Standard-Chemotherapie könnte wesentlich wirksamer sein!

Standard-Chemotherapie könnte
wesentlich wirksamer sein!
For more efficiency – at less risk
Maßgeschneiderte Krebstherapie
Der Biomarker TP53
Obwohl in den letzten 20 Jahren laufend
neue Substanzen in der Krebstherapie eingeführt wurden, profitieren nach wie vor
etwa 50 Prozent der Patienten nicht von
ihrer Chemotherapie. Die Anwendung von
Designer-Substanzen, die sich gezielt gegen bestimmte Zell-Mechanismen richten
(sogenannte targeted drugs), brachte nicht
den erhofften Durchbruch.
In einer maßgeschneiderten, personalisierten
Krebstherapie liegt derzeit das größte Potenzial für eine umfassende Verbesserung der Wirksamkeit der Chemo- und Strahlentherapie. Die
klinische Umsetzung einer individualisierten
Krebstherapie blieb aber weitgehend Theorie.
Im Zuge klinischer Studien der letzten 15 Jahren an der Medizinischen Universität Wien
konnte nun geklärt werden, wann und wie das
p53-Gen das Ansprechen auf Krebstherapie
und damit das Überleben der Krebspatienten
bestimmt. Erstmals steht damit ein genetischer
Biomarker zur Verfügung, der es erlaubt, voraussichtlich wirksame und unwirksame Substanzen für die individuelle Behandlung des jeweiligen Tumors zu definieren.
gen wie dramatisch die Wirksamkeit zahlreicher chemotherapeutischer Substanzen vom
p53-Genstatus des Tumors beeinflusst wird.
Zwischen 1999 und 2016 hat die Forschungsgruppe p53research bei über 1.000 Krebspatienten den Einfluss des p53-Genstatus auf das
Therapieansprechen untersucht.
In den klinischen Mark53 Studien wurde unter anderem gezeigt, dass häufig angewandte
Chemotherapien bei Patienten mit normalem
p53-Genstatuts wesentlich wirksamer sind als
bisher angenommen, während sich die gleiche
Chemotherapie bei Patienten mit mutiertem
p53-Genstatus negativ auswirkt.
Ein hoch sensitiver, standardisierter p53-Gentest, die Mark53®-Analyse, schafft jetzt die Voraussetzungen, p53 als prädiktiven Marker in
der Krebstherapie zur Anwendung zu bringen.
Mit Hilfe der Mark53®-Analyse kann der
p53-Genstatus aus praktisch jedem Tumorma
Warum? Weil es bisher keinen starken, prädik- terial exakt und reproduzierbar ermittelt wertiven Biomarker gab, der die Frage beantwor- den.
ten konnte, welche Therapien bei einem Patienten wirken und welche nicht.
Dass eine genetische Veränderung des p53-Tumor-suppressor Gens (TP53) in einem Tumor
für den Patienten nichts Gutes bedeutet, ist
seit Längerem bekannt. Aber warum das so ist,
wurde jetzt an der Medizinischen Universität
Wien herausgefunden.
Das Forschungsteam unter der Leitung von
Univ.-Prof. Dr. Daniela Kandioler konnte zei-
Die Hürden
Dem Tumorsuppressor-Gen p53 wurde schon
immer ein großes Potenzial als Biomarker attestiert. Eine Hürde zum klinische Einsatz des
Markers bestand darin, dass der Typ des Biomarkers bisher nicht bekannt war. Das heißt, es
war nicht klar, ob TP53 ein prognostischer oder
prädiktiver Marker ist.
Prognostische Marker identifizieren Patienten, die eine Therapie benötigen, da sie eine
hohe Wahrscheinlichkeit des Rückfalls haben.
Prädiktive Marker identifizieren Patienten, die
von einer bestimmten Therapie profitieren oder
nicht profitieren. Entsprechend unterschiedlich
ist auch die Einbindung des jeweiligen Markers in klinische Studien. Die Unkenntnis des
Diese Ergebnisse konnte bei Patienten mit
Lungenkrebs, Brustkrebs, Speiseröhrenkrebs,
Dickdarmkrebs und Lebermetastasen bestätigt
werden und dürften auch für Eierstockkrebs relevant sein. Das bedeutet, dass bei allen häufigen Krebsarten die Krebstherapie mit Hilfe des
Biomarkers TP53 individualisierbar ist. Eine
p53 adaptierte Krebstherapie verbessert die
Wirksamkeit der Krebstherapie und verringert
gleichzeitig das Risiko für die Patienten.
Marker-Typs verhinderte bisher die adäquate
Testung des Markers in Studien mit passenden
Patienten-Kollektiven.
Die zweite Hürde bestand darin, dass es bisher keinen standardisierten, sensitiven Gentest
gab, um den TP53 Status eines Tumors sicher
und reproduzierbar zu testen.
In den klinischen Mark53-Studien konnten nun
beide Hürden bewältigt werden. In mehreren
Studien konnte bestätigt werden, dass es sich
bei TP53 um einen rein prädiktiven Marker
handelt. Mit der Mark53®-Analyse steht nun
ebenfalls erstmals ein standardisierter, hoch
sensitiver p53-Gentest zur Verfügung.
Die Mark53®-Analyse
Wie verlässlich ist die Mark53®-Analyse?
Bisher wurden weltweit unterschiedlichste Diese wesentliche Hürde wurde jetzt in klinip53-Tests verwendet, die wenig exakte und schen Studien an der Medizinischen Universizum Teil widersprüchliche Resultate lieferten.
tät Wien unter der Leitung von Univ.-Prof. Dr.
Daniela Kandioler überwunden.
„35.000 mutations in the p53 gene have been Durch die Entwicklung eines hochsensitiven
reported so far (…) not including a large num- p53- Gentests, der Mark53®-Analyse, liegen
ber which have been missed (…) including a jetzt erstmals reproduzierbare, exakte Ergeblarge number which may be artifacts or poly- nisse vor. Die Mark53®-Analyse war daher die
morphisms.“
Grundvoraussetzung, um den Biomarker p53
erfolgreich in klinischen Studien zu testen. Die
Zitat aus „The dark side oft he discipline“ (Scott Kern &
Jordan Winter: Cancer Biology & Therapy, 2006)
spezielle Logistik der Mark53®-Analyse liefert
immer ein eindeutiges Ergebnis.
Einen standardisierten, klinisch evaluierten
p53-Gentest gab es bisher nicht.
Was zeichnet den Mark53 ®-Analyse im Gegensatz
zu anderen p53-Gentests aus?
Klinisch erprobt
Die Analyse wurde bereits in zahlreichen klinischen Mark53 Studien erfolgreich eingesetzt.
Mit Hilfe der Mark53®-Analyse konnte der Zusammenhang zwischen dem Marker p53 und
dem Ansprechen auf die Krebstherapie geklärt
werden.
Patientenfreundlich
Für die Mark53®-Analyse kann jegliches Tumormaterial verwendet werden. Speziell für
das routinemäßig verfügbare FFPE Material (formalin fixed paraffin embedded) ist die
Analyse geeignet. Somit ist üblicherweise kein
zusätzlicher Eingriff für die Gewinnung von Tumormaterial notwendig.
Sensitiv & spezifisch
Durch ein spezielles Verfahren – der p53Gen spezifischen Sequenzierung – bietet die
Mark53®-Analyse höchste Exaktheit im Erkennen und Beurteilen von Veränderungen des
p53-Gen.
One gene profile
Bei der Mark53®-Analyse wird ein Gen analysiert. Das Ergebnis charakterisiert Tumore entweder als mutiert oder als normal. Somit können klinische Effekte (großer Benefit oder kein
Benefit durch eine Chemotherapie) eindeutig
einem bestimmten Genprofil zugeordnet werden. Im Gegensatz dazu sind statistisch eindeutige Korrelationen bei multiple gene profiles
nur sehr schwer zu erreichen.
Weltweit werden derzeit unterschiedlichste p53Tests angeboten, die vor allem methodisch verursacht völlig uneinheitliche Ergebnisse liefern.
Einen exakten, standardisierten p53-Test für die
klinische Anwendung gab es bisher nicht.
wendung konzipiert und auch klinisch getestet
wurde. Ein spezielles Verfahren (p53-Gen-spezifische-Sequenzierung) ermöglicht eine hohe
Sensitivität und Spezifität im Erkennen von
Mutationen des p53-Gens. Das Verfahren er
laubt auch eine drastische Reduktion des Ar
®
Die Mark53 -Analyse ist ein standardisierter beitsaufwandes, was wiederum zur Befundsip53-Gentest, der für die klinische Routinean- cherheit beiträgt.
Qualitätssicherung
Exaktheit der Genanalyse
Die Methode des Gene Specific Sequencing,
die speziell für die Mark53®-Analyse entwickelt
wurde, reduziert mögliche Fehlerquellen im Rahmen der Gensequenzierung auf ein Minimum.
Interpretationssicherheit
Welcher Mark53-Befund zu welcher Krebstherapie passt, wurde bisher an über 1.000 Krebspatienten in klinischen Studien überprüft und
bestätigt. In laufenden klinischen Studien werden
ständig neue Substanzen und Krebsarten
Befundsicherheit
eingebunden und somit das Wissen für die SubDer MARK53-Befund ist aufgrund der Logistik stanzempfehlungen ständig erweitert.
der Mark53®-Analyse mehrfach abgesichert, wodurch ein Irrtum sehr unwahrscheinlich wird.
Fluorouracil
Cisplatin
Cyclophosphamide
Doxorubicine
Gemcitabine
Apoptosis
copyright p53research®
Bcl2, Bax
Apol/Fas, Killer,
DR5, Pig3, 6, 12
PUMA
Fluorouracil verursacht DNA Schäden. Aufga- tod (Apoptose) zu schicken. Ist das TP53 Gen
be des TP53 Gens ist es, solche Schäden zu selbst beschädigt (mutiert), funktioniert diese
erkennen und die betroffene Zelle in den Zell- Mechanismus nicht.
EBioMedicine. 2015 Jun 8;2(8):823-8. doi: 10.1016/j.ebiom.2015.06.003. eCollection 2015.
EBioMedicine. 2015 Jun 8;2(8):823-8. doi: 10.1016/j.ebiom.2015.06.003. eCollection 2015.
Dickdarmkrebspatienten der Lymphknotenkategorie N1 (= 1–3 positive Lymphknoten,
schwarze Kurve) haben ein 5-Jahres Überleben von 73.4% und ein 10-Jahres Überleben
von 63,4%. Bei N1-Patienten gilt die postoperative Chemotherapie mit Fluorouracil als
wirksame Therapie und ist Standard.
→ Der MARK53-Befund hat einen signifikanten Einfluss auf das Überleben
dieser Patienten.
Ist der MARK53 Befund bei diesen Patienten
normal (TP53 wildtype, blaue Kurve), ist die 5und 10-Jahres-Überlebensrate um 10% besser
als erwartet.
Ist der MARK53-Befund mutiert (TP53 mutated, rote Kurve), ist die 5-Jahres-Überlebensrate um 10% und die 10-Jahres-Überlebensrate
um 15% niedriger als erwartet.
Dickdarmkrebspatienten der Lymphknotenkategorie N2 (= mehr als 3 positive Lymphknoten)
haben ein 5-Jahres-Überleben von 66,6% und
ein 10-Jahres-Überleben von 46%.
Bei N2-Patienten gilt die verabreichte Chemotherapie mit Fluorouracil als unwirksam.
→ Der MARK53-Befund beeinflusst das
Überleben nicht.
Wie läuft die Mark53®-Analyse ab?
Die Mark53®-Analyse kann durch den Patienten selbst oder einen behandelnden Arzt angefordert werden. Im Untersuchungsauftrag werden einige Details über die Krebserkrankung
des Patienten abgefragt.
Basierend auf den Informationen im Untersuchungsauftrag erfolgt eine Einschätzung der
Sinnhaftigkeit der Analyse für die angegebene
Tumorerkrankung. Gerne können Sie sich diesbezüglich auch individuell von unseren medizinischen Experten und affilierten Onkologen
beraten lassen.
Wir identifizieren basierend auf den Angaben
zum Tumor ein geeignetes Tumorpräparat und
fordern dieses Präparat vom entsprechenden
pathologischen Institut an. Das bedeutet, dass
normalerweise kein zusätzlicher Eingriff für die
Mark53®-Analyse notwendig ist.
Die Mark53®-Analyse wird in einem zertifizierten Labor durchgeführt.
Das Labor erstellt einen schriftlichen Befund
über den Mark53-Status des Tumors. Zusätzlich zu diesem Befund erhalten Sie eine Befundinterpretation. Das bedeutet, dass unsere
medizinisch-onkologischen Experten für Sie
eine Substanzempfehlung, basierend auf dem
Analyseergebnis zusammenstellen. Die Therapie- bzw. Substanzempfehlung listet potenziell
wirksame und potenziell unwirksame Substanzen unter Berücksichtigung der aktuellsten
wissenschaftlichen Erkenntnisse auf, aus denen Ihr Onkologie eine passende Behandlung
zusammenstellen und durchführen kann.
Das nicht verwendete Tumormaterial wird an
das jeweilige pathologische Institut zurückgesendet.
Was kostet die Mark53®-Analyse?
Die gesamten Kosten der Mark53®-Analyse
betragen 1.800 Euro exklusive MwSt. Darin ist
die medizinische Expertenkonsultation vor der
Analyse, die Rekrutierung des Tumormaterials,
die Durchführung der Gen-Analyse, die Befundinterpretation und die Substanzempfehlung
für den Onkologen enthalten.
Diese Kosten werden derzeit von den Krankenkassen nicht zurück erstattet.
Von allen Einkünften fließt ein Teil in die
Mark53-Forschung retour, um auch weiterhin
eine unabhängige Biomarker-Forschung zu gewährleisten.
Über Mark53
MARK53 GesmbH
E-Mail: [email protected]
www.mark53.com
Unser Unternehmen stellt mit der Mark53®Analyse einen exakten p53-spezifischen
Gentest zur Verfügung, der erstmals die Voraussetzungen für die breite klinische Anwendung dieses Biomarkers schafft.
Denn die Frage, welcher Patient auf eine
Krebstherapie anspricht und welcher nicht,
ist eine ganz entscheidende!
Wir wollen einer effizienten Krebstherapie den
Weg bereiten und weiterhin eine Pharmaunabhängige Forschung garantieren.