsten altersbereinigten Mortalitätsraten finden sich in Schweden und Norwegen
mit > 26 / 100000 Personenjahren, die niedrigsten in Japan mit 5,5 / 100000
Personenjahren. Dadurch, dass meist bei Diagnose ein frühes Stadium oder ein nur lokal
fortgeschrittenes Prostatakarzinom diagnostiziert wird – nach der SEER-Database
(Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) Program. 2007) zwischen 2000
und 2005 waren es 91,1% der Patienten (nur 5% präsentierten Fernmetastasen (Ordon
7
Einleitung
______________________________________________________________________
and Nam 2009)) - hängt die Lebenserwartung allerdings mehr von der Gesamtmortalität
als von der Prostatakarzinom-spezifischen Mortalität ab (Penson, Rossignol et al. 2008).
Eine Besonderheit des Prostatakarzinoms ist die Existenz so genannter klinisch
insignifikanter Autopsiekarzinome, die die Lebenserwartung nicht beeinflusst haben
und den größten Anteil an allen Prostatakarzinomen darstellen. Bei 65% der Männer in
der 7. Lebensdekade liegt ein solches vor. Ein klinisch relevantes Karzinom entwickeln
9% der Patienten , nur 3% versterben ursächlich an ihrem Tumor (Jocham 2007).
Das mittlere Alter der Patienten zum Diagnosezeitpunkt lag bis in die 1980er Jahre
deutlich über 70 Jahre und ist inzwischen, vor allem durch das PSA-Screenings um
etwa 10 Jahre gesunken (Jocham 2007). Die Zahl der lokal fortgeschrittenen oder zum
Zeitpunkt der Diagnose bereits metastasierten Prostatakarzinomen nahm in den letzten
20 Jahren deutlich ab.
Historisch gesehen betrug die Häufigkeit einer Lymphknotenmetastasierung 20 - 40%
aller operierten Patienten (Fowler et al. 1981), dank des PSA-Screenings seit 1987
(Ordon and Nam 2009) sank diese Rate auf 4 - 6% (Han, Partin et al. 2001).
1.2.2 Ätiologie
Nach wie vor sind die genauen Ursachen für Entstehung und Fortschreiten des
Prostatakarzinoms nicht bekannt.
Lediglich drei Risikofaktoren gelten als etabliert: Das Alter, die Rasse und eine positive
Familienanamnese.
Das Alter gilt als der wichtigste Risikofaktor. Die Wahrscheinlichkeit eines
Prostatakarzinoms in der Altersgruppe unter 40 Jahren beträgt 1 zu 19299, in der
Altersgruppe von 60 - 79 Jahren 1 zu 7 (Jocham 2007). Etwa 1 von 6 männlichen
Neugeborenen wird in seinem Leben ein Prostatakarzinom entwickeln, das so genannte
life-time risk beträgt also 17%. (Jemal, Tiwari et al. 2004). Entsprechend der Datenbank
des National Cancer Institutes der USA „Surveillance Epidemiology and End Results“
(SEER) liegt die Inzidenz bei bis 34-Jährigen bei nahezu null. Die 35- bis 39-jährigen
Männer zeigen eine Inzidenz von 0,7/100.000. In der Altersgruppe der 65- bis 69Jährigen hingegen sind es 905/100.000 Männer, die pro Jahr neu erkranken (Ries 2007).
Bereits 1956 wurde gezeigt, dass beim Prostatakarzinom eine familiäre Häufung besteht
(Morganti, Gianferrari et al. 1956). Das relative Risiko beträgt bei 2,5- bis 4,3 % für
8
Einleitung
______________________________________________________________________
jeglichen erstgradigen Verwandten (Zeegers et al 2003, Johns et al 2003), wobei das
Risiko mit jüngerem Alter und höherer Anzahl von Familienmitgliedern zunimmt. Etwa
10 - 20% aller Prostatakarzinome können als familiäre Prostatakarzinome angesehen
werden. Definitionsgemäß muss es bei zwei erstgradig Verwandten oder bei einem
erstgradig und mindestens zwei zweitgradig Verwandten auftreten. Eine Subgruppe der
familiären Prostatakarzinome sind die hereditären Karzinome, die etwa 5 - 10%, bei
jüngeren Patienten einen größeren Anteil ausmachen (Carter, Bova et al. 1993).
Die ethnische Herkunft ist ebenfalls ein gesicherter Risikofaktor. Die schwarze USBevölkerung weist sowohl die höchste Inzidenz, als auch einen höheren Anteil an
multifokalen, lokal weiter fortgeschrittenen Karzinomen auf (Sakr, Haas et al. 1993).
Den niedrigsten Anteil innerhalb der USA stellen die Migranten aus dem südpazifischen
Raum und China.
Weiterhin werden viele potentielle Risikofaktoren diskutiert. Vieles weist darauf hin,
dass der Ernährungsstil, insbesondere die höhere Aufnahme von tierischem Fett in den
westlichen Ländern, zur höheren Inzidenz beiträgt (Armstrong and Doll 1975). Auch
Milchprodukte beziehungsweise Calcium stehen im Verdacht, das Risiko zu erhöhen
(Grant 1999), der Pathomechanismus ist allerdings unklar. Entzündliche Prozesse der
Prostata scheinen ebenso das Risiko zu erhöhen (Dennis and Resnick 2000). Androgene
sind entgegen früherer Paradigmen nicht mit einem erhöhten Risiko assoziiert.
Protektive Wirkung wurde für Selen, Tomaten, Soja und Vitamin A und Vitamin E
diskutiert, jedoch lagen widersprüchliche Ergebnisse vor (Chan, Stampfer et al. 1999;
Lonn, Bosch et al. 2005). In einer großen randomisierten und doppelblinden Studie mit
35533 Männern konnte aktuell gezeigt werden, dass Selen und Vitamin E keinen
positiven Effekt auf das Risiko, an Prostatakrebs zu erkranken, haben. In der Vitamin E
Gruppe war das Risiko sogar insignifikant höher (Scott et al 2009).
9
Einleitung
______________________________________________________________________
1.3 Screening, Diagnostik und Staging des PCa
1.3.1 Klinik
Im frühen Stadium ist die Klinik des Prostatakarzinoms unspezifisch, meist haben die
Patienten keine Symptomatik, da es peripher, entfernt von der Harnröhre entsteht. Erst
bei lokal fortgeschrittenem Prozess kommt es zu Beschwerden im Sinne einer
subvesikalen Obstruktion, bis hin zu einem postrenalen Nierenversagen, in diesem Fall
ähneln die Symptome denen der BPH. Bei älteren Männern können Knochenschmerzen
verdächtig auf das Vorliegen eines bereits ossär metastasierten Prostatakarzinoms sein.
Im weit fortgeschrittenen Stadium kann es zu allgemeinen Tumorsymptomen wie
Kachexie und Anämie kommen (Jocham 2007).
1.3.2 Prostataspezifisches Antigen
PSA ist eine Serinprotease, die erstmals 1979 beschrieben wurde (Wang, Valenzuela et
al. 1979). Es handelt sich um ein Glykoprotein mit Enzymaktivität, das in erster Linie
von Epithelzellen der Prostatadrüsen szerniert wird und dazu dient, das seminale
Koagulum zu verflüssigen.
Die meisten Prostatakarzinomfälle werden heute durch ein erhöhtes Serum-PSA
entdeckt (Borley and Feneley 2009), was es zum wichtigsten Parameter in der
Früherkennung macht. PSA ist ein prostataspezifisches Protein, allerdings ist es nicht
karzinomspezifisch, erhöhte Werte können demnach auch durch die BPH oder
Prostatitiden verursacht werden, so dass die Spezifität, besonders im Bereich unter 10
ng/ml nur mäßig ist.
Die Referenzwerte betragen < 4 ng/ml, 4-10 ng/ml und > 10 ng/ml. Bei < 4 ng/ml
besteht keine generelle Biopsieempfehlung, auch bei einem Wert zwischen 4 und 10
ng/ml bleiben 3 von 4 Biopsien ohne Tumornachweis, bei Gesamt-PSA > 10 ng/ml liegt
die Wahrscheinlichkeit eines Karzinoms bei 50%.
In zwei großen Studien, die 2009 in derselben Ausgabe des New England Journal of
Medicine erschienen zeigten sich unterschiedliche Ergebnisse für die Wertigkeit des
10
Einleitung
______________________________________________________________________
PSA-Screenings (European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer =
ERSPC: Schröder et al 2009; Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian (PLCO) Cancer
Screening Trial = PLCO: Andriole et al 2009). Der Endpunkt in beiden Studien war die
karzinomspezifische Mortalität. In der ERSPC wird gezeigt, dass die relative Mortalität
des Prostatakarzinoms durch das PSA-Screening um 20% gesenkt würde. Jedoch
bestünde eine hohe Zahl (ca. 50%) an überdiagnostizierten Patienten, die in ihrem
verbleibenden Leben keine klinischen Symptome entwickeln werden, zudem beträgt die
absolute Reduktion des prostatakarzinomspezifischen Todes in dieser Studie nur
0,71/1000 Männer. Das heißt, dass sich 1410 Männer einem PSA-Screening unterziehen
müssten, um einen PCA-bedingten Todesfall zu verhindern.
Nach 7 Jahren Follow-up in der PCLO-Studie konnte kein signifikanter Unterschied in
den prostatakarzinomspezifischen Todesraten gezeigt werden.
Die Frage, ob das PSA-Screening allgemein empfohlen werden kann, beziehungsweise
ob der Nutzen den Schaden durch die Nebenwirkungen der Behandlung überwiegt,
bleibt somit weiter offen.
Weitere mögliche Methoden sind die Messung der PSA-Dichte (Schwellenwert 0,15
ng/ml PSA/g Prostatagewebe) bei der die PSA-Konzentration in Bezug zum
Prostatavolumen gesetzt wird. Hiermit wird eine höhere Spezifität erzielt (Ohori, Dunn
et al. 1995). Die PSA-Anstiegsgeschwindigkeit stellt eine weitere Methode dar
(Schwellenwert 0,75 ng/ml/Jahr). Schon bei 0,35 ng/ml/Jahr ist das Mortalitätsrisiko
signifikant erhöht und mit dem krebsspezifischen Überleben assoziiert (Carter,
Kettermann et al. 2007). Weiterhin werden altersspezifische Normwerte diskutiert, das
heißt, dass der Schwellenwert für jüngere Patienten niedriger liegen sollte (Oesterling,
Jacobsen et al. 1993). Es wurde gezeigt, dass ein Cut-off von 2,3 ng/ml die beste
Diskriminationsfähigkeit hat (Sun, Moul et al. 2007). In Autopsieserien wurde gezeigt,
dass 34% der Männer zwischen 40 und 49 Jahren kleine Karzinome haben, der Verlauf
des Prostatakarzinoms kann also mehrere Jahrzente umfassen (Sakr, Haas et al. 1993).
Durch das PSA-basierte Screening konnte ein Anstieg der Inzidenz um >100% (Penson,
Rossignol et al. 2008) bei einer Abnahme der Mortalität um 4,3% seit 1991 (Jocham
2007) beobachtet werden.
Nach den aktuellen AWMF-Leitlinien (S3) ist nicht eindeutig nachgewiesen, dass das
PSA- Screening und die damit verbundenen therapeutischen Konsequenzen durch eine
Lebensverlängerung aufgewogen werden (Andriole 2009).
11
Einleitung
______________________________________________________________________
1.3.3 Digital rektale Untersuchung
DRU war das erste Screeningverfahren für das PCa. Für das Prostatakarzinom suspekt
ist ein holzharter, unregelmäßiger Tastbefund. Eine gesunde Prostata tastet sich weichelastisch.
1956 hatte die DRU einen positiv prädiktiven Wert von ca. 50% (Jewett 1956). Auch
heute stellt sie die Standard-Früherkennungsutersuchung dar. Allerdings gehört die
DRU streng genommen nicht zur Früherkennung, da hierdurch meist bereits
fortgeschrittene Tumoren entdeckt werden. In der prä-PSA-Ära starben 75% der
Männer, die durch die DRU diagnostiziert wurden (Gann, Hennekens et al. 1995).
In einer großen Metaanalyse konnte gezeigt werden, dass bei recht geringer Sensitivität
(59%) eine hohe Spezifität (94%) und ein sehr hoher negativ prädiktiver Wert (99%)
erzielt werden (Hoogendamm 1999). Aufgrund der geringen Kosten und der einfachen
Durchführung bleibt die DRU jedoch der erste Test, um die Prostata eines Patienten zu
beurteilen. Da die meisten Karzinome in der peripheren Zone der Prostata wachsen,
können sie ab einem Volumen von 0,2 ml mit dieser Methode erfasst werden. Somit ist
ein suspekter Tastbefund eine absolute Indikation zur Biopsieentnahme (EAU
guidelines 2010). Ein weiterer Vorteil ist, dass Tumoren, die kein PSA produzieren,
entdeckt werden können (Borley 2009).
Entsprechend der Leitlinien sollte für Männer mit dem Wunsch nach Früherkennung
nach entsprechender Aufklärung, neben der DRU, auch eine PSA-Messung empfohlen
werden (Mistry 2003).
1.3.4 Transrektale Sonographie
TRUS ist die Bildgebungsmethode für die Prostata, die am häufigsten verwendet wird.
Der TRUS wird mit biplanen Sonden mit einer Frequenz von mindestens 7,5 MHz
durchgeführt. Allerdings werden 50% der nicht palpablen Tumoren auch hiermit nicht
detektiert (Carter, Hamper et al. 1989), was mit der Tatsache zu erklären ist, dass nur
50% der Karzinomherde hypoechogen imponieren, 40% als isoechogen und 10% als
hyperechogen. Somit ist der TRUS für das lokale Staging nicht von großer Bedeutung.
12
Einleitung
______________________________________________________________________
1.3.5 Prostatabiopsien
Zum Nachweis oder Ausschluss eines Prostatakarzinoms ist die Biopsie unerlässlich.
Die Stanzbiopsie wird TRUS-gesteuert durchgeführt, 10-12 Stanzzylinder sollten bei
der Erstbiopsie entnommen werden, um die Prostata systematisch zu evaluieren.
Hierdurch werden bis zu 15% mehr Karzinome entdeckt als mit dem früher üblichen
Sextantenprotokoll (drei Biopsien aus jedem Seitenlappen (Borley and Feneley 2009).
Indikationen sind
- ein suspekter Tastbefund in der DRU (al-Abadi 1997),
- ein erhöhter oder zunehmender PSA-Wert
- vorangegangene Biopsien, die eine hochgradige, prostatische intraepitheliale
Neoplasie (high-grade PIN) oder atypische kleine azinäre Proliferation (ASAP:
Drüsenherd ist suspekt, aber die Karzinomdiagnose kann nicht mit Sicherheit
gestellt werden) zeigten.
Bei negativen Biopsien und weiter bestehendem Karzinomverdacht stellt sich die
Indikation zur Sättigungsbiopsie. Hierbei werden mindestens 20-30 Proben entnommen,
in 57% dieser Patienten wird auf diese Weise noch ein Karzinom entdeckt (Tan, Lane et
al. 2008).
1.3.6 Bildgebende Verfahren
Skelettszintigraphie:
Die Skelettszintigraphie ist die Methode der Wahl zum Nachweis ossärer Metastasen
(Jemal, Murray et al. 2005). Die Leitlinien der AUA (Thompson, Thrasher et al. 2007),
die eine Knochenszintigramm nur bei einem PSA-Wert über 20 ng/ml oder
symptomatischen Patienten empfehlen, spiegeln Ergebnisse wieder, die gezeigt haben,
dass nur 7 von 2000 Patienten mit einem PSA-Wert von unter 20 ng/ml einen positiven
Befund haben, 5 davon klagten über Skelettschmerzen. Hinter suspekten Befunden
können sich auch Knochenläsionen anderer Art verstecken, so dass diese mittels
Röntgen und MRT weiter abgeklärt werden müssen. (Nozaki, Yasuda et al. 2008).
13
Einleitung
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Computertomographie:
Die Bedeutung des CT für das lokale Staging des Prostatakarzinoms ist begrenzt. Es
kann nicht ausreichend zwischen Karzinomherden und tumorfreien Arealen
unterschieden werden, somit ist die CT MRT und TRUS unterlegen. Angewandt wird
die CT zur Evaluierung des Lymphknotenstatus. Allerdings sind 75% der
Lymphknotenmetastasen
kleiner als 8 - 10 mm und werden somit nicht per CT
detektiert. Hierbei zeigte sich eine Sensitivität von lediglich 42% (Heesakkers, Hovels
et al. 2008). Eine CT ist somit nur bei Hochrisikopatienten gerechtfertigt.
Magnetresonanztomographie:
Die MRT ist besonders für die Fragestellung des lokalen Stadiums, die Unterscheidung
zwischen organbegrenztem und extrakapsulärem Wachstum wichtig. Durch die
Verbesserung der MRT-Technik und die Verwendung endorektaler Spulen wurde die
Genauigkeit deutlich verbessert (Borley and Feneley 2009).
Ein schichtbildgebendes Verfahren wird entsprechend der S3-Leitlinie bei einem PSAWert größer 10 ng/ml, bei einem klinischen cT3/4 Befund oder bei einem Gleason score
von 8 oder größer empfohlen (Engelbrecht 2002). Bezüglich des Lymphknotenstagings
sind CT und MRT vergleichbar, aufgrund der deutlich besseren Beurteilbarkeit des
Lokalbefundes ist jedoch bei Verfügbarkeit und beim Fehlen von Kontraindikationen
die MRT die Methode der Wahl (Nakashima 2004). Gegenwärtig sind bildgebende
Verfahren zum Lymphknotenstaging nicht ausreichend (EAU guidelines 2010), neue
Entwicklungen wie die MRT mit Infusion superparamagnetischer Nanopartikel und
anschließender 3D-Rekonstruktion (Taneja 2004) spielen in der klinischen Praxis
bislang keine große Rolle.
Verglichen mit histologischen Ergebnissen der radikalen Prostatektomie ergab sich für
die MRT eine Sensitivität von 42%, eine Spezifität von 95%, ein positiv prädiktiver
Wert von 75% und ein negativ prädiktiver Wert von 84% (Wang, Mullerad et al. 2004).
Für ein akkurates Staging des Primärtumors ist die radiologische Bildgebung nicht
verlässlich und sollte deshalb nicht allein verwendet werden, um therapeutische
Empfehlungen zu geben.
14
Einleitung
______________________________________________________________________
1.3.7 Nomogramme
Für das Staging stehen zusätzlich zu den genannten Verfahren prädiktive Modelle,
sogenannte Nomogramme zur Verfügung. Verschiedene Parameter, können durch
unterschiedliche Nomogramme vorhergesagt werden. Bei Niedrigrisikokarzinomen
werden durch bildgebende Verfahren mit hoher Wahrscheinlichkeit keine zusätzlichen
Informationen erzielt, die nicht auch Nomogramme liefern. Die am weitesten
verbreiteten sind:
Partin-Tafeln:
Mit Hilfe des PSA-Werts, des Tumordifferenzierungsgrades in den Biopsien und des
durch DRU bestimmten klinischen Stadiums wird die Wahrscheinlichkeit einer
Lymphknotenmetastasierung und des organbegrenzten Wachstums beziehungsweise
einer extraprostatischen Ausbreitung und einer Samenblaseninfiltration bestimmt
(Partin and Walsh 1994). Diese Vorhersage ist wichtig für die Entscheidung für oder
gegen eine operative Therapie.
15
Einleitung
______________________________________________________________________
Abb. 4: Partin-Tafeln (Partin et al. 2007)
16
Einleitung
______________________________________________________________________
Kattan-Nomogramm: hier wird präoperativ die Wahrscheinlichkeit des rezidivfreien
Überlebens nach radikaler Prostatektomie vorausgesagt.
Abb. 5: (Kattan, Eastham et al. 1998)
Weiterhin zählt, neben vielen anderen, der Hamburg-Algorithmus und das Memorial
Sloan-Kettering Cancer Center Prostata-Nomogramm, mit deren Hilfe ebenfalls
Patienten mit erhöhtem Risiko für Lymphknotenmetastasen identifiziert werden können,
zu den gebräuchlichen Nomogrammen. Jedoch haben all diese Werkzeuge eine
gemeinsame Schwäche: sie basieren auf Ergebnissen der lange Zeit praktizierten
limitierten Lymphknotendissektion, die nur die Fossa obturatoria und die Lymphknoten
entlang der externen Iliakalgefäße beinhaltet, so dass das Risiko der Metastasierung
unterschätzt wird (Cagiannos, Karakiewicz et al. 2003; Ordon and Nam 2009).
Mit der Erkenntnis, dass bei extendierter Lymphknotendissektion mehr Metastasen
gefunden werden (Heidenreich, Varga et al. 2002), wurden überarbeitete Nomogramme
vorgestellt (Briganti, Chun et al. 2006; Briganti, Chun et al. 2007; Porter, Suardi et al.
2008).
17
Einleitung
______________________________________________________________________
1.3.8 Staging-Algoritmus
Grafisch
dargestellt
muss
nach
Diagnosestellung
durch
die
beschriebenen
Untersuchungen die Ausdehnung des Prostatakarzinoms festgestellt, und durch
Stagingsysteme beschrieben werden.
Abb. 6: Staging-Algoritmus (modifiziert nach Wilkinson and Hamdy 2001).
18
Einleitung
______________________________________________________________________
1.4 Pathologie des Prostatakarzinoms
1.4.1 Karzinogenese
Mit 95% stellen Adenokarzinome mit Ursprung vom azinären Prostataepithel den
weitaus größten Anteil an den Prostatakarzinomen. Die restlichen 5% sind
nichtepitheliale maligne Tumoren und seltene pathologische Subtypen (Jocham 2007).
Das Drüsenepithel der Prostata besteht aus drei verschiedenen Zelltypen: Basalzellen,
die der Basalmembran aufsitzen und keine sekretorische Aktivität und keine PSAExpression haben (bei der Diagnose des azinären Prostatakarzinoms ist das Fehlen der
Basalzellschicht ein wichtiges Kriterium (Hedrick and Epstein 1989)), sekretorische
Epithelzellen, die PSA- und Androgenrezeptor positiv sind und endokrin-parakrine
Zellen, die endokrin aktive Peptide produzieren (Jocham 2007).
Die Basalzellschicht ist das proliferative Kompartiment. Hier finden sich pluripotente
Stammzellen,
von
denen
die
Basalzellen
abstammen.
Analog
stammt
das
Adenokarzinom von transformierten Stammzellen ab, die ihren Basalzellphänotyp
verloren haben. Die prostatische intraepitheliale Neoplasie (PIN) stellt den
zunehmenden Verlust dieser Zellen und die Progression zum invasiven Karzinom dar
(Helpap and Kollermann 1999).
19
Einleitung
______________________________________________________________________
Abb. 7:
A: Nicht-neoplastisches Prostatagewebe: normale Drüsen, fibromuskuläres
Stroma
B: Benigne Prostatahyperplasie
C: High-grade prostatic intraepithelial neoplasia (PIN): Normale Drüsen mit
atypischen Epithelzellen ohne infiltratives Wachstum
D: Prostatakarzinom (Yin 2007)
Eine Vielzahl molekulargenetischer Veränderungen, die in der Pathogenese des
Prostatakarzinoms eine Rolle spielen, wurden in den vorangehenden Jahren entdeckt.
Die Resultate werden zu neuen diagnostischen Möglichkeiten führen und individuelle
Voraussagen des therapeutischen Erfolgs ermöglichen, jedoch wurden viele der
kritischen Onkogene und Tumorsuppressorgene noch nicht identifiziert (Nupponen and
Visakorpi 2000; Shand and Gelmann 2006; Gurel, Iwata et al. 2008). In einem großen
Review von 2009 wurden die bislang untersuchten molekularen Marker im Hinblick auf
ihre prognostische Wertigkeit bezüglich eines lokalisierten Prostatakarzinoms - und
damit der Prognose insgesamt - untersucht (Sutcliffe et. al 2009).
20
Einleitung
______________________________________________________________________
Vielversprechend
Nicht vielversprechend
Saure Phosphatase
β-Catenin-Expression
Unklare Wertigkeit
CAG-Repeats
Androgenrezeptor
DNA-Ploidität
CYP3A4 Genotypen
Ki67 LI
Bcl-2
p53
Syndecan-1
CD10
Stat5-Aktivationsstatus
Tab. 1: Zur Diskussion stehende molekulare Marker des Prostatakarzinoms
Eine der vielversprechendsten und wichtigsten Erkenntnisse der letzten Jahre ist die
Entdeckung der TMPRSS2-ETS-Genfusion beim Prostatakarzinom (Tomlins et al.
2005). Es zeigte sich, dass in der Mehrzahl der klinisch auffälligen Prostatakarzinome
das Androgen-regulierte Gen TMPRSS2 mit der ETS-Gengruppe fusioniert. Der
Nachweis dieser Genfusion könnte demnach in Zukunft als diagnostischer Test
eingesetzt
werden,
und
als
Grundlage
für
die
Entwicklung
einer
neuen
Therapiemöglichkeit dienen (Perner et al. 2007).
21
:
Einleitung
______________________________________________________________________
1.4.2 Klassifikation
Die Tumor-Node-Metastasis-Klassifikation der Union Internationale Contre le Cancer
(UICC) und der WHO ist am weitesten verbreitet. In der folgenden Tabelle ist die
klinische TNM-Klassifikation dargestellt. Die pathologische Klassifikation wird durch
ein vorangehendes „p“ gekennzeichnet.
STADIUM
Tx
T1
T1a
T1b
T1c
T2
T2a
T2b
T2c
T3
T3a
T3b
T4
Nx
N0
N1
M0
M1
M1a
M1b
M1c
BESCHREIBUNG
Es kann keine Aussage zur Ausdehnung des Primärtumors getroffen werden.
Der Tumor ist klein und nicht tastbar. Er wird zufällig gefunden (Inzidentaltumor).
Der Tumor befällt weniger als 5% des Gewebes.
Der Tumor befällt mehr als 5% des Gewebes.
Der Tumor wurde durch eine Nadelbiopsie gesichert.
Der Tumor liegt noch innerhalb der Prostatakapsel.
Der Tumor befällt weniger als 50% eines Seitenlappens.
Der Tumor befällt mehr als 50% eines Seitenlappens.
Der Tumor befällt beide Seitenlappen.
Der Tumor hat sich über die Prostatakapsel hinaus ausgedehnt.
Der Tumor hat sich über die Prostatakapsel ausgebreitet (ohne
Samenblasenbefall).
Der Tumor hat sich über die Prostatakapsel ausgebreitet (mit Samenblasenbefall).
Der Tumor hat Nachbarstrukturen infiltriert oder ist fixiert.
Es kann keine Aussage zu regionären Lymphknotenmetastasen getroffen werden.
Keine Metastasen in den regionären Lymphknoten.
Metastasen in den regionären Lymphknoten.
Keine Fernmetastasen nachweisbar.
Der Tumor hat Fernmetastasen gebildet.
Metastasen in nicht regionären Lymphknoten.
Metastasen in den Knochen.
Metastasen in anderen Organen und/oder Strukturen.
Abb. 8: Wittekind, Meyer: TNM - Klassifikation maligner Tumoren. 7. Auflage 2010
1.4.3 Grading
Zur Bestimmung des Malignitätsgrades des Prostatakarzinoms werden Gradingsysteme
herangezogen.
Das klassische histopathologische Grading
(Gx = keine Aussage möglich,. G1 =
hochdifferenziert, G2 = mäßig differenziert, G3 = schlecht differenziert und G4 =
undifferenziert) wird auch beim Prostatakarzinom noch verwendet, das bekannteste und
am häufigsten verwendete ist jedoch das Gradingsystem nach Gleason.
22
Einleitung
______________________________________________________________________
Es wurde 1974 von Gleason und Mellinger erstmals beschrieben (Gleason and
Mellinger 1974). Die fünf verschiedenen Abstufungen von eins (am wenigsten
aggressiv) bis fünf (am aggressivsten) beruhen auf dem vorherrschenden histologischen
Bild der Drüsenarchitektur. Die zwei am häufigsten zu findenden Muster werden zu
Scores von 2 (1+1) bis 10 (5+5) addiert. Bei nur einem vorliegenden Muster wird dieses
verdoppelt. Bei High-Grade-Mustern sollte im Falle eines vorliegenden tertiären
Wachstumsmusters dieses mit angegeben werden. Das Gleason-Grading wird sowohl
bei Biopsien als auch am Operationspräparat der Prostata angewandt.
Gleason-Muster 1: Dicht beeinander liegende gut abgrenzbare Drüsen, umschriebener
Tumorherd
Gleason-Muster 2: Drüsen liegen weniger dicht aneinander, am Rand schon minimale
Infiltrationstendenz
Gleason-Muster 3: Drüsen typischerweise kleiner als bei 1 und 2, Tumordrüsen mit
infiltrativem Wachstum
Gleason-Muster 4: Verschmolzene, nicht voneinander abgrenzbare Drüsen
Gleason-Muster 5: Keine drüsige Differenzierung mehr
Gut differenzierte Tumoren haben einen Gleason-Score von 2-4 mit exzellenter
Prognose (Epstein 1996), ein Score von 5 bis 6 beschreibt mittelgradig differenzierte
Tumoren mit ebenfalls sehr guter Prognose (Epstein 1996). Mittelgradig bis schlecht
differenziert bedeutet ein Gleason–Score von 7, die Prognose der betroffenen Patienten
ist signifikant schlechter (Han, Partin et al. 2001).
Ein Score von 8 bis 10 steht für schlecht- bis entdifferenzierte Tumoren mit in bis zu
90% der Fälle organüberschreitendem Wachstum und schlechter Prognose.
Der Gleason-Score ist essentiell für das Staging, ein wichtiger Prognoseparameter und
im Einzelfall auch therapieentscheidend. Nach dem PSA-Wert ist der Gleason-Score der
beste einzelne Prädiktor, um eine Kapselperforation vorherzusagen (Ravery, BocconGibod et al. 1994), Grade und Gleason-Score korrelieren auch mit dem Risiko einer
Lymphknoteninfiltration (Pisansky, Zincke et al. 1996). Allerdings stimmen die Scores
der Biopsien oft nicht mit denen des korrspondierenden OP-Präparats überein. In bis zu
40% liegt ein „Undergrading“, das heißt ein zu niedriger Wert der Biopsie vor (Koksal,
Ozcan et al. 2000).
23
Einleitung
______________________________________________________________________
Abb. 9: Histologisches Bild für ein gut differenziertes Adenokarzinom, Gleason 2+1
(Humphrey 2004)
Abb. 10: Histologisches Bild für ein mittelgradig differenziertes Adenokarzinom,
Gleason 3+4 (Humphrey 2004).
24
Einleitung
______________________________________________________________________
Abb. 11: Histologisches Bild für ein schlecht differenziertes Adenokarzinom, Gleason
5+5 (Humphrey 2004)
Abb. 12: Gleason-Muster eins bis fünf schematisch, Originalzeichnung (Humphrey
2004)
25
Einleitung
______________________________________________________________________
Eine überarbeitete Version aus dem Jahr 2010, die durch Modifikationen eine
vereinfachte und einheitliche Beurteilung und Reproduzierbarkeit durch die Pathologen
gewährleisten soll, besteht vor allem in einer Einschränkung des Musters für GleasonGrad 3 sowie einer Erweiterung des Musters für Gleason-Grad 4.
Abb. 13: Vergleich des originalen Gleason Scores und dem modifizierten System der
ISUP für Grad 3 und 4 - Karzinome (Lotan, Epstein, 2010)
26
Einleitung
______________________________________________________________________
1.5 Therapie des Prostatakarzinoms
Die Wahl der Therapie des Prostatakarzinoms ist von verschiedenen Faktoren abhängig.
Zu diesen zählen das Alter und die Lebenserwartung des Patienten, der Patientenwunsch
und die Ergebnisse von Staging und Grading. Hierbei kommen dem PSA-Wert, dem
Gleason-Grad, dem klinischen Stadium und der Frage nach Lymphknotenfiliae eine
große Bedeutung zu.
Da alle Patienten, deren Daten ich in meiner Arbeit verwende, durch eine radikale
Prostatektomie behandelt wurden, werde ich diese und den Stellenwert der pelvinen
Lymphadenektomie genauer beschreiben.
1.5.1 Kurative Therapie
Kurative Therapieansätze kommen grundsätzlich dann in Frage, wenn ein lokal
begrenztes Prostatakarzinom vorliegt. Hierzu zählen die radikale Prostatektomie, die
Strahlentherapie und die aktive Überwachung. Neuere und noch nicht ausreichend
etablierte Verfahren sind die Kryotherapie und die hochintensiv-fokussierte UltraschallTherapie (HIFU) (Anderson and Sternberg 2008), die in Zukunft jedoch für eine gut
selektierte Patientengruppe die Lücke zwischen aktiver Überwachung und radikaler
Prostatektomie schließen könnten (Moul, Mouraviev et al. 2009).
1.5.1.1 Radikale Prostatektomie
Standardtherapie bei lokal begrenztem Prostatakarzinom und einer Lebenserwartung
von über 10 Jahren ist die radikale Prostatektomie. In einer prospektiv-randomisierten
Studie wurde ihr als einziges Therapieverfahren Überlegenheit im Hinblick auf
Überleben und Tumorprogression gegenüber konservativem Vorgehen nachgewiesen
(Bill-Axelson, Holmberg et al. 2005).
Die radikale Prostatektomie wird über einen retropubischen, perinealen oder
laparoskopischen (evt. roboterassistiert) Zugang durchgeführt. Die Ergebnisse sind
weitgehend vergleichbar, die laparoskopische OP-Technik hat nicht die erhofften
Vorteile für die Patienten beweisen können (Schmeller, Keller et al. 2007).
27
Einleitung
______________________________________________________________________
1904 führte Hugh Hampton Young die erste Prostatektomie über den perinealen Zugang
durch (Young. 1905). Die OP-Technik über den retropubischen Zugang führte erstmals
Millin im Jahre 1945 durch (Millin 1945). Heute wird die retropubische Technik am
häufigsten angewandt. Entfernt wird die Prostata mitsamt ihrer Kapsel und der
Samenblasen.
Durchführung der retropubischen radikalen Prostatektomie:
Zur Veranschaulichung sind im Anhang zu den jeweiligen Operationsschritten
nummerierte Bilder (im Folgenden in Klammern) zu finden.
1. Medianer Unterbauchschnitt
2. Exposition des Cavum Retzii, Eröffnung des Spatium retropubicum
3. Lymphknotenentfernung in der Fossa obturatoria und entlang der Iliakalgefäße,
histologische Untersuchung
4. Präparation der Prostatavorderseite, Darstellung des Gefäß-Nervenbündels (2), bei
tumoröser Infiltration der Kapsel Mitentfernung.
5. Gegebenenfalls bei geringer Aggressivität des Tumors und keinem Verdacht auf
Kapselperforation Schonung des Gefäß-Nerven-Bündels (Graefen, Pichlmeier et al.
2000).
6. Spaltung der endopelvinen Faszie, Durchtrennung der Ligg. puboprostatica (3).
7. Schonung der großen akzessorischen Pudendalarterien (4).
8. Umstechung und Übernähung des dorsalen Venenplexus (5, 6)
9. Darstellung der Urethra und Inzision an der Urethravorderwand im Bereich des Apex
(7).
10. Vorlegen erster Anastomosennähte (8), ggf. sorgfältige schonung des GefäßNerven-Bündels (9), nun vollständige Durchtrennung der Harnröhre und Vorlegen
der weiteren Anastomosennähte (10).
11. Präparation der Prostatahinterwand unter Durchtrennung der seitlichen Pedikel (11)
unter Nervenschonung, Darstellung der Samenblasen.
12. Präparation des Blasenhalses, Durchtrennung desselben unterhalb des Trigonums
(12).
13. Präparation, Ligatur und Durchtrennung der Samenblasen mitsamt Gefäßen sowie
der Ductus deferentes
14. Entfernung des Gesamtpräparates
28
Einleitung
______________________________________________________________________
15. Raffung des Blasenhalses, Evertierung der Blasenschleimhaut, Einlage eines
Blasenkatheters (13).
16. Annäherung der vorgelegten Anastomosennähte über den Katheter, Knüpfen einer
spannungsfreien Anastomose (14).
17. Drainage, schichtweiser Wundverschluss
Der
Gleason-Score
des
Prostatektomiepräparates
ist
der
aussagekräftigste
Prognoseparameter. Ungünstige Prognosefaktoren sind Lymphknotenmetastasen,
Samenblaseninfiltration und positive Absetzungsränder.
Die häufigsten Komplikationen sind erektile Dysfunktion und Inkontinenz. Früher
verloren die meisten Patienten ihre erektile Funktion. Walsh entwickelte eine Technik,
um autonomen Nerven, die den Blutfluss zum Penis steuern, zu schonen (Walsh 1998).
Die Rate an verschlechterter Urinkontinenz beträgt zwischen 37% und 62% ein Jahr
nach radikaler Prostatektomie (Hu, Elkin et al. 2004; Soderdahl, Davis et al. 2005).
Sowohl der onkologische Erfolg der Operation als auch die Komplikationsrate hängt
stark vom Operateur ab, wobei es auch innerhalb der Gruppe der erfahrenen Chirurgen
große interindividuelle Unterschiede gibt (Eastham, Tokuda et al. 2009).
Neoadjuvante Hormontherapie
Um ein eventuell notwendiges Downstaging und Downsizing zu erreichen wurde in
zahlreichen Studien eine neoadjuvante Hormontherapie im Sinne einer kombinierten
Androgenblockade für drei Monate durchgeführt. Dadurch konnte die Inzidenz positiver
Schnittränder gesenkt werden, langfristig konnte jedoch insgesamt kein Nutzen belegt
werden (Scolieri, Altman et al. 2000; Heidenreich, Aus et al. 2008; Miller, Lein et al.
2008).
Pelvine Lymphadenektomie
Lokalisation der Lymphknotenmeatastasen aus einer Autopsieserie mit 1885 Patienten
von 1984:
Retroperitoneum
29,8%
Paraaortal
21,8%
Hals und Klavikula
18,2%
Lungenhilus
14,6%
29
Einleitung
______________________________________________________________________
Becken
11,6%
Inguinal
10,9%
Weiterhin wurden mediastinale, mesenteriale, tracheale, pankreatische und axilläre
Lymphknoten gefunden.
aus: Metastatic patterns of prostatic cancer (Saitoh, Hida et al. 1984)
Trotz großer Fortschritte in der Technik der bildgebenden Verfahren bleibt die pelvine
Lymphadenektomie die akkurateste Staging-Methode um eine Lymphknoteninfiltration
zu detektieren (Briganti, Blute et al. 2009).
Die Inzidenz von positiven Lymphknoten betrug in früheren Serien ungefähr 40%
(Flocks, Culp et al. 1959), in einer Autopsieserie aus den 30er-Jahren sogar 60% (Mintz
1934). Heute, zu Zeiten der Früherkennung liegt die Inzidenz bei unter 10% (Swanson,
Thompson et al. 2006). Allerdings reflektieren die neueren Zahlen nicht die wahre
Inzidenz, da zum Beispiel Männer, die eine neoadjuvante Behandlung erhielten, also
offensichtlich unter weiter fortgeschrittener Krankheit leiden, aus den meisten Serien
ausgeschlossen sind (Partin, Mangold et al. 2001).
Außerdem wurden fast immer nur Patienten eingeschlossen, bei denen die
Prostatektomie vollständig durchgeführt wurde, solche mit makroskopisch sichtbaren
Metatstasen wurden ausgeschlossen. Es wurde postuliert, dass durch Anwendung der
Methode der Sentinel-Lymphknoten-Detektion die Rate viel höher, bis zu 25%, sei
(Wawroschek, Vogt et al. 2003).
Mit der Erkenntnis, dass die Lymphknotenmetastasierung der Grund für eine schlechte
Prognose ist, wurde ab den 60er-Jahren bevorzugt die retropubische Prostatektomie mit
Lymphadenektomie durchgeführt, da diese die Lymphadenektomie für das Staging
vereinfachte. Die gängige Meinung war, dass Lymphknoten-positive Patienten nicht
heilbar seien. Falls Lymphknoten befallen waren, wurde die Prostatektomie
abgebrochen und eine systemische Behandlung angeboten (Paulson 1984). Es wurde
nach anderen Behandlungsmöglichkeiten gesucht, eine der ersten war die retropubische
Implantation von radioaktivem Gold (Flocks, Culp et al. 1959), dies wird allerdings
nicht mehr praktiziert.
Das Risiko für die Lymphknotenmetastasierung wird neben PSA-Wert (Pisansky,
Zincke et al. 1996), Gleason-Score (Partin, Mangold et al. 2001) und Stadium auch
30
Einleitung
______________________________________________________________________
durch das Ausmaß der Lymphknotendissektion (Heidenreich, Varga et al. 2002)
beeinflusst.
Die Häufigkeit von Lymphknotenmetastasen in Niedrigrisikokarzinomen, allgemein
definiert durch einen Gleason-Score unter 6, einem PSA-Wert von 10 ng/ml oder
weniger und einem klinischen Stadium T1 oder T2a, liegt bei unter 1% (Crawford,
Batuello et al. 2000; Kawakami, Meng et al. 2006). Bei diesen Patienten kann auf die
pelvine Lymphadenektomie verzichtet werden, das rezidivfreie Überleben wird dadurch
nicht beeinflusst (Schumacher, Burkhard et al. 2006; Weight, Reuther et al. 2008).
Es existieren verschiedene Varianten der pelvinen Lymphadenektomie:
Lange Zeit wurde eine limitierte (nur Lymphknoten der Fossa obturatoria)
beziehungsweise eine Standardvariante (zusätzlich Lymphknoten entlang der A. iliaca
externa) durchgeführt. Die einzige Technik, die anatomische Studien berücksichtigt (die
gezeigt haben, dass die Prostata lymphatisch über drei Wege drainiert: erstens in die
Lymphknoten entlang der externen Iliakalgefäßen (kranialer Drüsenanteil), zweitens in
die internen Iliakalgefäße (lateraler Drüsenanteil) und drittens zu den sakralen
Lymphknoten des Promontoriums (Gil-Vernet 1996)), ist die extendierte Variante.
Abb. 14: Lymphatische Abflusswege der Prostata und Ausdehnung der pelvinen LNE:
Standard-Lymphadenektomie: entlang V.iliaca externa und Fossa obturatoria
(Region I). Extendierte Variante: zusätzlich wird das Lymphgewebe entlang
der internen Iliakalgefäße entfernt (Region I und II).
(Mattei, Fuechsel et al. 2008)
31
Einleitung
______________________________________________________________________
Vor über einem Jahrhundert wurde die lymphatische Drainage der Prostata erstmals
beschrieben (Cunéo and Marcille 1901).
In einer Serie von 30 Patienten fanden sich bei 80% mit positiven Lymphknoten auch
Metastasen im präsakralen Abflussgebiet (Golimbu, Morales et al. 1979). Wird die
Dissektion auf die Fossa obturatoria beschränkt, werden 60% der Metastasen nicht
gefunden (Weckermann, Holl et al. 2007).
Joslyn und Konety postulierten, dass die extendierte pelvine Lymphadenektomie die
krebsspezifische Mortalität um 23% reduziert (Joslyn and Konety 2006). Es wurde
gezeigt, dass für Patienten mit Mikrometastasen die extendierte Variante einen
therapeutischen Benefit hat. Einige Patienten mit Mikrometastasen können über 10
Jahre von einem biochemischen Rezidiv verschont bleiben (Bader, Burkhard et al.
2003).
Komplikationen der pelvinen Lymphadenektomie sind die Lymphozele, mit 2-10% am
häufigsten
(Schlomm,
Borgermann
et
al.
2009),
seltener
sind
tiefe
Beinvenenthrombosen, Lungenembolien und Verletzungen des N. obturatorius. Bei der
extendierten Variante liegt die Komplikationsrate dreimal so hoch wie bei der
limitierten Lymphknotendissektion (Briganti, Chun et al. 2006), besonders das Risiko
einer Lymphozele steigt linear mit der Anzahl der entnommenen Lymphknoten (Naselli,
Andreatta et al. 2009).
1.5.1.2 Strahlentherapie
Bei bestimmten Patienten ist die Strahlentherapie in den Stadien I und II eine
Therapieoption. Das trifft zu, wenn der Patient aus verschiedenen Gründen inoperabel
ist, eine Operation abgelehnt wird oder das Alter mehr als 70 Jahre beträgt.
Im klinischen Stadium III erfolgt immer eine Radiatio, da der Tumor auf operativem
Weg nicht vollständig entfernt werden kann.
Externe, perkutane Strahlentherapie
Die externe Strahlentherapie erfolgt mit Linearbeschleunigern mit Einzeldosen von 1,8 2,0 Gy an 5 Tagen pro Woche über 7 - 8 Wochen. Um eine im Vergleich zur radikalen
Prostatektomie vergleichbare Tumorkontrollrate zu erzielen, ist eine Strahlendosis von
mindestens 72 Gy notwendig (Kupelian, Potters et al. 2004). Die häufigsten
32
Einleitung
______________________________________________________________________
Nebenwirkungen sind Proktitis, Striktur, Harninkontinenz, Zystitis, Hämaturie und
Diarrhoe.
Brachytherapie
Low-Dose-Rate-Brachytherapie:
Hierbei handelt es sich um die dauerhafte Implantation von so genannten Seeds in die
Prostata. Verwendet werden Jod 125 und Palladium 103.
Der Vorteil besteht in der exakteren Beschränkung der Strahlung auf die Prostata und
damit der Schonung des umliegenden Gewebes. Die Potenzerhaltungsrate entspricht
etwa der nerverhaltenden radikalen Prostatektomie. Bei aggressiveren Tumoren ist diese
Behandlungsform unterlegen, sie wird nur für Niedrigrisikopatienten empfohlen.
High-Dose-Rate-Brachytherapie:
Bei der HDR-Brachytherapie wird kurzzeitig in Afterloading-Technik eine lokale
Strahlenquelle (Iridium 192) eingebracht, kombiniert mit einer externen Bestrahlung.
Die Dosisrate ist hierbei tausendfach höher. Hochrisikopatienten könnten Kandidaten
für diese Therapieform sein, es fehlen jedoch Langzeitergebnisse.
Bei klinisch lokal fortgeschrittenen Tumoren ist vor Strahlentherapie eine mindestens
zweimonatige Hormontherapie bei Patienten mit geringem systemischen Risiko
indiziert,
bei
Hochrisikopatienten
ist
eine
zwei-
bis
dreijährige
adjuvante
Hormontherapie nach Strahlentherapie indiziert (Miller, Lein et al. 2008).
1.5.1.3 Aktive Überwachung
Prostatakrebs ist der einzige Krebs, der heilbar ist, aber nicht geheilt werden muss
(Parker 2004). Parker prägte den Begriff „Active Surveillance“, der im Gegensatz zum
klassischen „Watchful Waiting“ eine engmaschige Überwachung mit im Verlauf bei
Progress kurativer Interventionsmöglichkeit. Vor allem bei älteren Patienten mit
Niedrigrisikotumoren stellt dies eine Therapiealternative dar. Die tumorspezifische 15–
Jahres-Überlebensrate liegt bei durch PSA-Screening diagnostizierten Patienten mit
einem Gleason-Score von 6 in der Biopsie bei über 90% (Parker 2004). Die
Überwachung dieser Patienten erfolgt mit PSA-Kontrollen und wiederholten Biopsien.
33
Einleitung
______________________________________________________________________
1.5.2 Palliative Therapie
Palliative Therapie wird in fortgeschrittenen Stadien angewandt, wenn keine kurative
Therapie mehr möglich ist. Sie hat zum Ziel, die Lebenserwartung zu erhöhen und die
Lebensqualität so gut wie möglich zu erhalten.
1.5.2.1 Androgenablative Therapie
Die therapeutische Hormonablation ist auf zwei Arten möglich, in der Wirkung sind sie
gleichwertig:
1. Bilaterale Orchiektomie
Die Entfernung beider Hoden nach Riba bewirkt eine komplette Ausschaltung der
testikulären Androgenproduktion. Neben den Nebenwirkungen die durch das Fehlen der
physiologischen Wirkung der Androgene verursacht sind (Andrgenentzugssyndrom)
und der Irreversibilität spielt die psychologische Auswirkung eine große Rolle, so dass
die meisten Patienten heute die chemische Kastration bevorzugen (Clark, Wray et al.
2001).
2. Pharmakologische Androgendeprivation
LHRH-Agonisten und seit kurzer Zeit auch LHRH-Antagonisten werden hierfür
verwendet. Erstere führen als Superagonisten durch kontinuierliche Rezeptorstimulation
zu einer Abnahme der hypophysären Rezeptorenanzahl, nach vorübergehendem Anstieg
kommt es nach zwei bis drei Wochen zu einer Senkung des Testosteronspiegels auf
Kastrationsniveau.
Letztere
blockieren
schnell
kompetitiv
die
hypophysären
Rezeptoren.
Weiterhin kommen steroidale (Cyproteronacetat) und nichtsteroidale (z.B. Bicalutamid
und Flutamid) Antiandrogene zum Einsatz. Cyproteronacetat hemmt die Freisetzung
von LH, der Testosteronspiegel fällt auf 25% ab. Bicalutamid und Flutamid hemmen
Androgenrezeptoren.
Da diese zusätzlich die Wirkung adrenaler Androgene (5 - 10% werden in den
Nebennieren gebildet) ausschalten, werden Bicalutamid und Flutamid in Kombination
mit einem LHRH-Analogon zur maximalen Androgenblockade eingesetzt. Die
langfristigen Ergebnisse im Hinblick auf das Überleben konnten jedoch keinen
signifikanten Vorteil im Vergleich zur alleinigen Kastration zeigen.
34
Einleitung
______________________________________________________________________
Messing et al. konnten zeigen, dass Patienten mit Lymphknotenmetatasen nach
radikaler Prostatektomie einen Überlebensvorteil haben, wenn die Behandlung sofort
erfolgt und nicht erst bei klinischer Progression (Messing, Manola et al. 1999). Wong
berichtete widersprüchliche Ergebnisse (Wong, Freedland et al. 2009).
Die Leitlinien der EAU geben keine allgemeine Empfehlung einer adjuvanten
Hormontherapie nach radikaler Prostatektomie (Heidenreich, Aus et al. 2008).
Weitere antiandrogene Pharmaka in der Therapie des Prostatakarzinoms sind die 5αReduktasehemmer, die sich in der Monotherapie jedoch nicht durchgesetzt haben,
Östrogene kommen heute wegen der kardiovaskulären Nebenwirkungen kaum mehr
zum Einsatz.
LHRH-Analoga
und
kastrationsrefraktären
Antiandrogene
Prostatakarzinoms
werden
auch
(PSA-Anstieg
zur
unter
Therapie
des
Hormontherapie)
verwendet. In diesem Stadium werden auch Estramustinphosphat, Ketokonazol,
Aminogluthetimid und Corticosteroide eingesetzt.
1.5.2.2 Chemotherapie
Das Prostatakarzinom galt lange als chemoresistenter Tumor (Eisenberger, Simon et al.
1985).
Zum Einsatz kommen heute beim kastrationsresistenten PCA:
Estramustinphosphat:
EMP ist kein reines Chemotherapeutikum. Es besitzt einen Östrogenanteil mit
hormoneller Wirkung und einen Stickstofflostanteil mit zytotoxischer Wirkung. Lange
war EMP Mittel der Wahl beim hormonrefraktären Prostatakarzinom, die kardialen
Nebenwirkungen haben es jedoch an Bedeutung verlieren lassen.
Mitoxantron:
Für Mitoxantron zeigte sich zwar kein Überlebensvorteil, gute Ergebnisse wurden
jedoch
in
der
Schmerzpalliation
beim
symptomatischen
hormonrefraktären
Prostatakarzinom gezeigt.
Taxane:
Docetaxel zeigte sowohl hinsichtlich des Überlebens als auch im Hinblick auf
Lebensqualität signifikante Vorteile gegenüber Mitoxantron und ist heute die StandardErstlinientherapie.
35
Einleitung
______________________________________________________________________
1.5.2.3 Strahlentherapie
Lokale Strahlentherapie wird nicht nur kurativ, sondern auch bei einem PSA-Rezidiv
(Grenzwert 0,2 ng/ml) nach radikaler Prostatektomie eingesetzt. Bei etwa einem Drittel
der Fälle kann der PSA-Wert langfristig unter die Nachweisgrenze abgesenkt werden.
Diese „salvage“ Therapie kann letztendlich auch noch kurativen Charakter haben.
1.5.2.4 Supportiv- und Schmerztherapie
Supportivmaßnahmen können durch das Auftreten von Komplikationen notwendig
werden.
Eine subvesikale Obstruktion durch verdrängendes Wachstum kann durch eine
suprapubische Duaerkathetereinlage versorgt werden, im Verlauf kommt eine
medikamentöse Androgendeprivation oder die transurethrale Elektroresektion in
Betracht. Bei Rektumkompression muss häufig ein doppelläufiger Anus praeter
angelegt werden. Eine Harnleiterobstruktion erfordert die Einlage von Stents oder eine
extravesikale Ureterneozystostomie, bei weiter proximal liegender Stenose eine PsoasHitch-Plastik.
Das Prostatakarzinom metastasiert in 75% der metastasierten Fälle ossär. Dadurch
können Komplikationen wie Rückenmarkskompression oder pathologische Frakturen
entstehen, evt. auch durch lang andauernde Androgendeprivation bedingt, die eine
Osteoporose begünstigt. Die symptomatische Behandlung umfasst Bettruhe, die Gabe
von Bisphosphonaten, Radiatio schmerzhafter Knochenmetastasen oder das Tragen
eines Korsetts.
Das Schmerzniveau wird mit Hilfe von Schmerzscores oder visuellen Skalen ermittelt.
Die Schmerztherapie erfolgt nach dem Stufenschema der WHO. Die Stufe 1 besteht aus
einem Nichtopioid und einem Koanalgetikum, zu Stufe 2 wird ein schwaches Opioid
hinzugenommen, zur Stufe 3 ein starkes Opioid.
36
Einleitung
______________________________________________________________________
1.6 Prognose des Prostatakarzinoms
Es können drei Kategorien von prognostischen Faktoren unterschieden werden.
• patientenbezogene
Faktoren
wie
Alter,
sozioökonomischer
Status,
Allgemeinzustand und Komorbidität.
• tumorbezogene Faktoren wie Grade, Schnittrandstatus, Kapselpenetration,
Samenblaseninfiltration, PSA-Wert und Vorliegen von Metastasen.
•
behandlungsbezogene Prognosefaktoren
In der Praxis spielt das klinische Stadium und das Gleason - Grading neben der
Komorbidität immer noch die größte Rolle (Altwein and Luboldt 1999).
Im genaueren Hinblick auf die Rolle der Lymphknotenmetastasen hat sich in neueren
Untersuchungen gezeigt, dass nicht nur die Anzahl der Metastasen (Briganti, Karnes et
al. 2009), sondern auch die Anzahl der entfernten Lymphknoten (Heidenreich, Ohlmann
et al. 2007) und die Größe der größten Metastase (Fleischmann, Schobinger et al. 2008)
direkt mit dem krankheitsspezifischen Überleben
korrelieren.
37
Fragestellung
______________________________________________________________________
2 Fragestellung
Dass der Lymphknotenstatus beim Prostatakarzinom ein wichtiger prognostischer
Parameter ist, ist bekannt und wurde in zahlreichen Untersuchungen bestätigt. Anhand
des
im
folgenden
Abschnitt
beschriebenen
Patientenkollektivs
des
Universitätsklinikums Marburg soll nicht nur diese Tatsache bestätigt werden, vielmehr
sollen die nachfolgend beschriebenen weitergehenden Fragestellungen genauer
untersucht werden.
1. Welche der erhobenen präoperativen Parameter sind prädiktiv für eine
Lymphknotenmetastasierung?
2. Welchen Einfluss hat der Lymphknotenstatus auf
- Gesamtüberleben?
- Rezidivfreiem Überleben?
- Zeit bis zum Auftreten eines Rezidivs?
- Karzinomspezifischer Mortalität?
3. Welchen Einfluss auf diese Parameter haben
- Zahl der entnommenen Lymphknoten?
- Die Lymphknotendichte (Anteil tumorbefallene / entnommene LK in %)
- Das Vorhandensein von extranodalem Tumorwachstum?
4. Haben Patienten mit Lymphknotenmetastasen ein schlechteres
Outcome im Hinblick auf die Kontinenz?
38
Patienten und Methoden
______________________________________________________________________
3 Patienten und Methoden
3.1 Patientenkollektiv
Die vorliegende Arbeit basiert auf dem Patientengut der Urologischen Klinik des
Universitätsklinikums Marburg. Es wurden die Daten von 913 Patienten retrospektiv
erhoben und analysiert.
Alle 913 Patienten unterzogen sich zwischen dem 06.01.1999 und dem 28.12.2006 einer
radikalen Prostatektomie bei Prostatakarzinom.
Die radikale Prostatektomie wurde bei allen Patienten über einen retropubischen
Zugang durchgeführt.
Die Indikationsstellung entspricht den gängigen Ein- bzw. Ausschlusskriterien für die
radikale Prostatektomie:
1. klinisches T1- oder T2- Stadium
(Einschränkung: 1 Patient wurde im T4-Stadium, 3 Patienten im T3-Stadium
prostatektomiert. 455 Patienten wurden klinisch als T2 klassifiziert, 442
Patienten als T1).
2. Ausschluss von Fernmetastasen (negatives Knochenszintigramm)
3. Operabilität
4. Patientenwunsch
5. Lebenserwartung >10 Jahre
3.1.1 Alter
Das mittlere Alter des Patientenguts zum Zeitpunkt der Operation betrug 65,2 Jahre.
Der jüngste Patient war 32, der Älteste 79 Jahre alt.
39
Patienten und Methoden
______________________________________________________________________
400
300
200
100
Std.abw . = 6,27
Mittel = 65,2
N = 907,00
0
30,0
40,0
35,0
50,0
45,0
60,0
55,0
70,0
65,0
80,0
75,0
Alter zum Operationszeitpunkt
Abb. 15: Altersverteilung des Patientengutes
3.2 Datenerhebung
3.2.1 Patientenakten
Zunächst wurden folgende Variablen von allen 913 Patienten aus den Krankenakten
erfasst:
• Präoperative Untersuchungsbefunde
• OP-Bericht
• Patientenunterlagen des stationären Aufenthalts
• Histopathologische Originalbefunde
40
Patienten und Methoden
______________________________________________________________________
Name
Neoadjuvante Therapie ja / nein
Residualtumor in situ ja / nein
Geburtsdatum
Adjuvante Therapie ja / nein
Postoperativer Gleason-Score
OP-Datum
Klinisches Stadium
Anzahl der entnommenen
Lymphknoten
Alter
PSA bei Erstmessung
Anzahl der metastasierten
Lymphknoten
Telefonnummer
PSA präoperativ
Adresse
Anzahl
der
Stanzbiopsien
Einweisender Arzt
Gleason-Score der Biopsie
pAVK, Hypertonie, Rauchen
Größe
Pathologisches Stadium
Anzahl der benötigten Vorlagen
pro Tag
Gewicht
Invasion des
Lymphgefäßsystems ja / nein
Anzahl der Vorlagen nach Reha
Vaskuläre Infiltration ja / nein
Nervschonend operiert ja/nein
BMI
Primärtherapie
entnommenen
Extranodales
Tumorwachstum ja / nein
Risikofaktoren:
Diabetes
mellitus, KHK,
Tab. 2: Zunächst erfasste Patientenvariablen
Diese Daten wurden zur Erstellung einer Datenbank mit dem Statistikprogramm SPSS
verwendet. Rot hervorgehoben sind die präoperativen Parameter, die mit einer
Lymphknotenmetastasierung korreliert wurden. Blau markiert wurden diejenigen
Faktoren, für die ein möglicher Einfluss auf die untersuchten Endpunkte untersucht
wurde.
3.2.2 Fragebogen
Ein erstes Follow-Up wurde im Rahmen der routinemäßigen Tumornachsorge und
Datenerhebung im Frühjahr 2007 durchgeführt.
Hierzu wurde ein Fragebogen erstellt (siehe Anhang)
41
Patienten und Methoden
______________________________________________________________________
Der Anteil an beantworteten Fragebögen lag mit 757 von Rücksendungen von 913
Patienten bei 82,91%.
Folgende Variablen wurden der SPSS-Datenbank zugefügt:
Survival ja/nein
Rezidiv ja/nein
Kontinenzzufriedenheit
Anzahl der benötigten Vorlagen
pro Tag 2007
Tab. 3: Erfasste Patientendaten Follow-up I
3.2.3 Telefon-Interview
Im Juni 2007 wurde bei allen Patienten eine zweite Follow-Up Runde per TelefonInterview durchgeführt, um die Rücklaufquote und Datenqualität zu verbessern. 588
Patienten wurden telefonisch erreicht. 21 Patienten waren zu diesem Zeitpunkt
verstorben. Der mittlere Nachbeobachtungszeitraum beträgt somit 51 Monate.
Folgende Variablen wurden der SPSS-Datenbank zugefügt:
Monate Überlebenszeit
Prostatakarzinomspezifischer Tod ja/nein
Monate bis zum Auftreten des Rezidivs
Art des Rezidivs
Behandlung des Rezidivs
Tab. 4: Erfasste Patientendaten Follow-up II
42
Patienten und Methoden
______________________________________________________________________
Das Auftreten eines Rezidivs wurde eingeteilt in biochemisches Rezidiv bzw. PSAProgress, hierbei wurde der Cut-off-Wert entsprechend den nationalen und
internationalen Empfehlungen bei 0,4 ng/ml festgelegt, weiterhin wurden Lokalrezidive,
Lymphknotenmetastasen und Fernmetastasen registriert.
3.3 Statistische Analyse
Die statistische Analyse erfolgte mittels der Software SPSS.
Im Ergebnisteil werden sowohl ausgewählte Patientendaten univariat deskriptiv als auch
vergleichende Statistiken dargestellt. Ein Hauptaugenmerk liegt auf dem Vergleich
hinsichtlich verschiedener Parameter der 99 Patienten mit Lymphknotenmetastasen mit
den Patienten ohne Metastasen.
Hierzu wurden Häufigkeitstabellen und Kreuztabellen erstellt. Signifikanztests
beinhalten den Chi-Quadrat-Test für kodierte Variablen und den Mann-Whitney-Test
für stetige Variablen. Zusätzlich wurden einfache bivariate Korrelationen erstellt.
Ein Signifikanzniveau von p <0,05 musste vorliegen, um die Ergebnisse statistisch als
zufallsunabhängig und somit als signifikant zu betrachten, bei einem p-Wert von < 0,1
liegt ein statistischer Trend vor. Für die prognostischen Endpunkte Gesamtüberleben
und
rezidivfreies
Überleben
Lymphknotenstatus,
wurden
in
Lymphknotendichte,
Abhängigkeit
Vorhandensein
von
Parametern
von
wie
extranodalem
Tumorwachstum und Anzahl der entnommenen Lymphknoten Kaplan-Meier-Kurven
erstellt.
Für
die
signifikanten
präoperativen
Parameter,
die
eine
Lymphknotenmetastasierung vorhersagen könnten, wurde eine Regressionsanalyse
durchgeführt.
43
Ergebnisse
______________________________________________________________________
4 Ergebnisse
4.1 Präoperative Parameter
4.1.1 Klinisches Stadium
Von den insgesamt 913 Patienten befanden sich 443 Patienten (48,5%) im klinischen
Stadium cT1 und 456 Patienten (49,9%) im klinischen Stadium cT2. Auf das Stadium
cT3 entfielen 3 Patienten, auf das Stadium cT4 1 Patient. Von zehn Patienten fehlten die
Daten.
Lymphknotenmetastasen n
0
klinisches
T-Stadium bei
Erstdiagnose
des PCa
1
2
3
4
cT1
390
19
5
1
0
cT2
371
32
16
7
4
cT3
1
1
1
0
0
cT4
0
0
0
1
0
762
52
22
9
4
Gesamt
Lymphknotenmetastasen n
5
klinisches
T-Stadium bei
Erstdiagnose
des PCa
cT2
Gesamt
6
7
8
10
15
cT1
1
0
1
0
1
1
2
1
0
1
0
0
3
1
1
1
1
1
Tab. 5: Kreuztabelle klinisches Stadium und Lymphknotenmetastasen
Der Tabelle ist zu entnehmen, dass im klinischen Stadium cT1 bei 29 Patienten
Lymphknotenmetastasen vorlagen, im klinischen Stadium cT2 bei 63 Patienten. Im
klinischen Stadium cT3 hatten zwei von drei Patienten Lymphknotenmetastasen, der
eine Patient im cT4-Stadium hatte ebenfalls positive Lymphknoten.
44
Ergebnisse
______________________________________________________________________
Chi-Quadrat
Df
klinisches TStadium bei
Erstdiagnose
des PCa
1763,004
Asymptotische Signifikanz
histopathol. NStadium
1170,445
5
2
,000
,000
Tab. 6: Chi-Quadrat-Signifikanztest klinisches T-Stadium und Lymphknotenstatus
Korrelation nach Pearson
1
klinisches
T-Stadium bei
Erstdiagnose
des PCa
,142(**)
Signifikanz (2-seitig)
.
,000
histopathol.
N-Stadium
histopathol. N-Stadium
N
klinisches T-Stadium bei
Erstdiagnose des PCa
907
905
,142(**)
1
Signifikanz (2-seitig)
,000
.
N
905
908
Korrelation nach Pearson
** Die Korrelation ist auf dem Niveau von 0,01 (2-seitig) signifikant.
Tab. 7: Korrelation klinisches T-Stadium Lymphknotenstatus
Der Chi-Quadrat-Signifikanztest zeigt, dass das klinische Stadium mit dem
Lymphknotenstatus signifikant (p<0,01) korreliert.
Auch die einfache Korrelation bringt dasselbe Ergebnis, das klinische Stadium
korreliert mit dem Auftreten von Lymphknotenmetastasen in diesem Patientenkollektiv
zweiseitig auf dem Niveau von 0,01.
4.1.2 Präoperativer PSA-Wert
Einen präoperativen PSA-Wert von 0-4 ng/ml hatten 123 Patienten, einen Wert
zwischen 4 und 10 ng/ml 432 Patienten und einen Wert von über 10 ng/ ml 342
Patienten.
Insgesamt beträgt der mittlere präoperativ PSA-Wert 11,85 ng/ml, der geringste
gemessene Wert beträgt 0,01 ng/ml, der maximale Wert 217 ng/ml.
45
Ergebnisse
______________________________________________________________________
120
N
pN0
113
91,1
91,9
pN1
4
3,2
3,3
pNX
6
4,8
4,9
123
99,2
100,0
1
,8
124
100,0
Gesam
80
60
40
Fehlen
Gesamt
100
Häufigkeit
Gültig
Prozent
Gültige
Prozent
20
0
pN0
pN1
pNX
histopathol. N-Stadium
Tab. 8: Häufigkeit von Lymphknotenmetastasen bei präoperativem PSA-Wert
von 0-4 ng/ml.
500
Prozent
Gültige
Prozente
400
385
89,1
89,1
300
33
7,6
7,6
14
3,2
3,2
Gültig
pN0
pN1
pNX
Ges.
432
100,0
100,0
200
Häufigkeit
n
100
0
pN0
pN1
pNX
histopathol. N-Stadium
Tab. 9: Häufigkeit von Lymphknotenmetastasen bei präoperativem PSA-Wert von
4-10 ng/ml.
300
n
Gültig
Prozent
Gültige
Prozent
pN0
278
81,0
81,3
pN1
62
18,1
18,1
pNX
2
,6
,6
Ges.
342
99,7
100,0
1
,3
343
100,0
200
Fehlen
Gesamt
Häufigkeit
100
0
pN0
pN1
pNX
histopathol. N-Stadium
Tab. 10: Häufigkeit von Lymphknotenmetastasen bei präoperativem PSA-Wert
von mehr als 10 ng/ml
46
Ergebnisse
______________________________________________________________________
Bei einem PSA-Wert von 0-4 ng/ml hatten vier von 123 Patienten (3,3%)
Lymphknotenmetastasen. 33 der 432 Patienten (7,4%) mit einem PSA-Wert zwischen 4
und 10 ng/ml hatten Lymphknotenmetastasen. Mir einem präoperativen PSA-Wert von
über 10 ng/ml war das Risiko einer Lymphknotenmetastasierung mit 18,1% oder 62 von
342 Patienten signifikant höher.
PSA präoperativ
Mann-Whitney-U
24945,000
Wilcoxon-W
343746,000
Z
-5,987
Asymptotische Signifikanz (2-seitig)
,000
a Gruppenvariable: histopathol. N-Stadium
Tab. 11: Mann-Whitney-Signifikanztest präoperativer PSA-Wert
und Lymphknotenstatus
PSA
präoperativ
PSA präoperativ
Korrelation nach Pearson
1
histopathol.
N-Stadium
,226(**)
Signifikanz (2-seitig)
.
,000
N
histopathol. N-Stadium
899
897
,226(**)
1
Signifikanz (2-seitig)
,000
.
N
897
907
Korrelation nach Pearson
** Die Korrelation ist auf dem Niveau von 0,01 (2-seitig) signifikant.
Tab. 12: Korrelation präoperativer PSA-Wert und Lymphknotenstatus
Der Mann-Whitney-Signifikanztest zeigt, dass der präoperative PSA-Wert mit dem
Lymphknotenstatus signifikant (p<0,01) korreliert.
Auch die einfache Korrelation bringt dasselbe Ergebnis, der präoperative PSA-Wert
korreliert mit dem Auftreten von Lymphknotenmetastasen in diesem Patientenkollektiv
zweiseitig auf dem Signifikanzniveau von 0,01.
47
Ergebnisse
______________________________________________________________________
4.1.3 Gleason –Score
Bei 614 Patienten liegt der Gleason-Score der Biopsie zwischen 2 und 6. 149 der
Patienten haben einen Gleason-Score von 7. Einen Gleason-Score von 8 bis 10 haben
65 Patienten. Der Parameter liegt bei 828 Patienten vor, bei 85 fehlt er.
600
Prozent
Gültige
Prozent
pN0
556
90,6
90,8
pN1
36
5,9
5,9
pNX
20
3,3
3,3
Ges.
612
99,7
100,0
2
,3
n
500
400
300
200
Fehlen
Gesamt
614
Häufigkeit
Gültig
100,0
100
0
pN0
pN1
pNX
histopathol. N-Stadium
Tab. 13: Häufigkeit von Lymphknotenmetastasen bei Gleason-Scores der Biopsie
von 2 bis 6.
140
Prozent
Gültige
Prozent
116
77,9
78,4
30
20,1
20,3
2
1,3
1,4
148
99,3
100,0
1
,7
149
100,0
n
pN0
pN1
pNX
Ges.
Fehlen
Gesamt
100
80
60
40
Häufigkeit
Gültig
120
20
0
pN0
pN1
pNX
histopathol. N-Stadium
Tab. 14: Häufigkeit von Lymphknotenmetastasen bei Gleason-Score der Biopsie
von 7.
48
Ergebnisse
______________________________________________________________________
50
40
Prozent
Gültige
Prozent
42
64,6
64,6
23
35,4
35,4
65
100,0
100,0
n
Gültig
30
pN0
20
Gesa
mt
Häufigkeit
pN1
10
0
pN0
pN1
histopathol. N-Stadium
Tab. 15: Häufigkeit von Lymphknotenmetastasen bei Gleason-Scores der Biopsie
von 8 bis 10.
Bei
einem
Gleason-Score von
2-6
hatten
36
von
612 Patienten
(5,9%)
Lymphknotenmetastasen. 30 der 148 Patienten (20,3%) mit einem Gleason-Score von 7
hatten Lymphknotenmetastasen. Mit einem Gleason-Score von 8 bis 10 war das Risiko
einer Lymphknotenmetastasierung mit 35,4% oder 23 von 65 Patienten deutlich höher.
präoperative Gleason-Summe
Mann-Whitney-U
Wilcoxon-W
Z
17997,500
289950,500
-7,216
Asymptotische Signifikanz (2-seitig)
,000
a Gruppenvariable: histopathol. N-Stadium
Tab. 16 : Mann-Whitney-Signifikanztest : Gleason-Score der Biopsie und
Lymphknotenstatus
49
Ergebnisse
______________________________________________________________________
Korrelation nach Pearson
1
präoperative
GleasonSumme
,249(**)
Signifikanz (2-seitig)
.
,000
histopathol.
N-Stadium
histopathol. N-Stadium
N
präoperative GleasonSumme
907
826
,249(**)
1
Signifikanz (2-seitig)
,000
.
N
826
829
Korrelation nach Pearson
** Die Korrelation ist auf dem Niveau von 0,01 (2-seitig) signifikant.
Tab. 17: Korrelation Gleason-Score der Biopsie und Lymphknotenstatus
Der Mann-Whitney-Signifikanztest zeigt, dass der präoperative Gleason-Score mit dem
Lymphknotenstatus signifikant (p<0,01) korreliert.
Auch die einfache Korrelation bringt dasselbe Ergebnis, der präoperative Gleason-Score
korreliert mit dem Auftreten von Lymphknotenmetastasen in diesem Patientenkollektiv
zweiseitig auf dem Niveau von 0,01.
4.2 Regressionsanalyse
In Folgenden werden die bisher besprochenen präoperativen Parameter in einem
multivariaten Modell als Prädiktoren für das Auftreten von Lymphknotenmetastasen
getestet. In der univariaten Analyse wurde gezeigt, dass jeder dieser Werte signifikant
mit dem Lymphknotenstatus zusammenhängt. Die abhängige Variable ist das
pathologische N-Stadium, die drei unabhängigen Variablen sind nachfolgend genannt.
Aufgenommene Variablen
präoperative Gleason-Summe,
PSA präoperativ,
klinisches T-Stadium bei Erstdiagnose
50
Ergebnisse
______________________________________________________________________
MoDell
1
R
RQuadra
Korrigiertes RQuadrat
Standardfehler
des
Schätz
ers
,135
,131
,29009
,367(a)
Änderungsstatistiken
Änderun
in RQuadrat
Änderung
in F
,135
42,279
df1
Änderung in
Signifikanz von
F
df2
3
816
,000
a Einflußvariablen : (Konstante), präoperative Gleason-Summe, PSA präoperativ, klinisches T-Stadium
b Abhängige Variable: pN1
Tab. 18: Vorhersagekraft: Modellzusammenfassung mit Darstellung des
Bestimmtheitsmaßes R-Quadrat
Modell
1
QuadratSumme
Regression
Residuen
Gesamt
Mittel der
Quadrate
df
10,673
3
3,558
68,667
816
,084
79,340
819
F
Signifikanz
42,279
,000(a)
a Einflußvariablen : (Konstante), präoperative Gleason-Summe, PSA präoperativ, klinisches T-Stadium
b Abhängige Variable: pN1
Tab. 19: F-Test: statistische Absicherung des Bestimmtheitsmaßes R-Quadrat
Nicht
standardisierte
Koeffizienten
Modell
1
(Konstante)
klinisches TStadium
PSA
präoperativ
präoperative
GleasonSumme
a Abhängige Variable: pN1
B
-,336
Standar
dfehler
Standardisierte
Koeffizienten
Beta
,050
95%Konfidenzintervall für
B
T
Signifikanz
Untergren
ze
Obergren
ze
-6,742
,000
-,434
-,238
,070
,019
,121
3,680
,000
,033
,108
,007
,001
,238
7,228
,000
,005
,009
,046
,008
,198
5,963
,000
,031
,061
Tab. 20: Koeffizienten und Signifikanzen
51
Ergebnisse
______________________________________________________________________
Signifikanz liegt bei einem Wert von p < 0,05 vor. Sowohl das klinische Stadium, als
auch der präoperative PSA-Wert und die Glesaon-Summe der Biopsie korrelieren in der
Regressionsanalyse mit einem p-Wert < 0,01 im vorliegenden Patientengut
hochsignifikant
und
unabhängig
voneinander
mit
dem
Auftreten
von
Lymphknotenmetastasen.
52
Ergebnisse
______________________________________________________________________
4.3 Lymphknotenstatus
841 der insgesamt 913 Patienten erhielten eine Lymphadenektomie.
Bei 99, also 10,84% der Patienten, die eine Lymphadenektomie erhielten, wurden
Lymphknotenmetastasen (N1) festgestellt, bei 95 dieser 99 ist die Anzahl der
metastasierten Lymphknoten bekannt.
Im Mittel wurden 15,67 Lymphknoten bei der pelvinen Lymphadenektomie im Rahmen
der radikalen
Prostatektomie entfernt.
Der
Maximalwert
sind 44
entfernte
Lymphknoten, bei einem Patienten wurde nur einer entfernt. Von 59 der 913 Patienten
fehlt der Parameter, bei 13 Patienten wurde keine Lymphadenektomie durchgeführt.
Häufigkeit
Gültig
Fehlend
Gesamt
0
1
2
3
4
5
6
7
8
10
15
Gesamt
System
Prozent
767
52
22
9
4
3
1
1
1
1
1
862
51
913
84,0
5,7
2,4
1,0
,4
,3
,1
,1
,1
,1
,1
94,4
5,6
100,0
Gültige Prozente
89,0
6,0
2,6
1,0
,5
,3
,1
,1
,1
,1
,1
100,0
Tab. 21: Anzahl der Lymphknotenmetastasen
Fast die Hälfte dieser Patienten (6,0%) hatte eine solitäre Lymphknotenmetastase. Der
Maximalwert liegt bei 15 metastasierten von 30 entnommenen Lymphknoten.
53
Ergebnisse
______________________________________________________________________
histopathol. N-Stadium
Adjuvante
Androgogen
Ablation
pN0
667
Nein
Anzahl
Medikamentös
% von
histopathol. NStadium
Anzahl
Operativ
% von
histopathol. NStadium
Anzahl
Radiatio
% von
histopathol. NStadium
Anzahl
Med+Rad
% von
histopathol. NStadium
Anzahl
% von
histopathol. NStadium
Anzahl
Gesamt
% von
histopathol. NStadium
pN1
Gesamt
pNX
9
20
696
85,2%
9,2%
90,9%
77,1%
30
62
1
93
3,8%
63,3%
4,5%
10,3%
12
25
0
37
1,5%
25,5%
,0%
4,1%
73
2
1
76
9,3%
2,0%
4,5%
8,4%
1
0
0
1
,1%
,0%
,0%
,1%
783
98
22
903
100,0%
100,0%
100,0%
100,0%
Tab. 22: Kreuztabelle adjuvante Androgenablation und Lymphknotenstatus
Insgesamt wurden 89 Patienten mit Lymphknotenmetastasen adjuvant behandelt, sieben
Patienten bekamen keine adjuvante Behandlung. Mit 62 medikamentös behandelten
Patienten stellen diese die größte Gruppe, 25 wurden durch bilaterale Orchiektomie
behandelt, zwei wurden adjuvant bestrahlt.
Häufigkeit
Gültig
Fehlend
Prozent
Gültige Prozente
0
69
69,7
1
23
23,2
25,0
Gesamt
92
92,9
100,0
System
Gesamt
7
7,1
99
100,0
75,0
Tab. 23: extranodales Tumorwachstum
Extranodales
Tumorwachstum
wurde
bei
23
der
99
Patienten
mit
Lymphknotenmetastasen festgestellt. Bei 13 Patienten konnte bei einem solitären
Lymphknoten extranodales Wachstum gezeigt werden, acht Patienten hatten zwei
54
Ergebnisse
______________________________________________________________________
metastasierte Lymphknoten mit kapselüberschreitendem Wachstum, jeweils ein Patient
zeigte selbiges in fünf bzw. sieben Lymphknoten.
Häufigkeit
Gültig
nein
Prozent
881
ja
Gesamt
Fehlend
97,1
26
2,8
2,9
907
99,3
100,0
System
Gesamt
Gültige Prozente
96,5
6
,7
913
100,0
Tab. 24: Infiltration des Lymphgefäßsystems
Bei
26
Patienten
wurde
im
pathologischen
Bericht
eine
Infiltration
des
Lymphgefäßsystems beschrieben. 881 Patienten waren hiervon nicht betroffen, bei
sechs Patienten fehlten die Daten. Die niedrige Rate an L1 in obiger Tabelle ist darauf
zurückzuführen, dass eine Lymphgefäßinfiltration in den ersten Jahren der Analyse
noch nicht beschrieben wurde. Erst ab 2004/2005 wurde seitens der Pathologie eine
Lymphgefäßinfiltration regelhaft untersucht und in den Berichten vermerkt.
4.4 Korrelation
Lymphknotenstatus
&
prognostische
Endpunkte
4.4.1 Gesamtüberleben
Häufigkeit
Gültig
Fehlend
Gesamt
nein
ja
Gesamt
System
22
757
779
134
913
Prozent
2,4
82,9
85,3
14,7
100,0
Gültige Prozente
2,8
97,2
100,0
Tab. 25: Gesamtüberleben des gesamten Patientengutes
55
Ergebnisse
______________________________________________________________________
Von 913 Patienten starben bis zum Nachbeobachtungszeitpunkt im Juni 2007 insgesamt
22 an verschiedenen Ursachen. 757 Patienten lebten, von 134 konnten die Daten nicht
erhoben werden.
N
Minimum
Maximum
Standardab
Weichung
Mittelwert
Zeit in Monaten
22
0
88
39,64
22,088
_______________________________________________________________________
Tab. 26: Deskriptive Statistik der Überlebenszeit in Monaten der gestorbenen Patienten
Die mittlere Überlebenszeit der 22 gestorbenen Patienten betrug 39,64 Monate nach
radikaler Prostatektomie.
histopathol. N-Stadium
pN0
SURVIVAL
nein
Anzahl
Ja
% von
histopathol.
N-Stadium
Anzahl
% von
histopathol.
N-Stadium
Anzahl
Gesamt
% von
histopathol.
N-Stadium
pN1
Gesamt
pNX
18
4
0
22
2,7%
4,7%
,0%
2,8%
651
82
19
752
97,3%
95,3%
100,0%
97,2%
669
86
19
774
100,0%
100,0%
100,0%
100,0%
Tab. 27 : Kreuztabelle Überleben und Lymphknotenmetastasen
Von den 95 Patienten mit Lymphknotenmetastasen waren von 86 die Daten zum
Überleben verfügbar. 4 dieser Patienten waren zum Nachbeobachtungszeitpunkt im Juni
2007 nicht mehr am Leben.
N
Minimum
Maximum
Mittelwert
Standardab
Weichung
Zeit in Monaten
4
6
44
31,00
17,166
_______________________________________________________________________
Tab. 28: Deskriptive Statistik der Überlebenszeit von Patienten mit
Lymphknotenmetastasen
Von vier der gestorbenen Patienten mit Lymphknotenmetastasen waren Daten zur
Überlebenszeit verfügbar. Im Mittel überlebten diese vier Patienten 31 Monate nach
radikaler Prostatektomie.
56
Ergebnisse
______________________________________________________________________
ÜBERLEBEN
Nein
Lymphknotenmetastasen n
1
Anzahl
% von
Lymphknotenmetastasen n
Gesamt
Ja
1
44
45
2,2%
97,8%
100,0%
__________________________________________________________________________________
Tab. 29: Kreuztabelle Überleben und solitäre Lymphknotenmetastase
Ein Patient von 45 (2,2%) mit solitärer Lymphknotenmetastase ist gestorben. Dieser
starb 40 Monate nach radikaler Prostatektomie
ÜBERLEBEN
Nein
N met. >= 2
Anzahl
% von n met
>= 2
Gesamt
ja
3
34
37
8,1%
91,9%
100,0%
________________________________________________________________________________
Tab.30: Kreuztabelle Überleben und zwei oder mehr Lymphknotenmetastasen
Drei Patienten von 37 (8,1%) mit zwei oder mehr Lymphknotenmetastasen sind
gestorben. Diese starben im Mittel 28 Monate nach radikaler Prostatektomie.
ÜBERLEBEN
Nein
histopathol.
N-Stadium
Gesamt
pN0
Anzahl
pN1
% von
histopathol.
N-Stadium
Anzahl
% von
histopathol.
N-Stadium
Anzahl
% von
histopathol.
N-Stadium
Gesamt
Ja
18
670
688
2,6%
97,4%
100,0%
4
82
86
4,7%
95,3%
100,0%
22
752
774
2,8%
97,2%
100,0%
Tab. 31: Kreuztabelle Gesamtüberleben und Lymphknotenstatus
57
Ergebnisse
______________________________________________________________________
4.4.1.1 Kaplan-Meier-Kurve Gesamtüberleben und Lymphknotenstatus
1,01
1,00
,99
N-Stadium
,98
pNX
Kum. Überleben
pNX-zensiert
,97
pN1
pN1-zensiert
,96
pN0
,95
pN0-zensiert
-20
0
20
40
60
80
100 120
Zeit in Monaten
Total
PN
PN
PN
pN0
pN1
pNX
Gesamt
Statistik
Log Rank
1,69
Events
Zensiert
669
86
19
18
4
0
651
82
19
774
22
752
df
2
Signifikanz
,4302
Abb. 16: Kaplan-Meier-Kurve Gesamtüberleben und Lymphknotenstatus
Aus obiger Kreuztabelle und der Kaplan-Meier-Kurve zum Überleben in Abhängigkeit
vom Lymphknotenstatus ist zu entnehmen, dass bei vier Todesfällen unter den
58
Ergebnisse
______________________________________________________________________
lymphknotenpositiven Patienten 82 Patienten überlebt haben. Unter den Patienten ohne
Lymphknotenmetastasen beträgt der Anteil der Todesfälle 18 von 669 Patienten.
Entsprechend ist der Zusammenhang im vorliegenden Patientenkollektiv und bei
vorhandenem Nachbeobachtungszeitraum nicht signifikant (p=0,43).
4.4.2 Rezidivfreies Überleben
Bei 95 Patienten trat bis zum Nachbeobachtungszeitpunkt im Juni 2007 ein Rezidiv auf.
Mit 84 Fällen (88,4%) war das alleinige, biochemische Rezidiv, definiert durch einen
PSA-Anstieg auf über 0,4 ng/ml, am häufigsten. In 8 Fällen (8,4%) wurde ein
Lokalrezidiv festgestellt, 3 Patienten (3,2%) fielen erst durch eine Fernmetastase auf.
Häufigkeit
Gültig
nein
Gültige Prozente
684
74,9
87,8
95
10,4
12,2
Gesamt
779
85,3
100,0
System
134
14,7
913
100,0
ja
Fehlend
Prozent
Gesamt
Tab. 32: Rezidivhäufigkeit
lokal
8,4%
Fernmetastase
3,2%
PSA nicht lok.
88,4%
Abb. 17: Kreisdiagramm der Häufigkeiten der verschiedenen Manifestationen eines
Rezidivs im vorliegenden Patientengut
59
Ergebnisse
______________________________________________________________________
histopathol. N-Stadium
REZIDIV
nein
Anzahl
ja
% von
histopathol.
N-Stadium
Anzahl
% von
histopathol.
N-Stadium
Anzahl
Gesamt
% von
histopathol.
N-Stadium
pN0
591
pN1
Gesamt
pNX
69
19
679
88,3%
80,2%
100,0%
87,7%
78
17
0
95
11,7%
19,8%
,0%
12,3%
669
86
19
774
100,0%
100,0%
100,0%
100,0%
Tab. 33: Kreuztabelle Lymphknotenmetastasen und Auftreten eines Rezidivs
Bei 93 von 95 Patienten mit Rezidiv war der Lymphknotenstatus bekannt. Von 669
Patienten
ohne
Lymphknotenmetastasen
entwickelten
bis
zum
Nachbeobachtungszeitpunkt 78 Patienten (11,6%) ein Rezidiv. Von den 45 Patienten
mit einer solitären Lymphknotenmetastase entwickelte sich bei 11 (24,4%) ein Rezidiv,
bei den 37 Patienten mit zwei oder mehr Lymphknotenmetatsasen waren es sechs
Patienten (16,2%).
60
Ergebnisse
______________________________________________________________________
4.4.2.1 Kaplan-Meier-Kurve Rezidivfreiheit und Lymphknotenstatus
1,1
1,0
N-Stadium
Kum. Rezidivfreiheit
pNX
pNX-zensiert
,9
pN1
pN1-zensiert
pN0
pN0-zensiert
,8
0
20
40
60
80
100
120
Zeit in Monaten
PN
PN
PN
pN0
pN1
pNX
Gesamt
Statistik
Log Rank
6,15
Total
Events
665
84
19
74
15
0
591
69
19
768
89
679
df
2
Zensiert
Signifikanz
,0462
Abb. 18: Kaplan-Meier-Kurve Rezidivfreiheit und Lymphknotenstatus
Aus obiger Kreuztabelle und der Kaplan-Meier-Kurve zur Rezidivhäufigkeit in
Abhängigkeit vom Lymphknotenstatus ist zu entnehmen, dass bei 15 Rezidivfällen
unter den lymphknotenpositiven Patienten 69 Patienten rezidivfrei überlebt haben.
61
Ergebnisse
______________________________________________________________________
Unter den Patienten ohne Lymphknotenmetastasen beträgt der Anteil von Rezidivfällen
74 von 665 Patienten. Entsprechend ist der Zusammenhang als signifikant (p=0,046)
einzustufen.
4.4.3 Rezidivfreie Zeit
Standardab
weichung
Zeit in Monaten
89
1
92
33,65
20,810
_______________________________________________________________________
N
Minimum
Maximum
Mittelwert
Tab. 34: Deskriptive Statistik der Zeit in Monaten bis zum Auftreten eines Rezidivs
Von 89 der 95 Patienten, bei denen ein Rezidiv auftrat, ist die Zeit in Monaten zwischen
radikaler Prostatektomie und Auftreten des Rezidivs bekannt. Das längste rezidivfreie
Intervall beträgt bei einem Patienten 92 Monate, das kürzeste einen Monat. Im Mittel
betrug die Zeit bis zum Auftreten eines Rezidivs 33,65 Monate.
histopathol. N-Stadium
pN0
REZIDIV
ja
Anzahl
% von
REZIDIV
Anzahl
Gesamt
% von
REZIDIV
Gesamt
pN1
25
7
32
78,1%
21,9%
100,0%
25
7
32
78,1%
21,9%
100,0%
Tab. 35: Kreuztabelle Auftreten eines Rezidivs innerhalb 1 bis 24 Monate nach
radikaler Prostatektomie und Lymphknotenstatus
Bei 32 Patienten trat ein Rezidiv innerhalb der ersten zwei Jahre nach radikaler
Prostatektomie auf. 7 dieser Patienten (21,9%) hatten positive Lymphknoten.
histopathol. N-Stadium
pN0
REZIDIV
Gesamt
ja
Anzahl
% von
REZIDIV
Anzahl
% von
REZIDIV
Gesamt
pN1
29
5
34
85,3%
14,7%
100,0%
29
5
34
85,3%
14,7%
100,0%
Tab. 36: Kreuztabelle Auftreten eines Rezidivs innerhalb 24 bis 48 Monate nach
radikaler Prostatektomie und Lymphknotenstatus
62
Ergebnisse
______________________________________________________________________
Bei 34 Patienten trat ein Rezidiv zwischen zwei und vier Jahren nach radikaler
Prostatektomie auf. Fünf dieser Patienten (14,7%) hatten positive Lymphknoten.
histopathol. N-Stadium
pN0
REZIDIV
ja
Anzahl
% von
REZIDIV
Anzahl
Gesamt
% von
REZIDIV
Gesamt
pN1
14
3
17
82,4%
17,6%
100,0%
14
3
17
82,4%
17,6%
100,0%
Tab. 37: Kreuztabelle Auftreten eines Rezidivs innerhalb 48 bis 72 Monate nach
radikaler Prostatektomie und Lymphknotenstatus
Bei 17 Patienten trat ein Rezidiv zwischen vier und sechs Jahren nach radikaler
Prostatektomie auf. Drei dieser Patienten (17,6%) hatten positive Lymphknoten.
histopathol. N-Stadium
REZIDIV
Gesamt
nein
Anzahl
ja
% von
REZIDIV
Anzahl
% von
REZIDIV
Anzahl
% von
REZIDIV
pN0
591
pN1
Gesamt
pNX
69
19
679
87,0%
10,2%
2,8%
100,0%
6
0
0
6
100,0%
,0%
,0%
100,0%
597
69
19
685
87,2%
10,1%
2,8%
100,0%
Tab. 38: Kreuztabelle Auftreten eines Rezidivs 72 Monate oder mehr nach radikaler
Prostatektomie und Lymphknotenstatus
Bei sechs Patienten trat ein Rezidiv nach 72 Monaten oder mehr nach radikaler
Prostatektomie auf. Keiner dieser Patienten hatte positive Lymphknoten.
63
Ergebnisse
______________________________________________________________________
4.4.4 Karzinomspezifische Mortalität
Häufigkeit
Gültig
Nein
Gültige Prozente
777
85,1
99,7
2
,2
,3
Gesamt
779
85,3
100,0
System
134
14,7
913
100,0
Ja
Fehlend
Prozent
Gesamt
Tab. 39: Karzinomspezifische Mortalität
Zwei von 913 Patienten (0,3%) sind an ihrem Prostatakarzinom gestorben
SPEZ. MORTALITÄT
Nein
histopathol.
N-Stadium
Gesamt
pN0
Anzahl
pN1
% von
histopathol.
N-Stadium
Anzahl
% von
histopathol.
N-Stadium
Anzahl
% von
histopathol.
N-Stadium
Gesamt
Ja
688
0
688
100,0%
,0%
100,0%
84
2
86
97,7%
2,3%
100,0%
772
2
774
99,7%
,3%
100,0%
Tab. 40: Kreuztabelle karzinomspezifische Mortalität und Lymphknotenstatus
Beide Patienten, die spezifisch an ihrem Prostatakarzinom gestorben sind, hatten
Lymphknotenmetastasen. In einem Fall lag eine solitäre Lymphknotenmetastase vor in
dem anderen Fall zwei Lymphknotenmetastasen.
64
Ergebnisse
______________________________________________________________________
Wert
Chi-Quadrat nach
Pearson
Asymptotische
Signifikanz (2seitig)
df
16,041(b)
1
,000
Kontinuitätskorrektur(a)
8,287
1
,004
Likelihood-Quotient
8,831
1
,003
Exakter Test nach Fisher
Zusammenhang linearmit-linear
Exakte
Signifikanz
(2-seitig)
Exakte
Signifikanz
(1-seitig)
,012
16,021
Anzahl der gültigen Fälle
1
,012
,000
774
Tab. 41: Chi-Quadrat-Signifikanztest der Tabelle karzinomspezifische Mortalität und
Lymphknotenstatus
Der Tabelle ist zu entnehmen, dass die karzinomspezifische Mortalität im vorliegenden
Patientenkollektiv signifikant vom Lymphknotenstatus abhängt (p < 0,01). In der pN0Gruppe gab es bei 688 Patientenkeinen Fall von karzinomspezifischer Mortalität, in der
pN1-Gruppe gab es die einzigen zwei Fälle bei 86 Patienten (2,3%). Bei der mit zwei
Patienten sehr geringen Anzahl von Patienten, die spezifisch an ihrem Prostatakarzinom
gestorben sind, sind diese Zahlen allerdings nicht von hoher Aussagekraft.
Standardab
Minimum
Maximum
Mittelwert
Weichung
Zeit in Monaten
2
34
40
37,00
4,243
_______________________________________________________________________
N
Tab. 42: Deskriptive Statistik der Überlebenszeit in Monaten der beiden Patienten,
die an Ihrem Prostatakarzinom gestorben sind
Einer der beiden Patienten überlebte bis 34 Monate nach radikaler Prostatektomie, der
andere 40 Monate, dies ergibt einen Mittelwert von 37 Monaten, nur geringfügig
weniger als die 39,64 Monate Mittelwert aller gestorbener Patienten des gesamten
Patientengutes.
65
Ergebnisse
______________________________________________________________________
4.5 Einfluss von Anzahl der entnommenen Lymphknoten,
Lymphknotendichte
und
extranodalem
Tumorwachstum auf prognostische Endpunkte
4.5.1 Anzahl der entnommenen Lymphknoten
Bei 855 Patienten waren Daten zur Anzahl der entnommenen Lymphknoten verfügbar.
In 13 Fällen wurden keine Lymphknoten im Rahmen der radikalen Prostatektomie
entnommen, in einem Fall einer, der Maximalwert liegt bei 44 entnommenen
Lymphknoten. Im Mittel wurden 15,67 Lymphknoten entnommen.
Standardab
Minimum
Maximum
Mittelwert
weichung
Lymphadenektomie n
841
1
44
15,67
7,114
____________________________________________________________________________
N
Tab. 43: Anzahl der entnommenen Lymphknoten
4.5.1.1 Gesamtüberleben
Häufigkeit
Gültig
Fehlend
Gesamt
nein
Prozent
Gültige Prozente
12
2,7
3,2
ja
368
83,3
96,8
Gesamt
380
86,0
100,0
System
62
14,0
442
100,0
Tab. 44: Gesamtüberleben der Patienten mit 0 bis 14 entnommenen Lymphknoten
Bei 380 Patienten wurden 14 oder weniger Lymphknoten entfernt. 12 dieser Patienten
(3,2%) starben an verschiedenen Ursachen.
66
Ergebnisse
______________________________________________________________________
Häufigkeit
Gültig
Prozent
nein
Fehlend
Gültige Prozente
8
1,9
ja
339
82,3
97,7
Gesamt
347
84,2
100,0
System
Gesamt
65
15,8
412
100,0
2,3
Tab. 45: Gesamtüberleben der Patienten mit 15 oder mehr entnommenen Lymphknoten
Bei 347 Patienten wurden 15 oder mehr Lymphknoten entfernt. Acht dieser Patienten
(2,3%) starben an verschiedenen Ursachen.
4.5.1.1.1 Kaplan-Meier Kurve Gesamtüberleben und Anzahl der entnommnen
Lymphknoten
1,01
1,00
,99
entnommene LK
Kum. Überleben
,98
15 oder mehr
15 oder mehr
-zensiert
,97
1 bis 14
,96
1 bis 14-zensiert
-20
20
0
60
40
100
80
120
Zeit in Monaten
67
Ergebnisse
______________________________________________________________________
Total
entnommene LK
entnommene LK
1 bis 14
15 oder mehr
Gesamt
Statistik
Log Rank
Zensiert
380
347
12
8
368
339
727
20
707
df
,50
Events
Signifikanz
1
,4780
Abb. 19: Kaplan-Meier-Kurve Gesamtüberleben und Anzahl der entnommenen
Lymphknoten
Aus obigen Häufigkeitstabellen und der Kaplan-Meier-Kurve zum Gesamtüberleben in
Abhängigkeit von der Anzahl der entnommenen Lymphknoten ist zu entnehmen, dass
bei 12 Todesfällen unter den Patienten mit bis zu 14 entnommenen Lymphknoten 368
Patienten überlebten haben. Unter den Patienten ohne Lymphknotenmetastasen beträgt
der Anteil von Todesfällen 8 von 347 Patienten. Entsprechend ist bei vorliegendem
Patientenkollektiv und vorhandenem Nachbeobachtungszeitraum kein signifikanter
Zusammenhang erkennbar (p=0,478).
4.5.1.2 Rezidivhäufigkeit
Häufigkeit
Gültig
nein
ja
Gesamt
Fehlend
Gesamt
System
Prozent
Gültige Prozente
336
76,0
44
10,0
11,6
380
86,0
100,0
62
14,0
442
100,0
88,4
Tab. 46: Rezidivhäufigkeit bei null bis 14 entnommenen Lymphknoten
68
Ergebnisse
______________________________________________________________________
Bei 44 der 380 Patienten (11,6%) mit maximal 14 entfernten Lymphknoten trat ein
Rezidiv auf. 336 dieser Patienten (88,4%) waren zum Nachbeobachtungszeitpunkt
rezidivfrei geblieben.
Häufigkeit
Gültig
nein
Prozent
73,3
87,0
ja
Fehlend
Gültige Prozente
302
45
10,9
13,0
Gesamt
347
84,2
100,0
System
65
15,8
412
100,0
Gesamt
Tab. 47: Rezidivhäufigkeit bei 15 oder mehr entnommenen Lymphknoten
Bei 45 der 347 Patienten (13,0%) mit mehr als 15 entfernten Lymphknoten trat ein
Rezidiv auf. 302 dieser Patienten (87,0%) waren zum Nachbeobachtungszeitpunkt
rezidivfrei geblieben.
4.5.1.2.1 Kaplan-Meier-Kurve
Rezidivhäufigkeit
und
Anzahl
der
entnommenen Lymphknoten
1,02
1,00
,98
,96
Kum. Rezidivfreiheit
,94
entnommene LK
,92
15 oder mehr
15 oder mehr
,90
-zensiert
,88
1 bis 14
,86
1 bis 14-zensiert
0
20
40
60
80
100
120
Zeit in Monaten
69
Ergebnisse
______________________________________________________________________
Total
entnommene LK
entnommene LK
1 bis 14
15 oder mehr
Gesamt
Statistik
Log Rank
,15
Events
Zensiert
378
344
42
42
336
302
722
84
638
df
Signifikanz
1
,6966
Abb. 20: Kaplan-Meier-Kurve Rezidivfreiheit und Anzahl der entnommenen
Lymphknoten
Aus obigen Häufigkeitstabellen und der Kaplan-Meier-Kurve zur Rezidivhäufigkeit in
Abhängigkeit von der Anzahl der entnommenen Lymphknoten ist zu entnehmen, dass
bei 42 Rezidivfällen unter den lymphknotenpositiven Patienten 336 Patienten rezidivfrei
überlebt haben. Unter den Patienten ohne Lymphknotenmetastasen beträgt der Anteil
von Rezidivfällen 42 von 302 Patienten.
Entsprechend ist bei vorliegendem
Patientengut und vorhandenem Nachbeobachtungszeitraum kein Zusammenhang
erkennbar (p=0,696).
4.5.1.3 Rezidivfreie Zeit
Standardab
weichung
Zeit in Monaten
42
3
92
29,19
22,252
_______________________________________________________________________
N
Minimum
Maximum
Mittelwert
Tab. 48: Deskriptive Statistik der Zeit bis zum Auftreten eines Rezidivs in Monaten
bei 0 bis 14 entnommenen Lymphknoten
Im Mittel waren die 42 Patienten, bei denen maximal 14 Lymphknoten entfernt wurden
und ein Rezidiv auftrat 29,19 Monate nach radikaler Prostatektomie rezidivfrei.
70
Ergebnisse
______________________________________________________________________
Standardab
Minimum
Maximum
Mittelwert
weichung
Zeit in Monaten
42
1
81
35,71
17,961
_______________________________________________________________________
N
Tab. 49: Deskriptive Statistik der Zeit bis zum Auftreten eines Rezidivs in Monaten
bei mehr als 15 entnommenen Lymphknoten
Im Mittel waren die 42 Patienten, bei denen 15 oder mehr Lymphknoten entfernt
wurden und ein Rezidiv auftrat 35,71 Monate nach radikaler Prostatektomie rezidivfrei.
Auch hier ist zu erkennen, dass Patienten, bei denen mehr als 15 Lymphknoten entfernt
wurden im Mittel sechs Monate länger rezidivfrei blieben als die Patienten, bei denen
weniger Lymphknoten entfernt wurden, der Unterschied ist auch angesichts der
Fallzahlen von Rezidivpatienten nicht groß, so dass hier auf Signifikanztests verzichtet
wurde.
4.5.1.4 Karzninomspezifische Mortalität
Bei einem der zwei Patienten, die an ihrem Prostatakrebs gestorben sind vier, bei dem
anderen Patienten 18 Lymphknoten entfernt worden.
4.5.2 Lymphknotendichte
Die Lymphknotendichte, das heißt der prozentuale Anteil an metastasierten
Lymphknoten an allen entnommenen Lymphknoten, war bei 88 der 99 Patienten mit
Lymphknotenmetastasen zu evaluieren. Die Spannweite reicht von 3,12% bis 71,43%
bei einem Mittelwert von 16,2%.
4.5.2.1 Gesamtüberleben
Häufigkeit
Gültig
nein
Prozent
Gültige Prozente
1
2,3
2,3
ja
42
97,7
97,7
Gesamt
43
100,0
100,0
Tab. 50: Gesamtüberleben von Patienten mit einer Lymphknotendichte von unter 12%
71
Ergebnisse
______________________________________________________________________
Von 43 Patienten mit einer Lymphknotendichte von unter 12% waren zum
Nachbeobachtungszeitpunkt 42 (97,7%) Patienten am Leben.
Häufigkeit
Gültig
nein
ja
Gesamt
Prozent
3
36
39
7,7
92,3
100,0
Gültige Prozente
7,7
92,3
100,0
Tab. 51: Gesamtüberleben von Patienten mit einer Lymphknotendichte von
12% oder mehr
Von 39 Patienten mit einer Lymphknotendichte von mindestens 12% waren zum
Nachbeobachtungszeitpunkt 36 (92,3%) Patienten am Leben.
4.5.2.1.1 Kaplan-Meier-Kurve Gesamtüberleben und Lymphknotendichte
1,02
1,00
,98
Kum. Überleben
,96
LK-Dichte
über 12%
,94
über 12%-zensiert
unter 12%
,92
unter 12%-zensiert
0
20
40
60
80
100
120
Zeit in Monaten
72
Ergebnisse
______________________________________________________________________
Total
LK-Dichte
LK-Dichte
unter 12%
über 12%
Gesamt
Statistik
1,24
Zensiert
43
39
1
3
42
36
82
4
78
df
Log Rank
Events
Signifikanz
1
,2654
Abb. 21: Kaplan-Meier-Kurve Gesamtüberleben und Lymphknotendichte
Aus obigen Häufigkeitstabellen und der Kaplan-Meier-Kurve zum Gesamtüberleben in
Abhängigkeit von der Lymphknotendichte ist zu entnehmen, dass bei einem Todesfall
unter den Patienten mit einer Lymphknotendichte unter 12% 42 Patienten überlebt
haben. Unter den Patienten mit einer Lymphknotendichte über 12% beträgt der Anteil
von Todesfällen 3 von 36 Patienten. Grafisch ist ein Trend zu erkennen, der
Zusammenhang ist jedoch nicht signifikant (p=0,265).
4.5.2.2 Rezidivhäufigkeit
Häufigkeit
Gültig
nein
ja
Gesamt
Prozent
Gültige Prozente
34
79,1
79,1
9
20,9
20,9
43
100,0
100,0
Tab. 52: Rezidivhäufigkeit bei einer Lymphknotendichte von unter 12%
Von den 43 Patienten mit einer Lymphknotendichte von unter 12% entwickelte sich bei
neun Patienten (20,9%) innerhalb des Nachbeobachtungszeitraumes ein Rezidiv, 34
Patienten (79,1%) überlebten rezidivfrei.
73
Ergebnisse
______________________________________________________________________
Häufigkeit
Gültig
nein
Prozent
31
ja
Gesamt
79,5
Gültige Prozente
79,5
8
20,5
20,5
39
100,0
100,0
Tab. 53: Rezidivhäufigkeit bei einer Lymphknotendichte von mindestens 12%
Von den 39 Patienten mit einer Lymphknotendichte von mindestens 12% entwickelte
sich bei acht Patienten (20,5%) innerhalb des Nachbeobachtungszeitraumes ein Rezidiv,
31 Patienten (79,5%) überlebten rezidivfrei.
4.5.2.2.1 Kaplan-Meier-Kurve Rezidivhäufigkeit und Lymphknotendichte
1,1
1,0
Kum. Rezidivfreiheit
,9
LK-Dichte
über 12%
,8
über 12%-zensiert
unter12%
,7
unter12%-zensiert
0
20
40
60
80
100
120
Zeit in Monaten
74
Ergebnisse
______________________________________________________________________
Total
LK-Dichte
LK-Dichte
unter12
über 12
Gesamt
Statistik
Log Rank
,27
Events
Zensiert
43
37
9
6
34
31
80
15
65
df
1
Signifikanz
,6034
Abb. 22: Kaplan-Meier-Kurve Rezidivfreiheit und Lymphknotendichte
Aus obigen Häufigkeitstabellen und der Kaplan-Meier-Kurve zur Rezidivhäufigkeit in
Abhängigkeit von der Lymphknotendichte ist zu entnehmen, dass bei neun
Rezidivfällen unter den Patienten mit einer Lymphknotendichte unter 12% 34 Patienten
rezidivfrei überlebt haben. Unter den Patienten mit einer Lymphknotendichte über 12%
beträgt der Anteil von Rezidivfällen sechs von 37 Patienten. Entsprechend ist beim
vorliegenden Patientenkollektiv und gewählten Nachbeobachtungszeitraum kein
Zusammenhang feststellbar (p=0,60).
4.5.2.3 Rezidivfreie Zeit
Standardab
weichung
Zeit in Monaten
9
6
54
27,00
18,289
_______________________________________________________________________
N
Minimum
Maximum
Mittelwert
Tab. 54: Deskriptive Statistik der Zeit bis zum Auftreten eines Rezidivs in Monaten bei
einer Lymphknotendichte von unter 12%.
Bei den Patienten mit einer Lymphknotendichte von unter 12% trat in den 9 Fällen, in
denen sich ein Rezidiv entwickelte, dieses im Mittel nach 27 Monaten auf.
75
Ergebnisse
______________________________________________________________________
Standardab
Minimum
Maximum
Mittelwert
weichung
Zeit in Monaten
6
3
35
21,67
12,258
_______________________________________________________________________
N
Tab. 55: Deskriptive Statistik der Zeit bis zum Auftreten eines Rezidivs in Monaten bei
einer Lymphknotendichte von mindestens 12%.
Bei den Patienten mit einer Lymphknotendichte von mindestens 12% war in sechs von
acht Fällen die Zeit bis zum Auftreten eines Rezidivs bekannt. In diesen Fällen
entwickelte sich das Rezidiv im Mittel nach 21,67 Monaten. Bei vorliegendem
Patientenkollektiv
und
vorhandener
Nachbeobachtungszeit
entsprechen
diese
Ergebnisse nicht den zu erwartenden Ergebnissen. Die Fallzahlen von Patienten mit
Lymphknotenmetastasen und späterem Rezidiv und verfügbarer Datenlage zum
Zeitpunkt des Auftretens des Rezidivs und der Lymphknotendichte sind jedoch gering
(neun beziehungsweise sechs Patienten).
4.5.3 Extranodales Tumorwachstum
Häufigkeit
Gültig
Fehlend
Prozent
Gültige Prozente
0
836
91,6
97,3
1
23
2,5
2,7
Gesamt
859
94,1
100,0
System
54
5,9
913
100,0
Gesamt
Tab. 56: Häufigkeiten von extranodalem Tumorwachstum
Bei 859 der insgesamt 913 Patienten waren die Daten zum Vorhandensein von
extranodalem Tumorwachstum verfügbar, im gesamten Patientengut lag bei 2,7% der
Patienten kapselüberschreitendes Wachstum vor. Bei 23 von 95 Patienten (24,21%) mit
festgestellten
Lymphknotenmetastasen
lag
laut
dem
pathologischen
Bericht
extranodales Tumorwachstum vor. Bei 13 Patienten lag dieses in einem solitären
Lymphknoten (13,68%), bei acht Patienten in zwei Lymphknoten (8,42%), bei jeweils
einem Patienten in fünf bzw. sieben Lymphknoten (je 1,05%) vor.
76
Ergebnisse
______________________________________________________________________
4.5.3.1 Gesamtüberleben
extranodales
Tumorwachstum
nein
GESAMTÜBERLEBEN
Nein
Anzahl
Ja
% von
extranod.
Wachstum
Anzahl
% von
extranod.
Wachstum
Anzahl
Gesamt
% von
extranod.
Wachstum
Gesamt
ja
3
1
4
5,1%
4,8%
5,0%
56
20
76
94,9%
95,2%
95,0%
59
21
80
100,0%
100,0%
100,0%
Tab. 57: Kreuztabelle Gesamtüberleben in Abhängigkeit von Lymphknotenmetastasen
mit extranodalem Tumorwachstum
60
50
40
30
20
extranodales Tumorwa
Anzahl
10
nein
0
ja
nein
ja
SURVIVAL
Abb. 23: Balkendiagramm Gesamtüberleben und extranodales Tumorwachstum
21 Patienten zeigten in der histologischen Untersuchung der Lymphknoten extranodales
Tumorwachstum. Von diesen starb innerhalb des Nachbeobachtungszeitraumes einer
(4,8%).
59
Patienten
hatten
Lymphknotenmetastasen
ohne
extranodales
Tumorwachstum. Von diesen starben innerhalb des Nachbeobachtungszeitraumes drei
Patienten (5,1%) an verschiedenen Ursachen.
77
Ergebnisse
______________________________________________________________________
4.5.3.1.1 Kaplan-Meier-Kurve
Gesamtüberleben
und
extranodales
Tumorwachstum
1,01
1,00
,99
,98
,97
Kum. Überleben
extranod. Wachstum
,96
ja
ja-zensiert
,95
nein
,94
nein-zensiert
0
20
40
60
80
100 120
Zeit in Monaten
Total
extranod. Wachstum
extranod. Wachstum
Gesamt
0
1
Events
Zensiert
59
21
3
1
56
20
80
4
76
Abb. 24: Kaplan-Meier-Kurve Gesamtüberleben und extranodales Tumorwachstum
Aus obigen Häufigkeitstabellen und der Kaplan-Meier-Kurve zum Gesamtüberleben in
Abhängigkeit von extranodalem Tumorwachstum ist zu entnehmen, dass bei einem
Todesfall unter den Patienten mit extranodalem Tumorwachstum 20 Patienten
überlebten haben. Unter den Patienten ohne extranodalem Tumorwachstum beträgt der
Anteil von Todesfällen drei von 59 Patienten. Ein Zusammenhang ist beim
vorliegenden Patientengut und bei vorhandener Nachbeobachtungszeit offensichtlich
nicht vorhanden.
78
Ergebnisse
______________________________________________________________________
4.5.3.2 Rezidivhäufigkeit
Von den 59 Patienten mit Lymphknotenmetastasen ohne extranodalem Tumorwachstum
entwickelten 14 Patienten (20,3%) innerhalb des Nachbeobachtungszeitraumes ein
Rezidiv.
extranodales
Tumorwachstum
nein
REZIDIV
Nein
Anzahl
Ja
% von
extranod.
Wachstum
Anzahl
% von
extranod.
Wachstum
Anzahl
Gesamt
% von
extranod.
Wachstum
Gesamt
ja
45
19
64
76,3%
90,5%
80,0%
14
2
16
23,7%
9,5%
20,0%
59
21
80
100,0%
100,0%
100,0%
Tab. 58: Kreuztabelle extranodales Tumorwachstum und Rezidivhäufigkeit
50
40
30
20
extranod. Wachstum
Anzahl
10
nein
0
ja
nein
ja
REZIDIV
Abb. 25: Balkendiagramm Rezidivhäufigkeit und extranodales Tumorwachstum
Von den 21 Patienten mit extranodalem Tumorwachstum entwickelten zwei Patienten
(9,5%) innerhalb des Nachbeobachtungszeitraumes ein Rezidiv.
79
Ergebnisse
______________________________________________________________________
4.5.3.2.1 Kaplan-Meier-Kurve
Rezidivhäufigkeit
und
extranodales
Tumorwachstum
1,1
1,0
Kum. Rezidivfreiheit
,9
extranod. Wachstum
ja
,8
ja-zensiert
nein
nein-zensiert
,7
0
20
40
60
80
100
120
Zeit in Monaten
Abb. 26: Kaplan-Meier-Kurve Gesamtüberleben und extranodales Tumorwachstum
Aus obigen Kreuztstabellen und der Kaplan-Meier-Kurve zur Rezidivhäufigkeit in
Abhängigkeit von extranodalem Tumorwachstum ist zu entnehmen, dass bei 12
Rezidivfällen unter den Patienten ohne extranodalem Tumorwachstum 45 Patienten
rezidivfrei überlebt haben. Unter den Patienten mit extranodalem Tumorwachstum
beträgt der Anteil von Rezidivfällen zwei von 21 Patienten. Ein Zusammenhang ist
nicht erkennbar, im Gegenteil wäre eine umgekehrte Korrelation zu erwarten gewesen.
80
Ergebnisse
______________________________________________________________________
4.5.3.3 Rezidivfreie Zeit
N
Zeit in Monaten
Minimum
12
Maximum
3
Mittelwert
54
26,00
Standardab
weichung
17,373
_______________________________________________________________________
Tab. 59: Deskriptive Statistik der Zeit bis zum Auftreten eines Rezidivs in Monaten bei
Patienten ohne extranodalem Tumorwachstum
Bei 12 der 14 Patienten ohne extranodalem Tumorwachstum, die ein Rezidiv
entwickelten, war die Zeit bis zum Auftreten des Rezidivs in Monaten nach radikaler
Prostatektomie bekannt. Im Mittel betrug diese 26 Monate.
Standardab
Minimum
Maximum
Mittelwert
weichung
Zeit in Monaten
2
11
24
17,50
9,192
_______________________________________________________________________
N
Tab. 60: Deskriptive Statistik der Zeit bis zum Auftreten eines Rezidivs in Monaten bei
Patienten mit extranodalem Tumorwachstum
Bei den zwei Patienten mit extranodalem Tumorwachstum, die ein Rezidiv
entwickelten, betrug die Zeit bis zum Auftreten des Rezidivs in Monaten nach radikaler
Prostatektomie 17,5 Monate.
4.5.3.4 Karzinomspezifische Mortalität
Beide Patienten, die spezifisch an ihrem Prostatakarzinom gestorben sind, hatten
Lymphknotenmetastasen, aber kein extranodales Tumorwachstum. Alle 23 Patienten
mit extranodalem Tumorwachstum waren zum Nachbeobachtungszeitpunkt am Leben,
so dass hier keine Kreuztabelle erstellt wurde und keine Signifikanzen getestet wurden.
81
Ergebnisse
______________________________________________________________________
4.6 Kontinenz
Häufigkeit
Gültig
Fehlend
Prozent
Gültige Prozente
nein
206
22,6
ja
551
60,4
72,8
Gesamt
757
82,9
100,0
System
156
17,1
913
100,0
Gesamt
27,2
Tab. 61: Kontinenzzufriedenheit des gesamten Patientenkollektivs zum
Nachbeobachtungszeitpunkt
Von 757 der insgesamt 913 Patienten (82,9%) waren Daten zur Kontinenzzufriedenheit
verfügbar. 551 Patienten (72,8%) waren zu diesem Zeitpunkt mit ihrer Kontinenz
zufrieden, 206 Patienten (27,2%) waren nicht zufrieden.
Häufigkeit
Gültig
Gesamt
Gültige Prozente
402
44,0
53,1
1
158
17,3
20,9
2
80
8,8
10,6
3
43
4,7
5,7
4
39
4,3
5,2
5
13
1,4
1,7
6
8
,9
1,1
7
5
,5
,7
8
5
,5
,7
9
1
,1
,1
10
2
,2
,3
12
Fehlend
Prozent
0
1
,1
,1
Gesamt
757
82,9
100,0
System
156
17,1
913
100,0
Tab. 62: Anzahl der Vorlagen, die zum Nachbeobachtungszeitpunkt benötigt wurden
82
Ergebnisse
______________________________________________________________________
Die große Mehrheit des Patientengutes benötigte zum Nachbeobachtungszeitpunkt
keine Vorlagen mehr. 158 Patienten benötigten noch eine Vorlage pro Tag, 80 Patienten
zwei, 43 Patienten drei und 39 Patienten vier Vorlagen pro Tag. Im Mittel benötigte das
gesamte Patientengut 1,1 Vorlagen pro Tag.
Von
638
Patienten
ohne
Lymphknotenmetastasen
waren
Daten
zur
Kontinenzzufriedenheit vorhanden. 459 dieser Patienten (71,9%) waren zum
Nachbeobachtungszeitpunkt mit ihrer Kontinenz zufrieden.
histopathol. N-Stadium
mit der
Kontinenz
zufrieden?
nein
Anzahl
ja
% von
histopathol. NStadium
Anzahl
% von
histopathol. NStadium
Anzahl
Gesamt
% von
histopathol. NStadium
pN0
184
pN1
Gesamt
pNX
17
4
205
28,2%
21,0%
21,1%
27,3%
468
64
15
547
71,8%
79,0%
78,9%
72,7%
652
81
19
752
100,0%
100,0%
100,0%
100,0%
Tab. 63: Kreuztabelle Lymphknotenstatus und Kontinenzzufriedenheit
500
400
300
200
N-Stadium
pN0
Anzahl
100
pN1
0
pNX
nein
ja
mit der Kontinenz zufrieden?
Abb. 27: Balkendiagramm Lymphknotenstatus und Kontinenzzufriedenheit
83
Ergebnisse
______________________________________________________________________
Von den 95 Patienten mit Lymphknotenmetastasen waren von 81 Daten zur
Kontinenzzufriedenheit
vorhanden.
64
dieser Patienten
(79,0%)
waren
zum
Nachbeobachtungszeitpunkt mit ihrer Kontinenz zufrieden. Der Tabelle ist zu
entnehmen, dass sich der Lymphknotenstatus nicht auf die Kontinenzzufriedenheit
auswirkt, auch bei den prozentualen Anteilen der nicht benötigten bzw. der Anzahl der
benötigten Vorlagen gibt es zwischen Patienten mit Lymphknotenmetastasen und
Patienten ohne Lymphknotenmetastasen keine signifikante Unterschiede.
Adjuvante Androgenablation
Nein
mit der
Kontinenz
zufrieden?
nein
Anzahl
Med+R
Gesam
t
3
20
0
202
27,4%
25,3%
11,1%
32,3%
,0%
27,0%
421
59
24
42
1
547
72,6%
74,7%
88,9%
67,7%
100,0%
73,0%
580
79
27
62
1
749
100,0%
100,0%
100,0%
100,0%
100,0%
100,0%
%
Anzahl
%
Radiati
20
Anzahl
Gesamt
Op
159
%
ja
Medik
Tab. 64: Kreuztabelle adjuvante Therapie und Kontinenzzufriedenheit
Der Kreuztabelle ist zu entnehmen, dass die Konzinenzzufriedenheit unter den
Patienten, die adjuvant bestrahlt wurden, am geringsten ist (67,7%), Patienten die
operativ antiandrogen behandelt wurden sind hingegen mit einem Anteil von 88,9% mit
ihrer Kontinenzsituation zufrieden.
mit der Kontinenz
zufrieden?
nein
nervschonend
operiert
Nein
Anzahl
%
Ja
L
%
Gesamt
Anzahl
%
Gesamt
ja
153
379
532
28,8%
71,2%
100,0%
52
170
222
23,4%
76,6%
100,0%
205
549
754
27,2%
72,8%
100,0%
Tab. 65: Kreuztabelle nervenschonende Operation und Kontinenzzufriedenheit
84
Ergebnisse
______________________________________________________________________
nervschonend
operiert
151,420
Chi-Quadrat
Df
Asymptotische Signifikanz
mit der
Kontinenz
zufrieden?
157,232
1
1
,000
,000
Tab. 66: Chi-Quadrat-Signifikanztest nervschonende Operation und
Kontinenzzufriedenheit (p<0,001)
400
300
200
Anzahl
100
Kont.zufriedenheit
nein
0
ja
Nein
Ja
nervenschonend operiert
Abb. 28: Balkendiagramm nervschonende Operation und Kontinenzzufriedenheit
85
Diskussion
______________________________________________________________________
5 Diskussion
5.1 Einleitung
Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es, am beschriebenen Patientenkollektiv einerseits
zu zeigen, welche präoperativen Parameter eine Lymphknotenmetastasierung am besten
vorhersagen können und andererseits, welche Auswirkung Lymphknotenmetastasen in
ihren verschiedenen Ausprägungen auf prognostische Endpunkte haben.
In frühen Stadien bei auf die Prostata beschränkter Tumorerkrankung ist das
Prostatakarzinom meist heilbar, bei metastasierter Erkrankung ist eine Heilung nur in
Ausnahmefällen möglich (Grimm, Kamphausen et al. 2002). Dennoch können auch
Patienten mit Lymphknotenmetastasen sehr lange Überlebenszeiten aufweisen. In einer
Studie von Fleischmann et al. betrug das 5-Jahres-Gesamtüberleben von Patienten ohne
Lymphknotenmetastasen 85%, während Patienten mit Lymphknotenmetastasen im
selben Zeitraum zu 72% überlebten (Fleischmann, Schobinger et al. 2008). Bei bereits
prätherapeutisch bekannten Lymphknotenmetastasen wird manchmal auf eine radikale
Prostatektomie verzichtet und eine systemische Behandlung eingeleitet. Jedoch gibt es
Hinweise,
dass
auch
Radikaloperation
mit
Patienten
mit
infiltrierten
Lymphadenektomie
und
Lymphknoten
anschließender
von
einer
adjuvanter
Hormontherapie profitieren (Cheng, Zincke et al. 2001; Grimm, Kamphausen et al.
2002; Boorjian, Thompson et al. 2007).
Bis heute ist nicht vollständig geklärt, welche einzelnen Faktoren wie extranodales
Tumorwachstum, Lymphknotendichte oder absolute Anzahl der entnommenen
Lymphknoten bei positivem Lymphknotenstatus die prognostischen Endpunkte
Gesamtüberleben,
rezidivfreies
Überleben,
rezidivfreies
Intervall
und
karzinomspezifische Mortalität in welchem Maße beeinflussen.
86
Diskussion
______________________________________________________________________
5.2 Patienten und Methoden
Zunächst soll das beschriebene Patientengut und die Methoden diskutiert und in einen
Vergleich mit Patientenkollektiven von Studien mit vergleichbarem Aufbau gestellt
werden.
Zusammenfassend sind folgende Daten des hier untersuchten Patientengutes von
besonders hoher Wichtigkeit: 913 Patienten wurden untersucht, 99 Patienten zeigten
histologisch
gesichert
Operationszeitpunkt
liegt
Lymphknotenmetastasen
im
März
2003,
(10,84%).
somit
Der
beträgt
mittlere
der
mittlere
Nachbeobachtungszeitraum 51 Monate nach radikaler Prostatektomie.
Da es sich bei der vorliegenden Arbeit um eine retrospektive Analyse handelt, und für
jeden der 913 Patienten insgesamt 60 Variablen erfasst wurden, war die zur
Vergleichbarkeit
benötigte
einheitliche
Erfassung
der
möglichst
homogenen
Patientendaten aus den Patientenakten eine besondere Herausforderung. Im Gegensatz
zu einer prospektiven Studie, bei der ein standardisiertes Verfahren eingesetzt wird, sind
die für diese Arbeit erhobenen Daten nicht alle standardisiert erhoben worden. Da für
einige der erfassten Parameter mehrere Werte von verschiedenen Untersuchern
(Hausarzt, niedergelassener Urologe, Universitätsklinikum) und von verschiedenen
Zeitpunkten vorhanden waren, wurde streng darauf geachtet, die Erfassung einheitlich
durchzuführen und korrekt zu dokumentieren. Dennoch ist zu bemerken, dass es nicht
ausgeschlossen ist, dass zum Beispiel nach der Ermittlung des präoperativen PSAWertes verschieden lange zeitliche Intervalle dem Operationszeitpunkt vorangehen,
dass das Ergebnis der digital-rektalen Untersuchung vom durchführenden Arzt
beeinflusst wird und dass das Ergebnis der auswärts durchgeführten Stanzbiopsien von
der unterschiedlichen Anzahl der entnommenen Stanzen und vom beurteilenden
Pathologen abhängt.
87
Diskussion
______________________________________________________________________
Verschiedene Untersuchungen zeigen einen ähnlichen Umfang im Patientengut, ein
ähnlich gewähltes Nachbeobachtungsintervall und bearbeiten teilweise auch ähnliche
Problemstellungen. Kroepfl et al. untersuchten in einer Arbeit zum Überleben bei
lymphknotenpositiven Patienten mit Prostatakarzinom 82 Patienten bei einem mittleren
Follow-up von 51 Monaten (Kroepfl, Loewen et al. 2006). In dieser Studie starben zehn
Patienten, acht hiervon durch das Prostatakarzinom. 71% der Patienten blieben
rezidivfrei. Eine weitere Untersuchung von Bader et al. mit 367 radikal
prostatektomierten Patienten, davon 92 (25%) mit Lymphknotenmetastasen und einem
mittleren Nachbeobachtungszeitraum von 45 Monaten beschäftigte sich mit der Frage,
ob Patienten mit Mikrometastasen durch eine Lymphadenektomie geheilt werden
können (Bader, Burkhard et al. 2003). Zwergel et al. untersuchten 147 Männer (11,0%
von 1332 Patienten) mit positiven Lymphknoten hinsichtlich des Überlebens mit einem
mittleren Follow-up von 41,9 Monaten (Zwergel, Lehmann et al. 2004), Hofer et al
untersuchten
Prognosefaktoren
bei
201
(18%
von
1148
Patienten)
lymphknotenpositiven Prostatakarzinompatienten (Hofer, Kuefer et al. 2006).
Bei diesen Untersuchungen ist der gewählte Nachbeobachtungszeitraum ähnlich wie bei
der vorliegenden Arbeit für die zu untersuchenden Fragestellungen relativ gering und
der limitierende Faktor hinsichtlich der Validität der Ergebnisse. Dennoch konnten bei
allen diesen Studien signifikante Ergebnisse dargestellt werden.
In großen Untersuchungen wie die der Mayo Clinic mit 790 lymphknotenpositiven
Patienten wurden Gesamtüberlebenswahrscheinlichkeiten von 79% nach zehn Jahren
bzw. 60% nach 15 Jahren gezeigt (Seay, Blute et al. 1998), Kupelian et al. berichten in
einer Studie von Überlebensraten von 90% sieben Jahre nach radikaler Prostatektomie
und 84% rezidivfreiem Überleben fünf Jahre nach der Operation (Kupelian, Katcher et
al. 1997). Daneshmand et al. zeigten in einer Untersuchung mit sehr langem mittlerem
Follow-up von 11,4 Jahren und einem 1936 Patienten starken Kollektiv (235 Patienten
oder 12,1%), dass die mittlere Überlebenszeit aller radikal prostatektomierten Patienten
15 Jahre und das rezidivfreie Überleben nach fünf, 10, bzw. 15 Jahren 80%, 65% bzw.
58% beträgt (Daneshmand, Quek et al. 2004). Schon 1994 berichtete Zincke von
tumorspezifischen Überlebensraten von 90% nach zehn Jahren und 82% nach 15 Jahren
(Zincke, Oesterling et al. 1994).
88
Diskussion
______________________________________________________________________
Aus diesen Zahlen ist ersichtlich, dass für aussagekräftige Untersuchungen zum
Überleben bei Prostatakarzinom sehr lange Nachbeobachtungszeiträume erforderlich
sind. Sowohl bei den zunächst genannten Untersuchungen wie auch bei der
vorliegenden Arbeit mit dem Marburger Patientengut sind diese Zeiträume erheblich
kürzer, nichtsdestotrotz war, nicht zuletzt auch wegen der hohen Anzahl von 913
Patienten bei vielen der untersuchten Parameter ein Trend zu erkennen. So sind die
Zahlen zum Gesamtüberleben und zum rezidivfreien Überleben in der vorliegenden
Arbeit eindrucksvoll: Nach einem mittleren Nachbeobachtungszeitraum von 51
Monaten
lebten
97,2%
der
Patienten
insgesamt.
Von
den
Patienten
mit
Lymphknotenmetastasen überlebten 95,3% insgesamt, 87,8% überlebten rezidivfrei.
89
Diskussion
______________________________________________________________________
5.3 Präoperative Parameter
Die Tatsache, dass sich mit einigen präoperativ erhobenen Parametern eine
Lymphknotenmetastasierung sehr präzise vorhersagen lässt, ist bekannt und in
zahlreichen Studien validiert worden (Barzell, Bean et al. 1977; Partin, Mangold et al.
2001; Cagiannos, Karakiewicz et al. 2003; Briganti, Chun et al. 2006). Zum
Prostatakarzinom wurden allein zwischen 1993 und 2000 42 Nomogramme
beschrieben, 18 davon wurden validiert (Ross, Scardino et al. 2001). Anhand der drei
wichtigsten Parameter klinisches T-Stadium, präoperativer PSA-Wert und GleasonScore der Biopsie sollte dieser Zusammenhang in der vorliegenden Arbeit bestätigt
werden.
Wichtig ist diese Fragestellung vor allem für die Therapieentscheidung zwischen
radikaler
Prostatektomie
versus
Radiatio
beziehungsweise
medikamentöse
Androgenablation je nach Wahrscheinlichkeit einer Lymphknotenmetastasierung und
zur Abschätzung der Prognose.
Bei organbegrenztem Stadium ist die Prostatektomie weiterhin der Goldstandard (Aus,
Abbou et al. 2005; Bill-Axelson, Holmberg et al. 2005; Albertsen, Hanley et al. 2007;
Anderson and Sternberg 2008), jedoch stellen einige wenige Autoren widersprüchliche
Ergebnisse im Sinne einer bisher nicht nachgewiesenen Überlegenheit der radikalen
Prostatektomie dar (Chodak, Thisted et al. 1994). Optimalerweise sollten nach
möglichst exakter Abwägung und Beurteilung dieser präoperativ erhobenen Parameter
nur diejenigen Patienten operiert werden, denen mit der radikalen Operation auch
geholfen werden kann. Das heißt, dass diese Patienten mit hoher Wahrscheinlichkeit
davon ausgehen können sollten, nach der Operation geheilt zu sein, und gleichzeitig
einer kleinstmöglichen, aber auch je nach Ausmaß der pelvinen Lymphadenektomie
nahezu unvermeidlichen, therapieassoziierten Morbidität ausgesetzt sind (Briganti,
Chun et al. 2006; Naselli, Andreatta et al. 2009). Die pelvine Lymphadenektomie
verlängert die Operationszeit um durchschnittlich 55 Minuten, und auch der
Krankenhausaufenthalt sowie die Kosten steigen nicht unerheblich (Parra, Isorna et al.
1996).
90
Diskussion
______________________________________________________________________
Die Überlebensraten von Patienten nach radikaler Prostatektomie wären wesentlich
höher, wenn die Patientenselektion noch sorgfältiger erfolgen würde. Zu niedriges
Staging ist häufig und betrifft sowohl die extrakapsuläre Tumorausbreitung als auch das
Vorhandensein von Lymphknotenmetastasen (10,6% - 17% im T2A und 39% - 50% im
T2B-Stadium) (Ravery, Boccon-Gibod et al. 1994). In nicht unerheblichem Maße
(13,3% der Patienten) wird postoperativ mit den nun zur Verfügung stehenden
Parametern Gleason-Score des Operationspräparates und durch die Pathologie neu
definiertem Tumorstadium das Risiko für ein biochemisches Rezidiv höher angegeben
als präoperativ (Laudano, Lambert et al. 2009), der „Grading-Error“ ist am größten bei
den zunächst gut differenzierten (Gleason-Score <7) Tumoren (Koksal, Ozcan et al.
2000; Shen, Tsui et al. 2003). Demnach sind radikal prostatektomierte Patienten
genauer zu beurteilen. Ein weiterer Grund ist die nun mögliche Beurteilung der
Schnittränder des Operationspräparates, die einen weiteren wichtigen Prognosefaktor
darstellen. Dennoch ist die Rate an unerwartet gefundenen Lymphknotenmetastasen
dank verbesserter diagnostischer Möglichkeiten gesunken, in einem Zeitraum von 15
Jahren von 30% auf unter 10% (Ekman 1997).
Neben den eingangs schon erwähnten Hilfen zur Prädiktion des Stadiums wie den breit
verwendeten Nomogrammen
von
Partin
und
Kattan beziehungsweise deren
Modifikationen (Makarov, Trock et al. 2007) ist als ein weiteres Instrument die „RoachFormel“ (Roach, Marquez et al. 1994), die sich von den Partin-Tafeln herleitet, zu
nennen. Diese wurde in der frühen PSA-Ära entwickelt, um mit Hilfe von PSA-Wert
und Gleason-Score den Lymphknotenstatus vorherzusagen [(2/3) * PSA + (GleasonScore - 6) * 10]. Die Genauigkeit dieser Formel wurde 2008 an einem großen
Patientenkollektiv
überprüft.
Es
wurde
festgestellt,
dass
das
Risiko
einer
Lymphknotenmetastasierung hiermit überschätzt wird (Nguyen, Chen et al. 2009), das
heute im Vergleich zum damaligen Zeitpunkt breit verwendete PSA-Screening wird
hierfür als Grund genannt.
In der vorliegenden Arbeit sind die Ergebnisse diesbezüglich eindeutig. Im klinischen
T1-Stadium wiesen 29 von 390 Patienten (7,44%) befallene Lymphknoten auf, im
klinischen T2-Stadium waren es 63 von 371 Patienten (16,98%), (p<0,01). Bei einem
PSA-Wert von unter 10 ng/ml hatten insgesamt 37 von 498 Patienten (7,43%) im
Operationspräparat nachgewiesene Lymphknotenmetastasen, bei den Patienten mit
91
Diskussion
______________________________________________________________________
einem PSA-Wert von über 10 ng/ml waren es 62 von 278 Patienten (22,3%), (p<0,01).
Der mittlere PSA-Wert der Patienten mit Lymphknotenmetastasen beträgt in dieser
Untersuchung 20,7 ng/ml. Für den Gleason-Score der Biopsie liegt ein gleichsinniger
Trend vor. 36 von 556 Patienten (6,47%) mit Gleason-Score von 2-6 hatten
metastasierte Lymphknoten, 30 von 116 Patienten (25,86%) mit einem Gleason-Score
von 7 und 23 von 42 Patienten (54,76%) mit einem Gleason-Score von 8-10 hatten
Lymphknotenmetastasen (p<0,01).
Jeder Einzelne dieser Parameter scheint ein wertvoller Prädiktor für das Vorliegen von
Lymphknotenmetastasen zu sein, jedoch besonders in der Zusammenschau der drei
Werte lässt sich mit den oben beschriebenen Instrumenten eine weitgehend exakte
Vorhersage treffen. Von großer Bedeutung ist auch, dass diese drei Parameter als
vollständig etabliert gelten, so dass im vorliegenden Patientengut von nur sehr wenigen
Einzelfällen die entsprechenden Daten nicht eruierbar waren. Der Parameter klinisches
Stadium fehlte bei fünf der 913 Patienten, der präoperative PSA-Wert bei 14 der 913
Patienten und der Gleason-Score der Biopsie bei 85 der 913 Patienten. Somit konnte
eine sehr große Anzahl von Patienten zur statistischen Analyse der Vorhersagbarkeit
von Lymphknotenmetastasen eingeschlossen werden, was die hohe Signifikanz der
Ergebnisse widerspiegelt.
Die fünf oben angeführten, mit dieser Arbeit vergleichbaren Studien bestätigen
wiederum diese Erkenntnisse, das Auftreten von metastasierten Lymphknoten korreliert
in jeder der Untersuchungen signifikant mit klinischem Stadium, PSA-Wert und
Gleason-Score (Bader, Burkhard et al. 2003; Daneshmand, Quek et al. 2004; Zwergel,
Lehmann et al. 2004; Hofer, Kuefer et al. 2006; Kroepfl, Loewen et al. 2006). Catalona
et al. zeigten korrespondierende Ergebnisse für diese drei Parameter hinsichtlich der
Prädiktion von Lymphknotenmetastasen (Catalona and Smith 1998).
Cooperberg et al. stellten 2009 einen Score vor, mit dessen Hilfe nicht nur die
Wahrscheinlichkeit, Metastasen zu entwickeln vorhergesagt werden können soll,
sondern auch das Outcome hinsichtlich der Rezidivhäufigkeit, der karzinomspezifischen
Mortalität und der Gesamtmortalität als klinische Endpunkte mit hinreichender
Akkuranz beschrieben werden können soll (Cooperberg, Broering et al. 2009). Auf
10627 Patienten wurde der CAPRA-Score (Cancer of the Prostate Risk Assessment)
92
Diskussion
______________________________________________________________________
angewandt, der ursprünglich zur Vorhersage von pathologischem und biochemischen
Ergebnissen nach radikaler Prostatektomie entwickelt und validiert wurde. In den Score
fließen neben dem PSA-Wert bei Diagnose, dem Gleason-Score der Biopsie und dem
klinischen Stadium zusätzlich das Patientenalter und der prozentuale Anteil der
positiven Biopsien in die Beurteilung ein. Für jede der Fragestellungen erwies sich der
Score als akkurat. In diesem großen Patientenkollektiv starben 251 Patienten (2,9%) an
Prostatakrebs, 1582 (14,9%) starben aus anderen Gründen. Quinn et al. haben gezeigt,
dass sowohl klinisches Stadium, präoperativer PSA-Wert, Biopsie-Gleason-Score, und
prozentualer Anteil der befallenen Biopsien unabhängige Prädiktoren für das Outcome
sind (Quinn, Henshall et al. 2003). Auch Kupelian et al. zeigten, dass hohe PSA-Werte
nicht nur mit einem erhöhten Risiko für Lymphknotenmetastasen einhergehen, sondern
auch gute Indikatoren für eine insgesamt verschlechterte Prognose sind. Laut Kupelian
haben bereits 30% aller Patienten mit einem PSA-Wert von über 20 ng/ml
Lymphknotenmetastasen, nur in 27% der Fälle sind die Karzinome organbegrenzt, bei
Werten unter 4 ng/ml sind mehr als 80% aller Karzinome auf die Prostata beschränkt
(Kupelian, Katcher et al. 1996). Diese Daten sind mit den Ergebnissen der vorliegenden
Arbeit vereinbar, hier wiesen 3,3% der Patienten der Gruppe mit einem
prätherapeutischen PSA-Wert unter 4 ng/ml metastasierte Lymphknoten auf während
18,1%
der
Patientengruppe
mit
einem
PSA-Wert
von
über
10
ng/ml
Lymphknotenmetastasen aufwiesen.
Auch im Hinblick auf die Vorhersage einer vorliegenden Skelettmetastasierung können
diese präoperativen Parameter angewendet werden (Spencer, Chang et al. 1998).
Um einen klinisch insignifikanten Tumor vorherzusagen haben Epstein et al. ein
weiteres Modell beschrieben. Bei freiem/totalem PSA von 0,15 oder mehr und
günstigen Nadelbiopsieergebnissen (weniger als drei befallene Stanzen, keine der
Stanzen zu mehr als 50% befallen und einem Gleason-Score unter 7) beträgt der
positive prädiktive Wert 94,4%, der negative prädiktive Wert (für klinisch signifikante
Tumoren) 77,2% (Epstein, Chan et al. 1998). Bereits zwei Jahre zuvor stellte der Autor
eine Untersuchung vor, deren Ergebnisse zeigten, dass 12% - 26% aller nichtpalpablen
Tumoren klinisch insignifikant seien. Wenn konservatives Vorgehen in Erwägung
gezogen wird, sollten diese Patienten mit wiederholten Biopsien und PSA-DichteMessungen überwacht werden (Epstein 1996).
93
Diskussion
______________________________________________________________________
Insgesamt
sind
sich
viele
Autoren
einig,
dass
bei
Berücksichtigung
von
Tumordifferenzierung, klinischem Stadium und PSA-Wert vielen Patienten aufgrund
einer geringen Wahrscheinlichkeit einer Lymphknotenmetastasierung eine pelvine
Lymphadenektomie erspart werden könne. Die Grenzwerte werden im Allgemeinen mit
einem PSA-Wert von 10 ng/ml und einem Gleason-Score von 7 angegeben (Ekman
1997), beziehungsweise ist eine PLND bei allen Patienten mit einem PSA-Wert von
über 10 ng/ml und bei allen mit einem PSA-Wert von unter 10 ng/ml, wenn der
Gleason-Score sieben oder mehr beträgt, indiziert (Burkhard und Studer 2009).
Die besprochenen präoperativen Parameter sind nicht zuletzt deshalb von solch großer
Bedeutung, da sich bildgebende Verfahren zur Diagnostik des Prostatakarzinoms
beziehungsweise zur Diagnostik des Lymphknotenstatus nach wie vor nicht etablieren
konnten. Eine CT des Beckens findet auch bei hohen PSA-Werten keine Anwendung
(Flanigan, McKay et al. 1996). Einzig neuere, aufwändige und teure Verfahren, die
noch nicht breit verwendet werden, könnten sich in Zukunft in der Diagnostik von
pelvinen Lymphknotenmetastasen beim Prostatakarzinom durchsetzten. Dazu zählt zum
Beispiel
das
eingangs
erwähnte
Verfahren
einer
MRT
mit
lymphotropen
superparamagnetischen Nanopartikeln mit sehr hoher Sensitivität von >90% im
Vergleich zu rund 35% Sensitivität der konventionellen MRT (Harisinghani, Barentsz et
al. 2003; Taneja 2004).
Im März 2009 wurde die Debatte über das PSA-Screening neu entfacht. Es erschienen
zwei vielbeachtete Artikel in der Märzausgabe des New England Journal of Medicine,
die sich mit der Auswirkung des PSA-basierten Screenings des Prostatakarzinoms auf
die karzinomspezifische Mortalität befassten und konträre Ergebnisse zeigten (European
Randomized Study of Screening for Prostate Cancer = ERSPC: Schröder et al 2009;
Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian (PLCO) Cancer Screening Trial = PLCO:
Andriole et al 2009). Es wurden 182000 (ERSPC) bzw. 76693 (PLCO) Männer in die
Studien eingeschlossen.
In der ERSPC wurde bei 8,2% der Männer in der Screening-Gruppe ein
Prostatakarzinom diagnostiziert, in der Kontrollgruppe bei 4,8%. Die relative Mortalität
des Prostatakarzinoms würde durch das PSA-Screening um 20% gesenkt. Jedoch
bestünde eine hohe Zahl (ca. 50%) an überdiagnostizierten Patienten, die in ihrem
verbleibenden Leben keine klinischen Symptome entwickeln werden. Die absolute
94
Diskussion
______________________________________________________________________
Reduktion
des
prostatakarzinomspezifischen
Todes
beträgt
in
dieser
Studie
bemerkenswerterweise jedoch nur 0,71/1000 Männer. Das heißt, dass sich 1410 Männer
einem PSA-Screening unterziehen müssten, um einen einzelnen karzinomspezifischen
Tod zu verhindern.
In der PLCO-Studie konnte kein Nutzen des PSA-Screenings gezeigt werden. Nach
sieben
Jahren
Follow-up
prostatakarzinomspezifischen
konnte
kein
Todesraten
signifikanter
in
der
Unterschied
Screening-Gruppe
in
den
und
der
Kontrollgruppe gezeigt werden.
Die Bedeutung des PSA-basierten Screenings steht demnach angesichts der Frage, ob
der Nutzen den möglichen Schaden durch auf die Diagnose folgende diagnostische und
therapeutische Konsequenzen überwiegt, mehr denn je zur Diskussion.
Weiterhin bleibt zu berücksichtigen, dass trotz der großen Bedeutung der PSA-Messung
15%-20% aller Prostatakarzninome kein PSA sezernieren, und somit keine Serum-PSAErhöhung hervorrufen. Diese Karzinome würden mit alleiniger PSA-Erfassung
unentdeckt bleiben (Babaian, Dinney et al. 1993).
Auf der anderen Seite hat die gegenwärtige Forschung vor allem beim PSA-Wert
interessante Ergebnisse hervorgebracht. Neuere Ansätze bestehen zum Einen in der
PSA-Verdopplungszeit, die, wenn sie bei einem Wert von unter sechs Monaten und
einem PSA-Wert von über 10 ng/ml liegt, wertvolle Hinweise auf Knochenmetastasen
und den damit verbundenen optimalen Zeitpunkt von bildgebender Diagnostik gibt
(Okotie, Aronson et al. 2004). Auch die Messung eines altersspezifischen PSA-Wertes
sowie der PSA-Dichte, die bei ausgewählten Patienten genauer die Biopsieergebnisse
vorhersagen kann (Ohori, Dunn et al. 1995) und die PSA-Anstiegsgeschwindigkeit, mit
deren Hilfe verbesserte Möglichkeiten bestehen, innerhalb eines Zeitfensters mit
möglicher kurativer Therapieintention diejenigen Patienten zu identifizieren, deren
Krebs möglicherweise lebensbedrohlich werden könnte (Carter, Kettermann et al. 2007)
sind interessante Weiterentwicklungen. Weiterhin ist die Entdeckung von verschiedenen
Formen von freiem PSA (pro-PSA, cPSA, BPSA und iPSA), mit deren Hilfe die
Spezifität der Krebsdetektion weiter erhöht werden konnte (Gretzer and Partin 2003),
ein neuerer interassanter Ansatz.
95
Diskussion
______________________________________________________________________
5.4 Lymphknotenstatus – Korrelationen mit prognostischen
Parametern
Die Präsenz von Lymphknotenmetastasen bringt eine deutlich verschlechterte Prognose
mit sich (Gervasi, Mata et al. 1989), auch hinsichtlich einer späteren Entwicklung von
Fernmetastasen (Catalona and Smith 1998). Deshalb ist es wichtig, diese Patienten mit
den oben beschriebenen Methoden akkurat zu identifizieren. Die Prävalenz von
tumorinfiltrierten Lymphknoten für Männer, die sich wegen klinisch lokalisiertem
Prostatakarzinom einer radikalen Prostatektomie unterziehen beträgt heutzutage 4-6%
(Petros and Catalona 1992). Bei fraglicher Metastasierung bleibt die pelvine
Lymphadenektomie nach wie vor die exakteste Staging-Methode zur Detektion von
okkulten Lymphknotenmetastasen, obwohl bildgebende Verfahren in Einzelfällen
helfen können, Metastasen zu entdecken, sind diese in der großen Mehrheit der Fälle
nicht verlässlich (Mukamel, Hannah et al. 1986; Wolf, Cher et al. 1995; Katz and Rosen
2006). Weiter präzisiert wird die Detektion von Lymphknotenmetastasen bei
Durchführung
einer
extendierten
Variante
der
pelvinen
Lymphadenektomie
(Heidenreich, Varga et al. 2002; Allaf, Palapattu et al. 2004), die eine therapeutische
Rolle bei Vorliegen von einer limitierten Tumormasse in den Lymphknoten zu spielen
scheint (Allaf, Partin et al. 2006). Die erhöhte Komplikationsrate (19,8%) im Vergleich
zur limitierten Lymphadenektomie (8,2%) (Briganti, Chun et al. 2006) ist jedoch zu
beachten. So kann bei sehr günstiger Tumorcharakteristik im Sinne eines
Niedrigrisikotumors
den
gängigen
Richtlinien
zufolge
auf
die
pelvine
Lymphadenektomie verzichtet werden (Thompson, Thrasher et al. 2007; Heidenreich,
Aus et al. 2008), jedoch ist zu berücksichtigen, dass die wahre Inzidenz von
Lymphknotenmetastasen durch Verwendung der frühen Nomogramme aufgrund von zu
geringer Zahl an entnommenen Lymphknoten unterschätzt wird (Makarov, Trock et al.
2007). Bei allen Hochrisikopatienten sollte eine extendierte Lymphadenektomie
durchgeführt werden, um die Genauigkeit des Staging zu verbessern und einen
potentiellen Überlebenszeitgewinn zu gewährleisten (Wagner, Sokoloff et al. 2008).
Wenige Autoren widersprechen und postulieren, dass kein Überlebensvorteil bei
größerer Anzahl an entnommenen Lymphknoten besteht (DiMarco, Zincke et al. 2005;
Murphy, Berkman et al. 2009).
Das Patientenkollektiv der vorliegenden Arbeit zeigte in 99 Fällen von 913 Patienten
(10,84%) Lymphknotenmetastasen. Diese Zahl liegt mit den Angaben in verschiedenen
96
Diskussion
______________________________________________________________________
aktuellen Studien auf einem Niveau. Daneshmand et al. fanden in 12,1% von 1936
Patienten infiltrierte Lymphknoten (Daneshmand, Quek et al. 2004), Zwergel et al.
wiesen bei 11,0% von 1332 untersuchten Männern Lymphknotenmetastasen nach
(Zwergel, Lehmann et al. 2004).
Der mediane PSA-Wert der Patienten dieser Arbeit beträgt 11,85 ng/ml, ebenfalls auf
einer Ebene mit Werten der gängigen Literatur, so dass in diesem Sinne weder von einer
Niedrigrisikopopulation noch von einem besonders erhöhten präoperativen Risikoprofil
gesprochen werden kann.
In einigen Studien wurden deutlich mehr, bei bis hin zu 25% der operierten Patienten,
metastasierte Lymphknoten nachgewiesen (Bader, Burkhard et al. 2003). Die
Patientenzahl dieser Studie ist mit 367 Patienten jedoch relativ klein, außerdem wurde
mit im Median 21 eine große Anzahl Lymphknoten entfernt, was für die erhöhte
Inzidenz an gefundenen Metastasen verantwortlich sein könnte.
In einer großen Studie des Memorial Sloan-Kettering Cancer Center wurden jedoch nur
bei 3,8% von 5038 Patienten (Masterson, Bianco et al. 2006) metastasierte
Lymphknoten gefunden. Hier wurden nur Patienten mit klinisch lokalisiertem Tumor
eingeschlossen und alle neoadjuvant behandelten Patienten ausgeschlossen. Im Median
wurden neun Lymphknoten entfernt.
Das Gesamtüberleben der Patienten dieser Arbeit bei einem mittleren Follow-up von 51
Monaten ist mit 22 gestorbenen Patienten bei 913 beobachteten Patienten (2,40%) als
hoch anzusehen. Das Alter der verstorbenen Patienten war mit einem Mittelwert von
67,32 Jahren nur geringfügig höher als das mittlere Alter des gesamten
Patientenkollektivs und kann somit nicht als Hauptgrund für die Gesamtmortalität
angesehen werden. Vielmehr ist hier nach den vorhandenen Komorbiditäten zu fragen,
die bei der Erstellung der Datenbank mit erfasst wurden, aber in der genauen
Auswertung den Rahmen dieser Arbeit sprengen würden.
Es soll dennoch kurz erwähnt sein, dass tatsächlich unter den verstorbenen Patienten im
Vergleich zum gesamten Patientengut höhere prozentuale Anteile an jeder einzelnen der
erfassten Komorbiditäten bestehen, teilweise zwar nur geringfügig, ein Trend ist
allerdings klar zu erkennen.
97
Diskussion
______________________________________________________________________
alle Patienten
gestorbene Patienten
8,5%
9,1%
KHK
14,0%
22,7%
pAVK
3,3%
4,5%
art. Hypertonie
46,0%
54,5%
Nikotinkonsum
15,0%
18,2%
Diabetes mellitus
Lund et al. zeigten, dass Komorbisitäten bei mehr als einem Drittel der Patienten
vorliegen und einen negativen prognostischen Faktor darstellen (Lund, Borre et al.
2008).
Vier der 22 Patienten, die nicht den Nachbeobachtungszeitraum überlebt haben, hatten
Lymphknotenmetastasen. Das bedeutet eine Gesamtmortalität von nur 0,44% aller 95
Patienten mit pN1-Status bei einem mittleren Follow-up von 51 Monaten!
Die Überlebenszeit dieser Patienten war mit 31 Monaten im Vergleich zu 39,64
Monaten mittlerer Überlebenszeit der pN0-Patienten kürzer. Dies kann man in der
vorliegenden Arbeit angesichts des relativ kurzen Zeitraumes zwischen Operation und
Datenerhebung zum Überleben als einen Hinweis darauf werten, dass ein pN1-Status
die Gesamtüberlebenszeit negativ beeinflusst, jedoch ohne in diesen Fällen Signifikanz
zu erreichen.
Auch im Vergleich mit der Fachliteratur beeindruckt der geringe Anteil an verstorbenen
Patienten. Dies könnte unter anderem auf die unverzügliche Einleitung einer
antiandrogenen Therapie und auf die Qualität der Nachbetreuung des Marburger
Patientengutes insgesamt zurückzuführen sein.
In anderen Studien sind die Zahlen zur Mortalität durchgehend höher. In der Studie von
Zwergel et al. starben während des Follow-up (median 41,9 Mon.) 36 von 147 Patienten
(24,5%) mit positiven Lymphknoten (Zwergel, Lehmann et al. 2004), bei der
Untersuchung von Kroepfl et al. waren es bei 55-monatigem Follow-up 10 der 82
lymphknotenpositiven Patienten (12%) (Kroepfl, Loewen et al. 2006). In einer Arbeit
mit sehr großem Patientenkollektiv, die die SEER-Datenbank zur Grundlage hat
(insgesamt 57764 Männer mit Prostatakarzinom von 1988 bis 1991, von denen 13020
eine Prostatektomie erhielten, betrug die mediane Überlebenszeit 127 Monate (Joslyn
98
Diskussion
______________________________________________________________________
and Konety 2006), in der umfangreichen Studie von Daneshmand et al. sogar 15 Jahre
für lymphknotenpositive Patienten (Daneshmand, Quek et al. 2004).
Aufgrund der hohen, teilweise sogar unverändert bleibender Lebenserwartung von
Prostatakrebspatienten ist diese Erkrankung sehr gut für die Erforschung von Methoden,
die die Lebenserwartung vorhersagen könnten, geeignet. Dies ist deshalb so wichtig, um
die Notwendigkeit einer gegebenenfalls aggressiven Therapie gegenüber einer
Überwachungsstrategie gut abschätzen zu können. Die Genauigkeiten von Lebenstafeln
(60,9%), Komorbiditätsindices und die Vorhersagen aufgrund klinischer Parameter
(69%) sind schwach. Am akkuratesten lässt sich die Lebenserwartung von
Prostatakrebspatienten mit statistischen Modellen vorhersagen, den besten AkkuranzWert erzielt ein Modell zur Vorhersage von nicht-prostatakarzinom-abhängiger
Mortalität innerhalb von 10 Jahren definitiver Therapie von Walz et al (Jeldres, Latouff
et al. 2009).
Meist ist ein steigender PSA-Wert (Grenzwert 0,4 ng/ml) das erste Zeichen einer
Tumorprogression nach primärer Therapie mit kurativer Intention. In der Fachliteratur
wird diese Inzidenz mit 15% - 53% angegeben (Swindle, Kattan et al. 2003). Bei 50%
der Patienten tritt dieses biochemische Rezidiv innerhalb der ersten zwei Jahre nach
radikaler Prostatektomie auf, bei zwei Dritteln innerhalb fünf Jahre und nur bei 23%
nach sechs Jahren oder später (Pound, Partin et al. 1999). Zu unterscheiden ist die
klinische Progression, die im Median acht Jahre nach einem PSA-Anstieg folgt, der Tod
tritt in diesen Fällen im Median weitere fünf Jahre später ein (Pound, Partin et al. 1999).
95 der 913 Patienten der vorliegenden Arbeit (10,4%) erlitten ein Rezidiv während des
Nachbeobachtungszeitraumes, davon 84 (88,4%) ein biochemisches Rezidiv. Unter den
Patienten ohne Lymphknotenmetastasen befanden sich 610 Männer, die gesichert kein
Rezidiv bekamen, 78 Patienten (11,3%) entwickelten hingegen eines. Gomez et al.
berichteten mit 12,8% der Fälle von ganz ähnlichen Zahlen bei einem mehr als 1000
Männer starken Patientenkollektivs nach radikaler Prostatektomie (Gomez, Manoharan
et al. 2004).
17 von 69 Patienten (19,87%) mit pN1-Status entwickelten innerhalb des Follow-up ein
Rezidiv, signifikant mehr als pN0-Patienten (p=0,046).
99
Diskussion
______________________________________________________________________
In den oben erwähnten vergleichbaren Studien sind die Ergebnisse diesbezüglich
ebenfalls als konform anzusehen. Hofer et al. berichten von einer rezidivfreien
Überlebenszeit nach radikaler Prostatektomie des größten Anteils der pN1-Patienten
von bis zu 13 Jahren (Hofer, Kuefer et al. 2006), die progressionsfreien Intervalle der
Untersuchung von Zwergel betragen nach fünf beziehungsweise zehn Jahren 72,7%
beziehungsweise 49,8% (Zwergel, Lehmann et al. 2004), bei Daneshmand et al. nach
selbigen Zeiträumen 80% beziehungsweise 65% (Daneshmand, Quek et al. 2004), und
bei den Patienten von Kroepfl zeigten 71% der Patienten keine Anzeichen von
Progression (Kroepfl, Loewen et al. 2006). In einer Arbeit von Cheng et al. betrug die
Fünf-Jahres-Rate an progressionsfreier Zeit von pN1-Patienten 90%, fast exakt der
gleiche Anteil wie in der vorliegenden Arbeit (Cheng, Bergstralh et al. 1998), von
einem höheren Anteil von 26,5% Rezidivrate aller lymphknotenpositiven Patienten
(n=143) berichten Palapattu et al. (Palapattu, Allaf et al. 2004), allerdings betrug das
mediane Follow-up dieser Studie 72 Monate.
Um ein biochemisches Rezidiv vorherzusagen dient der prätherapeutisch gemessene
PSA-Wert als bester unabhängiger Prädiktor, weiterhin fungiert der Schnittrandatatus
als mitbestimmender Faktor; bei negativen Resektionsrändern werden selbst bei
fortgeschrittener Krankheit exzellente Langzeittumorkontrollraten erreicht (Kupelian,
Katcher et al. 1997). Weitere Faktoren die ein Rezidiv vorhersagen könnten sind
extrakapsuläre Tumorausbreitung und Gleason-Score (Kupelian, Katcher et al. 1996).
Nur bei ausreichender Sicherheit, dass ein lokales Reidiv vorliegt, sollte auch eine
lokale Therapie, meist im Sinne einer lokalen Radiotherapie, eingeleitet werden, nur in
diesen Fällen rechtfertigt der zu erwartende Benefit die unerwünschten Nebeneffekte
(Stephenson, Shariat et al. 2004; Gronau, Goppelt et al. 2005).
Die Patienten dieser Arbeit, die innerhalb der ersten 2 Jahre ein Rezidiv entwickelten,
hatten zu 21,9% metastasierte Lymphknoten, bei einem Rezidiv zwischen zwei und vier
Jahren betrug der Anteil 14,7%, wenn das Rezidiv zwischen vier und sechs Jahren
auftrat betrug der Anteil an lymphknotenpositiven Männern 17,6%. Unter den Fällen
eines aufgetretenen Rezidiv später als sechs Jahre nach Prostatektomie war kein Patient
mit Lymphknotenmetastasen. Diese Zahlen sind im Verhältnis zum Anteil an pN1Patienten (10,84%) am Patientengut zu betrachten.
100
Diskussion
______________________________________________________________________
Palapattu et al. berichten in der oben genannten Studie (medianes Follow-up 72
Monate) von Patienten, die bis zu einer Dekade nach radikaler Prostatektomie ein
Krankheitsprogression erlitten (Palapattu, Allaf et al. 2004). Dies wirft die Frage auf,
ob bei entsprechend langem Nachbeobachtungszeitraum eine signifikante Anzahl von
Patienten, die als geheilt galten, in solche mit rekurrenter Krankheit konvertiert werden
müssen. In Bezug auf die vorliegende Arbeit bedeutet diese Vermutung, dass im
vorliegenden Patientenkollektiv mit steigendem Nachbeobachtungszeitraum sicherlich
auch die Anzahl derer Patienten, die ein Rezidiv erleiden, ansteigen wird.
Aufgrund der natürlichen Entwicklung von Prostatakrebs und den kompetitierenden
Komorbiditäten sterben die meisten Patienten mit Prostatakarzinom mit ihrer Krankheit,
nicht wegen ihr (Society 2007).
Zwei der 913 Patienten (0,2%) der vorliegenden Arbeit verstarben letztendlich
spezifisch an ihrem Prostatakarzinom. Einer der beiden Patienten hatte eine solitäre
Lymphknotenmetastase, der andere Patient hatte zwei metastasierte Lymphknoten.
Diese beiden Patienten verstarben im Mittel 37 Monate nach erfolgter radikaler
Prostatektomie.
In der Literatur sind die Zahlen ähnlich niedrig, wenn auch der Anteil der
karzinomspezifischen Todesfälle durchgehend höher als in der vorliegenden Arbeit ist.
Dies trifft selbst auf Studien mit noch kürzeren Nachbeobachtungszeiträumen zu.
Simone et al. berichten bei einem der CaPSURE-Datenbank entliehenen 13124 Männer
starken Patientengutes von einer krankheitsspezifischen Sterblichkeitsrate von 1% bei
einem medianen Follow-up von 40 Monaten (Simone, Singh et al. 2008). Cheng et al.
zeigten, dass pN1-Patienten mit 6% krebsspezifischen Fünf-Jahres-Sterblichkeitsraten
im Vergleich zu 1% der pN0-Patienten ein signifikant erhöhtes Mortalitätsrisiko haben
(Cheng, Zincke et al. 2001), weiterhin untermauerten Han et al. diese Ergebnisse (Han,
Partin et al. 2001).
Durch
die
Fragestellung,
welche
Charakteristika
Patienten
besitzen,
die
krankheitsspezifisch sterben, ist es auch möglich, diejenigen zu identifizieren, die aus
anderen Gründen nicht überleben. Diese Gründe umfassen unter anderem das Alter,
Komorbiditäten und Nikotinkonsum. Dadurch wiederum kann man diesen Patienten
eine Behandlung und die damit verbundene Morbidität ersparen, Behandlungskosten
einsparen und eine Strategie der aktiven Überwachung verantworten.
101
Diskussion
______________________________________________________________________
Anzahl der entnommenen Lymphknoten
Im Mittel wurden bei den Patienten der vorliegenden Arbeit 15,67 Lymphknoten
(Spannweite 1-44) im Rahmen der pelvinen Lymphadenektomie entfernt. Diese relativ
hohe Zahl trägt mit Sicherheit zu der Anzahl der histologisch positiv befundenen
Lymphknoten bei. Bei der oben erwähnten MSKC-Studie waren es entsprechend im
Median nur neun enfernte Lymphknoten (bei 3,8% Patienten mit positiven
Lymphknoten (Masterson, Bianco et al. 2006), im Gegensatz dazu kann die Studie von
Bader et al. bei 25% lymphknotenpositiven Patienten von einer medianen Anzahl von
21 (Spannweite 6-50) entfernten Lymphknoten berichten (Bader, Burkhard et al. 2003).
Diese Ergebnisse liegen auf einer Linie mit der Hypothese von Heidenreich et al., der
postulierte, dass mehr positive Lymphknoten gefunden werden, je ausgedehnter die
pelvine Lymphadenektomie bei klinisch lokalisiertem Prostatakarzinom durchgeführt
wird (Heidenreich, Varga et al. 2002). Da hierdurch möglicherweise sonst unentdeckt
bleibende Mikrometastasen entfernt werden, ist eine erhöhte Anzahl von entfernten
Lymphknoten mit einem reduzierten Risiko, krankheitsspezifisch zu sterben, assoziiert
(Joslyn and Konety 2006; Pagliarulo, Hawes et al. 2006; Wagner, Sokoloff et al. 2008).
Für Patienten mit pT2-4 Tumoren konnten für diese Fragestellung keine Vorteile
nachgewiesen werden (Murphy, Berkman et al. 2009)
Diese Annahme, dass eine erhöhte Anzahl entfernter Lymphknoten Vorteile hinsichtlich
prognostischer Endpunkte mit sich bringt, konnte in der hier vorliegenden Arbeit nicht
bestätigt werden. Mit nur zwei prostatakrebsspezifisch gestorbenen Patienten lassen
sich diese Fragestellungen nicht beantworten. Auch hinsichtlich des Gesamtüberlebens
schneidet die Gruppe mit 15 oder mehr entnommenen Lymphknoten zwar mit 2,3%
Sterblichkeitsrate geringfügig besser ab als die Gruppe mit höchstens 14 entfernten
Lymphknoten, allerdings ist dieser Zusammenhang nicht als zufallsunabhängig zu
betrachten. Auch im Hinblick auf Rezidivhäufigkeiten und rezidivfreies Überleben
konnten in dieser Arbeit keine Unterschiede in den beiden Gruppen gezeigt werden.
Weingärtner et al. postulierten in einer Autopsiestudie, dass für eine adäquate pelvine
Lymphknotendissektion 20 Lymphknoten enfernt werden müssen (Weingartner,
Ramaswamy et al. 1996).
102
Diskussion
______________________________________________________________________
Laut Prasad et al. wird man wahrscheinlich niemals wissen, ob eine extendierte
Lymphadenektomie bei Patienten mit Niedrigrisiko-Prostatakarzinom kurativ sein
könnte, weil hierzu eine prospektiv randomisierte Studie mit astronomischen
Patientenzahlen erforderlich wäre und selbst so gewonnene Erkenntnisse für
individuelle Patienten nicht absolut definitiv sein können (Prasad, Keating et al. 2008).
Retrospektive Daten zeigen, dass Patienten mit einer solitären Lymphknotenmetastase
vergleichbare Fünf- und Zehn-Jahres-Überlebensraten haben wie Patienten ohne
nachgewiesenen Metastasen (Cheng, Zincke et al. 2001).
Briganti
et
al.
zeigten
weiterhin
in
einer
Studie
mit
703
Patieten
mit
Lymphknotenmetastasen nach radikaler Prostatektomie, dass Patienten mit zwei oder
weniger metastasierten Lymphknoten bei 15 Jahren Follow-up ein signifikant besseres
krankheitsspezifisches Überleben (84% vs. 62%, p<0,01) zeigen als diejenigen mit
mehr als zwei positiven Lymphknoten (Briganti, Karnes et al. 2009). Mit dieser
Erkenntnis könnten Prognosen zum krebsspezifischen Überleben verbessert werden.
Schumacher et al. kamen diese Fragestellung betreffend zu einem konformen Ergebnis.
Patienten
mit
zwei
oder
weniger
positiven
Lymphknoten
zeigten
gute
Langzeitergebnisse, diesen sollte eine Therapie mit kurativer Intention nicht verwehrt
bleiben (Schumacher, Burkhard et al. 2008).
Von den 99 Patienten der vorliegenden Untersuchung mit Metastasen wiesen 52
Patienten eine solitäre Metastase auf, 22 Patienten hatten zwei metastasierte
Lymphknoten und 21 weitere Patienten zwischen drei und maximal 15 positive
Lymphknoten.
Von 45 Patienten mit solitärer Lymphknotenmetastase und vorhandenen Daten zum
Überleben starb einer (2,2%), von 34 Patienten mit zwei oder mehr metastasierten
Lymphknoten drei (8,1%). Eine geringe Tendenz ist mit diesen Zahlen zu erahnen,
jedoch konnte keine Signifikanz nachgewiesen werden.
Patienten mit positiven Lymphknoten haben also nicht alle das gleiche Rezidiv- und
Mortalitätsrisiko (Briganti, Karnes et al. 2009).
Lymphknotendichte
Ein weiterer Ansatz, der in dieselbe Richtung zielt, ist die Bestimmung der
Lymphknotendichte. Bisher wurden Patienten klassifiziert in solche mit (N1)
103
Diskussion
______________________________________________________________________
beziehungsweise ohne (N0) Lymphknotenmetastasen (Greene 2002). In Zukunft muss
diese Einteilung wohl differenzierter erfolgen. Einige Studien der jüngeren
Vergangenheit haben sich auf die Lymphknotendichte fokussiert, um das Outcome
vorherzusagen (Kassouf, Agarwal et al. 2008). Die Überlegenheit über das TNMLymphknotenstaging und über die absolute Anzahl von Lymphknoten ist inzwischen
bekannt (Herr 2003). Dennoch sind die vorliegenden Daten aus klinischen Studien zum
jetzigen Zeitpunkt noch nicht ausreichend, um sie in der alltäglichen urologischen
klinischen Praxis einzubeziehen.
Bei
den
Patienten
Lymphknotendichte
der
von
vorliegenden
über
12%
Arbeit,
im
zeigt
Vergleich
die
zur
Gruppe
Gruppe
mit
mit
einer
<12%
Lymphknotendichte (Mittelwert 16,2%) kein signifikant schlechteres Outcome
hinsichtlich der prognostischen Parameter Gesamtüberleben, rezidivfreies Überleben,
Rezidivhäufigkeit und karzinomspezifische Mortalität.
Wiederum beschränkt am wahrscheinlichsten die für diese Fragestellung wohl zu kleine
Patientenzahlen in den einzelnen Gruppen, sowie den mit 51 Monaten zwar mit vielen
Studien
vergleichbaren
und
dennoch
in
diesen
Fällen
zu
kurzem
Nachbeobachtungszeitraum, die Wertigkeit der vorliegenden Ergebnisse.
Cai et al. haben jedoch gezeigt, dass die Lymphknotendichte bei einem Follow-up von
84 Monaten ein unabhängiger prognostischer Faktor hinsichtlich der Zeit bis zum
Auftreten eines Rezidivs ist (Cai, Nesi et al. 2009). Der Mittelwert war mit 46,2% in
dieser Arbeit deutlich höher (bei einer medianen Anzahl von 5,2 entfernten
Lmphknoten), hier wurden Gruppen unter- und überhalb von 32% Lymphknotendichte
gebildet. In der oben bereits erwähnten Studie von Daneshmand et al. wurde weiterhin
gezeigt, dass die Lymphknotendichte signifikant die Krankheitsprogression und das
Überleben beeinflusst (Daneshmand, Quek et al. 2004). In dieser Studie wurden
annähernd doppelt so viele Patienten (n=235) untersucht, zudem wurde in drei Gruppen
eingeteilt (<10%. 10%-20% und über 20%). Wenngleich auch diese Arbeit
retrospektiver Natur ist, stellten sich die Zusammenhänge hochsignifikant dar.
104
Diskussion
______________________________________________________________________
Extranodales Tumorwachstum
Ein weiterer Parameter, der sich auf die Prognose von lymphknotenpositiven
Prostatakrebspatienten auswirken könnte, ist das Vorhandensein von extranodalem
Tumorwachstum. Bei anderen malignen Tumoren wie dem Mammakarzinom (Fisher,
Gregorio et al. 1976) oder dem Magenkarzinom wurde bereits gezeigt, dass die
Evaluation von extranodalem Tumorwachstum einen Informationsgewinn mit sich
bringt. Beim Prostatakarzinom ist die prognostische Bedeutung bislang nicht etabliert.
Extranodales Tumorwachstum zeigten 23 der 95 Patienten (24,2%) mit infiltrierten
Lymphknoten, davon 13 in einem, acht in zwei und jeweils einer in fünf
beziehungsweise sieben Lymphknoten. Bezüglich der prognostischen Endpunkte
zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen der Patientengruppe mit und der
ohne extranodalem Tumorwachstum.
Cheng et al. legten bestätigende Ergebnisse dar (Cheng, Pisansky et al. 2000). Mehr als
die Hälfte (59%) seiner 212 untersuchten pN1-Patienten zeigte extranodales
Tumorwachstum. Auch hier ergab sich keine Assoziation mit einem schlechteren
Outcome im Sinne von spezifischem Überleben trotz großer Patientenzahl und mit mehr
als sechs Jahren mittlerem Follow-up längerem Nachbeobachtungszeitraum. Als der
beste Prädiktor für die Fünf-Jahres-Rezidivfreiheit zeigte sich hier das Tumorvolumen
im Lymphknoten. Auch Fleischmann et al. bestätigen diese Beobachtungen.
Extrakapsulärer Tumorausbreitung konnte keine prognostische Relevanz nachgewiesen
werden, das einzige Tumorcharakteristikum, das unabhängig alle drei Endpunkte Rezidivfreiheit, spezifisches- und Gesamtüberleben – beeinflusst, ist das Ausmaß der
größten Metastase (Fleischmann, Schobinger et al. 2008). In der oben erwähnten und
mit der vorliegenden Arbeit vergleichbaren Studie von Hofer et al. wiesen 55% seiner
119 untersuchten Patienten extranodales Tumorwachstum auf, wiederum wurde gezeigt,
dass diesem Umstand keine prognostische Relevanz geschuldet ist (Hofer, Kuefer et al.
2006). Die Arbeit von Griebling et al. wurde als einzige gefunden, die extrakapsuläre
Tumorausbreitung als einen unabhängigen Prädiktor für das Überleben herausgestellt
hat (Griebling, Ozkutlu et al. 1997).
105
Diskussion
______________________________________________________________________
Kontinenz
In den meisten Studien zum Outcome von Prostatakarzinompatienten wurde das
Hauptaugenmerk auf Endpunkte, die das Überleben betreffen gelegt. Männer, die die
Diagnose Prostatakrebs gestellt bekommen, sind jedoch durch die Frage nach
therapieassoziierten Morbiditäten in der Therapiewahl stark beeinflusst. Die
Lebensqualität der Patienten wird am häufigsten durch Inkontinenz, Darmbeschwerden
und sexuelle Dysfunktion beeinträchtigt. Zu diesen Parametern ist nur in sehr
begrenztem Umfang Fachliteratur verfügbar. Die Urinkontinenz wird durch die radikale
Prostatektomie im Vergleich mit anderen Therapieoptionen signifikant stärker negativ
beeinflusst (Gomella, Johannes et al. 2009)
Die entsprechende Fragestellung der vorliegenden Arbeit ist nun, ob der
Lymphknotenstatus beziehungsweise die daraus folgende adjuvante Therapie die
Kontinenzzufriedenheit beeinflusst. Es konnten hierfür keine Zusammenhänge gezeigt
werden.
Die Kontinenzzufriedenheit zwischen pN0- und pN1-Patienten unterscheidet sich nur
um wenige Prozentpunkte. Nicht adjuvant behandelte Patienten waren zu 72,6% mit
ihrer Kontinenz zufrieden, für die Patientengruppen in den einzelnen Therapieformen
unterscheiden sich die Zahlen nur geringfügig. Zusammenfassend ist zu sagen, dass im
hier vorliegenden Patientengut sowohl der Lymphknotenstatus als auch die Frage nach
adjuvanter
Androgenablation
und
der
Art
selbiger
keine
Rolle
für
die
Kontinenzzufriedenheit spielt, vielmehr hat die nervenschonende Operationstechnik
einen signifikanten Einfluss.
In der Fachliteratur ist jedoch klar beschrieben, dass jede aktive Behandlung einen
tiefgreifenden negativen Effekt auf die Lebensqualität der Patienten hat (Gomella,
Johannes et al. 2009). Hu et al. beschreiben in einer Studie zur Lebensqualität nach
radikaler Prostatektomie eine Rate von 63% der Patienten, die innerhalb eines Jahres
vollständige Kontinenz zurückerlangen (Hu, Elkin et al. 2004). Die Unterschiede im
Outcome seien jedoch mehr in der Operationstechnik als in anderen Parametern zu
suchen. Soderdahl et al. hingegen berichten von nur 38% der radikal prostatektomierten
Patienten, die zu Urinkontinenz auf prätherapeutischem Niveau gelangen (Soderdahl,
106
Diskussion
______________________________________________________________________
Davis et al. 2005). Laut Penson et al. kann die Inkontinenzrate mit der Zeit nach
Prostatektomie auch steigen, seine Patienten wiesen nach 24 Monaten zu 10%
Inkontinenzprobleme auf, nach 5 Jahren waren es 14% (Penson, McLerran et al. 2005).
Trotz
der
signifikanten
Verbesserung
im
Outcome
vieler
Variablen
des
Prostatakarzinoms, bleiben ebenso viele Parameter, die es weiter zu verbessern gilt. Die
unerwünschten Nebeneffekte, die erst durch die Therapie entstehen, sollten in diesem
Sinne ebenso Berücksichtigung finden wie die harten Endpunkte zum Überleben der
Patienten.
Prognosefaktoren sollten signifikant, unabhängig und von klinischer Bedeutung sein
(Altwein and Luboldt 1999).
Um die Zusammenhänge zwischen extranodalem Tumorwachstum, Lymphknotendichte
und absoluter Anzahl der entnommenen Lymphknoten mit den prognostischen
Parametern Gesamtüberleben, rezidivfreiem Überleben, rezidivfreiem Intervall und
karzinomspezifischer Mortalität eindeutig zu evaluieren, werden groß angelegte
prospektive Studien mit sehr hohen Patientenzahlen und langen Follow-up-Zeiträumen
nötig sein.
Die Datenbank mit allen Prostatakarzinompatienten aus den Jahren 1999 bis 2006 des
Universitätsklinikums Marburg, die für diese Studie angelegt wurde, wird weiterhin um
alle hier operierten Patienten ergänzt werden, so dass künftig weitere retrospektive
Studien mit längeren Nachbeobachtungszeiträumen und größeren Patientenkollektiven
durchgeführt werden können.
107
Zusammenfassung
______________________________________________________________________
6 Zusammenfassung
Das Prostatakarzinom ist die vierthäufigste Krebserkrankung des Mannes weltweit. In
der männlichen Bevölkerung Westeuropas und Nordamerikas hat es die höchste
Inzidenz und die zweithöchste Letalität aller malignen Tumore. Standardtherapie bei
lokal begrenztem Prostatakarzinom ist die radikale Prostatektomie mit pelviner
Lymphadenektomie, so dass eine mögliche Lymphknoteninfiltration detektiert werden
kann.
Lymphknotenmetastasen sind anerkanntermaßen ein schlechtes prognostisches Zeichen.
Bislang wurde unterschieden zwischen N0- und N1-Status, diese Einteilung scheint
durch die Nichtberücksichtigung von ergänzender Information zur differenzierten
Betrachtung der Prognose jedoch zu einfach zu sein. Trotz großer Fortschritte, die in
den letzten Jahren in der Diagnostik und Therapie erreicht wurden, bleiben viele Fragen
offen.
Diese betreffen unter anderem die Bedeutung von verschiedenen Ausprägungen der
Lymphknotenmetastasierung zur Prognosestellung.
Ziel der vorliegenden Arbeit war, einerseits zu zeigen, inwiefern präoperativ erhobene
Parameter eine Lymphknotenmetastasierung vorhersagen können und andererseits,
welche einzelnen Faktoren bei positivem Lymphknotenstatus die prognostischen
Endpunkte beeinflussen.
913 Patienten des Universitätsklinikums Marburg wurden retrospektiv untersucht, 99
Patienten zeigten histologisch gesicherte Lymphknotenmetastasen (10,84%). Der
mittlere Nachbeobachtungszeitraum betrug 51 Monate nach radikaler Prostatektomie.
Zur Erfassung der Patientendaten und zur statistischen Analyse wurde eine Datenbank
mit der Software SPSS erstellt.
Die
Möglichkeit
der
Vorhersage
einer
Lymphknotenmetastasierung
durch
prätherapeutisch erhobene Daten zu klinischem Stadium, PSA-Wert und Gleason-Score
konnte für jeden Wert einzeln als auch in der multivariaten Analyse mit
hochsignifikanten Werten bestätigt werden (p<0,001).
108
Zusammenfassung
______________________________________________________________________
In einem zweiten Teil wurde der pN-Status, sowie differenzierte Information wie
extranodales
Tumorwachstum,
Lymphknotendichte
und
absolute
Anzahl
der
entnommenen Lymphknoten mit den prognostischen Parametern Gesamtüberleben,
rezidivfreies Überleben, rezidivfreies Intervall und karzinomspezifische Mortalität
korreliert. Hierzu wurden Kreuztabellen, statistische Tests und Kaplan-Meier-Kurven
erstellt.
Für das Gesamtüberleben konnten hinsichtlich des Lymphknotenstatus keine
Abhängigkeiten gezeigt werden. Tendenzen konnten durch die Zusammenschau mit
Komorbiditäten erkannt werden.
Hingegen konnte nachgewiesen werden, dass der Lymphknotenstatus signifikant mit
der Rezidivhäufigkeit korrelierte (p=0,046).
Die rezidivfreie Überlebenszeit korrelierte bei hier untersuchtem Patientenkollektiv und
vorhandenem Nachbeobachtungszeitraum mit keinem der untersuchten Parameter
signifikant.
Bedingt durch die langsam progrediente Natur des Prostatakarzinoms war in der
vorliegenden Arbeit wohl vor allem der Nachbeobachtungszeitraum zu kurz und die
einzelnen Patientengruppen zu klein, um für diese Fragestellungen signifikante
Ergebnisse zu erhalten. So sind spezifisch an ihrem Prostatakarzinom nur zwei der 913
Patienten gestorben, diese waren beide lymphknotenpositiv.
Die
Kontinenzzufriedenheit
hing
von
der
Operationstechnik
ab,
mit
dem
Lymphknotenstatus beziehungsweise einer adjuvanten Therapie war der Nachweis einer
Korrelation nicht zu führen.
Zusammenfassend konnte in dieser Arbeit die Korrelation von präoperativen
Parametern mit einem positiven Lymphknotenstatus eindeutig bestätigt werden. Für die
untersuchten prognostischen Parameter waren einige Tendenzen zu erkennen, die in
künftigen prospektiven Studien mit sehr großen Patientenzahlen und langen
Nachbeobachtungszeiträumen genauer analysiert werden sollten.
Die für die vorliegende Arbeit erstellte Datenbank mit dem Patientengut des
Universitätsklinikums Marburg wird auch in Zukunft gepflegt und um alle hier
behandelten Prostatakarzinompatienten ergänzt werden, so dass an diesem Standort
künftig weitere retrospektive Studien mit längeren Nachbeobachtungszeiträumen und
größeren Patientenkollektiven möglich sein werden.
109
Summary
______________________________________________________________________
7 Summary
Globally, prostate cancer is the fourth most common male malignant neoplasm. In the
male population of Western Europe and North America it claims the highest incidence
and the second most common cause of lethality of all malignant tumors. In early stage
disease, therapy of choice is radical prostatectomy including pelvic lymphadenectomy
to detect metastatic spread to the lymph nodes.
It is well acknowledged that the presence of lymph node metastasis is a poor prognostic
sign.
Up to now, it was distinguished between N0- and N1-status, this classification seems to
be too simple for a differentiated consideration of prognosis.
In recent years, great advances in diagnosis and treatment have been achieved, however,
many questions remain.
Amongst others, these questions concern the impact on prognosis of different
characteristics of lymph node metastasis.
The purpose of this study was, on the one hand, to determine the predictability of lymph
node metastasis by the use of preoperative surveyed parameters and on the other hand,
to show which single factors in positive lymph nodes affect prognostic endpoints.
913 patients from the Department of Urology, University Medical Center Marburg were
analyzed retrospectively, 99 patients showed histologically proven lymph node
metastasis (10,84%). Median follow-up was 51 months after radical prostatectomy. A
data base with the SPSS software was established for the aquisition and statistical
analysis of the patients parameters.
The evidence for the ability of prediction of lymph node infiltration by the use of the
pretherapeutic surveyed parameters clinical stage, PSA and Gleason-Score was clearly
shown for each single factor and in multivariate analysis, too, with highly significant
values (p<0,001).
110
Summary
______________________________________________________________________
In a second part of this study, the correlation of the pN-status as well as the different
specifications of lymph node metastasis like extranodal growth, lymph node density and
absolute lymph node count on the one hand and the prognostic parameters survival,
recurrence-free survival, recurrence-free interval and cancer-specific mortality on the
other hand, was examined. Therefor, tables, statistical tests and Kaplan-Meier survival
estimates were created.
Overall survival was not dependent on the pN-status. In synopsis with comorbidities,
tendencies were observable.
The lymph node status correlated significantly with the frequency of disease recurrence
(p=0,046).
In the analyzed study cohort and with the given follow-up, time to progression was not
correlating significantly with any of the examined parameters.
Caused by the nature of slow progredience of prostate cancer, in this study, the followup was too short and the particular groups of patients were too small to achieve
significant results concerning these questions.
Only two out of the 913 patients died specifically by prostate cancer, both of them had
positive lymph nodes.
The contentment with continence was dependent on surgical technique, there was no
evident correlation to lymph node spread and adjuvant therapy, respectively.
In summary, the correlation between preoperative parameters and positive lymph nodes
could clearly be affirmed.
With regard to the examined prognostic parameters, there were tendencies identifiable.
Henceforth, there is necessity of accurate evaluation of these parameters in prospective
studies with long follow-up-intervals and very big patient numbers.
The data base containing the prostate cancer patients of the University Marburg
established for this study, will be administered and enlarged with all patients operated in
this department in the future, so that there will be possibility of accomplishment of
further studies with longer follow-ups and increased patient numbers.
111
Literaturverzeichnis
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130
Anhang
______________________________________________________________________
9 Anhang
9.1 Patientenfragebogen
Nachsorge nach radikaler Prostatektomie
Name:
Vorname:
Geburtsdatum:_________________
1. Wann genau wurde bei Ihnen die Radikal-Operation der Prostata durchgeführt?
Monat
Jahr
2. Welcher Urologe oder Hausarzt betreut sie derzeit im Rahmen der Nachsorge?
bitte Namen und Ort angeben
3. Wie hoch war der letzte gemessene PSA-Wert bei Ihnen?
ng / ml
4. Wann ist der letzte PSA-Wert bei Ihnen bestimmt worden?
Monat
Jahr
131
Anhang
______________________________________________________________________
5. Sind Sie gegenwärtig mit der Kontinenz zufrieden? (bitte zutreffende Antwort
ankreuzen)
Ja
Nein
6. Wie viele Vorlagen benötigen Sie in 24 Stunden?
Dürfen wir Sie, falls wir im Rahmen der Aktualisierung unserer Nachsorgedaten noch
Fragen haben, auch telefonisch kontaktieren?
Ja
Nein
132
Anhang
______________________________________________________________________
9.2 Die
Radikale
Retropubische
Prostatektomie:
Abbildungen
1
2
3
4
5
6
7
8
133
Anhang
______________________________________________________________________
9
10
11
12
13
14
134
Abkürzungsverzeichnis
______________________________________________________________________
Abkürzungsverzeichnis
A.
:
Arteria
ASAP
:
Atypical small acinar proliferation
AUA
:
American Urological Association
BMI
:
Body Mass Index
BPH
:
Benigne Prostatahyperplasie
CT
:
Computertomographie
DHT
:
Dihydrotestosteron
DRU
:
Digital-rektale Untersuchung
EAU
:
European Association of Urology
EMP
:
Estramustinphosphat
ERSPC
:
European Randomized Study of Screening for Prostate
Cancer
FNAB
:
Feinnadelaspirationsbiopsie
FSH
:
Follikelstimulierendes Hormon
GY
:
Gray, SI-Einheit der absorbierten Strahlungsdosis
HDR
:
High-Dose-Rate
HIFU
:
High intensity focused ultrasound
ISUP
:
International Society of Urological Pathology
KHK
:
Koronare Herzkrankheit
LH
:
Luteinisierendes Hormon
LHRH
:
Luteinisierendes Hormon-Releasing-Hormon
LK
:
Lymphknoten
LNE
:
lymph node excision
135
Abkürzungsverzeichnis
______________________________________________________________________
MRT
:
Magnetresonanztomographie
p
:
Wahrscheinlichkeit
pAVK
:
periphere arterielle Verschlusskrankheit
PCa
:
Prostatakarzinom
PIN
:
prostatische intraepitheliale Neoplasie
PLCO
:
Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian Cancer
Screening Trial
PSA
:
prostataspezifisches Antigen
SEER
:
Surveillance, Epidemiology and End Results
SI
:
Systéme International d´Unités
SPECT
:
Single-Photon-Emissionscomputertomographie
SPSS
:
Statistical Package fort he social sciences
TNM
:
Tumor-Node-Metastasis
TRUS
:
transrektaler Ultraschall
TURP
:
transurethrale Resektion der Prostata
UICC
:
Union internationale contre le cancer
V.
:
Vena
WHO
:
World Health Organization
136
______________________________________________________________________
137
Verzeichnis der akademischen Lehrer
______________________________________________________________________
Verzeichnis der akademischen Lehrer
Meine akademischen Lehrer an der Phillips Universität Marburg waren die
Damen/Herren:
Aumüller, Barth, Basler, Baum, Becker, Beyer, Bien, Cetin, Christiansen, Czubayko,
Dautl, Gemsa, Gerdes, Görg, Gudermann, Happle, Heeg, Hertl, Hofmann, Kern, Klenk,
Klingmüller, Klose, Koolman, Krause, Kroll, Kuhlmann, Kuni, Lill, Liß, Löffler,
Lohoff, Maier, Maisch, Mennel, Moll, Moosdorf, Müller, Mutters, Neubauer, Oertel,
Radsak, Remschmidt, Renz, Röhm, Rosenow, Rothmund, Schäfer, Schnabel, Seitz,
Sommer, Steiniger, Stief, Stiletto, Siller, Suske, Vogelmeier, Voigt, Wagner,
Waldegger, Weihe, Werner, Westermann, Wulf.
138
Danksagung
______________________________________________________________________
Danksagung
An dieser Stelle möchte ich mich herzlich bei den Menschen bedanken, die mich in der
Zeit meiner Dissertation unterstützt haben:
Mein Dank gilt zunächst Herrn PD Dr. Peter Olbert für die Möglichkeit der
Promotion, die gute Betreuung und Unterstützung bei der Durchführung der Arbeit und
die liebe- und mühevolle Korrektur.
Fabian Brüning danke ich herzlich für die tolle Zusammenarbeit, die absolute
Zuverlässigkeit und die gute Zeit bei der Erstellung der Datenbank.
Meiner Freundin Tatjana Schmidt danke ich besonders für ihre Unterstützung und die
Liebe.
Meinen FreundInnen und KommilitonInnen danke ich für viele unvergessliche Stunden
während des Studiums.
Mein allergrößter Dank gilt meiner gesamten Familie. Bei meinen Eltern Dagmar
Hoffmann und Alfred Hoffmann möchte ich mich bedanken, dass sie mir das Studium
ermöglicht haben und für das stete Vertrauen und Verständnis, dass sie mir
entgegenbringen. Ohne meine Familie wäre diese Arbeit nicht zustande gekommen.
139
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140