Antivirale Therapie der Hepatitis B
Werbung
Antivirale Therapie der Hepatitis B Hartwig Klinker Schwerpunkt Infektiologie Medizinische Klinik und Poliklinik II der Universität Würzburg Hepatitis B- und HIV-Prävalenz 2006 350.000.000 300.000 – 500.000 chronische HBV-Infektionen M. Alter et al., 2006, http://www.travellers-health.com Chronische Virushepatitis B - Verlauf Gesundes Lebergewebe HBV-DNA in der Regel >>> 105 Kopien/ml HBV-DNA in der Regel <<< 105 Kopien/ml Chronische Hepatitis Hoch-replikative, HBeAg + Hepatitis B mit ausgeprägter entzündlicher Aktivität Fibrose Niedrig-replikative, HBeAg Hepatitis B mit geringer entzündlicher Aktivität 20%-30% 5% Leberzirrhose Leberzellkarzinom Chronische Virushepatitis B- Therapieziele • Hemmung der Virusreplikation • Besserung der Entzündungsaktivität (Leberwerte, Gewebeuntersuchung) • Besserung der Beschwerdesymptomatik • Verhinderung von Leberzirrhose und Leberzellkarzinom (Besserung von Prognose und Lebenserwartung) • Viruselimination (Ausschalten einer Infektionsquelle) Geeignete Surrogatmarker: HBV-DNA-Reduktion ALT-Normalisierung HBeAg-Konversion HBsAg-Konversion Chronische Hepatitis B -Therapieoptionen Prinzipien: • Immunmodulation/-stimulation/Fibrosehemmung/ antiviral: Interferon alpha → Chance „Ausheilung“ • Falsche Basenbausteine: Nukleosidanaloga → Viruskontrolle, Replikationsverminderung Therapie der chronischen Hepatitis B Standard I: (alfa-Interferon 3-7x5 Mio IU/Woche für 6 Monate) PEG-Interferon α-2a 1x180 µg/Woche für 48 Wo Günstige Faktoren für ein Therapieansprechen: • • • • • • • • HBV-Genotyp A Niedrige Viruslast Hohe Leberfermente Deutliche Entzündung in der Histologie Nachweis von HBeAg Weibliches Geschlecht Infektion im Erwachsenen-Alter Kompensierte Lebererkrankung Interferon for HBeAg-positive Chronic Hepatitis B – Metaanalysis Integrated analysis of 15 controlled studies N=837 IFN 5-10 MU tiw 4-6 months Interferon Placebo Patients (%) 50 40 37% 33% 30 20 17% 12% 10 8% 2% 0 HBV DNA negative* HBeAg loss *by hybridization assays (LLQ 1,000,000 copies/mL) Response measured at 6 months post-treatment HBsAg negative Wong et al, Ann Intern Med 1993 Therapie der chronischen Hepatitis B - Nukleosidanaloga Besonders geeignet bei: • bei Interferon-α Kontraindikationen • Fortgeschrittener Leberzirrhose • HBeAg-negative Patienten mit aktiver Virusvermehrung (prae core-Mutanten) • Nichtansprechen auf Interferon • Vor/nach (Leber-)Transplantation Hepatitis B Viruslast und Zirrhose-Rate Prospektive Kohortenstudie, n = 3.582, mittleres Follow-up 11 Jahre, 40.038 Patientenjahre U. H. Iloeje et al.: Gastroenterology 2006; 130: 678-686 Hepatitis B-Viruslast und HCC-Risiko Prospektive Kohortenstudie, mittleres Follow-up 11,4 Jahre, insgesamt 41.779 Patientenjahre >106 >106 105 -106 105 -106 104 - 105 <104 104 - 105 <104 Patienten gesamt (n= 3.653) HBeAg negative Patienten mit normalen Transaminasen und ohne Zirrhose bei Studienbeginn (= 2.925) C. J. Chen et al.: JAMA 2006; 295: 65-73 Therapieindikation bei chronischer Hepatitis B Leitlinienkonferenz der DGVS 1.2007 Ziele der HBV-Therapie Langfristige Absenkung der HB-Viruslast Verbessertes und anhaltendes klinisches Ansprechen Erfordert bei einigen Patienten eine kurzzeitige, definitive Therapie, bei vielen anderen eine Langzeit-Suppressionstherapie Therapie der chronischen Hepatitis B - Adefovir - Studie 438 (HBeAG neg.) Viruslast-Veränderung zum Ausgangswert =70.000.000 Ausgangs-Viruslast: 7 log10 Kopien/ ml 0 Kopien/ml Placebo - 1,0 Viruslast-Veränderung zum Ausgangswert - 2,0 - 3,0 ADV - 4,0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 = Reduktion um 99,99% Woche P < 0,001 Reduzierung um 3,91 log10 Kopien/ ml Verbesserung der Leberhistologisch unter antiviraler Langzeittherapie - Reversion von Fibrose/Zirrhose - vor Lamivudin nach Lamivudin (3 Jahre) J. L. Dienstag: Gastroenterology 2003; 124: 105-117 Therapie der chronischen Hepatitis B - Adefovir Chronische Hepatitis B, HBeAg+ P. Marcellin et al., AASLD 2004 Therapie der chronischen Hepatitis B - Nukleosidanaloga - Beginnen ist einfach…. …. die Probleme kommen später! Therapie der chronischen Hepatitis B - Nukleosidanaloga - Problem: Resistenzentwicklung 70 Resistenz-Inzidenz [%] 70 Entecavir1 70 60 60 Adefovir2 53 50 50 Lamivudin3 42 40 40 29 30 30 24 18 20 20 11 10 10 0 3 0 0 <1 <1 0 Jahr 1 1Hadziyannis Jahr 2 Jahr 3 Jahr 4 Jahr 5 et al., Gastroenterology, 2006; 2Colonno et al., EASL 2007; 3Lai et al. Clin. Infect. Dis, 2003; Adefovir bei HBeAg-negativen Patienten mit Lamivudin-Resistenz „add on“Therapie Genotypische Resistenz = HB-Viruslast 103-6 Kopien/ml bei normalen Transaminasen Phänotypische Resistenz = HB-Viruslast > 106 Kopien/ml bei erhöhten Transaminasen P. Lampertico et al., Hepatology 2005, 42: 1414-1419 Th. Berg/Berlin, 9.06 Cave: Multiresistenz Multiresistenz Multiresistenz Multiresistenz Multiresistenz Multiresistenz Multiresistenz A+ Cave: Multiresistenz Multiresistenz Multiresistenz Multiresistenz Multiresistenz Multiresistenz Multiresistenz +B ? A+ Cave: Multiresistenz Multiresistenz Multiresistenz Multiresistenz Multiresistenz Multiresistenz Multiresistenz Multiresistenz Multiresistenz Multiresistenz Multiresistenz Multiresistenz Multiresistenz Rationale für eine Strategie mit langfristig maximaler Senkung der HB-Viruslast Reduktion von Resistenz durch Heterogene Viruspopulation De novo Kombinationstherapie Quasispezies F. Zoulim, Antiviral Res 2004, 64: 1-15 Th er ap ie ei ne r Le be rk The rapie eine r Inf ra nk he it Antivirale Therapie der Hepatitis B ektio nskr ankh eit
