Leukenzephalopathie und Hirnödem unter Etanercept

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ARZNEIMITTELKOMMISSION DER DEUTSCHEN ÄRZTESCHAFT
„Aus der UAW-Datenbank“
Leukenzephalopathie und Hirnödem
unter Etanercept
Das Immunsuppressivum Etanercept ist in Kombination mit
Methotrexat zur Behandlung der mittelschweren bis schweren
rheumatoiden Arthritis bei Erwachsenen zugelassen, falls das
Ansprechen auf Basistherapeutika, einschließlich Methotrexat,
unzureichend ist. Wenn Methotrexat unverträglich ist oder die
Behandlung mit Methotrexat nicht fortgesetzt werden kann,
stellt Etanercept auch als Monotherapie eine Alternative dar. Etanercept ist zudem zugelassen zur Behandlung der schweren, aktiven und progressiven rheumatoiden Arthritis bei Erwachsenen,
die zuvor nicht mit Methotrexat behandelt worden sind (1). Etanercept wird weiter angewendet bei verschiedenen klinischen Situationen der juvenilen idiopathischen Arthritis, der PsoriasisArthritis, der ankylosierenden Spondylitis, der nicht-röntgenologischen axialen Spondyloarthritis sowie bei Plaque-Psoriasis (1).
Etanercept gehört zur Gruppe der Tumornekrosefaktor (TNF)Inhibitoren. TNF ist ein proinflammatorisches Zytokin, das eine
zentrale Rolle im Entzündungsprozess der rheumatoiden Arthritis spielt. Durch Inhibition der Bindung von TNF an seine Zelloberflächenrezeptoren wird die biologische Aktivität von TNF gehemmt und die durch TNF hervorgerufene Zellreaktion verhindert (1).
Die in Deutschland zugelassenen TNF-Inhibitoren (Etanercept, Adalimumab, Infliximab, Golimumab) hatten im Jahr 2013
insgesamt ein Verordnungsvolumen von etwa 29 Mio. definierten Tagesdosen (DDD), mit einem deutlichen Zuwachs an Verordnungen im Vergleich zum Vorjahr. Etanercept wies mit knapp
8 Mio. DDD das zweithöchste Verordnungsvolumen auf – nach
Adalimumab (12,1 Mio. DDD) (2).
Der AkdÄ wurde ein Fall von Leukenzephalopathie und Hirnödem
im Zusammenhang mit Etanercept gemeldet. Eine 34-jährige Patientin litt seit mehreren Jahren an einer seropositiven rheumatoiden
Arthritis. Ein Therapieversuch mit Methotrexat scheiterte zweimal
wegen Unverträglichkeit. Auch Leflunomid musste wegen Unverträglichkeit abgesetzt werden. Im weiteren Verlauf wurde eine Behandlung mit Etanercept (50 mg/Woche subkutan) begonnen und ein
Jahr später zusätzlich mit Hydroxychloroquin (200 mg/d). Ferner
nahm die Patientin seit Jahren durchgängig Prednisolon 5 mg/d sowie Pantoprazol 40 mg/d und nichtsteroidale Antirheumatika bei Bedarf ein. An weiteren Erkrankungen bestanden u. a. ein allergisches
Asthma bronchiale, ein Lichen ruber verrucosus und eine unspezifische Ileitis terminalis.
Eineinhalb Jahre nach Beginn der Medikation mit Etanercept
entwickelte die Patientin passagere, Sekunden anhaltende Episoden von horizontalen Doppelbildern sowie während der folgenden
Deutsches Ärzteblatt | Jg. 112 | Heft 40 | 2. Oktober 2015
sechs bis acht Wochen zunehmende drückende, holozephale Kopfschmerzen (zuletzt Schmerzintensität 8/10), verbunden mit Photophobie, kurzzeitigem Schwankschwindel, Übelkeit und einmaligem
Erbrechen. Diese Symptomatik machte letztlich eine stationäre Aufnahme erforderlich. Der neurologische Untersuchungsbefund und
der psychopathologische Befund bei Aufnahme waren unauffällig,
der Blutdruck betrug 130/80 mmHg. Die native kranielle Computertomographie zeigte ein diffuses Hirnödem. In der venösen CT-Angiographie ergab sich kein Hinweis auf eine Sinusvenenthrombose.
In der Magnetresonanztomographie (nativ sowie mit Kontrastmittel;
zusätzlich MR-Angiographie) war – dorsal betont und beschränkt
auf die weiße Substanz – eine flächige Leukenzephalopathie des
paraventrikulären Marklagers auffällig. Eine Kontrastmittelaufnahme bestand nicht. Im Liquor lag eine leichte Pleozytose von 14 Zellen pro µl mit nur geringer Einweißerhöhung vor. Die Patientin wies
eine intrathekale Synthese von IgG, IgM und IgA auf. Hinweise auf
eine infektiöse Genese (einschließlich Herpes-simplex-PCR und
-Antikörper sowie JC-Virus-PCR) gab es im Liquor nicht. Beide Augen wiesen Stauungspapillen auf; im EEG bestand ein Herdhinweis
rechts parietal.
Die Leukenzephalopathie wurde als am ehesten toxisch bedingt
eingeschätzt und Etanercept abgesetzt. Im weiteren Verlauf besserten
sich die klinischen Beschwerden. Allerdings war nach Absetzen von
Etanercept und unter Fortführung der Gabe von Hydroxychloroqin und
Prednisolon ein Rheumaschub aufgetreten, weswegen eine Behandlung mit Tocilizumab intitiiert wurde. Die ödematösen Veränderungen
sowie die supraventrikulären Signalanhebungen in der zerebralen
Bildgebung waren nach Absetzen von Etanercept teilweise rückläufig.
Ein Restbefund war aber auch über vier Monate nach Beginn der
Symptome nachweisbar.
Die erhobenen Befunde könnten zunächst im Sinne eines posterioren reversiblen Leukenzephalopathie-Syndroms
(PRES) interpretiert werden. Hierunter versteht man eine ätiologisch uneinheitliche Gruppe von Erkrankungen, welche zu
meist reversiblen, in der Regel posterior betonten zerebralen
Veränderung führt. Häufigste Ursachen sind Hypertonie sowie
immunsuppressive und zytotoxische Medikation (4). Nach Behandlung mit Etanercept (4;5) und anderen TNF-Inhibitoren (6)
sind Fälle von PRES beschrieben worden. Im vorliegenden Fall
spricht jedoch die klare Beschränkung der Schädigung auf die
weiße Substanz, die bei PRES ungewöhnlich wäre, gegen diese
Diagnose. Auch der Nachweis einer intrathekalen Immunglobulinsynthese spricht dagegen. Schließlich waren weder die
Symptome der Patientin noch die bildmorphologischen Veränderungen vollständig rückläufig, sodass allenfalls eine PRESVariante vorgelegen hat.
Differenzialdiagnostisch zu erwägen sind ferner demyelinisierende ZNS-Erkrankungen wie die akute disseminierte Enzephalomyelitis (ADEM). Demyelinisierende ZNS-Prozesse werden in der Literatur im Zusammenhang mit allen TNF-Inhibitoren berichtet (7; 8; 11–13). Die meisten Fälle treten innerhalb eines Jahres nach Behandlungsbeginn auf (8; 12; 13), überwiegend
sind Frauen betroffen (8; 11; 13). Das Alter der betroffenen Patienten ist höher als es typischerweise bei der Erstmanifestation
einer Multiplen Sklerose (MS) zu erwarten wäre, was möglicherweise Demyelinisierungsprozesse durch TNF-Inhibitoren von
der sporadischen MS unterscheidet (8; 11; 13).
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Gemäß Fachinformation sind demyelinisierende ZNSErkrankungen eine seltene Nebenwirkung (≥ 1/10.000 bis
< 1/1 000) von Etanercept. Bei Patienten mit vorbestehender demyelinisierender ZNS-Erkrankung oder mit erhöhtem Risiko für
die Entwicklung einer solchen Erkrankung sollte Etanercept nur
nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung eingesetzt werden (1).
Infektionen unterschiedlichen Schweregrades, einschließlich opportunistischer Infektionen, können auftreten (1). In der Datenbank des
deutschen Spontanmeldesystems finden sich weitere Fälle von
Demyelinisierung im Zusammenhang mit TNF-Inhibitoren.
Durch TNF-Inhibitoren verursachten demyelinisierenden
ZNS-Erkrankungen können verschiedene Pathomechanismen
zugrunde liegen: TNF-Inhibitoren überwinden zwar selbst allenfalls in minimalem Ausmaß die Blut-Hirn-Schranke. Sie könnten
aber durch eine Erhöhung von autoreaktiven T-Zellen, die die
Blut-Hirn-Schranke passieren, eine demyelinisierende Erkrankung begünstigen. Mit ursächlich sein könnte ferner die Downregulation bestimmter TNF-Rezeptoren, die für die Proliferation
von Oligodendrozyten und für Reparaturvorgänge erforderlich
sind, oder die Upregulation von Interleukin-12 und Interferongamma, die mit demyelinisierenden Prozessen assoziiert sind.
Schließlich könnten TNF-Inhibitoren latente Infektionen demaskieren und so einen demyelinisierenden Prozess verursachen
(7; 8). In diesem Zusammenhang muss vor allem bei immunsupprimierten Patienten und bei subakutem Verlauf auch an die progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) gedacht werden, eine ebenfalls demyelinisierende Erkrankung, die durch Reaktivierung des JC-Virus verursacht wird (9). Die Erkrankung
verläuft oft tödlich oder hinterlässt schwere bleibende Schäden
(10). Für die PML liegen ebenfalls Berichte zu verschiedenen
TNF-Inhibitoren vor (9; 14; 15).
Im vorliegenden Fall lag eine flächige Leukenzephalopathie
vor und nicht fokale, kontrastmittelanreichernde Läsionen, sodass die Diagnose einer demyelinisierenden Erkrankung unwahrscheinlich scheint. Hinweise auf eine PML ergaben sich bei fehlendem Nachweis von JC-Virus im Liquor nicht.
Letztlich wurde bei der Patientin die Diagnose einer direkten toxischen Myelin-Schädigung durch Etanercept gestellt.
Toxische Leukenzephalopathien können über verschiedene
Pathomechanismen und durch unterschiedliche Arzneimittel
(z. B. 5-Fluorouracil, Methotrexat) und Drogen (z. B. Heroin,
Kokain) verursacht werden. Die klinischen Symptome sind unspezifisch und umfassen z. B. fokale neurologische Symptome,
kognitive Veränderungen und Kopfschmerzen. Insbesondere bei
akuten Verlaufsformen sind die Symptome nach Absetzen des
ursächlichen Agens sowie unter supportiver und/oder spezifischer Behandlung häufig reversibel. Es können aber auch bleibende Schäden unterschiedlichen Ausmaßes persistieren (3).
Fazit
Der dargestellte Fall sowie weitere Fallberichte in der Literatur
weisen darauf hin, dass im Zusammenhang mit der Behandlung
mit Etanercept in seltenen Fällen verschiedene Formen von
ZNS-Reaktionen mit zumeist reversibler Schädigung der weißen Substanz auftreten können (16). Die Patienten sollten über
diese Nebenwirkung und mögliche Symptome aufgeklärt werden. Bei neu aufgetretenen neurologischen Symptomen sollte
umgehend eine sorgfältige Differenzialdiagnostik und Behandlung eingeleitet werden. Bei entsprechendem Verdacht sollte
die Behandlung mit Etanercept pausiert bzw. beendet werden. Um
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die Datenlage zu Sicherheit und Wirksamkeit von biologischen
Arzneimitteln einschließlich TNF-Inhibitoren zu verbessern, sollten Behandlungsverläufe in einem Register dokumentiert werden
(z. B. RABBIT – Rheumatoide Arthritis: Beobachtung der Biologika-Therapie; http://www.biologika-register.de/home/).
Bitte teilen Sie der AkdÄ alle beobachteten Nebenwirkungen
(auch Verdachtsfälle) mit. Sie können online über unsere Website
www.akdae.de melden oder unseren Berichtsbogen verwenden,
der regelmäßig im Deutschen Ärzteblatt abgedruckt wird.
LITERATUR
1. Pfizer Pharma GmbH: Fachinformation „Enbrel® 50 mg Fertigspritze“. Stand:
September 2014.
2. Böger RH, Schmidt G: Antirheumatika und Antiphlogistika. In: Schwabe U, Paffrath D (Hrsg.): Arzneiverordnungs-Report 2014. Berlin, Heidelberg: SpringerVerlag, 2014; 491–512.
3. Rimkus CM, Andrade CS, Leite CC et al.: Toxic leukoencephalopathies, including
drug, medication, environmental, and radiation-induced encephalopathic syndromes. Semin Ultrasound CT MR 2014; 35: 97–117.
4. Zhang P, Li X, Li Y et al.: Reversible posterior leukoencephalopathy syndrome
secondary to systemic-onset juvenile idiopathic arthritis: A case report and review of the literature. Biomed Rep 2015; 3: 55–58.
5. Kastrup O, Diener HC: TNF-antagonist etanercept induced reversible posterior
leukoencephalopathy syndrome. J Neurol 2008; 255: 452–453.
6. Haddock R, Garrick V, Horrocks I, Russell RK: A case of posterior reversible encephalopathy syndrome in a child with Crohn’s disease treated with Infliximab.
J Crohns Colitis 2011; 5: 623–627.
7. Kaltsonoudis E, Zikou AK, Voulgari PV et al.: Neurological adverse events in patients receiving anti-TNF therapy: a prospective imaging and electrophysiological study. Arthritis Res Ther 2014; 16: R125.
8. Fernandez-Espartero MC, Perez-Zafrilla B, Naranjo A et al.: Demyelinating
disease in patients treated with TNF antagonists in rheumatology: data from
BIOBADASER, a pharmacovigilance database, and a systematic review. Semin
Arthritis Rheum 2011; 40: 330–337.
9. Keene DL, Legare C, Taylor E et al.: Monoclonal antibodies and progressive multifocal leukoencephalopathy. Can J Neurol Sci 2011; 38: 565–571.
10. Ladizinski B, Heller MM, Bhutani T et al.: Progressive multifocal leukoencephalopathy and reversible progressive leukoencephalopathy syndrome in dermatologic therapy. J Drugs Dermatol 2013; 12: e20-e24.
11. Deepak P, Stobaugh DJ, Sherid M et al.: Neurological events with tumour necrosis factor alpha inhibitors reported to the Food and Drug Administration Adverse
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12. Mahil SK, Andrews TC, Brierley C et al.: Demyelination during tumour necrosis
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13. Solomon AJ, Spain RI, Kruer MC, Bourdette D: Inflammatory neurological disease
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14. Kumar D, Bouldin TW, Berger RG: A case of progressive multifocal leukoencephalopathy in a patient treated with infliximab. Arthritis Rheum 2010; 62:
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15. Graff-Radford J, Robinson MT, Warsame RM et al.: Progressive multifocal leukoencephalopathy in a patient treated with etanercept. Neurologist 2012; 18: 85–87.
16. Ryu YS, Park SH, Kim JM et al.: A case of leukoencephalopathy associated with
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Int 2012; 32: 3481–3485.
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