Zehn Jahre Erfahrung im deutschen JIA-Etanercept

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© Schattauer 2011
Übersichtsbeitrag
Kinderrheumatologie
Zehn Jahre Erfahrung im deutschen
JIA-Etanercept-Register
Lehren aus wechselnden Patientenpopulationen
G. Horneff1; I. Foeldvari2; K. Minden3; G. Ganser4; J.-P. Haas5; A. Hospach6;
H.-I. Huppertz7
1Kinderrheumazentrum
Sankt Augustin, Asklepios Klinik, Sankt Augustin; 2Hamburger Zentrum für pädiatrische Rheumatologie, Hamburg; 3Charité – Universitätsmedizin Berlin, Campus Mitte; 4St. Josef-Stift Sendenhorst; 5Deutsches
Zentrum für Kinder- und Jugendrheumatologie, Garmisch-Partenkirchen; 6Olgahospital, Stuttgart; 7Prof.-Hess-Kinderklinik, Bremen
Schlüsselwörter
Juvenile idiopathische Arthritis, TNF-Inhibitoren, JIA-Etanercept-Register, Therapiewirksamkeit, Therapieverträglichkeit
Zusammenfassung
Hintergrund: Seit Einführung der TNF-Inhibitoren in die Therapie der juvenilen idiopathischen Arthritis (JIA) hat sich die Prognose für
viele Patienten erheblich verbessert.
Ziele und Methoden: Daten des deutschen
JIA-Etanercept-Registers wurden in Jahreskohorten von 2000–2010 bzgl. Patientencharakteristika, Vorbehandlung, Begleittherapie
und Krankheitsaktivität analysiert. Die Wirksamkeit der Therapie wurde anhand der
PedACR30/50/70-Kriterien und Kriterien für
inaktive Erkrankung und Remission analysiert. Sicherheitsbewertungen erfolgten auf
der Basis von Berichten über unerwünschte
Ereignisse.
Ergebnisse: Von 2000 bis 2010 wurden 1335
mit Etanercept behandelte JIA-Patienten in
das Register aufgenommen. Am häufigsten
erhielten Patienten mit einer seronegativen
Polyarthritis Etanercept. In den frühen Jahreskohorten lag der Anteil von Patienten mit einer systemischen JIA bei 26 %, zuletzt zwischen zwei und fünf Prozent. Demgegenüber
stieg der Anteil von Patienten mit einer Enthesitis-assoziierten Arthritis von zwei Prozent
auf 17 % an. Die initial aufgenommenen Patienten wurden zuvor mit zahlreichen Anti-
Korrespondenzadresse
Prof. Dr. Gerd Horneff
Asklepios Klinik Sankt Augustin
Zentrum für Neonatologie und Allgemeine Pädiatrie
Arnold-Janssen-Str. 29, 53575 Sankt Augustin
Tel.: 0 22 41/249 200, Fax: 0 22 41/249 203
E-Mail: [email protected]
rheumatika (Mittel 3,4) einschließlich Zytostatika vorbehandelt. Diese Anzahl reduzierte sich
über die Jahre auf 1,3/Patient. In der initialen
Patientenkohorte wurden Kortikosteroide bei
83 %, Methotrexat bei 95 % und andere
DMARDs bei 45 % der Patienten begleitend
eingesetzt. Diese Begleitmedikation verminderte sich bei der Patientenkohorte mit Behandlungsbeginn in 2010 auf 27 %, 67 % und
zehn Prozent. Die mittlere Krankheitsdauer vor
Behandlungsbeginn nahm von 6,1 Jahren (Median 4,5 Jahre) auf 3,4 Jahre (Median 1,9 Jahre) ab. Der Anteil der Patienten mit einem
PedACR70-Score nach Abschluss der ersten
zwölf Behandlungsmonate stieg von 57 % auf
74 % an. Eine inaktive Erkrankung innerhalb eines Jahres wurde bei 24 % der initialen Patientenkohorte dokumentiert, während sich diese
Rate im Beobachtungsverlauf auf 54 % erhöhte. Die Gesamtzahl unerwünschter Ereignisse
im ersten Jahr der Behandlung war konstant,
während die Rate schwerwiegender unerwünschter Ereignisse von 0,13/Patient auf
0,02/Patient sank.
Fazit: Bei JIA-Patienten wird eine Therapie mit
Etanercept zunehmend früher begonnen. Es erfolgen weniger Vorbehandlungen und es werden weniger Medikamente begleitend eingesetzt. Dabei zeigt sich eine verbesserte Verträglichkeit mit weniger ernsthaften Nebenwirkungen und eine höhere Effektivität.
10 years experience in the German JIA Etanercept
Registry – lessons from changing patient populations
arthritis + rheuma 2011; 31: 334–342
Keywords
Juvenile idiopathische Arthritis, TNF-inhibitors, German JIA Etanercept registry, drug
efficacy, drug safety
Summary
Background: Within the last decade treatment of JIA with etanercept has become a
valuable option changing outcome perspective for patients with previously refractory arthritis.
Objectives and methods: To report on a
broad population of JIA patients documented
in the German Registry with analysis of pretreatment, concomitant treatment and disease activity parameters and outcome. Efficacy was assessed using the PedACR30/50
and 70 criteria and the proposed criteria for
inactive disease and remission on medication.
Safety assessments were based on adverse
events reports.
Results: Since 2000 1335 JIA patients have
been enrolled in the German JIA Etanercept
registry. At start of the registry 26 % of patients belonged to the soJIA category, this
quote decreased to 2 %, while the quote of
patients with enthesitis-related arthritis increased from 2 % to 17 %. While initially patients had been pretreated with numerous
antirheumatic agents, including cytotoxic
agents, pre-treatment markedly decreased
from a mean of 3.4 to 1.3 DMARDs/patient.
There was a marked reduction of concomitant
treatment as well. Concomitant treatment initially consisted of corticosteroids in 83 %,
methotrexate in 95 % and other DMARDs in
45 % of patients, while in patients starting
treatment in 2010 these numbers decreased
to 27 %, 67 % and 10 %, respectively. Moreover, the disease duration before treatment
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Kinderrheumatologie
G. Horneff et al.: Zehn Jahre Erfahrung im deutschen JIA-Etanercept-Register
decreased from 6.1 to 3.4 (mean) years
(median 4.5 to 1.9 years). In consequence of
these changes, the number of patients reaching a PedACR70 response after the first
12 months of treatment increased from
57 % to 74 % of patients. Inactive disease
within one year was documented initially in
24 % of patients while this rate increased to
53 %. While the total number of adverse
events in the first year of treatment remained unchanged, the rate of serious adverse events decreased from 0.13/pat. to
0.02/pat.
Conclusion: These data indicate that patients starting etanercept within recent years
had been treated earlier with etanercept, received less pre-treatment and less concomitant treatment with corticosteroids as well
as DMARDs. In contrast they had a better
outcome regarding the number of patients
reaching a PedACR70 and “inactive disease” after 1 year of treatment. They also experienced less serious adverse events. During a 10 year period an earlier start and a
better pre selection of patients led to an improved outcome.
Die Diagnose juvenile idiopathische Arthritis (JIA) umfasst eine heterogene Gruppe von Erkrankungen mit dem gemeinsamen Merkmal einer chronischen Arthritis von zumindest sechs Wochen Dauer bei
Kindern und Jugendlichen bis zum vollendeten 16. Lebensjahr unklarer Ätiologie
(24). Mit einer Inzidenz von zehn bis 20
Neuerkrankungen und einer Prävalenz von
50 bis 100/100 000 Kindern und Jugendlichen unter 16 Jahren ist die JIA die häufigste chronische systemische Autoimmunerkrankung im Kindesalter. Es erkranken Kinder aller Altersstufen, wobei eine JIA im ersten Lebensjahr selten ist. In
einzelnen Unterformen überwiegen Mädchen deutlich. Die ILAR-Subklassifikation
unterscheidet nach Ablauf der ersten sechs
Erkrankungsmonate: Seropositive Polyarthritis, seronegative Polyarthritis, Oligoarthritis (im Verlauf weiter oligoartikulär = persistierende Ologoarthritis oder polyartikulär = extended Oligoarthritis), Enthesitis-assoziierte Arthritis, Psoriasisarthritis, systemische Arthritis oder nicht
klassifizierbare Arthritis.
Unterschiede zwischen den JIA-Kategorien bestehen in der Verteilung und Anzahl
betroffener Gelenke, den extraartikulären
Manifestationen und der Prognose. Untersuchungen zeigen, dass 22 bis 41 Prozent
der Kinder mit oligoartikulärem, ca.
50 Prozent der Kinder mit polyartikulärem
und 27 bis 48 Prozent der Kinder mit systemischem Beginn persistierend aktive
Arthritiden über einen Zeitraum von über
zehn Jahren aufweisen (22). Dies wird
durch eine entsprechend inverse Remissionsrate reflektiert (3, 25).
Das therapeutische Arsenal in der Kinderrheumatologie hat sich in den vergangenen
zehn Jahren erheblich erweitert und erlaubt, Ziele der Behandlung der juvenilen
Arthritis neu zu formulieren:
1. Remission,
2. normales Wachstum und normale Entwicklung,
3. normale Lebensqualität und
4. nebenwirkungsfreie Therapie (14).
Die Wahl der initialen Therapie der JIA erfolgt anhand von Beschwerdebild und der
Aktivität der Erkrankung und wird durch
den JIA-Subtyp und die Zulassungssituation
stratifiziert. Für die initiale Therapie stehen
nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR)
und intraartikuläre Kortikosteroide zur Verfügung. Bei therapierefraktären Verläufen
und insbesondere bei einer Polyarthritis ist
der Leitlinie entsprechend eine zügige Basistherapie indiziert (8). Methotrexat gilt aufgrund von drei randomisierten kontrollierten Studien derzeit als „Goldstandard“ und
ist in dieser Indikation zugelassen (5, 28, 34).
Für gegenüber Methotrexat therapierefraktäre Erkrankungen und bei Unverträglichkeit besteht eine Indikation für den Einsatz
von Biologika. Die beiden TNF-Antagonisten Etanercept und Adalimumab sind nach
erfolgreichen Doppelblindstudien derzeit
für den Einsatz bei Kindern und Jugendlichen zugelassen (18, 19).
Etanercept erwies sich in einer placebokontrollierten Studie über sieben Monate
mit 69 Kindern im Alter von vier bis 17 Jahren mit einer zuvor therapierefraktären polyartikulären Verlaufsform als effektiv (18).
Die Erfahrung in der Langzeittherapie dieser Patienten über vier Jahre mit kontinuierlicher Behandlung an 58 von 69 Patien-
ten der Pilotstudie zeigte eine hohe Adhärenz, 94 Prozent der Patienten zeigten eine
Besserung von 30 Prozent, 78 Prozent der
Patienten zeigten eine Besserung von
70 Prozent der ACR-JRA-Kriterien. Dreiundsechzig Prozent der Patienten erreichten eine klinische Remission unter Therapie (20). Die Ergebnisse der offenen Langzeitstudie unterstreichen die anhaltende
und gute Wirksamkeit der Therapie der
polyartikulären JIA mit Etanercept. Die
Rate an unerwünschten Ereignissen und
ernsthaften Infektionen war niedrig. Die
Effektivität bleibt offenbar auch über einen
Zeitraum von bis zu acht Jahren erhalten
(21). Mehr als 50 Prozent der Patienten erreichen ein Ansprechen nach den
PedACR70 %-Kriterien. Die Ergebnisse aus
der wissenschaftlichen Studie werden
durch die bereits veröffentlichten Daten
aus dem deutschen JIA-Register für Kinder- und Jugendliche bestätigt (7, 9). Bei
Patienten mit einer systemischen Arthritis
(Still-Syndrom) wurde die Therapie allerdings signifikant häufiger wegen mangelhafter Wirksamkeit beendet als bei Patienten mit einer Polyarthritis. Die gemeldeten
Nebenwirkungen, z. B. Lokalreaktionen,
waren überwiegend mild und passager. Auf
Infektionserkrankungen und auf das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (z. B.
demyelinisierende Erkrankungen, Uveitis),
bzw. deren Demaskierung (Morbus
Crohn) ist zu achten. Auch das Auftreten
von malignen Neuerkrankungen wurde
berichtet (5, 9).
Das Therapieziel der „Remission“, das
Erreichen einer „inaktiven Erkrankung“,
wird nach zweijähriger Therapie bei der
Hälfte der Patienten erreicht (23). Eine „inaktive Erkrankung“ wird häufiger erreicht
bei initial geringerer Aktivität der Erkrankung, bei früherem Therapiebeginn und
bei Kombination von Etanercept mit
Methotrexat, es wird seltener erreicht bei
systemischer Arthritis und Rheumafaktorpositiver Polyarthritis.
Etanercept wird in einer Dosis von
0,4 mg/kg, maximal 25 mg, zweimal pro
Woche subkutan appliziert. In den USA ist
eine Wochendosis von 0,8 mg/kg in ein
oder zwei Injektionen zugelassen. In zwei
Arbeiten wurden JIA-Patienten vorgestellt,
bei denen primär eine einmalige Applikation pro Woche (once-weekly) erfolgte. Bei
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Kinderrheumatologie
G. Horneff et al.: Zehn Jahre Erfahrung im deutschen JIA-Etanercept-Register
Patienten, die auf eine once-weekly-Applikation umgestellt wurden, zeigte sich kein
Wirkverlust (16, 26) und auch in einer systematischen Phase-IV-Studie wurden die
Sicherheit und Wirksamkeit der einmal
wöchentlichen Applikation von Etanercept
in einer Dosis von 0,8 mg/kg, maximal
50 mg, untersucht (8). Therapieempfehlungen der Gesellschaft für Kinder- und Jugendrheumatologie stehen zur Verfügung
(11).
Die Zielsetzung der vorgelegten Arbeit
ist die Darstellung der Anwendung von
Etanercept in der Praxis, wobei sich über einen Zeitraum von zehn Jahren bedeutsame
Veränderungen ergaben. Diese spiegeln
auch die Lerneffekte bei der Behandlung
von Kindern und Jugendlichen mit einer
JIA wider.
Methoden
Um die Langzeitwirksamkeit und -verträglichkeit der Therapie mit Etanercept zu untersuchen, wurde von der Gesellschaft für
Kinder- und Jugendrheumatologie in
Deutschland ein Register (BiKer=Biologika in der Kinderrheumatologie) eingerichtet. Hierdurch wurde es möglich, größere
Fallzahlen in einer tatsächlichen klinischen
Behandlungssituation zu untersuchen und
die künstliche Beeinflussung durch in Studien notwendige Ein- und Ausschlusskriterien und damit Verhinderung der Untersuchung von Patienten mit Komorbiditäten
und Komedikationen zu vermeiden. Dokumentiert werden demografische Daten,
Diagnose, Nebendiagnosen, Vorbehandlung, Begleittherapie, Komplikationen, Nebenwirkungen (inklusive Adverse Event
Evaluierung, Follow up und Kodierung
nach MedRA) und Therapieabbrüche. Die
Beurteilung der Wirksamkeit erfolgt anhand der PedACR30/50- und -70-Kriterien
für Therapiestudien bei der JIA. Diese beinhalten:
1. die globale Arzteinschätzung zur Krankheitsaktivität (10 cm Visuelle Analogskala),
2. die globale Patienteneinschätzung zum
allgemeinen Wohlbefinden (10 cm Visuelle Analogskala),
3. die Anzahl aktiver Gelenke definiert als
Gelenke mit Schwellung oder Bewe-
Abb. 1
Rekrutierungszahlen
pro Jahr. Dem leichten Rückgang in
2002 liegt ein
Versorgungsengpass
zugrunde. Ab 2008
steht mit Adalimumab ein alternativer
TNF-Inhibitor
zur Verfügung.
gungseinschränkung und Schmerz oder
mit beidem,
4. die Anzahl funktionell eingeschränkter
Gelenke,
5. einen Funktionsscore (Childhood Health Assessment Questionaire [CHAQ])
und
6. die Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG).
Ein klinisches Ansprechen auf die Behandlung ist definiert als Besserung von ≥ 30 % in
nach Ablauf der ersten sechs Erkrankungsmonate ≥ 3 der 6 genannten Kriterien ohne
Verschlechterung um ≥ 30 % in mehr als einem Kriterium (5). Zudem wurden die vorgeschlagenen Kriterien für inaktive Erkrankung und Remission zur Analyse verwendet
(36). Das Vorliegen einer inaktiven Erkrankung ist hier definiert als das gleichzeitige
Vorliegen des Fehlens von aktiven Gelenken,
einem Wert von < 1 auf einer 10 cm VAS zur
Einschätzung der globalen Krankheitsaktivität durch den Arzt und einer normalen
BSG (< 20 mm/h) und einem normalen
CRP (< 6 mg/l). Die Sicherheitsbewertung
erfolgte auf der Basis von Berichten über unerwünschte Ereignisse. Als ernsthafte unerwünschte Ereignisse (serious adverse events)
wurden unerwünschte Ereignisse klassifiziert, die fatal oder lebensbedrohlich waren,
zu bleibenden signifikanten Behinderungen
führen, die stationäre Aufnahme erforderten
oder diese verlängerten oder zu kongenitalen Anomalien führen.
cept-Register aufgenommen, bei denen
eine Therapie mit Etanercept begonnen
wurde. Die jährliche Rekrutierungsrate
stieg von 88 Patienten im ersten Jahr bis zu
174 Patienten im Jahr 2007 an (씰Abb. 1).
Der Rückgang der Rekrutierung in 2002 ergab sich aufgrund einer produktionsbedingt verringerten Verfügbarkeit von
Etanercept. Seit 2008 ist für Jugendliche
mit dem Anti-TNF-Antikörper Adalimumab eine therapeutische Alternative verfügbar.
Patientencharakteristika und die Verteilung der JIA-Kategorien zeigt der 씰Kasten
auf Seite 339. Die größte Patientengruppe
nimmt stets die seronegative Polyarthritis
ein. Im Verlauf von zehn Jahren zeigten sich
bedeutsame Unterschiede bei der Subklassenverteilung der JIA-Patienten (씰Abb. 2).
Zu Beginn der Registrierung wurden auch
Patienten mit einer systemischen JIA mit
26 Prozent der Patienten sehr häufig aufgenommen. Ihr Anteil ging auf zuletzt nur
noch zwei bis fünf Prozent zurück,
während der Anteil von Patienten mit einer
Enthesitis-assoziierten Arthritis von zwei
Prozent auf bis zu 17 Prozent anstieg.
Die mittlere Dauer der Erkrankung vor
Behandlungsbeginn betrug initial 6,1 Jahre
(Median 4,5 Jahre) und ging auf 3,4 Jahre
(Median 1,9 Jahre) im Jahr 2010 zurück
(씰Abb. 3). Während zunächst nur 17 Prozent der initialen Patientenkohorte während der ersten zwei Jahre Krankheitsjahre
Etanercept erhielten, stieg diese Quote auf
53 Prozent im Jahr 2010.
Ergebnisse
Patienten
Vorbehandlung
Bis zum 31. Dezember 2010 wurden 1355
JIA-Patienten in das deutsche JIA-Etaner-
Die initial aufgenommenen Patienten wurden zuvor mit zahlreichen Antirheumatika
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Kinderrheumatologie
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Auch der Anteil der Patienten mit klinischer Remission, definiert als „inaktive Erkrankung“ nach einer Therapiedauer von
zwölf Monaten, stieg von zunächst 24 Prozent in der Patientenkohorte, die 2001mit
einer Etanercept-Therapie begann, auf
54 Prozent in der Patientenkohorte, die
2009 mit einer Etanercept-Therapie startete (씰Abb. 5).
Verträglichkeit
Abb. 2 Verteilung der JIA-Kategorien in den Jahren 2000 bis 2010. Patienten mit einer seronegativen
Polyarthritis nehmen in allen Jahreskohorten den größten Anteil ein. Der Anteil an neu rekrutierten
Patienten mit systemischer Arthritis zeigt einen deutlichen Abfall; unklass. = unklassifizierbare JIA,
PsA = Psoriasisarthritis, EAA = Enthesitis-assoziierte Arthritis, extOA = extended Oligoarthritis,
perOA = persisitierende Oligoarthritis, RF + PA = seropositive Polyarthritis, RF-PA = seronegative Polyarthritis, SoJIA = systemisch beginnende JIA
Abb. 3
Krankheitsdauer vor
Therapiebeginn. Die
mittlere Krankheitsdauer vor Therapiebeginn sank von 6,1
(Median 4,5) auf 3,4
(Median 1,9) Jahre.
einschließlich Zytostatika vorbehandelt.
Im Mittel erhielten sie 3,4 Vorbehandlungen (bis zu neun DMARDs bei einem einzelnen Patienten). Die Anzahl der Vorbehandlungen verminderte sich bis zum
Jahr 2010 auf 1,3 DMARDs/Patient deutlich (씰Abb. 4a). Auch die initiale Begleitmedikation wurde über einen Zeitraum
von zehn Jahren deutlich vermindert. Die
Begleitmedikation bestand im Zeitraum
von 2001 bis 2003 aus Kortikosteroiden bei
83 Prozent, Methotrexat bei 95 Prozent
und anderen DMARDs bei 45 Prozent der
Patienten (bis zu drei DMARDs bei einem
einzelnen Patienten), während sich diese
Begleitmedikation bei Patienten mit Behandlungsbeginn im Jahr 2010 auf 27 Pro-
zent, 67 Prozent und zehn Prozent verminderte (씰Abb. 4b).
Die Verträglichkeit wurde anhand der Meldungen unerwünschter Ereignisse erfasst.
Insgesamt wurden 603 unerwünschte Ereignisse (Adverse Events, AE) und 111
ernsthafte unerwünschte Ereignisse (Serious Adverse Events, SAE) erfasst. Im ersten
Behandlungsjahr wurden insgesamt
338 AEs und 42 SAEs erfasst, einer Rate
von 0,2 AE/Patientenjahr und 0,04 SAE/
Patientenjahr entsprechend. In der Kohorte aus dem ersten Rekrutierungsjahr wurden 0,25 AE/Patient und 0,13 SAE/Patient
dokumentiert. Während die Rate aller
dokumentierter AE stabil blieb, sank die
Rate von SAE während des ersten Behandlungsjahres in den folgenden Jahreskohorten deutlich ab auf 0,01 SAE/Patient in der
zuletzt aufgenommenen Patientenkohorte.
Ein Therapieende wurde bei 513
(40,8 %) der Patienten gemeldet. Bei 167
(13,3 %) wurde die Therapie vor Ende des
ersten Behandlungsjahres beendet. Der
Hauptgrund für ein Therapieende im ersten Behandlungsjahr war mangelhafte
Wirksamkeit bei 93 (7,4 %), Unverträglichkeit bei 47 (3,7 %) und Remission der Erkrankung bei 23 Patienten (1,8 %).
Effektivität
Diskussion
Über den gesamten Zeitraum konnte eine
hohe Effektivität der Therapie mit Etanercept dokumentiert werden, wobei sich ein
signifikantes Ansprechen auf die Therapie
innerhalb weniger Monate zeigte und der
Anteil von Patienten, die die PedACRKriterien erfüllten, über das erste Therapiejahr stetig zunahm. Eine hohe Effektivität
ist bereits nach zwölf Behandlungsmonaten erreicht (씰Abb. 5).
Im deutschen Etanerceptregister konnte
eine große Zahl von Behandlungen von
Patienten mit einer JIA dokumentiert
werden. Bei Therapie der JIA mit Etanercept zeigt ein hoher Anteil der Patienten ein
Ansprechen nach den PedACR-Kriterien.
Dabei ist das Erreichen eines PedACR70-Scores ein Indikator für eine
erhebliche Verbesserung der Krankheitsaktivität. Die Patientenkohorte, die in den
letzten Jahren in das Etanercept-Register
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Patientencharakteristika
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Geschlecht weiblich, n (%): 895 (66)
Alter bei Therapiebeginn mit Etanercept
(Median): 12,3 ± 5,4 J. (12,9)
Krankheitsdauer bis Therapiebeginn mit
Etanercept (Median): 4,8 ± 4,0 J. (3,6)
mittlere Anzahl aktiver Gelenke (Median): 8,5 ± 9,4 (5)
mittlere Anzahl schmerzhafter Gelenke
(Median): 8,0 ± 9,7 (5)
mittlere Dauer der Morgensteifigkeit
(Median): 62 ± 88 min (30 min)
mittlerer CHAQ-Score (Median):
0,8 ± 1,9 (0,6)
Schmerz VAS 100 mm = maximal (Median): 44 ± 29 (45)
Globale Einschätzung Eltern
100 mm = maximal (Median): 51± 28
(51)
Globale Aktivität Arzt 100 mm = maximal (Median): 58 ± 27 (60)
JIA-Kategorien, n; Anteil
– RF-Polyarthritis: 425; 31,8 %
– ext. Oligoarthritis: 235; 17,6 %
– Enthesitis-assoziierte Arthritis: 186;
13,9 %
– RF+ Polyarthritis: 137; 10,3 %
– systemische Arthritis: 125; 9,4 %
– Psoriasisarthritis: 95; 7,1 %
– persistierende Oligoarthritis: 84;
6,3 %
– undifferenzierte JIA: 48; 3,6 %
aufgenommen wurde, unterscheidet sich
deutlich von den Patientenkohorten, die in
den ersten Jahren mit Etanercept behandelt
wurden. Patienten der frühen Jahre hatten
eine weitaus breitere Vorbehandlung mit
zahlreichen Basistherapeutika erhalten.
Für zahlreiche dieser Therapeutika, einschließlich Cyclosporin A und Azathioprin, fehlen sowohl Zulassung und Wirksamkeitsnachweis, für andere ein Wirksamkeitsnachweis (Goldsalze, AntimalariaMittel) oder die Zulassung (Leflunomid)
zum Einsatz bei der JIA. Ein Teil der Kinder
wurde zudem gegenüber Alkylanzien exponiert, wobei die Langzeitrisiken einen Einsatz im Kindesalter infrage stellen.
Mit der Einführung von Methotrexat
und den TNF-Inhibitoren Etanercept und
Adalimumab stehen nunmehr zugelassene
und geprüft wirksame Substanzen zur The-
Abb. 4
Vorbehandlung (a)
und initiale Begleittherapie (b);
NSAR = nichtsteroidale Antirheumatika,
Cyclo/Chlor = Cyclophosphamid/Chlorambucil,
ivIG = intravenöse
Immunglobuline,
MTX = Methotrexat,
HCL = Hydroxychloroquin,
CSA = Cyclosporin A
a)
b)
Abb. 5 Klinisches Ansprechen nach PedACR70-Kriterien (5) und nach modifizierten Kriterien für das
Vorliegen einer Remission (36) und „inaktive Erkrankung“ nach Therapie mit Etanercept über zwölf Monate. Der Anteil von Patienten, die nach zwölf Therapiemonaten ein PedACR 70 erreichen, stieg von
57 % auf 74 % an und der Anteil von Patienten, die nach zwölfmonatiger Therapie eine inaktive Erkrankung erreichten, stieg von 24 % auf 54 %.
rapie der polyartikuären JIA zur Verfügung. Demzufolge wurden bei Patienten
dieser Subtypen in den vergangenen Jahren
deutlich weniger Vorbehandlungen und
weniger so genannte „off label“-Therapien
durchgeführt. Die deutlich geringere Vorbehandlung mit nicht zugelassenen Substanzen bei der im Register verfolgten Pa-
tientenkohorte zeigt ein höhere Akzeptanz
der Zulassungssituation und höhere Adhärenz an bestehende Leitlinien (6). Auch die
mit Beginn von Etanercept fortgeführte begleitende Therapie hat sich deutlich verändert. Der Anteil von Patienten, bei denen
eine zusätzliche Therapie mit Kortikosteroiden, mit Methotrexat oder mit ande-
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Kinderrheumatologie
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ren Basistherapeutika durchgeführt wurde,
hat sich über den Zeitraum von zehn Jahren deutlich vermindert. In den Patientenkohorten der ersten Jahre wurde eine Monotherapie mit Etanercept nur selten begonnen. Über 90 Prozent der Patienten erhielten eine begleitende Therapie mit Methotrexat. Dieser Anteil zeigte in den späteren Patientenkohorten einen deutlichen
Rückgang, aber weiterhin erhalten zwei
von drei Patienten initial eine Kombinationstherapie aus Etanercept und Methotrexat, obwohl Etanercept in Monotherapie
geprüft und zugelassen wurde (20). Eine
vorausgehende Therapie mit Methotrexat
ist der Zulassung folgend eine
Voraussetzung für einen Therapiebeginn
mit Etanercept. Offenbar wird seitens der
behandelnden Ärzte überwiegend entschieden, die Therapie mit Methotrexat zu
belassen und Etanercept additiv zu verwenden. Dies ist bemerkenswert, weil in der zur
Zulassung führenden Studie ausschließlich
eine Monotherapie mit Etanercept erfolgte.
Interessanterweise erfolgte bei sechs Prozent der Patienten keine Vorbehandlung
mit Methotrexat.
Auch der Anteil der Patienten, bei denen
zu Therapiebeginn mit Etanercept eine
Therapie mit Kortikosteroiden belassen
wurde, zeigte im Vergleich zu früheren Kohorten in den späteren Kohorten einen
deutlichen Rückgang. Zuletzt erhielten nur
27 Prozent der Patienten bei Beginn der
Etanercept-Therapie auch Kortikosteroide.
Jahr
Patienten
AE gesamt
Patienten, die in den späteren Jahren in die
Überwachung aufgenommen wurden, hatten zusammenfassend eine geringere Vortherapie und eine verminderte Begleittherapie als Patienten, die in den früheren Jahren in die Überwachung aufgenommen
wurden.
Obwohl begleitend zur neu begonnenen
Therapie mit Etanercept deutlich weniger
Medikamente verabreicht wurden, zeigten
Patienten der späteren Kohorten ein deutlich besseres Ansprechen nach den PedACR-Kriterien und erreichten häufiger ein
PedACR70-Score und eine „inaktive Erkrankung“. Obwohl diese Patienten seltener eine begleitende Therapie, insbesondere mit Kortikosteroiden und mit Methotrexat erhielten, war häufiger ein Therapieerfolg dokumentierbar, so dass sich prinzipiell die Frage einer Wirksamkeitssteigerung bei der Kombinationstherapie der
polyartikulären JIA stellt. Im Gegensatz zur
rheumatoiden Arthritis des Erwachsenen
ist die Überlegenheit einer Kombinationstherapie aus TNF-Inhibitoren und Methotrexat bei der JIA bislang nicht in Studien
untersucht.
JIA-Patienten der späteren Rekrutierungskohorten werden deutlich früher im
Krankheitsverlauf mit dem TNF-Inhibitor
Etanercept behandelt. Die durchschnittliche Krankheitsdauer bis zum Therapiebeginn ging von 6,2 auf 3,4 Jahre zurück. Bei
den Patientenkohorten der ersten Jahre waren nur sehr wenige während der ersten
AE im
1. Jahr
Rate
AE/1. Jahr
beiden Erkrankungsjahre mit Etanercept
behandelt worden. Der Anteil nimmt zu –
zuletzt wurde die Hälfte der Patienten während der ersten beiden Erkrankungsjahre
mit dem TNF-Inhibitor Etanercept behandelt. Der Anteil von Patienten, die bereits in
den ersten beiden Erkrankungsjahren eine
Therapie mit Etanercept erhielten, stieg
von 17 Prozent auf 53 Prozent an. Dabei
konnte gezeigt werden, dass ein Therapiebeginn in den ersten beiden Erkrankungsjahren die Wahrscheinlichkeit für das
Erreichen einer „inaktiven Erkrankung“
bzw. einer Remission unter Therapie
signifikant erhöht (23).
Die Gesamtzahl von Meldungen unerwünschter Ereignisse unterscheidet sich
z. B. im ersten Überwachungsjahr in den
Jahreskohorten zwischen 2001 und 2010
nicht. Dies gibt einen Hinweis auf eine
gleich bleibende Vigilanz der betreuenden
Ärzte und spricht gegen ein „underreporting“. Die Anzahl von Meldungen ernsthafter unerwünschter Ereignisse ist zwischen
den Kohorten, die früher mit Etanercept
behandelt wurden, und solchen Kohorten
der späteren Jahre aber verschieden. Zu
letzterer Kohorte wurden deutlich weniger
ernsthafte unerwünschte Ereignisse gemeldet. Als ursächlich für diesen Rückgang
könnten die oben beschriebenen Effekte
einzeln oder in Addition diskutiert werden.
Eine geringere Erkrankungsdauer bis zum
Therapiebeginn, eine geringere Vorbehandlung mit Verzicht auf zytotoxische
SAE gesamt SAE im
1. Jahr
Rate
SAE/1. Jahr
2000
88
65
34
0,39
25
11
0,13
2001
100
55
28
0,28
19
8
0,08
2002
77
28
10
0,13
10
3
0,04
2003
112
44
19
0,17
14
3
0,03
2004
129
33
22
0,17
3
1
0,01
2005
126
82
43
0,34
15
5
0,04
2006
149
83
46
0,31
9
6
0,04
2007
175
96
48
0,27
7
1
0,01
2008
142
51
31
0,22
8
3
0,02
2009
129
33
24
0,19
0
0
0,00
2010
108
33
33
0,31
1
1
0,01
1335
603
338
0,25
111
42
0,03
Summe
arthritis + rheuma 5/2011
Tab. 1
Unerwünschte Ereignisse in den Jahren
2000–2010
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Kinderrheumatologie
G. Horneff et al.: Zehn Jahre Erfahrung im deutschen JIA-Etanercept-Register
Substanzen oder eine geringere Begleittherapie mit Verzicht auf den Einsatz von
Kortikosteroiden und Basistherapeutika in
Kombinationstherapie könnte zu einer verbesserten Verträglichkeit beigetragen haben.
Fälle von Malignomen bei Kindern und
Jugendlichen, die eine Therapie mit TNFInhibitoren erhalten haben, führten zu einer Warnmeldung der FDA (Food and
Drug Administration), wobei ein Zusammenhang des Auftretens von Malignomen
mit der immunsuppressiven Begleittherapie nicht ausgeschlossen wurde. Mit dem
Register verfügt die Gesellschaft für Kinder- und Jugendrheumatologie (GKJR)
über ein Instrument zur Überwachung dieser speziellen Fragestellung (12). In Zukunft soll diese Überwachung auf die Anwendung aller für die JIA zugelassenen Biologika ausgeweitet werden.
Zusammenfassend zeigte die Beobachtung eines größeren Kollektivs von JIAPatienten einen Wandel in den Therapiegewohnheiten. JIA-Patienten werden heute
zunehmend früher im Krankheitsverlauf
mit Etanercept behandelt. Die Patienten
erhalten weniger so genannte „off label“-Medikationen, sie erhalten seltener
eine begleitende Therapie mit Kortikosteroiden und mit Methotrexat. Trotzdem
zeigen die Patienten der späteren Kohorten
ein besseres Ansprechen auf die Therapie
und eine bessere Verträglichkeit. Während
eines zehnjährigen Zeitraums haben ein
früherer Therapiebeginn, eine weniger intensive Vorbehandlung und eine bessere
Vorauswahl der Patienten in einem verbesserten Therapieergebnis geführt.
Danksagung
Die Autoren danken den an der Dokumentation beteiligten Ärztinnen und Ärzten sowie Studienassistenten (Namen soweit bekannt): Berger, Michael Borte, Bruck, Jürgen Brunner, Holger Deisel, Annette Ebert,
Stefan Ehl, Isa Feddersen, Dirk Föll, Regina
Gaissmaier, Hermann Girschick, Nadja
Güttler, Sven Hardt, Sandra Hansmann,
Georg Heubner, Marie-Danielle Holtbecker, Huck, Regina Hühn, Christian Huemer, Markus Hufnagel, Tilmann Kallinich,
Rolf Keitzer, Hans-Otto Kettner, Martin
Kirschstein, Ariane Klein, Kornbrust, Hans
Kössel, Angelika Kropp, Jasmin Kümmerle-Deschner, Rolf Küster, Hans-Jürgen
Laws, Thomas Linde, Harald Mangge,
Hartmut Michels, Thomas Müller, Dagmar
Möbius, Christina Mokross, Jens Möller,
Thomas Müller, Uli Neudorf, Tim Niehues,
Antje Nimtz-Talaska, Nils Onken, Jürgen
Quietzsch, Matthias Richter, Peter Ripperger, Betina Rogalski, Andrea Rothmeier,
Michaela Sailer-Höck, Svea Sallmann,
Heinrike Schmeling, Otto Schofer, Philipp
Schoof, Anja Schramm, Tobias Schwarz,
Claudia Stollbrink, Annette Stücklin, Claudia Terschlüse-Knabe, Angelika Thon, Rolf
Trauzeddel, Nikolay Tzaribachev, Andreas
Urban, Regina Weigand, Elisabeth Weissbarth-Riedel, Frank Weller, Helmut Wittkowski, Olaf Zimmermann.
Interessenkonflikt
Der Autor gibt an, finanzielle Unterstützung und Honorare von Abbott, BristolMyers Squibb, Chugai/Roche, Novartis,
Nycomed und Pfizer (Wyeth) erhalten zu
haben.
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