Hepatopathie bei Patienten mit Neuroblastom

Klin. Pädiatr. 208 (1996)
221
Hepatopathie bei Patienten mit Neuroblastom Stadium 4S
Alexander Claviez', Barbara Hero 2 , Reinhard Schneppenheim', Frank Berthold 2
Zusammenfassung
Hepatopathy in patients with neuroblastoma stage 4S
Die Überlebenswahrscheinlichkeit für Patienten mit
einem Neuroblastom Stadium 4S liegt in den Therapiestudien der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und
Hämatologie (GPOH) bei 79%. Den häufigsten Metastasierungsort für diese Patientengruppe stellt die Leber
mit ungefähr 80% dar. Die Patienten werden entsprechend ihrem Allgemeinzustand und Resektabilität des
Tumors verschiedenen Risikogruppen (A, B, C) zugeordnet. Für Patienten mit ausgeprägter Hepatomegalie
und daraus resultierenden Problemen ist eine Chemotherapie vorgesehen.
The survival probability is 79% for patients with neuroblastoma stage 4S treated according to the German Society for Pediatric Oncology and Hematology (GPOH)
treatment studies. Most of these patients (80% ) have liver metastases. Patients are grouped according to their condition at diagnosis and tumour resectability to different
risk groups (A, B, C). Chemotherapy is provided for patients who are initially diagnosed as critically ill, caused
for example by excessive hepatomegaly due to liver metastases.
Ziel dieser Studie ist die Beantwortung der Frage, ob eine
Leberinfiltration mit einer Beeinträchtigung der Leberfunktion einhergeht, und ob die Chemotherapie einen zusätzlichen Risikofaktor zur Entwicklung von Leberfunktionsstörungen darstellt. Die Diagnose einer Hepatopathie wurde beim Vorliegen klinischer Zeichen und/oder
pathologischer Leberfunktionsparameter gestellt. Es wurden retrospektiv die Krankengeschichten von 48 zwischen
1990 und 1994 erkrankten Patienten (22 Jungen, 26
Mädchen) der aktuellen Therapiestudie NB-90 ausgewertet. Das Diagnosealter lag im Median bei 52 Tagen
(Range: 1-328). Ein Befall der Leber wurde bei 41 (85%),
des Knochenmarkes bei 26 (54%) und der Haut bei neun
Patienten (19%) diagnostiziert. Zwölf Kinder befanden
sich bei Diagnose in einem kritischen Allgemeinzustand
(Risikogruppe C). 36 der 48 Patienten (75%) wurden chemotherapiert, bei drei Patienten wurde wegen exzessiver
Hepatomegalie zusätzlich eine Leberbestrahlung durchgeführt.
15 Patienten (31 %) zeigten bei Diagnose oder im Verlauf
ihrer Erkrankung Anzeichen einer Hepatopathie. 14 dieser Kinder hatten Lebermetastasen. Alle 15 Patienten
benötigten eine Chemotherapie. Zwölf der 15 Patienten
mit einer Hepatopathie waren bei Diagnose jünger als
zwei Monate. Fünf Kinder mit Leberfunktionsstörungen
gehörten nicht zur Risikogruppe C. Neun von 15 Kindern
mit Leberfunktionsstörungen hatten eine initiale Hepatomegalie ~ 6 cm. Die Leberfunktionsstörungen waren
bei acht Patienten passager, vier Kinder verstarben bei
Tumorprogredienz bald im Multiorganversagen. Drei
Kinder entwickelten eine Leberfibrose mit Übergang in
eine Leberzirrhose. Die Entwicklung einer Hepatopathie
korrelierte mit der Risikogruppenzuteilung (A und B
(5/36) vs. C (10/12), p<O,OOl).
Das Auftreten einer Hepatopathie bei Kindern mit einem
Neuroblastom Stadium 4S stellt vor allem für Neugebo-
Klin. Pädialr. 20H (1996) 221-228
© 1996 F. Enke Verlag Slullgart
The aim of this study is to clarify whether liver infiltration
is associated with liver dysfunction and whether chemotherapy plays a role in this process. Hepatopathy was diagnosed when clinical signs were present and/or liver function tests revealed pathologic results. The charts of 48 patients (22 boys, 26 girls) diagnosed between 1990 and 1994
from the ongoing NB-90 treatment study were evaluated
retrospectively. Median age at diagnosis was 52 days
(range: 1-328).41 patients (85%) had liver infiltration, 26
patients (54%) had bone marrow involvement and in nine
patients (19%) skin metastases were found. 12 patients
were in poor general condition at diagnosis (risk group C).
36 of 48 patients (75%) received chemotherapy, three children were treated with radiotherapy additionally, due to
massive liver enlargement.
15 patients (31 %) had signs of hepatic dysfunction at diagnosis or during their illness, 14 of these had liver metastases. All these 15 patients were treated with chemotherapy. 12 of 15 patients with hepatopathy were younger than two months at diagnosis. Five patients with liver dysfunction were not critically ill at diagnosis. Hepatomegaly ~ 6 cm was present in 10 of 15 patients with liver dysfunction. Hepatopathy was transient in eight patients, four patients died soon of multiorgan failure during progression of disease. Three children developed liver fibrosis with conversion to cirrhosis. Hepatopathy was
correlated with distribution to risk groups (A and B (5/36)
vs. C (10/12), P < 0.001).
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'Univ.-Kinderklinik Kiel
2Univ.-Kinderklinik Köln
A. Claviez et al.
Klin. Pädiatr. 208 (1996)
rene und junge Säuglinge mit bereits bei Diagnose bestehender ausgeprägter Lebervergrößerung und kritischem Allgemeinzustand eine ernste Komplikation dar.
Zwar handelt es sich überwiegend um eine kurzfristige
und reversible Dysfunktion, allerdings wurden auch langanhaltende Verläufe trotz altersangepaßter Chemotherapie beobachtet. Eine generelle Therapieempfehlung für
diese Patientengruppe ist bei den heterogenen Krankheitsverläufen schwierig. Auf diese Komplikation sollte
vermehrt geachtet werden.
The appearance of hepatic dysfunction in patients with
neuroblastoma stage 4S remains a serious problem especially for young children with excessive hepatic infiltration. Liver dysfunction was of short duration and reversible in most patients, however, even with age-adapted
dosages of chemotherapy long-standing cases of hepatopathy were observed. A general recommendation for
treatment strategy in this heterogeneous patient group
is difficult. Attention should be given to for this complication.
Schlüsselwörter Neuroblastom 4S - Hepatopathie
Key words Neuroblastoma 4S - hepatopathy
Einleitung
Das Neuroblastom ist ein maligner Tumor des autonomen
Nervensystems, der aus primitiven neuroektodermalen
Zellen entsteht. Es handelt sich um den zweithäufigsten
malignen soliden Tumor im Kindesalter und den häufigsten
im Säuglingsalter überhaupt. In den Therapiestudien der
Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie
(GPOH) macht die Gruppe der Patienten mit einem Stadium 4S ungefähr 10% der Neuroblastome aus, im ersten
Lebensjahr sogar 25% (2). Die Überlebenswahrscheinlichkeit dieser Patienten beträgt für die bisherigen Studien
NB-79 bis NB-90 79±4% (3). Eine chemotherapeutische
Behandlung der Patienten mit einem Stadium 4S ist nur für
die Untergruppe der bei Diagnose schwer kranken Kinder
vorgesehen, da der Tumor die Fähigkeit zur Spontanremission aufweist. Diese wird bei Neuroblastomen etwa
lo-l00mal häufiger als bei anderen menschlichen Tumoren beobachtet und findet in der Regel über einen Zeitraum von bis zu 12 Monaten statt (26). Eine massive Hepatomegalie führt jedoch zu einer mechanischen Beeinträchtigung der Organfunktionen von Leber, Nieren und
Lungen und kann damit einen frühzeitigen Einsatz von Zytostatika notwendig machen.
Die Unterscheidung zwischen den Stadien 4S und 4 erfolgt
nach den International Neuroblastoma Staging System
(INSS) Kriterien der überarbeiteten Forbeck-Klassifikation (5). Ein Stadium 4S liegt definitionsgemäß bei Kindern
( < 12 Monate) mit lokalisiertem oder fehlendem Primärtumor und Dissemination in Leber, Knochenmark ( < 10%
Infiltration) und/oder Haut vor. Ein Skelettbefall, nachgewiesen mittels bildgebender Verfahren, schließt ein Stadium 4S aus. Die exakte Zuordnung zu einem der beiden
Stadien ist in der Praxis mitunter schwierig (1), da ein Übergang von einem Stadium 4S in ein Stadium 4 bei 5-10% der
Patienten vorkommt. Die Chemotherapie im Rahmen der
aktuellen Neuroblastom-Therapiestudie NB-90 sieht den
Einsatz des Therapieblockes N3 (Adriamycin (ADR)
0,5 mg/kg und Vincristin (VCR) 25 IJ.g/kg an Tag 1, 8, 15,
22) vor. Diese Therapieform wurde ab 1992 durch den
intensivierten Chemotherapieblock N3i (ADR 0,5 mg/kg
und VCR 25 IJ.g/kg an den Tagen 1,3,5 sowie Cyclophosphamid (CP) 10 mg/kg Tag 1-7) ersetzt.
Zur Beantwortung der Frage, weiche Bedeutung eine
Leberinfiltration, die bei ca. 80% der Patienten mit einem
Stadium 4S vorkommt, für die Entstehung einer Leberfunktionsstörung hat. wurden die klinischen Verläufe von
48 Patienten der NB-90 Therapiestudie auf Anzeichen
einer tumor- oder therapiebedingten Hepatopathie retrospektiv untersucht. Ziel war dabei die Erfassung möglicher
prognostischer Verlaufsparamet~r und Risikofaktoren.
Patienten und Methoden
Es wurden die Krankengeschichten von 48 Patienten mit einem
Neuroblastom Stadium 4S aus der laufenden Therapiestudie
NB-90 im Diagnosezeitraum 1990 bis 1994 bei Klinikbesuchen vor
Ort (A.c.) ausgewertet.
22 Jungen (46%) und 26 Mädchen (54%) aus 36 Kliniken wurden
in die Untersuchung aufgenommen. Das Diagnosealter betrug im
Median 52 Tage (Range: 1-328). Bei 35 von 48 Patienten (73%)
wurde die Diagnose in den ersten drei Lebensmonaten gestellt.
Die DiagnosesteIlung erfolgte gemäß den INSS-Kriterien (5). Die
Primärtumorlokalisation war wie folgt: Nebenniere n = 31,Nebenniere und Grenzstrang n = I, abdominell n =6, thorakal n'1::7,
thorakal und abdominell n = 1. Bei zwei Patienten war kein PrImärtumor nachweisbar.
',
41 Patienten (85%) zeigten mittels bildgebender Diagnostik oder
bioptisch einen Leberbefall, bei 26 Patienten (54%) bestand eine
Knochenmarkinfiltration und neun Patienten (19%) hatten Hautmetastasen. Die initiale Lebergröße in Medioclavicularlinie (MCL)
unter dem Rippenbogen der Patienten lag zwischen 0 und 12 cm
(Median: 4,5 cm) und betrug bei 21 Kindern C!:6 cm. Daten zur
Amplifikation des N-myc Onkogens lagen von 22 Patienten vor.
Bei 15 Patienten war das Onkogen nicht amplifiziert, sieben wiesen eine Amplifikation auf. Vier der sieben Patienten hatten > 5
Kopien.
Der Beobachtungszeitraum für die Patienten betrug im Median
25,3 Monate (Range: 0,2 bis 60,9).
Tab. 1
Risikogruppen Stadium 4S
Anzthl
Risilcogruppe
Kriterien
A
Primärtumor: komplett entfernbar
initialer Al: ohne prognostische Bedeutung
12 (25,6)
B
Primärtumor: nicht komplett entfernbar
initialer AZ: nicht kritisch krank
23 (48,9)
C
Primärtumor: nicht komplett entfernbar
initialer AZ: kritisch krank
12 (25,6)
(.lJ(r1
AZ: Allgemeinzustand
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222
Hepatopathie bei Patienten mit Neuroblastom Stadium 4S
Klin. Pädiatr. 208 (1996)
Tabelle 1 zeigt die Zuordnung der Patienten zu den entsprechenden Risikogruppen der NB-90 Therapiestudie .
III (100-500 U/I) oder IV (>500 U/I) aufwiesen (21). Alle Gesamtund direkten Bilirubinwerte über dem altersbezogenen Normbereich wurden als pathologisch bewertet. Hierbei wurden nur die
Werte herangezogen, die nicht im Zusammenhang mit einem
!cterus neonatorum standen. Quick-Werte< 50% galten als pathologisch.
Zur Beurteilung einer Hepatopathie wurden neben der Lebergröße die Parameter Aszites (Sonographie), hämorrhagische
Diathese (z. B. bei Multiorganversagen), unphysiologischer Ikterus, z. B. Verdinikterus (Bilirubin-Werte/Hautkolorit) sowie
portale Hypertension (Sonographie) herangezogen. Falls vorhanden, wurden histologische Befunde miteinbezogen. Eine
Hepatopathie wurde konstatiert, wenn zwei klinische oder klinische und laborchemische Anzeichen vorlagen. Für das Vorliegen
einer Hepatopathie anhand laborchemischer Kriterien wurden die
Parameter GOT, GPT, direktes und gesamtes Bilirubin sowie
Quick ausgewertet. Leberfunktionsstörungen wurden diagnostiziert, wenn die Transaminasen Werte gemäß WHO-Toxizität Grad
Für jeden Patienten wurde die Kinetik der erfaßten Laborparameter unter den entsprechenden Therapieelementen in Verlaufskurven zusammengefaßt. In die Berechnungen gingen die gemessenen Maximal- bzw. Minimalwerte der untersuchten Parameter ein.
Die statistischen Auswertungen erfolgten mittels loTest sowie
zweiseitigem Student t-Test, wobei p-Werte< 0,05 als signifikant
gewertet wurden.
Charakteristika der Patienten mit Anzeichen einer Hepatopathie In = 15)
Pat./
Sex
Alter
(Tage)
Risikogruppe
Primärtumor
Metastasen
10/m
1
C
abd.
L, H
29/w
1
C
NN
41/w
1
C
3/m
4
5/m
Leber
klinische
Zeichen
Bilirubin
ges./dir.
Quick
(0/0)
N-myc
klinische ZeichenNerlauf
Status
(Um
4
Asz.
5650/1581
10,8/n.d
17
1
Prog., MOV am 7. Lebenstag
DOD
L, KM
5
Asz.,lkt.
h. D.
118/55
22,5/15,7
29
1
Ger., Normalisierung
nach 3 Mo.
CR
NN
I
0
Asz.,lkt.
560/149
19,7/5,3
18
n.d.
Dickdarm-Ileus nach
Tumorpunktion, kein
Leberbefall
CR
C
thor.
L
10
Asz., Ikt.
96/14
15,9/10,4
33
n.d.
Ger., Prog., Dialyse, MOV
DOD
6
B
NN
L
10
Asz.,lkt.,
port. Hyp.
193/75
14,1/10,1
38
n.d.
Sepsis, Ger., Leberfibrose,
Normalisierung nach 3 Mo.
CR
36/m
8
B
NN
L, KM
10
Asz.,lkt.
131/75
32,8/23,7
45
n.d.
Sepsis, Subileus,
Normalisierung nach 2 Mo.
CR
35/m
11
A
NN
L
3
Asz.,lkt.,
port. Hyp.
196/156
49,9/26,7
17
1
Ger., Normalisierung nach
12 Mo., FibroselZirrhose
VGPR
26/w
16
C
abd.+
thor.
L, H,
KM
4
Asz.,lkt.
3233/2427
11,2/8,6
13
n.d.
V. a. HELLP-Syndrom,
reversibel, Auftreten
2 Wo. vor Diagnose, Ger.
CR
16/w
18
B
NN
L
10
Ikt.
202/78
6,1/1,4
19
n.d.
initial Ger., Übergang in
Stadium 4
DOD
27/m
35
C
thor.
L, KM
10
Asz.,lkt.,
port. Hyp.
174/162
47,8/26
32
n.d.
initial Sepsis, Ansprechen
des Primärtumors,
FibroselZirrhose
DOD
32/m
39
A
NN
L, KM
1
Ikt.
269/100
8,2/0,6
35
10
kurze Hepatopathie bei
Sepsis, Prog, Übergang
in Stadium 4
DOD
22/w
56
C
NN
L, KM
11
117/22
1,4/n.d.
43
1
initial Ger., Metastasenprog., später Stadium 4
DOD
19/m
77
C
abd.
L, KM
10
Asz., port. 1380/330
Hyp., h. D.
18
n.d.
Prog., MOV nach 19 Tagen
Leber 1100 9 (Sektion)
DOD
11/m
97
C
NN
L, KM
12
Asz.
206/107
2,1/n.d.
30
1
Ger., Prog., rasches MOV
DOD
48/w
122
C
NN
L, KM
6
Asz.
407/208
1/n.d.
54
5
Sepsis, kurze Hepatopathie, Prog., Leber
1700 9 (Sektion)
DOD
(ern)
GOT/GPT
30/17,3
GOT, GPT, Bilirubin: Maximalwerte; Quick: Minimalwerte; Leber: Größe bei Diagnose {unter Rippenbogen in MCL; n.d.: nicht durchgeführt;
L: Leber; KM: Knochenmark; H: Haut; NN: Nebenniere; thor.: thorakal; abd.: abdominell; Prog.: Progression; Ger.: Gerinnungsstörungen,
Asz.: Aszites, Ikt.: Icterus, h. D.: hämorrhagische Diathese, MOV: Multiorganversagen, port. Hyp.: portale Hypertension
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Tab. 2
223
A. Claviez et al.
Klin. Pädiatr. 208 (1996)
Ergebnisse
(autologe KMT bzw. periphere Stammzelltransplantation).
Leberfunktionsstörungen bestanden bei zwölf Patienten,
die eine Therapie gemäß Stadium 4S (N3: n = 6, N3i: n = 3,
Modifikationen: n = 3) erhielten. Nur bei einem Patienten
(UPN 32) trat eine Hepatopathie im Zusammenhang mit
einer Therapie gemäß Stadium 4 auf. Der Patient war zu
diesem Zeitpunkt fünf Monate alt und entwickelte vorübergehende Leberfunktionsstörungen im Rahmen einer
Sepsis.
41 von 48 Patienten (85%) mit einem Stadium 4S wiesen
eine Lebermetastasierung auf. Diese bestand bei 35 Patienten bei DiagnosesteIlung. Sechs Patienten entwickelten
1-4 Monate nach Diagnose Lebermetastasen. 15 der 48
Patienten (31 %) zeigten bereits bei Diagnose oder im Verlauf ihrer Erkrankung Leberfunktionsstörungen. Mit einer
Ausnahme lag bei all diesen Patienten ein Leberbefall vor.
Leberfunktionsstörungen wurden bei 14 Patienten innerhalb der ersten zwei Monate nach DiagnosesteIlung beobachtet. Die Patienten waren bei Auftreten der Hepatopathie median einen Monat alt (Range 0-5). Die Leberfunktionsstörungen waren dabei auch bei schwereren Verläufen in der Regel nach einem Zeitraum von drei Monaten reversibel. Die klinischen Daten der 15 von einer
Hepatopathie betroffenen Kinder sind in Tabelle 2 dargestellt.
Drei Patienten entwickelten nach 4S-Chemotherapie eine
histologisch gesicherte, z. T. ausgedehnte Leberfibrose mit
Übergang in eine Zirrhose. Alle drei Patienten verzeichneten ein Ansprechen des Primärtumors. Nur einer dieser
Patienten gehörte zur Risikogruppe C. Die drei Patienten
waren bei Therapiebeginn jünger als sechs Wochen.
Bei einer Patientin kam es nach einer diagnostischen Tumorpunktion zum Auftreten eines akuten Abdomens mit
Ausbildung eines Dickdarm-Ileus (UPN 41). Nach Laparotomie und Anlage eines Anus praeter erholte sich die Patientin vollständig und vertrug die Chemotherapie problemlos. Dieses war die einzige Patientin ohne Lebermetastasierung mit vorübergehenden Leberfunktionsstörungen.
Chemotherapie und Hepatopathie
Insgesamt 36 der 48 Patienten (75%) erhielten eine Chemotherapie, davon sechs von zwölf (50%) Patienten aus
Risikogruppe A, 17 von 23 (74%) Patienten aus Gruppe B
und 13 von 13 (100% ) aus Gruppe C. Die Chemotherapie
variierte in Dauer, Anzahl der verabreichten Medikamente und Intensität individuell erheblich. Die Patienten wurden entweder gemäß Stadium 4S (n =20: N3 (ADR, VCR),
N3i (ADR, VCR, CYC), Kombinationen oder Modifikationen der Therapieelemente) oder Stadium 4 (n=6: NI
(PEV: Cisplatin, VP-16, Vindesin), N2 (VDIA: VCR, Dacarbazin, Ifosfamid, ADR), Modifikationen, Rezidiv- oder
Dauertherapie) behandelt. Eine Therapieintensivierung
bzw. primäre Therapie wie bei Stadium 4 erfolgte bei man-·
gelndem Ansprechen, Progression, Übergang in ein Stadium 4, amplifiziertem N-myc Onkogen oder Rezidiv. Eine
Primärtherapie nach Stadium 4S mit späterer Intensivierung wurde bei zehn Patienten durchgeführt. Zwei Patienten mit einem Rezidiv erhielten eine Transplantation
Verteilung der Patienten mit einer Hepatopathie zu den
Risikogruppen
Das Auftreten einer Hepatopathie korrelierte mit der Zuordnung der Patienten zu den Risikogruppen. 2 von 13
Patienten aus Risikogruppe A (15%),3 von 23 aus Gruppe B (13%) und 10 von 12 aus Gruppe C (83%) hatten
laborchemische oder klinische Zeichen einer Hepatopathie
(A vs. B: p=n.s., A vs. C: p<O,OOI, B vs. C: p<O,OOI).
Ein Patient aus Risikogruppe A entwickelte eine ausgeprägte Hepatopathie mit protrahiertem Verlauf (s. a. Abb.
2). Bei diesem Patienten (UPN 35) wurde aufgrund seines
Neuroblastom 4 S - Hepatopathie und Altersverteilung
Therapiestudie NB-go (n
= 48)
Anzahl
20
•
Hepatopathle
rm
alle Patienten
15
10
5
o
o
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
Alter [Monate]
Abb. 1 Darstellung der Patienten
mit Hepatopathie und Altersverteilung bei Diagnose
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224
Klin. Pädialr. 20 (1996)
Bilirubin gesamt und direkt [mg/dl]
60
Quick [%]
70
N3i
225
Abb. 2 Darstellung der Parameter
Bilirubin und Quick bei Patient UPN
35
60
50
50
40
40
30
30
Leberbiopsie
20
20
10
10
o
o
15 Sept
14 Dez
14 März
1993
1- gesamtes Bilirubin
12 Jun
1994
- direktes Bilirubin .... Quick
JIg meinzustandes zunäch t abge-
sechs bedingt durch di Größenzunahme von Primärtumor
und L b r mit nachfolgendem Multiorgan ragen. Von
den ieben
r torbenen Pati nten au Ri ikogrupp
ar n fünf zum Zeitpunkt ihre Tod s jünger al ech
Wehen. in Patient ( P 27) v rstarb trotz n prechen
d thorakalen Primärtumor an den Folgen iner zun hmenden Lebergröß mit Entwicklung einer portalen Hyperten i n und p tmortal gesichert r Leb rfibro 'e. ine
weitere Pati ntin ( P 29) rhi lt bei mangelndem Rück3-Blockes ein ingang der Lebergröße nach Beginn d
t n i iert Therapie mit 3i. uch hier kam e zur u bil-
Abb.3 Patlentln UPN 29 im Alter von 9 Tagen mit massiver
Hepatomegalie
All Patient n au Ri i.kogruppe C erhi lten ine Chemoth rapi . Bei dr i Patienten wurde im lter zwi chen zehn
und
Tao n aufgrund ihrer au gepräbt n Hepatomegali zu ätzlich zur h motherapi eine otfallbe trahlung
durchg führt. D r pr or diente Verlauf konnte hierdurch
nicht
t ppt werden. Zehn der z ölf Patient n au Risiwie en Zeich n iner H patopathie auf, davon
k brupP
Abb.4 Gleiche Patlentin wie in Abb. 3 im Alter von 31 Tagen mit
ausgeprägtem Verdinlkterus
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17 Jun
A. Claviez et al.
226 Klin. Pädiatr. 208 (1996)
Leberfunktionsparameter
Eine GOT-Erhöhung Grad III nach WHO kam bei 18
Patienten, Grad IV bei vier Patienten vor (Maximalwert
5650 U/I). Transaminasenerhöhungen wurden erwartungsgemäß häufiger bei Patienten aus höheren Risikogruppen beobachtet: Zwei von 13 Patienten aus Gruppe A,
elf von 23 Patienten aus Gruppe B und neun von zwölf Patienten aus Risikogruppe C hatten erhöhte GOT-Werte.
Erhöhte GPT-Werte lagen bei 12 Patienten vor. Diese betrugen bei neun Grad III nach WHO, bei drei Grad IV
(Maximalwert 2427 U/I).
Bei der Beurteilung erhöhter Werte für Bilirubin wurde der
direkte Anteil herangezogen, da bei der untersuchten
Gruppe auch Neugeborene mit einem postnatal physiologisch erhöhten Gesamtbilirubinwert vorkamen. Sechs Kinder hatten Gesamtbilirubinwerte > 20 mg/dl (Maximalwert: 49,9 mg/dl). Bei 23 Patienten wurde das direkte Bilirubin bestimmt. Neun Patienten hatten einen Anteil des
direkten Bilirubins > 5 mg/dl (> 10 mg/dl n = 7, > 20 mg/dl
n =3, Maximalwert: 26,7 mg/dl). Von den neun Patienten
mit einem Verdinikterus gehörten lediglich sechs initial zur
Risikogruppe C.
18 Patienten zeigten Quick-Werte <50%, bei sieben lag
der Wert unter 30%. Für Patienten, die keine Chemotherapie benötigten, betrug der minimale Quick median 92%
(61-111 %). Chemotherapierte Patienten ohne Zeichen
einer Hepatopathie wiesen einen Minimalwert von median
67% auf (31-103%). Demgegenüber lag der minimale
Quick-Wert bei Patienten mit einer Hepatopathie bei 30%
(13-54%). Quick-Werte <30% wurden nur bei Patienten
mit Leberfunktionsstörungen beobachtet.
Diskussion
Lebensbedrohliche Symptome bei Patienten mit einem
Neuroblastom 4S resultieren meist aus einer Hepatomegalie. Die Folge können Ateminsuffizienz, Aszites, Kompression der V. cava und Nieren sowie Gerinnungsstörungen sein. Für diese bei Diagnose kritisch kranke Patientengruppe wird die Durchführung einer Chemotherapie
empfohlen (8). Eine verbindliche Empfehlung, ab wann,
welche und wieviele Therapieelemente gegeben werden
sollte, existiert jedoch nicht und ist bei den individuellen
Verläufen auch nur schwer möglich (8, 15, 30).
Bereits 1980 wiesen Evans und Mitarbeiter in ihrer Untersuchung an 17 Kindern mit einem Neuroblastom Stadium 4S auf das Problem einer Leberdysfunktion hin. Sechs
Patienten aus dem Kollektiv verstarben "trotz oder wegen
der Therapie". Vier der fünf Patienten waren Neugeborene, ein Todesfall war auf eine Strahlennephritis zurückzuführen (9). Gerade Neugeborene und junge Säuglinge sind
aufgrund ihrer physiologischen Leberunreife vulnerabel
gegenüber der raschen Größenzunahme von Tumor und
Leber und den sich daraus entwickelnden Komplikationen
(6,8,11,13,18,22,23,25,26).
In einer größeren italienischen Serie von 76 Kindern mit
einem Stadium 4S hatten Patienten mit einem Alter unter
zwei Monaten eine signifikant schlechtere Überlebenswahrscheinlichkeit als die Gruppe im Alter zwischen zwei
und elf Monaten. Von den 30 Patienten, die jünger als zwei
Monate waren, verstarben neun Kinder, davon vier binnen
der ersten 30 Lebenstage an den Folgen einer rapiden
Zunahme der Lebergröße trotz Chemo- und Radiotherapie (7).
Nickerson und Mitarbeiter empfehlen einen frühzeitigen
Einsatz einer Therapie wie bei Stadium 4 für junge, initial
kritisch kranke Patienten, um fatale Verläufe aufgrund
einer massiven Hepatomegalie zu vermeiden (22).
Alter und Hepatopathie
Patienten mit einer Hepatopathie waren bei DiagnosesteIlung des Neuroblastoms im Median 16 Tage (1-122) alt.
Kinder ohne Zeichen einer Leberdysfunktion waren demgegenüber bei Diagnose 83 Tage (6-328) alt (p<O,OOl). Die
Altersverteilung der Patienten mit einer Hepatopathie geht
auch aus Abbildung 2 hervor. Zwölf von 15 Patienten mit
Leberfunktionsstörungen waren bei Diagnose jünger als 60
Tage alt. Eine Korrelation zwischen dem Alter der Patienten und der Verteilung zu den Risikogruppen bestand
hingegen nicht.
Lebergröße bei Diagnose
Eine Hepatomegalie per se oder Lebermetastasierung bei
DiagnosesteIlung war nicht mit Leberfunktionsstörungen
korreliert. Eine Lebergröße ~ 6 cm unter dem Rippenbogen bestand bei 21 Patienten. Von den 15 Patienten mit einer Hepatopathie war die Leber bei neun initial vergrößert.
Eine Hepatomegalie fand sich unabhängig von der Risikogruppenzuteilung der Patienten. Auch bei Patienten mit
einer Organgröße ~6 cm unter dem Rippenbogen wurde
eine Spontanregression beobachtet. Eine Lebermetastasierung wurde bei 41 Patienten diagnostiziert. 14 von 15 Patienten mit einer Hepatopathie hatten Lebermetastasen gegenüber 27 von 33 ohne Leberfunktionsstörungen (p = n.s.).
Auch Stephenson und Mitarbeiter berichten über eine
Gruppe besonders gefährdeter Patienten mit einem Stadium 4S, die jünger als sechs Wochen alt sind. Ursächlich
war bei 62% der in dieser Serie verstorbenen Patienten eine
Hepatomegalie verantwortlich (27). Diejenigen Patienten,
die die ersten zwei Lebensmonate überlebten, hatten im
weiteren Verlauf die gleichen Überlebenschancen wie die
Patienten mit einem niedrigeren Risiko. Die Hepatomegalie zeigte eine langsame Regression, im Einzelfall bis zu
18 Monaten.
Martinez et al. beobachteten bei 17 von 37 Patienten eine
massive Lebervergrößerung als einen für den Krankheitsverlauf prognostisch ungünstigen Faktor. Die chemotherapieassoziierte Todesrate betrug in diesem untersuchten
Kollektiv 10% (19).
Auch Grosfeld et al. fanden bei Kindern im Alter bis zu drei
Monaten häufiger Komplikationen im Zusammenhang mit
einer Hepatomegalie; die Autoren empfehlen den frühzeitigen Einsatz supportiver Maßnahmen, unter anderem
einer vollständigen parenteralen Ernährung, um eine ausreichende Kalorienzufuhr zu geWährleisten (10).
Von den zwölf verstorbenen Kindern der NB-90 Studie aus
unserer Untersuchung hatten neun Anzeichen einer He-
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dung einer schweren Leberdysfunktion (s. a. Abb. 3 und 4).
Die Leberfunktion normalisierte sich nach drei Monaten.
Klin. Pädiatr. 208 (1996)
patopathie. Im Gegensatz dazu verstarben nur drei Kinder
im Alter zwischen 17 und 23 Monaten (Übergang in Stadium 4) ohne initiale Leberfunktionsstörungen. Leberfunktionsstörungen in einem Zusammenhang mit der Chemotherapie waren in zwölf Fällen nach 4S-Therapie und
nur in einem Fall nach einer Intensivierung mit einem NlTherapieblock beobachtet worden. Die sechs Patienten, die
primär eine Therapie gemäß Stadium 4 erhielten, waren bei
Diagnose im Median 192 Tage alt (Range: 83-328) im Vergleich zu den Patienten mit Hepatopathie und primärer
Therapie gemäß Stadium 4S (Median: 18, Range: 1-122).
Dieses ist auch vor dem Hintergrund des Einsatzes der Therapieelemente NI und N2 bei Rezidiven von Bedeutung.
rakteristika (Diagnosezeitpunkt, Metastasierung und Nmyc-Amplifikation) wie auch die applizierte Therapie dar.
Die hier verwendeten Laborparameter sind geeignet, um
den Verlauf einer Hepatopathie zu dokumentieren, speziell die Parameter gesamtes und direktes Bilirubin sowie
Gerinnungsparameter. Der Durchführung einer adäquaten
Supportivtherapie (Antibiotika, parenterale Kalorienzufuhr, Diuretika, Plasmaersatz) kommt für die initial schwer
kranken Patienten eine wichtige Bedeutung zu. Gerade die
Patienten, die ein amplifiziertes N-myc Onkogen aufweisen, bedürfen einer frühzeitigen und intensiveren Therapie,
so wie es das Konzept der neuen pilotisierten Neuroblastomstudie für Säuglinge NB 95-S (P) vorsieht.
Drei Patienten aus der NB-90 Therapiestudie erhielten eine
zusätzliche Leberbestrahlung, die den fatalen Verlauf bei
diesen Patienten allerdings nicht aufhalten konnte. Der
Stellenwert einer Radiatio zur Reduktion der Lebergröße
wird kontrovers diskutiert, wobei die empfohlene Dosis
3-6 Gy beträgt (12). Zwar wird über ein Ansprechen bei
einigen Kindern berichtet (22, 24), allerdings erfolgt dieses
häufig nur langsam (4). Zudem kann es zu akuter und chronischer Toxizität durch eine Leberbestrahlung kommen
(17). In einer französischen Serie von 34 Patienten benötigten 16, bedingt durch ihren Zustand bei DiagnosesteIlung,
eine unverzügliche Chemo- bzw. Radiotherapie. Bei neun
von zwölf Patienten kam es trotz Leberbestrahlung
zunächst zu einer weiteren Organgrößenzunahme (29). In
den Neuroblastom-Studien der GPOH wird eine Radiatio
der Leber wegen des mangelnden raschen Ansprechens inzwischen nicht mehr empfohlen.
Die Auswertung der 48 Patienten mit einem Neuroblastom
Stadium 4S der NB-90 Studie zeigt das Vorkommen einer
tumor- und nichttumorbedingten Hepatopathie bei einem
Drittel der Kinder. Hiervon sind vor allem Neugeborene
und junge Säuglinge mit einem bei Diagnose bereits kritischen Allgemeinzustand betroffen. Leberfunktionsstörungen können dabei im Zusammenhang mit einer verabreichten Chemotherapie stehen, auch bei altersangepaßter Dosierung. Auch schwere und teilweise langanhaltende Hepatopathien mit nachweisbaren histologischen
Veränderungen können prognostisch günstig verlaufen.
Auf die Komplikation einer Hepatopathie bei dieser Patientengruppe sollte vermehrt geachtet werden.
Der Einsatz eines Silastic-Patch zur abdominellen Entlastung bei massiver Hepatomegalie hat sich ebenfalls nicht
durchgesetzt. Die Hauptkomplikation dieser inzwischen
modifizierten therapeutischen Maßnahme stellt eine Infektion dar (7, 16). Keiner der Patienten aus der NB-90
Therapiestudie erhielt einen Silastic-Patch.
Das Problem der Entwicklung einer tumor- und therapiebedingten Hepatopathie ist auch deshalb von Bedeutung,
da zwei der drei Patienten, die eine Leberfibrose nach Chemotherapie entwickelten, nicht zur Gruppe der initial kritisch kranken Kinder (Risikogruppe C) gehörten. Daneben
wird eine Fibrosierung als Zeichen einer Differenzierung
und Ausreifung des Tumors bei spontaner Regression beobachtet und kann durch sequentielle Biopsien dokumentiert werden (11,14). Bei einzelnen Patienten ohne vorherige Chemotherapie kann eine Fibrosierung von Lebermetastasen vorkommen, ohne daß dabei Zeichen einer
Leberdysfunktion auftreten. Neben Leberfragmenten mit
fokaler Fibrosierung findet sich unauffälliges Leberparenchym (Berthold, persönliche Mitteilung). Dieser Prozeß ist
von den komplikationsreichen Verläufen bei den sehr jungen Patienten mit vorheriger Chemotherapie zu unterscheiden.
In der hier durchgeführten Untersuchung stand eine Nmyc-Amplifikation nicht im Zusammenhang mit einer
Hepatomegalie oder Leberfunktionsstörungen. Sieben
Patienten wiesen eine Amplifikation auf, vier der fünf
Patienten mit > 5 Kopien sind verstorben.
Das untersuchte Patientenkollektiv stellt insgesamt eine
heterogene Gruppe in Bezug auf die biologischen Cha-
Abkürzungen
AZ: Allgemeinzustand, CR: complete remission (komplette Remission), PR: partial remission (partielle Remission), VGPR: very
good partial remission (sehr gute Partialremission), DOD: died of
disease (verstorben), ADR: Adriamycin, VCR: Vincristin, CP: Cyclophosphamid, GPOH: Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie
und Hämatologie, INSS: International Neuroblastoma Staging System, N3: Therapieelement N3 (ADR, VCR), N3i: Therapieelement N3i (ADR, CP, VCR).
Danksagung
Wir möchten uns bei allen nachfolgend aufgeführten Kollegen und
deren Mitarbeitern herzlich für die freundliche Unterstützung bei
der Erhebung der Daten bedanken.
Dr. Mertens (Aachen, Kinderklinik der RWTH), Prof. Dr. Wündisch (Bayreuth, Kinderklinik), Prof. Dr. Henze (Berlin, Univ.Kinderklinik), Dr. Dörffel (Berlin-Buch, Klinikum, 2. Kinderklinik), Dr. Schöck (Bielefeld, Kinderkrankenhaus Bethel), Dr. Spaar
(Bremen, Zentralkrankenhaus), Frau Dr. Möbius (Cottbus, CarlThiem-Klinikum), Dr. Wulff (Datteln, Vestische Kinderklinik),
Prof. Dr. Göbel (Düsseldorf, Univ-Kinderklinik), Prof. Dr. Beck
(Erlangen, Univ.-Kinderklinik), Prof. Dr. Havers (Essen, Univ.Kinderklinik), Prof. Dr. Kornhuber (Frankfurt/Main, Univ.-Kinderklinik), Frau PD Dr. Niemeyer (Freiburg, Univ.-Kinderklinik),
Prof. Dr. Lampert (Giessen, Univ.-Kinderklinik), Prof. Dr. Schröter (Göttingen, Univ.-Kinderklinik), Prof. Dr. Winkler (Hamburg,
Univ.-Kinderklinik), PD Dr. Debatin (Hcidelberg, Univ.-Kinderklinik), PD Dr. Graf (Homburg/Saar, Univ.-Kinderklinik), Dr.
Nessler (Karlsruhe, Städtische Kinderklinik), Prof. Dr. Wehinger
(Kassel, Städtische Kinderklinik), PD Dr. Bucsky (Lübeck, Medizinische Universität), Prof. Dr. Mittler (Magdeburg, Medizinische Akademie), Frau Dr. Sauer (Mann heim. Städtische Krankenanstalten), Prof. Dr. Eschenbach (Marburg. Univ.-Kinderklinik), Prof. Dr. Haas (München, Dr. v. Haunersches Kinderspital),
Frau Prof. Dr. Bender-Götze (München. Univ.-Kinderklinik).
Prof. Dr. Ritter (Münster, Univ.-Kinderklinik), Frau Dr. Feldmann-Ulrich (Neunkirchen, Kinderklinik Kohlhof), PD Dr. Jobke
(Nürnberg, Cnopf'sche Kinderklinik), Dr. Göbel (Siegen, DRK
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Hepatopathie bei Patienten mit Neuroblastom Stadium 4S
A. Claviez et al.
Klin. Pädiatr. 208 (1996)
Kinderklinik), Prof. Dr. Rauh (Trier, Mutterhaus der Barromäerinnen), Prof. Dr. Niethammer (Tübingen, Univ.-Kinderklinik),
Frau Dr. Dohrn (Wuppertai, Klinikum Barmen), PD Dr. Kühl
(Würzburg, Univ.-Kinderklinik).
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