1 Einleitung und Zielstellung

Einleitung und Zielstellung
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1 Einleitung und Zielstellung
Die Haut stellt nicht nur das Grenzflächenorgan des menschlichen Körpers dar, sondern
besitzt auch große Bedeutung als Zielort der Arzneimitteltherapie. Dies ist sowohl im
Hinblick auf eine lokale als auch auf eine angestrebte systemische Wirkung der Fall. Vor
allem für die Behandlung verschiedener Dermatosen bietet die direkte Applikation von
Wirkstoffen auf der Haut eindeutige Vorteile gegenüber der systemischen Gabe, da so bei
geringer Belastung des Gesamtorganismus hohe Arzneistoffkonzentrationen im erkrankten
Areal erzielt werden können. Problematisch dabei ist, dass die äußere Hautschicht nicht
nur einen effektiven Schutz des Körpers vor seiner Umwelt gewährleistet, sondern
gleichzeitig eine Barriere für das Eindringen vieler Arzneistoffe darstellt. Diese weisen
meistens keine optimalen physikochemischen Eigenschaften für eine gute Hautpenetration
auf. Um trotzdem ein Eindringen in dermale Strukturen zu ermöglichen, ist die Auswahl
geeigneter Vehikelsysteme von großer Bedeutung für die Wirksamkeit. Neben der
Anwendung herkömmlicher Grundlagen wie Salben, Cremes, Gele oder Emulsionen
gewinnen seit ein paar Jahren moderne, kolloidale Vehikelsysteme wie Liposomen,
Nanoparts oder Mikroemulsionen zunehmend an Bedeutung. Sie sind vor allem für die
Inkorporation von dermatologischen Problemarzneistoffen von großem Interesse, die bei
Verwendung klassischer Salbengrundlagen die Hautbarriere schlecht überwinden können.
Dazu gehören z. B. Stoffe mit einer geringen Löslichkeit im Vehikel, da eine Aufnahme in
die Haut nur im gelösten Zustand erfolgen kann. Auch Arzneistoffe mit ausgeprägter
Hydrophilie bedürfen galenischer Hilfsmittel, um die Hautbarriere zu überwinden, da ihre
Affinität zu den lipophilen Strukturen der äußeren Hautschicht sehr gering ist. Möglich
erscheint eine Anwendung kolloidaler Systeme auch für Stoffe, die zu Instabilitäten
neigen, z. B. hydrolyseempfindlich sind.
Mikroemulsionen weisen im Vergleich zu den anderen Vehikeln einige Vorteile auf. Sie
besitzen ein ausgezeichnetes Solubilisierungsvermögen für schlecht lösliche Stoffe und
verfügen über sehr gute Penetrationseigenschaften, da sie in der Lage sind, die
Barrierefunktion der Haut reversibel herabzusetzen. Hervorzuheben ist außerdem die
thermodynamische Stabilität dieser Systeme sowie ihre einfache Herstellung. Aus
dermatologischer Sicht ist der oft recht hohe Tensidgehalt der Mikroemulsionen als
nachteilig zu bewerten, da er die Gefahr des Auftretens von Hautirritationen in sich birgt.
Deshalb sollte bei der Entwicklung neuer Mikroemulsionssysteme zur dermalen
Anwendung einer möglichen Minimierung des Tensidgehalts sowie der Auswahl gut
hautverträglicher Komponenten besondere Bedeutung beigemessen werden. Bisher
erfolgte die Anwendung von Mikroemulsionen an der Haut meistens mit dem Ziel einer
transdermalen Applikation von Arzneistoffen. Dabei eignen sich diese Systeme auch
hervorragend als Vehikel für eine gezielte topische Therapie.
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Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, Mikroemulsionen für die dermale Applikation
verschiedener Arzneistoffe zu entwickeln, die den erwähnten Anforderungen entsprechen.
Die physikochemische Charakterisierung dieser Systeme erfolgt durch Kombination der
mit Polarisationsmikroskopie, Gefrierbruch-Elektronenmikroskopie, Dynamischer Lichtstreuung und rheologischen Messverfahren erhaltenen Ergebnisse. Als Modellarzneistoff
soll Hydrocortison dienen, ein Problemarzneistoff hinsichtlich der Löslichkeit. Als
Aufgabe stellt sich somit die Inkorporation dieses Wirkstoffs in anwendungsrelevanten
Konzentrationen in ein Mikroemulsionssystem. Dessen Eignung für die dermale
Anwendung soll in Liberationsuntersuchungen in vitro sowie in Penetrationsstudien an
exzidierter Humanhaut untersucht und mit kommerziell erhältlichen hydrocortisonhaltigen
Präparaten verglichen werden.
Einen weiteren Schwerpunkt der Arbeit stellt die Entwicklung lokalanästhetikahaltiger
Mikroemulsionen dar. Diese sollen in kurzer Zeit das Anfluten hoher Wirkstoffkonzentrationen in der Haut gewährleisten, um möglichst schnell eine lokale Anästhesie
des behandelten Areals hervorzurufen. Hintergrund dieser Thematik ist, dass mit der stetig
wachsenden Anzahl minimalinvasiver chirurgischer Eingriffe auch der Bedarf an
effizienten lokalanästhetischen Präparaten ansteigt. Als Alternative zu schmerzhaften
Injektionen steht bisher in Deutschland für diese Indikation nur EMLA® Creme zur
Verfügung, die mindestens 60 min vor dem Eingriff unter Okklusionsbedingungen
appliziert werden muss. Bei der Suche nach neuen, effizienteren Vehikeln scheinen
Mikroemulsionen aufgrund ihrer bereits beschriebenen Eigenschaften besonders geeignet
zu sein. Um das zu untersuchen, sollen verschiedene Systeme entwickelt, verglichen und
optimiert werden. Die abschließende Bewertung stützt sich vor allem auf die Ergebnisse
der In-vitro-Liberationsversuche, der Penetrationsuntersuchungen an exzidierter
Humanhaut sowie der klinischen Testung der lokalanästhetischen Wirksamkeit an
Probanden.