RB - Ruhr-Universität Bochum
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Erbliche Augenleiden Farbensehen Retinitis pigmentosa / Usher-Syndrom Retinoblastom Myopie Ishihara-Test (pseudoisochromatische Tafeln) für rot/grün Farbsehdefekte. Farbkompetente sehen 25, 6, 8, 56, 29, 45 - Protanope und Deuteranope nur 25, 56. Anomale Trichromaten können andere Ishihara-Tafeln nicht lesen. Auge und Netzhaut Choreoidea Sklera bipol. Zellen Retina Stäbchen Zapfen PE Cornea LICHT Pupille Axone Linse N. opticus Iris Ziliarkörper amakrine GanglionZellen Zellen HorizontalZellen äußere humane Retina äNS x äGM iS x x x x x x x äS PE Immunhistochemie, Semidünn-Schnitt, Gegenfärbung Toluidinblau Zapfen-Kerne (X); Zapfen-Segmente (X); Zapfen-Axone E. Petrasch-Parwez x x grün rot 530 nm 560 nm Absorptionsspektren der Sehpigmente Wellenlänge (nm) relative Absorption protanop relative Absorption relative Absorption blau 420 nm blau grün deuteranop blau protanomal blau grün + grünlich Wellenlänge (nm) rot deuteranomal blau rot + rötlich Wellenlänge (nm) rot rot F277 A285 A180 Y277 T285 S/A180 X-chromosomale Opsin-Gene grün (nicht exprimiert) (nicht exprimiert) (nicht exprimiert) (nicht exprimiert) grün/rot Hybrid (nicht exprimiert) (nicht exprimiert) Variation in X-chromosomalen rot/grün Pigment-Genen bei Farb-Kompetenten: 1 rot Pigment und 1-6 grün Pigment-Gene (durchschnittlich 2 bei Europäern); nur das rot (5´) und das erste 3´benachbarte grün Pigment-Gen werden in Photorezeptoren exprimiert → Phänotyp! Kopiezahl-Änderung der rot/grün Pigment-Gene durch inter-Gen Rekombination rot/grün blind rot rot F277 A285 A180 Y277 T285 S/A180 X-chromosomale Opsin-Gene grün (nicht exprimiert) (nicht exprimiert) (nicht exprimiert) (nicht exprimiert) grün/rot Hybrid (nicht exprimiert) (nicht exprimiert) Variation in X-chromosomalen rot/grün Pigment-Genen bei Farb-Kompetenten: 1 rot Pigment und 1-6 grün Pigment-Gene (durchschnittlich 2 bei Europäern); nur das rot (5´) und das erste 3´benachbarte grün Pigment-Gen werden in Photorezeptoren exprimiert → Phänotyp! rot/grün Pigment-Gen Hybride durch intra-Gen Rekombination grün/rot Hybrid rot/grün schwach deuteranomal rot/grün schwach protanomal rot/grün Hybrid mit rot/grün Fehlsichtigkeit assoziierte Gencluster Gencluster Farbsehen rot/grün Hybrid protanomal protanop protanop grün/rot Hybrid deuteranomal (nicht exprimiert) deuteranop deuteranop mutiert deuteranop Farbseh-Störungen sind häufig Zäpfchen Normal Frequenz 90% Protanop 1% Protanomal 1% Deuteranop 1% Deuteranomal 5% Tritanop 1/1000 Blau monochrom 1/100000 Achromatopsie 1/30000 Erbliche Augenleiden Farbsehen RP Retinoblastom Ophthalmoskopie Sehnerv Sehnerv normales Auge RP Auge RP Ganglienzellschicht innere Körnerschicht äußere Körnerschicht Zapfen und Stäbchen Pigmentepithel normale Retina RP Ganglienzellschicht innere Körnerschicht äußere Körnerschicht Zapfen und Stäbchen Pigmentepithel normale Retina RP rod/cone-Dysplasie Wildtyp GCL Mausmodell: äußere Retina degeneriert in 1 Monat Blindheit IPL INL GCL IPL INL PE PE Ganglienzellschicht (GCL), innere plexiforme Schicht (IPL), innere nukleäre Schicht (INL), Pigmentepithel (PE) E. Petrasch-P. RP Erbgang % aller RP ad ar X-chrom. ? digen 15-25% 5-20% 5-15% 40-50% sehr selten Locus Gen Chromosom Protein RP18 PRPF3 1q21.2 RP33 verursacht auch % adRP U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 wenige Familien SNRNP200 2q12.1 U5 snRNP specific protein wenige Familien RP4 RHO 3q21-q24 Rhodopsin ar RP; ad CSNB RP7 PRPH2 6p21.1-cen Peripherin digene RP mit ROM1 RP9 RP9 7p14.2 RP 9 protein ? RP10 IMPDH1 7q31.3-q32 Inosin 5'- monophosphat dehydrogenase 1 3-5% RP1 RP1 8q11-q13 Oxygen-regulated protein 1 5-10% ROM1 11q13 Rod outer segment membrane protein 1 RP27 NRL 14q11.1-q11.2 Neural retina-specific leucine zipper protein RP13 PRPF8 17p13.3 Pre-mRNA processing splicing factor 8 ? RP17 CA4 17q23 Carbonic anhydrase IV ? RP30 FSCN2 17q25 Fascin 2 3% Japaner mit adRP CRX 19q13.3 Cone-rod homeobox protein PRPF31 19q13.4 U4/U6 snRNP-associated 61-kD protein RP11 RetNet: CSNB= congen. station. Nachtblindheit MD= Macula-Dystrophie 25-30% ad MD 5-10% digene RP mit PRPH2 (Peripherin) selten ar RP ad CORD3 ad + ar LCA selten selten 15-20% CORD= cone rod Dystrophie LCA= Leber congen. Amaurose Loci für RP und erbliche Augen-Erkrankungen OMIM 24.4.‘17 RP # RP1 RP2 RP3 RP4 RP6 RP7 RP8 RP9 RP10 RP11 RP12 RP13 RP14 RP15 RP17 RP18 RP19 RP20 RP21 RP22 RP23 RP24 RP25 RP26 RP27 RP28 RP29 RP30 RP31 RP32 RP33 RP34 RP35 RP36 RP37 RP38 RP39 RP40 Gen RP1, ORP1 RP2 RPGR RHO Chromosom Vererb. d/r X X r Xp21.3-p21.2 X PRPH2/ROM1 d MTTS2 m RP9 d IMPDH1 d PRPF31 d CRB1 r PRPF8 d TULP1 r RPGR X CA4 d PRPF3 d ABCA4 d/r RPE65 r MTTS2 m 16p12 r OFD1 X Xq26-q27 X EYS r CERKL r NRL d FAM161A r 4q32-q34 r FSCN2 d TOPORS d 1p21.1-p13.3 r SNRNP200 d Xq28 X SEMA4A d/r PRCD r NR2E3 d/r MERTK r USH2 r PDE6B r RP # RP41 RP42 RP43 RP44 RP45 RP46 RP47 RP48 RP49 RP50 RP51 RP52 RP53 RP54 RP55 RP56 RP57 RP58 RP59 RP60 RP61 RP62 RP63 RP64 RP65 RP66 RP67 RP68 RP69 RP70 RP71 RP72 RP73 RP74 RP75 RP76 RP77 Gen PROM1 KLHL7 PDE6A RGR CNGB1 IDH3B SAG GUCA1B CNGA1 BEST1 TTC8 Chromosom Vererb. r d r d/r r r r d r d r 2q24.1-q31.1 d RDH12 r C2ORF71 r ARL6 r IMPG2 r PDE6G r ZNF513 r DHDDS r PRPF6 d CLRN1 r MAK r 6q23 d C8ORF37 r CDHR1 r RBP3 r NEK2 r SLC7A14 r KIZ r PRPF4 d IFT172 r ZNF408 r HGSNAT r BBS2 r AGBL5 r POMGNT1 r REEP6 r Chromosom n 1 27 2 22 3 16 4 21 5 9 6 21 7 9 8 12 9 11 10 22 11 19 12 11 13 5 14 13 15 9 16 16 17 15 18 3 19 8 20 8 21 2 22 5 X 21 Y 0 mitochondr. 7 309 RETNET 24.4.‘17 Gene und retinale Erkrankungen OMIM 16.4.‘15 RETNET 25.4.‘17 Gene therapy rescues photoreceptor blindness in dogs and paves the way for treating human X-linked retinitis pigmentosa Beltran et al. Proc Natl Acad Sci USA 2012; 109: 2132–7 RPGR mutation; subretinal injections of adenoassociated virus-vectored human RPGR with human IRBP / GRK1 promoters Erbliche Augenleiden Farbensehen Retinitis pigmentosa / Usher-Syndrom Retinoblastom Myopie Usher-Syndrom congenital Hörverlust häufig RP-Beginn Gleichgewicht Usher I taub <10 J. gestört Usher II schwerhörig >10 J. - Usher III [später] >16-30 J. [50% ↓] Usher-Syndrom Locus Gen Chromosom verursacht auch USH1B MYO7A 11q13.5 Taubheit ad, ar USH1C Harmonin 11p15.1 Taubheit ar USH1D CDH23 10q21-q22 Taubheit ar USH1A USH1E 21q21 USH1F PCDH15 10q21-q22 USH1G SANS 17q24-q25 USH1H USH1J 15q22-q23 CIB2 USH1K USH2A Taubheit ar 15q24 Taubheit ar 10p11.21-q21.1 USH2A 1q41 USH2C GPR98 5q14.3 USH2C PDZD7 10q24.31 USH2D WHRN 9q32 Taubheit ar USH3A CLRN1 3q25.1 RP61 USH3B HARS 5q31.3 USH2B familiäre Fieberkrämpfe 4 Stand 3.5.‘16 Erbliche Augenleiden Farbensehen Retinitis pigmentosa / Usher-Syndrom Retinoblastom Myopie Two hits-Modell (Knudson) 1. Mutation Mutation (RB1) normale Zelle 2. somat. Mutation Mutation (RB1) 1. Soma-Zelle nach Spontanmutation 2. alle Soma-Zellen bei Patienten mit familiärem RB klonaler Ursprung des Tumors Retinoblastom (RB) - häufigster maligner Augen-Tumor, Kleinkinder - 1:15.000-20.000 - Leukokorie (weißer Pupillenreflex) - 60% unilateral, 40% bilateral einseitig: Nachkommen empirisch 6% Risiko - Zweittumore: Sarkome, malignes Melanom etc. RB: M-Mosaike Retinoblastom erbliche Formen: oft bilateral, wenn unzureichend überwacht gelegentlich inkomplette Penetranz somatische M: einseitig, 5-10% der isolierten Fälle Mosaike [2,5% einseitiger Retinoblastome: Ø RB-Mutation; MYCN-Expression ↑] Rb-Protein Rb-Protein Interaktionen Rb-Protein Effekte Rb ?? ID2 Differenzierung Metastasierung E2F E2F G1-S Zellzyklus Angiogenese E2F Zelltod E2F Genomstabilität SUV39 H1 Altern Rb-Effekte bei anderen Tumoren Tumor % RB1 Inaktivierung/ Prädisposition Konsequenz Lunge 90% + SCLC-Prädisposition bei KeimbahnMutationen; non-SCLC: 20% SCLC Initiation + invasive Progression Melanom Prädisposition Initiation bei familiären Fällen Prostata 20% invasive Progression Mamma 20% Progression Blase >30% invasive Progression Leukämie CML 20% Progression (CML-Blastenkrise) Gehirn >20% fortgeschrittene Gliome Progression Ösophagus >30% Adeno- bzw. Plattenepithel-Ca frühe Progression Leber >20% fortgeschrittenes hepatozelluläres Ca Progression RB-Therapie • Enukleation: große Tumormassen; Augenimplantat • fokal, kleine Tumore bei bilateralem RB: Chemotherapie • Radiotherapie + fokale Behandlung (cave: Bestrahlung prädisponiert für sekundäre Tumore • unilaterale Enukleation (85-90% Heilung) • Carboplatin, Vincristine, Etoposide Myopie: >100 Gene + Umwelt-Licht Myopie Myopie >100 Gene + Umwelt, hier speziell Bildung Qiao Fan, Nature Genet. 2016 Zusammenfassung - genet. bedingte Farbsehschwächen erklärbar - RP genetisch sehr heterogen (auch Usher-S.) - Rb als genetischer Modelltumor
