Vortrag Ude-Wurglics 1
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Isnyer Fortbildungstage Evidenzbasierte Behandlung von Schlafstörungen und Angsterkrankungen Was können Phytopharmaka leisten? Dr. Mario Wurglics Dr. Christian Ude Institut für Pharmazeutische Chemie Stern-Apotheke Darmstadt J.W. Goethe Universität Frankfurt/Main Ude/Wurglics „Schlafstörungen und Angsterkrankungen - Was können Phytopharmaka leisten?“ Moderne Phytotherapie Einleitung Rationale Phytotherapie ist eine Naturwissenschaft. Der Einsatz dieser Arzneimittel sollte auf der Grundlagen der Evidenz-basierten Medizin erfolgen! Ude/Wurglics „Schlafstörungen und Angsterkrankungen - Was können Phytopharmaka leisten?“ Moderne Phytotherapie Evidenz-basierte Phytotherapie in der Praxis Bewertung der Evidenz in der Praxis Cochrane-Reviews Therapie-Leitlinien Monografien (HMPC, Kommission E (veraltet), ESCOP) Zulassungsstatus des Präparates Ude/Wurglics „Schlafstörungen und Angsterkrankungen - Was können Phytopharmaka leisten?“ Moderne Phytotherapie Einteilung Unbedenklichkeit: bibliographischer Überblick Keine klare Indikation: Traditionell angewendet Pharmazeutische Qualität Ude/Wurglics Unbedenklichkeit durch veröffentlichte Literatur belegt Klare Indikation Pharmazeutische Qualität Wirksamkeit durch präklinische und klinische Daten nachgewiesen Zulassung Wirksamkeit durch veröffentlichte Literatur belegt u. Verwendung > 10 J. Well established use Kein Nachweis der Wirksamkeit; Verwendung > 30 J.; 15 J. in der EU Traditional use Phytopharmaka Unbedenklichkeit durch präklinische und klinische Daten belegt Klare Indikation Pharmazeutische Qualität „Schlafstörungen und Angsterkrankungen - Was können Phytopharmaka leisten?“ www.goethe-universitaet.de Passionsblume Pharm. Unserer Zeit 3/2007 (36) Passionsblume • Passionsblume (Passiflora incarnata) ist eine tropische Schlingpflanze • seit dem 17 Jhdt in Europa • verwendet werden Trockenextrakte hergestellt aus den getrockneten oberirdischen Teilen mit Ethanol 40 bis 90%, Methanol 60% oder Aceton 40% • zur Linderung leichter Symptome von psychischem Stress und zur Schlafförderung • Für Erwachsene und Kinder ab 12 J. • 4 Monopräparate in der Roten Liste (auch Kombipräparate mit Baldrian, Hopfen und Melisse) Pharm. Unserer Zeit 3/2007 (36) Ude/Wurglics „Schlafstörungen und Angsterkrankungen - Was können Phytopharmaka leisten?“ Passionsblume – Droge und Inhaltsstoffe • Passiflorae herba Oberirdische Pflanzenteile von Passiflora incarnata • Trockenextrakte nach dem Europäischen Arzneibuch: Der Trockenextrakt wird aus der Droge und Ethanol 40 bis 90 % (V/V), Methanol 60 % (V/V) oder Aceton 40 % (V/V) durch ein geeignetes Verfahren hergestellt. Mindestens 2,0 Prozent Flavonoide, berechnet als Vitexin • Inhaltsstoffe Flavonoide (Flavonglykoside) Kohlenhydrate ätherisches Öl nur in Spuren Vitexin Ude/Wurglics „Schlafstörungen und Angsterkrankungen - Was können Phytopharmaka leisten?“ Passionsblume – Pharmakologie • Für einen Trockenextrakt (DEV 5-7:1; EtOH 50%) wurden in vitro modulierende Effekte an GABA-Rezeptoren, sowie eine GABAWiederaufnahmehemmung in relevanten Konzentrationen gezeigt [ Appel et al., 2011] • Für die angstlösende Wirkung der Passionsblume soll ein trisubstituiertes Benzoflavon verantwortlich sein, das sich nach Fraktionierung eines methanolischen Extraktes von Passiflora incarnata isolieren ließ und in vivo anxiolytische Effekte bei Mäusen nach oraler Applikation von 10 mg/kg zeigte. ? [Dhawan K, et al. 2001] • In vivo Befunde weisen darauf hin, dass Passionsblumen-Extrakte anxiolytischen Wirkungen über das GABA-System entfalten. [Grundmann et al., 2008 Elsas et al., 2010] Ude/Wurglics „Schlafstörungen und Angsterkrankungen - Was können Phytopharmaka leisten?“ Passionsblume – Klinische Daten Meta-Analysen und Studien • Cochrane review Indikation: Angststörungen 2 Studien wurden eingschlossen / n = 198 Ergebnis: Die Studienanzahl ist zu gering um Schlüsse zu ziehen. Weitere Studien mit größeren Populationen sind nötig. [Miyasaka et al., 2009] • RCT mit 41 gesunden Probanden (18-35 Jahre) / 7 Tage Untersucht wurde die Schlafqualität bei Gabe von Passionsblumen-Tee Ergebnis: Keine Veränderungen im Schlaflabor feststellbar; nur die subjektive Schlafqualität war besser als unter Placebo [Ngan & Conduit, 2011] • 2 Pilotstudien bei präoparative Administration von Passiflora incarnata 1. Studie: Extrakt nicht definiert / Ergebnisse unklar 2. Studie: Kleiner Unterschied im Summenscore / Probleme bei der Herstellung der Placebos mit vergleichbarem Geschmack und Farbe [Movafegh et al., 2008 Aslanargun et al.,2012] EMA vergibt in der HMPC-Monografie den Status “traditional use” Ude/Wurglics EMA/HMPC/669738/2013 „Schlafstörungen und Angsterkrankungen - Was können Phytopharmaka leisten?“ Passionsblume – Klinische Daten take home message Passionsblumen-Extrakte werden traditionell bei Angststörungen und/oder Schlafstörungen angewendet. Weder konnten die wirksamen Inhaltsstoffe noch ein schlüssiger Wirkmechanismus eindeutig identifiziert werden. Aus pharmakologischen und klinischen Studien gibt es Hinweise, dass Passionsblumen-Extrakte ihre Wirkungen über das GABAerge System vermittelt. Ein Wirksamkeitsnachweis konnte bisher jedoch nicht erbracht werden. In Studien verbesserte sich lediglich die subjektive Schlafqualität, die Einschlafzeit wurde aber kaum verkürzt. Keine Leitlinienempfehlung! HMPC-Monografie lediglich für traditional use. Ude/Wurglics „Schlafstörungen und Angsterkrankungen - Was können Phytopharmaka leisten?“ www.goethe-universitaet.de Baldrian Arzneipflanzengarten Riedberg Nicht erholsamer Schlaf / Schlafstörungen • Leitsymptome: • Insomnie: Ein- und Durchschlafstörungen • Hypersomnie: Tagesschläfrigkeit • Einteilung des Schweregrades nach Häufigkeit, Befindlichkeiten und psychosozialen Konsequenzen • benötigte Schlafmenge: sehr individuell • Schlafhygiene • Therapieoptionen: – Benzodiazepine / Nicht-Benzodiazepin-Agonisten – sedierende Antidepressiva (z.B. Trimipramin, Doxepin) – H1-Antihistaminika – Melatonin – Phytopharmaka (z.B. Baldrian) [Leitlinie Nicht erholsamer Schlaf / Schlafstörungen] Ude/Wurglics „Schlafstörungen und Angsterkrankungen - Was können Phytopharmaka leisten?“ Fallbeispiel Patient, 72 Jahre alleinstehend Prostata-Hypertrophie Einschlafstörungen weitere chronische Erkrankungen mit Pharmakotherapie vorhanden tagsüber müde, schläfrig Kunde fragt Sie um Rat bzgl. einer Baldriantherapie! Ude/Wurglics „Schlafstörungen und Angsterkrankungen - Was können Phytopharmaka leisten?“ Baldrian – Valeriana officinalis • Baldrian gehört zur traditionellen europäischen Medizin • HMPC Monografie – well-established use Behandlung von leichten nervösen Spannungszuständen und Schlafstörungen Extrakt-Präparate mit Ethanol (40-70% (V/V)) • HMPC Monografie – traditional use Linderung von Stress und als Einschlafhilfe Gepulverte Droge, Trockenextrakte, Tinkturen, Presssäfte,…. • über 50 Monopräparate in Roter Liste (auch Kombipräparate mit Hopfen und Melisse) Arzneipflanzengarten Riedberg • Priscus-Liste: Empfehlung von Baldrian als Alternative für div. Benzodiazepine Ude/Wurglics „Schlafstörungen und Angsterkrankungen - Was können Phytopharmaka leisten?“ Baldrian – Droge und Inhaltsstoffe • Valerianae radix Wurzelstock, Wurzeln und unterirdische Ausläufer von Valeriana officinalis • Trockenextrakte nach dem Europäischen Arzneibuch: wässriger Extr.: mindestens 0,02% Sesquiterpensäuren wässrig-alkoholischer Extr.: EtOH 30 - 90% od. MeOH 40 - 55%; mindestens 0,25% Sesquiterpensäuren • Inhaltsstoffe Valepotriate (Iridoidester, exozyklische Epoxidstruktur, instabil), verestert mit u.a. Isovaleriansäure oder Essigsäure Lignane (u.a. Olivil-Derivate) ätherisches Öl Sesquiterpene (u.a. Valerensäure) Baldrianalkaloide Ude/Wurglics „Schlafstörungen und Angsterkrankungen - Was können Phytopharmaka leisten?“ Baldrian – Inhaltsstoffe und Pharmakologie • Lignane Partial-Agonismus am Adenosin-A1-Rezeptor für ein Olivil-Derivat in vitro nachgewiesen [Müller et al. 2002, Schumacher et al. 2002] • Valepotriate In Extrakten nicht oder nur in Spuren nachweisbar • Untersuchungen an Gesamtextrakten Wechselwirkungen mit GABAA-Rezeptoren (?) Antidepressive Eigenschaften (Forced swimming test) [Hattesohl et al . 2008] - Bestimmte Extrakte zeigten Wirksamkeit andere waren unwirksam Anxiolytische Eigenschaften - Bestimmte Extrakte zeigten Wirksamkeit andere waren unwirksam Kein abschließendes pharmakologisches Prinzip vorhanden. Unterschiedliche Extrakte führen zu unterschiedlichen pharmakologischen Wirkungen. Ude/Wurglics „Schlafstörungen und Angsterkrankungen - Was können Phytopharmaka leisten?“ Baldrian – Klinische Daten Meta-Analysen • EMA Assessment Report [EMEA/HMPC/167391/2006] Indikation Schlafstörungen: Evidenzlevel 1b (Individual randomized controlled trials) Indikation Leichte nervöse Anspannung: Evidenzlevel 3 • 16 Studien [Bent et al. 2006] Studien haben methodische Probleme: Dosis, eingesetzte Präparate, Dauer positive Effekte sind zu erwarten • 37 Studien (29 hiervon kontrolliert) [Taibi et al. 2007] Ergebnis: keine Wirksamkeit für Schlafstörungen bzw. Insomnie • 18 Studien [Fernández-San-Martín et al. 2010] Ergebnis: Wirksamkeit könnte subjektiv vorhanden sein, aber nicht messbar AWMF-Leitlinien • Insomnie: „Baldrianpräparate sind im Vergleich zu Placebo nicht effektiv“ • Nicht erholsamer Schlaf/Schlafstörungen: Baldrian mit niedrigstem Evidenz-Grad keine Empfehlung Ude/Wurglics „Schlafstörungen und Angsterkrankungen - Was können Phytopharmaka leisten?“ Baldrian-Präparate – Marktübersicht well-established use Arzneimittel Ude/Wurglics Auszugsmittel DEV Dosis Baldrian Ratio 190 mg MeOH 45% 5,3 - 6,6 : 1 190 mg Baldrian Ratio 450 mg EtOH 70% 3-6:1 450 mg Baldrivit EtOH 70% 3-6:1 600 mg Euvegal® Balance EtOH 70% 3-6:1 500 mg Sedonium® EtOH 70% 3-6:1 300 mg Baldrian Dispert 45 mg EtOH 70% 3-6:1 45 mg Baldrian Dispert Tag EtOH 70% 3-6:1 125 mg „Schlafstörungen und Angsterkrankungen - Was können Phytopharmaka leisten?“ Baldrian-Präparate – Marktübersicht Arzneimittel Ude/Wurglics Auszugsmittel DEV Dosis Baldriparan Stark für die Nacht EtOH 70% 6 - 7,4 : 1 441,35 mg Baldrian Tinktur Hetterich EtOH 70 % 1:5 bis zu max. 2 TL Abtei Baldrian-Perlen MeOH 45% 4-7:1 48 mg Abtei Baldrian Forte EtOH 70 % 3-6:1 450 mg Kneipp Baldrian Extrakt EtOH 85% 5,5 - 7,4 : 1 322 mg Kneipp Baldrian 500 mg - - 500 mg Pulver Kneipp Baldrian + Nervenvitamine - - 200 mg Pulver + B-Vitamine „Schlafstörungen und Angsterkrankungen - Was können Phytopharmaka leisten?“ Baldrian – Kombipräparate • Baldrian mit Hopfen, Melisse und/oder Passionsblume • sehr unterschiedliche Extraktionsmittel • zweifach- und dreifach-Kombinationen: sehr heterogen bzgl. Extrakt und Dosis • Beispiel (Kytta Sedativum®): DEV Extraktionsmittel Dosis Baldrian 3-6:1 EtOH 70% 150 mg Passionsblume 4-7:1 EtOH 50% 80 mg Hopfen 4-8:1 EtOH 40% 30 mg • Studiendaten (Anwendungsbeobachtungen) zeigen Wirksamkeit: • Allgemeine Unruhe, Nervosität, Schlafqualität Ude/Wurglics „Schlafstörungen und Angsterkrankungen - Was können Phytopharmaka leisten?“ Baldrian – Sicherheit und UAW • sehr gut verträglich • UAWs: kaum bis „keine bekannt“ • keine relevanten Wechselwirkungen zu erwarten • Sicherheitsprofil auf Placebo-Niveau Ude/Wurglics „Schlafstörungen und Angsterkrankungen - Was können Phytopharmaka leisten?“ Baldrian take home message Baldrianwurzel-Extrakte werden bei häufig bei Schlafstörungen eingesetzt. Ein eindeutiger Wirksamkeitsnachweis konnte bisher noch nicht erbracht werden. Aus klinischen Studien gibt es Hinweise, dass die Schlafqualität verbessert, die Einschlafzeit aber kaum verkürzt wird. Keine Leitlinienempfehlung! Bei entsprechendem Patientenwunsch sollten in der Apothekenpraxis Präparate empfohlen werden, die nach der HMPC-Monografie dem well-established use entsprechen. Die Verträglichkeit ist unbestritten sehr gut. Die Nebenwirkungen liegen auf Placeboniveau. Ude/Wurglics „Schlafstörungen und Angsterkrankungen - Was können Phytopharmaka leisten?“ Baldrian | Klinische Daten (I) Indikation: Angststörungen eine Studie über 4 Wochen 36 Patienten Vergleich von Baldrian mit Diazepam und Placebo kein Unterschied zwischen Baldrian und Placebo keine Wirksamkeit [Miyasaka et al. 2009] Ude/Wurglics „Schlafstörungen und Angsterkrankungen - Was können Phytopharmaka leisten?“ www.goethe-universitaet.de Lavendel Arzneipflanzengarten Riedberg Was ist Angst? Physiologisch Warnsignal vor Gefahren => überlebenswichtig => erhöhte Aufmerksamkeit => Flucht- und Kampfbereitschaft Krankhaft nicht vorhersehbar schränkt Alltagsaktivität ein beeinträchtigt Lebensqualität massiv Neuronale Übererregbarkeit, insbesondere im limbischen System ca. 15 % der Gesamt-Bevölkerung leiden irgendwann in ihrem Leben an einer Angststörung; Frauen doppelt so häufig betroffen wie Männer Ude/Wurglics „Schlafstörungen und Angsterkrankungen - Was können Phytopharmaka leisten?“ Die Angst hat viele Gesichter Phobien Arachnophobie, Agoraphobie, Klaustrophobie Panikstörungen Flottierende Angst Subsyndromale Angststörung Generalisierte Angststörung Dauerhafte diffuse, meist große Angst mit Anspannung und ständige Sorge über alltägliche Probleme; Ruhelosigkeit, leichte Ermüdbarkeit, Reizbarkeit, Konzentrations- und Schlafstörungen. Oft mit einer Depression vergesellschaftet. Die Krankschreibungsrate ist hoch, Spontanremissionen selten. Ude/Wurglics „Schlafstörungen und Angsterkrankungen - Was können Phytopharmaka leisten?“ Therapie der Angststörungen Stand 15.4.2014 Die 2 Phasen der Therapie der Angsterkrankung Phase I: • Anxiolytika: Pregabalin (Ia; B), Buspiron (Ib; 0), Opipramol (Ib; 0) oder Benzodiazepine (Ia; KKP; Leitlinienanpassung). • Beginn einer wirksamen antidepressiven Therapie (Ia; A). • Beginn einer Psychotherapie: Kognitive Verhaltenstherapie (Ia; A). Phase II (Rückfallprophylaxe): • Therapie mit Antidepressiva um einen Rückfall zu verhindern. Mindestens 6 – 12 Monate, im Bedarfsfall auch länger. Unter „Homöopathische und pflanzliche Präparate“ wird auch ein „Lavendelölextrakt“ erwähnt. Die Studienlage allerdings als nicht adäquat angesehen. Ude/Wurglics Deutsche Gesellschaft für Psychosomatische Medizin und Ärztliche Psychotherapie e.V. (DGPM) „Schlafstörungen und Angsterkrankungen - Was können Phytopharmaka leisten?“ Fissler et al. Complement Ther Med 2014; 22: 63-69 Pflanzliches Anxiolytikum Silexan Silexan (Lasea®) enthält ein spezielles Lavendel-Öl, aus Lavandula angustifolia Das Öl entspricht der EAB-Monographie Lavendelöl – Lavandulae aetheroleum Durch Wasserdampfdest. aus Blütenständen von L. angustifolia gewonnen ätherische Öl Linalool 20 bis 45% Linalylacetat 25 bis 46% Terpin-4-ol 0,1 – 6% 3-Octanon 0,1 bis 2,5% -Terpineol <2% Campher <1,2% ……… ……… Ude/Wurglics „Schlafstörungen und Angsterkrankungen - Was können Phytopharmaka leisten?“ Pflanzliches Anxiolytikum Silexan Silexan (Lasea®) enthält ein spezielles Lavendel-Öl, aus Lavandula angustifolia Ca. 80 - 90% Linalool und Linalylacetat Lipophile Verbindungen interagieren mit zellulären Membranen und Proteinen Ude/Wurglics Arzneipflanzengarten Riedberg „Schlafstörungen und Angsterkrankungen - Was können Phytopharmaka leisten?“ Pflanzliches Anxiolytikum Silexan Hemmung zentraler, präsynaptischer, spannungsabhängiger Calciumkanäle vom P/Q-Typ ne Sedierung! Ca2+ Glutamat spannungs-abhängige Calciumkanäle neuronale Erregung Ude/Wurglics Schuwald AM, et al. (2013) PLoS ONE 8(4) Arzneipflanzengarten Riedberg „Schlafstörungen und Angsterkrankungen - Was können Phytopharmaka leisten?“ Pflanzliches Anxiolytikum Silexan Klinische Studien Silexan (n = 40) Lorazepam (n = 37) 1 2 4 6 Behandlungswoche UAW: Lorazepam 16% Müdigkeit/Abgeschlagenheit 2% Übelkeit Ude/Wurglics Kasper S, et al. Int Clin Psychopharmacol. 2010; 25(5):277-87 Woelk H, et al. Phytomedicine 2010; 17(2): 94-99 Silexan 7% Aufstoßen/Mundgeruch 2% Übelkeit „Schlafstörungen und Angsterkrankungen - Was können Phytopharmaka leisten?“ Pflanzliches Anxiolytikum Silexan Klinische Studien – Generalisierte Angststörung Silexan 160 mg (n = 121) Silexan 80 mg (n = 135) Paroxetin (n = 132) Placebo (n = 135) UAW Silexan 160 mg: 25% Silexan 80 mg: 35% Paroxetin: 41% Placebo: 31% Gastrointestinale Störungen, Infektionen und zentralnervöse Störungen Ude/Wurglics Kasper S, et al. Int J Neuropsychopharmacol. 2014 Jan 23:1-11 „Schlafstörungen und Angsterkrankungen - Was können Phytopharmaka leisten?“ Pflanzliches Anxiolytikum Silexan Hamilton Anxiety Scale Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale Klinische Studien – gemischte ängstliche und depressive Verstimmung Patienten zeigen eine verbesserte Alltagskompetenz und eine erhöhte Lebensqualität. Einzige nennenswerte UAW: Aufstoßen bei 10% der Patienten Ude/Wurglics Kasper S, et al. Eur Neuropsychopharmacol. 2016 Feb;26(2):331-40 „Schlafstörungen und Angsterkrankungen - Was können Phytopharmaka leisten?“ Pflanzliches Anxiolytikum Silexan take home message Lavendelöl besitzen bei Angststörungen offensichtlich gute Wirksamkeit und Verträglichkeit, wenngleich noch keine Leitlinienempfehlung vorliegt. Lavendelöl wirkt nicht sedierend, verbessert aber trotzdem die Schlafqualität der Patienten. Zugelassen für Erwachsene über 18 Jahren. Eine Zulassung für Jugendliche und Kinder (Schulangst!) ist in nächster Zeit nicht zu erwarten. Geringe Tagestherapiekosten! Hoher Beratungsbedarf! Ude/Wurglics „Schlafstörungen und Angsterkrankungen - Was können Phytopharmaka leisten?“ www.goethe-universitaet.de Phytopharmaka in der täglichen Apotheken-Praxis Beratungsgespräch 1. • Einstieg in Beratungsgespräch nach ABDA-Leitlinien • Kunde = Patient?, Alter, weitere Medikation, usw. 2. • Hinterfragen der Eigendiagnose • Abfragen der Kundenerwartung 3. 4 5 Ude/Wurglics • Auswahl des Arzneimittels u. damit des Extraktes • Einnahme-Schema und Dauer der Einnahme besprechen • Über potentielle Wechsel- / unerwünschte Arzneimittelwirkungen aufklären „Schlafstörungen und Angsterkrankungen - Was können Phytopharmaka leisten?“ Evidenz in der Apothekenpraxis klinisch getestete, Evidenz-basierte Phytopharmka „traditionelle“ Phytopharmaka Teezubereitungen Tees Ginkgo-haltige Lebensmittel Ude/Wurglics „Schlafstörungen und Angsterkrankungen - Was können Phytopharmaka leisten?“ Evidenz in der Apothekenpraxis klinisch getestete, Evidenz-basierte Phytopharmka „traditionelle“ Phytopharmaka Lasea® Baldriparan®,… Lioran®,… Teezubereitungen Tees Ginkgo-haltige Lebensmittel Ude/Wurglics „Schlafstörungen und Angsterkrankungen - Was können Phytopharmaka leisten?“ Ude/Wurglics und Angsterkrankungen - Was können Phytopharmaka leisten?“ [Ude & Wurglics, Pharmacon 2016, in „Schlafstörungen press] Vielen Dank Beraten Sie fundiert! Dr. Mario Wurglics Apotheker Dr. Christian Ude [email protected] [email protected] Goethe-Universität Frankfurt / Main Stern Apotheke Darmstadt Institut für Pharmazeutische Chemie Goethe-Universität Frankfurt / Main Institut für Pharmazeutische Chemie Ude/Wurglics „Schlafstörungen und Angsterkrankungen - Was können Phytopharmaka leisten?“
