Gefahrstoffe: Wirkungsprinzipien - Webarchiv ETHZ / Webarchive ETH
Werbung
Gefahrstoffe: Wirkungsprinzipien arbeitsphysiologie 05 Gefahrstoffe - Wirkung april 2002 .doc iha Ergonomie / Arbeit + Gesundheit H. Krueger 5 Gefahrstoffe: Wirkungsprinzipien 5.1 Toxische Wirkungen Eine toxische Wirkung ist eine giftige und unter Umständen gesundheitsschädliche, grundsätzlich von der Dosis abhängige Wirkung von chemischen Substanzen und physikalischen Faktoren. Dabei wird unter anderem unterschieden zwischen der Organtoxizität, der Karzinogenität, der Mutagenität, Embryotoxizität und der Teratogenität. Unter einer Noxe versteht man prinzipiell einen Schadstoff, ein schädigendes Agens bzw. eine krankheitserregende Ursache. Fremdstoffe werden über verschiedene Wege in den Körper aufgenommen. Die Aufnahme kann über die Haut, die Lunge oder über absichtliches oder versehentliches Verschlucken passieren. Ob die aufgenommene Substanz auf den Körper toxisch wirkt, ist von der Substanz, vom Körper und von der Konzentration des Stoffes abhängig. Arsen wirkt z.B. schon in sehr kleinen Mengen toxisch, Salz aber erst in sehr hohen Mengen, während es in kleinen Mengen sogar lebensnotwendig ist. Einige Stoffe verwandeln sich im Körper durch den Metabolismus in Abbauprodukte, welche viel toxischer wirken als das Ausgangsprodukt. 5.1.1 Wirkung Dosis Plasmakonzentration Expositionszeitpunkt maximal wirksame Dosis minimal wirksame Dosis Wirkdauer 1957 Zeit Eliminationsphase Anflutungsphase - Verteilungsphase Latenzzeit 2195 Abb. 1 Verlauf von Plasmaspiegel und wirksamer Dosis einer toxischen Substanz. Während der Anflutungsphase überwiegen die Aufnahme bzw. die Entstehung der toxischen Substanz und während der Eliminationsphase der Abbau bzw. die Ausscheidung. Gefahrstoffe: Wirkungsprinzipien n. FORTH, HENSCHLER, RUMMEL 1983 Pharmakologie und Toxikologie Abb. 2 Einfluss der Geschwindigkeit der Resorption auf die Konzentrations-Zeit-Profile und damit auf die therapeutische und toxische Wirkung einer Substanz. n. MARQUART UND SCHÄFER 1994 Lehrbuch der Toxikologie iha Ergonomie / Arbeit + Gesundheit Plasmakonzentration Wird ein Stoff in den Körper aufgenommen, so dauert es meist eine kurze Zeit, bis die Wirkung der Substanz spürbar wird. Dabei unterscheidet man zwischen der Anflutungs- der Verteilungsund der Eliminationsphase (Abb. 1). Während der Anflutungsphase und Verteilungsphase nimmt die Konzentration im Blutplasma zu und überschreitet bei hinreichend grossen eingenommenen Mengen nach einer kurzen Latenzzeit die Grenze der minimal wirksamen Dosis. Mit der Zeit überwiegt die Ausscheidung bzw. die Elimination gegenüber der Aufnahme im Blutplasma und die Konzentration nimmt ab. Die Wirkung der toxischen Substanz ist nur so lange spürbar, wie die Plasmakonzentration über der minimal wirksamen Dosis liegt. Diese Vorgänge sind sowohl von den metabolischen Möglichkeiten des Organismus als auch den physikalisch chemischen Eigenschaften der Substanzen (Lipophilie, Säure-Basen-Stärke, Molekulargewicht) abhängig. Die Resorptionsgeschwindigkeit spielt deshalb im Hinblick auf den maximal erreichten Plasmaspiegel eine bedeutende Rolle (Abb. 2) Beispiel: Methanol: Im Verlauf einer akuten Vergiftung kommt es einen Tag nach der Methanolaufnahme zu ausgeprägten Rauschzuständen und 2-3 Tage später zu massiver metabolischer Azidose (Blut-pH-wert <7.0), die von Sehstörungen begleitet wird. Diese Sehstörungen werden auf die Ameisensäure, ein Metabolit von Methanol, zurückgeführt. (MARQUART & SCHÄFER, 1994) Beispiel Isopropanol (Abb. 3): Im Urin von Versuchspersonen, welche während 8 Stunden dem organischen Lösungsmittel Isopropanol exponiert wurden, konnte ein entsprechender Verlauf der Konzentration im Urin festgestellt werden. So wird 5-1 Arbeitsphysiologie während den acht Stunden der Exposition, während denen das Lösungsmittel aufgenommen wird, eine Zunahme der Konzentration beobachtet, die dann langsam in die Eliminationsphase übergeht. Nach etwa vier bis 6 Stunden ist der Konzentrationspegel wieder auf dem Anfangsniveau. 2 5.1.1 1 0 0 4 8 12 16 20 24 28 Time [hours] 2213 Abb. 3 Isopropanol Konzentration im Urin während und nach 8-stündiger Exposition gegenüber Isopropanol (400 ppm) in der Luft. Die Zeichen repräsentieren die Daten von 8 Versuchspersonen, die Mittelwerte sind durch Linien verbunden. kumulative Effekt-Häufigkeit [%] SETHRE 1999 Diss ETH Nr.13033 100 75 50 25 Null-Effekt 1953 0 0 10 SD ED50% 20 30 Dosis [rel. Einheiten ] 1954 Abb. 4 Dosis-Wirkungs-Kurve für eine toxische Substanz. SD:Schwellendosis, unterhalb der kein Effekt beobachtet wird. ED50%: Dosis, bei der 50% der Individuen einen Effekt zeigen. n. FISCHMANN et al. in LADOU: Occupational Medicine 1990 5-2 Dosis-Wirkungs-Kurve Trägt man nach einer Intoxikation nicht die Dosis zur Zeit sondern die kumulative Effekt-Häufigkeit zur Dosis auf, so erhält man eine sogenannte Dosis-Wirkungs-Kurve. Die kumulative EffektHäufigkeit wird empirisch ermittelt, meist über Tierversuche, da eine grössere Anzahl von Datenpunkten notwendig ist. Mit zunehmender Konzentration einer Substanz, nimmt dessen Wirkung anfänglich rasch, später langsam zu und erreicht schliesslich ein Maximum, das auch bei weiterer Erhöhung der Dosis nicht mehr überschritten wird (Abb. 4). Im mittleren Konzentrationsbereich besteht eine logarithmische Abhängigkeit der Wirkung von der Dosis. Aus der erhaltenen Kurve kann man eine Schwellendosis herauslesen, bis zu der kein Effekt zu beobachten ist. Zeigen bei einer bestimmten Dosis 50% der Tiere einen definierten Effekt, so entspricht diese Dosis der Effekt-Dosis (ED50%). Entspricht der beobachtete Effekt dem eingetretenen Tod, so erhält man mit der Dosis, bei der 50% der Tiere starben, die sogenannt letale Dosis (LD50%). Der Sicherheitsabstand entspricht der Differenz zwischen Effekt-Dosis und letaler Dosis (Abb. 5). Nicht alle Substanzen wirken gleich stark mit zunehmender Dosis. So kann es vorkommen, dass gewisse Stoffe zwar eine tiefere Schwellendosis aufweisen als andere Stoffe, bei diesen Substanzen aber eine grössere Dosis nötig ist, um eine kumulative Effekt-Häufigkeit von 50% zu erhalten. Beispiel Tierversuche (Abb. 6): Sehr ähnliche Stoffe können verschieden auf die gleiche Funktion wirken, wie im folgenden Tierversuch gezeigt wird. Die verwandten chemischen Stoffe zeigen unterschiedliche Schwellendosen und verschiedene Steigungen in der Dosis-Wirkungs Kurve. iha Ergonomie / Arbeit + Gesundheit Gefahrstoffe: Wirkungsprinzipien Isopropanol conc [mg/l] 3 kumulative Effekt-Häufigkeit [%] H. Krueger 100 ED LD 75 Sicherheitsabstand 50 25 1953 0 0 ED50% 10 LD50% 20 Dosis [rel. Einheiten] 1953 Abb. 5 Dosis-Wirkungs-Verlauf für dieselbe toxische Substanz Vergleich der Effekt Dosis ED und der letalen Dosis LD. Der Abstand der beiden Kurven ist ein Mass für den Sicherheitsabstand ED50%: Dosis, bei welcher 50% der Individuen Effekte zeigen Dosis, bei der 50% der Individuen getötet werden LD50%: 99,9 99,5 98 on rb Ca Te e id or hl rm fo ro lo h C 1,1,1 2 0,5 0,1 c tra roeth ane Trich loroe thyle Tet ne rac hlo roe thy len e 10 S-Tetr achlo 70 50 30 -Tric hloro ethan e 90 1,1,2-Trich loroethane (significant sleeping time) Effect % Showing Liver Damage n. FISCHMANN et al. in LADOU: Occupational Medicine 1990 2215 0,03 0,3 3 30 300 Dosis 2215 Abb. 6 Dosis-Wirkungs Kurve für die Effekte von sieben verschiedenen halogenierten Kohlenwasserstoffen auf die Verlängerung des pentobarbitalen Schlafes von Mäusen. Gefahrstoffe: Wirkungsprinzipien n. RAO et al. in PATTY'S IND. HYGIENE AND TOX. 1993 iha Ergonomie / Arbeit + Gesundheit 5-3 kumulative Tumorinzidenz Arbeitsphysiologie 5.2 Kanzerogenese Bösartige Krebserkrankungen können grundsätzlich spontan entstehen, d.h. ohne äussere Einwirkungen. Für die Mehrzahl der Tumorerkrankungen beim Menschen hat jedoch die exogene (fremdverursachte) Krebserzeugung überragende Bedeutung. Verursacht werden sie neben Viren durch Strahlen oder Stäube oder Verlauf experimenteller Werte lineares Modell überproportionales Modell Chemische Stoffe. Ihre gemeinsame Eigenschaft unterproportionales Modell Modell mit Schwelle ist die Fähigkeit, die genetische Kontrolle des Zellstoffwechsels zu verändern. Da die KrebsCarcinogen Dosis [Konzentration x Zeit ] 1956 entstehung ein Mehrstufenprozess ist, sind klare Mögliche Dosis-Wirkungs Modelle der Kanzero- Dosis-Wirkungsmodelle schwierig aufzuzeigen genese (Abb. 7). Als ein konservatives Modell gilt die n. FISCHMANN et al. lineare Extrapolation. Als Konsequenz ergibt in LADOU: Occupational Medicine 1990 sich, dass Grenzdosen der gesundheitsschädi100 genden Wirkung nicht angegeben werden können. Entsprechend werden auch keine MAK80 Werte angegeben, sondern es werden technische Richtkonzentrationen (TRK-Werte) als Ori60 entierungswerte festgelegt. Anders als bei toxischen Stoffen kann nicht mit einer Elimination 40 der Substanz aus dem Körper gerechnet werden, sondern die Wahrscheinlichkeit einer 20 Tumorinzidenz kumuliert sich über das ganze Leben mit jeder Exposition. 1956 kumulative Inzidenz [%] Abb. 7 2214 0 0 1 2 3 4 5 6 Expositionsdauer [Jahre] 2214 Abb. 8 Kumulative Inzidenzen des Harnblasenkarzinoms bei Beschäftigten der 2-Naphthylaminund der Benzidin-Destillation in Abhängigkeit von der Expositionsdauer. Eingezeichnet die am besten angepassten linearen und quadratischen Funk-tionen (exponentiell) n. ZEISE et al.: in Norpoth 1992 Beispiel Harnblasenkarzinom (Abb. 8): In einem vorhandenen Datensatz von kumulativer Inzidenz in Bezug auf die Expositionsdauer können zwei verschiedene Kurven eingepasst werden. Aus dem Zahlenmaterial selber geht also nicht klar heraus, ob ihnen ein Schwellenwert zugrunde liegt, oder schon mit der geringsten Dosis eine gewisse Inzidenz zu erwarten ist. 2290 Abb. 9 Teratogene Wirkung des Thalidomidderivates EM12 beim Neuweltaffen Callithrix jacchus. Die Pfeile zeigen auf die rudimentären oberen Extremitäten, das Fehlen des Beckengürtels und der unteren Gliedmassen. n. THEWS, MUTSCHLER, VAUPEL 1991 Anatomie, Physiologie, Pathophysiologie des Menschen A 5-4 Die Teratogenität stellt einen speziellen Aspekt der Embryotoxizität dar und besteht aus einer exogenen Induktion von grobstrukturellen Fehlbildungen. Diese können durch äussere Einflüsse während der Anlage der Organe (Organogenese) entstehen. Spezifische teratogene Defekte können nicht durch jede Noxe, auch nicht bei höchster Dosierung, induziert werden, und sie sind in der Regel nur während einer umschriebenen Phase der Entwicklung auslösbar. Ein Beispiel ist die Thalidomidembryopathie, bei der die typischen Fehlbildungen nur während eines Zeitraumes von etwa 2 Wochen ausgelöst werden können. Universelle teratogene Wirkungen führen zu einer grösseren Zahl grobstruktureller Abnormitäten. Solche multiplen Defekte können über einen vergleichsweise langen Zeitraum der Entwicklung ausgelöst werden. Der iha Ergonomie / Arbeit + Gesundheit Gefahrstoffe: Wirkungsprinzipien 5.3 Teratogenität H. Krueger Wirkung genaue molekulare Wirkmechanismus ist bis heute noch bei keinem teratogenen Effekt bekannt. Jedoch sind exogen ausgelöste Nekrosen (Zelltod) eine häufige Ursache induzierter Fehlbildungen. Antigen Zeit Beispiel Thalidomid (Abb. 9): Wirkung Sensibilisierung Antigen Zeit 1958 Gefahrstoffe: Wirkungsprinzipien Abb. 10 Nach einer Phase der Sensibilisierung, während der normale Reaktionen (oben) vorliegen, reagiert der Organismus überschiessend allergisch (unten). Diese Substanz wurde vom Ende der 50er Jahre bis 1961/62 in sehr grossem Umfange als Schlaf- und Beruhigungsmittel unter dem Namen Contergan® benutzt. Die Substanz wies eine bemerkenswert geringe akute Toxizität auf. Es führte jedoch bei schwangeren Frauen zu schweren Extremitätenfehlbildungen der Föten. 5.4 Allergische Reaktionen Allergien können durch Expositionen gegenüber tierischen Stoffen (Haare, Schuppen, Exkremente), pflanzlichen Stoffen (Getreidemehl, bestimmte Pflanzen) oder chemischen Stoffen (Harze, Metalle wie Nickel, Arzneimittel) entstehen. Eine Allergie ist eine Überempfindlichkeitsreaktion des Immunsystems gegenüber bestimmten Stoffen (Allergen). Voraussetzung hierfür ist ein zuvor erfolgter Erstkontakt mit dem gleichen Allergen, der als Sensibilisierung bezeichnet wird. Typisch für Allergien ist, dass nach der Sensibilisierung kleinste Mengen reichen, um starke allergische Wirkungen auszulösen (Abb. 10). Ein vollständiges Abschotten gegenüber dem Allergen ist meist die einzige Lösung. Man unterscheidet zwischen vier verschiedenen Typen von Allergien. Die allergische Reaktion vom Typ I (Sofortreaktion) wird durch IgE-Antikörper vermittelt, wodurch bei späteren Kontakten mit dem gleichen Allergen eine anaphylaktische Reaktion ausgelöst werden kann. Dabei werden hochaktive Mediatoren wie Histamin 2291 ausgeschüttet, welche innerhalb weniger MinuAbb.11 Allergische Reaktion vom Soforttyp: Auslösung ten zu schweren Funktionsstörungen führen. der anaphylaktischen Reaktion. oben: Bindung von IgE-Antikörpern an eine Typische Beispiele dafür sind Heuschnupfen und Mastzelle; Asthma. Ein anderer Typ (Typ IV), die Spätreakunten: Degranulation der Mastzelle nach Über- tion, wird durch sensibilisierte T-Lymphozyten brückung von IgE-Antikörpern durch Allergene hervorgerufen. Sie erreicht erst nach mindestens n. THEWS, MUTSCHLER, VAUPEL 1991 Anatomie, Physiologie, Pathophysiologie des einem Tag ihren Höhepunkt. Besonders nach Menschen wiederholten Kontakten mit Chromaten, Nickelsalzen oder bestimmten Haarfärbemitteln können die sog. Kontaktallergien der Haut auftreten, welche zu diesem Typ gehören. Beispiel Bäckerasthma: Durch regelmässigen Umgang mit Getreidemehl und auch mit Backmitteln können sich Überempfindlichkeiten entwickeln. Die betroffenen Berufsleute leiden unter Schnupfen, Asthma und Ekzemen. Zur Zeit erkranken in der Schweiz pro Jahr über 100 in Bäckereien und Konditoreien beschäftigte Personen neu an berufsbedingtem Asthma, mehr als 50 müssen deswegen jährlich ihren Beruf aufgeben. Diese Leiden können nicht geheilt, deren Verlauf jedoch gemildert werden. Untersuchungen haben ergeben, dass das Erkrankungsrisiko mit zunehmender Staubkonzentration von Mehlen und Backmitteln in der Raumluft stark ansteigt. iha Ergonomie / Arbeit + Gesundheit 5-5 Arbeitsphysiologie Allergietypen Typ I: IgE-vermittelte Sofortreaktion. Allergen bindet an IgE auf Mastzelle, Ausschüttung von Mediatoren (z.B. Histamin) bewirkt Stimulation des Abwehrsystems (Chemotaxis u. Entzündung) sowie Erhöhung der Gefässpermeabilität. Typische Beispiele sind Heuschnupfen, allergisches Asthma und im Extremfall anaphylaktischer Schock (z.B. bei Bienenstich, wo eine sehr hohe Konzentration des Allergens direkt ins Gefässsystem gelangt). Typ II: Zytotoxische Reaktion. Das Antigen bindet an eine Zellmembran (z.B. eines Erythrozyten), daran bindet IG oder Ihm und löst eine komplementassoziierte Zytolyse aus. Beispiel: Blutgruppeninkompatibilität, medikamentöse Agranulozytose. Typ III: Immunkomplex-Reaktion (Allergie vom verzögerten Typ): Im Blut zirkulierende Antigene und Antikörper (IgG) bilden Immunkomplexe, die sich an Gefässwänden oder in den Filtrationsmembranen der Niere niederschlagen. Das führt zur Komplementaktivierung und über mehrere Schritte zu vaskulären Läsionen. (Beispiel: Streptokokkeninfekte). Wenn die Reaktion lokal abläuft, spricht man auch vom Arthus-Phänomen. Beispiel für Arthus: Allergische Aspergillose, Vogelzüchterkrankheit, Farmerlunge. Gefahrstoffe: Wirkungsprinzipien Typ IV: Überempfindlichkeit vom Spättyp, zelluläre Hypersensibilität: Die Antigene reagieren mit Makrophagen, die die sensibilisierten Lymphozyten präsentieren. Dies führt zu einer Kaskade von Reaktionen, die ihren Höhepunkt nach 24-72 h erreichen. Beispiele: Kontaktekzeme (gegen Chromate, Nickel, Haarfärbemittel), Reaktionen gegen Schimmelpilze, einige Medikamentallergien. 5-6 iha Ergonomie / Arbeit + Gesundheit Gefahrstoffe: Wirkungsprinzipien H. Krueger iha Ergonomie / Arbeit + Gesundheit 5-7