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ArzneimForsch
DrugRes
Besondere Themen
Special Themes
Status und Ausblick unter besonderer Berücksichtigung
des Standortes Deutschland
Prof. Dr. Dr. med. h. c. Norbert Brock, Bielefeld, und Dr. Jörg Pohl, Halle
Herrn Professor Dr. phil. nat. Berthold Schneider zur Emeritierung in Freundschaft gewidmet
Zusammenfassung
Weltweit betrachtet, ist die Entwicklung onkologischer Arzneimittel komplex und riskant; sie
liegt fast ausschließlich in den Händen der forschenden pharmazeutischen Industrie. Akademische oder staatliche Forschungsinstitute waren allerdings nicht selten an der Erarbeitung
wissenschaftlicher Grundlagen für diese Entwicklungen beteiligt, deren Ergebnisse dann später an die Industrie weitergegeben oder mit ihr zusammen entwickelt wurden.
Nicht zuletzt aufgrund zunehmender behördlicher Auflagen ist es seit etwa 1960 generell zu
einer beträchtlichen Verlängerung der Entwicklungszeiten gekommen. Dies führte zu einem
dramatischen Anstieg der Entwicklungskosten, die nur noch von finanzstarken Unternehmen
zu leisten sind.
In Deutschland wurde gleich nach Kriegsende von Bayer die Substanzgruppe der Ethylenimine intensiv bearbeitet; es wurden Substanzen wie E39 und Trenimon entdeckt und für die
Therapie bereitgestellt. Zu Beginn der 50iger Jahre ging der Forschungsschwerpunkt auf die
Asta-Werke in Bielefeld (später ASTA Medica, Frankfurt) über. Hier wurden mit Cyclophosphamid (Endoxan, Cytoxan), Ifosfamid (Holoxan, Ifex) und Trofosfamid (Ixoten) die
weltweit führenden alkylierenden Zytostatika entwickelt. Die Entdeckung von Mesna (Uromitexan, Mesnex) für eine organspezifische Entgiftung urotoxischer Metaboliten führte zu
einer weiteren Steigerung der kanzerotoxischen Selektivität und zu einer verbesserten Sicherheit der Therapie. Neben einer Weiterentwicklung der alkylierenden Zytostatika (Mafosfamid,
Glufosfamid) befinden sich neuartige Wirkstoffe wie Miltefosin (Miltex) und Cetrorelix in
Bearbeitung.
Summary
Development of Oncological Therapeutic Agents / Current state and outlook with special
regard to the situation in Germany
The development of oncological therapeutic agents is a complex and risky process and it is
mainly pursued by research-based pharmaceutical companies. Academic and public research
institutions, however, have contributed to the finding and evaluation of basic scientific knowledge, which were transferred to the industry for co-development. Since 1960 increasing regulatory demands have caused a prolonged development time and dramatical multiplication of
costs.
Oncological research in Germany began shortly after the end of war, when Bayer worked on
the ethyleneimino compounds with agents like E39 and trenimon for therapeutical use. Early
in the fifties this focus of research changed to Asta-Werke, Bielefeld (later ASTA Medica,
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Arzneim.-Forsch./Drug Res. 50 (II), Nr. 10 (2000)
Brock et al. − Arzneimittelentwicklung in der Onkologie
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Arzneimittelentwicklung in der Onkologie
Frankfurt) where cyclophosphamide (Endoxan, Cytoxan), ifosfamide (Holoxan, Ifex)
and trofosfamide were developed as worldwide leading alkylating cytotoxic agents. The detection of mesna (Uromitexan, Mesnex) used for the organospecific detoxification of urotoxic
metabolites caused a further increase of the cancerotoxic selectivity and an improved safety
of oxazaphosphorine therapy. There has been ongoing research on alkylating agents (mafosfamide, glufosfamide), and new therapeutic principles like miltefosine (Miltex) or hormonal
agents like cetrorelix (LHRH-antagonist) are in development.
Key words Cancer chemotherapy · Oncological therapeutic agents, development, situation
in Germany
1. Die Chemotherapie maligner Erkrankungen
Nach frühen experimentellen Untersuchungen im
ersten Drittel des 20sten Jahrhunderts kann man
den Beginn der Entwicklung einer Krebschemotherapie recht genau mit dem erstmaligen therapeutischen Einsatz von Nitrogenmustard (Stickstofflost)
durch Gilman auf das Jahr 1944 datieren [1].
Im Verlauf einer 50jährigen Entwicklung hat sich
seither die Chemotherapie neben den klassischen
Methoden − Operation und Bestrahlung − einen
festen Platz in der Behandlung von Krebserkrankungen erobert. Unter Einschluß immunologischer
Prinzipien können heute etwas mehr als 50 % aller
Krebspatienten über einen Zeitraum von mehr als
5 Jahren geheilt werden. Man darf jedoch die Tatsache nicht übersehen, daß die Therapie selbst immer noch eine große Belastung für den Patienten
darstellt.
Wir stehen gegenwärtig an einem kritischen Punkt
der Gesamtentwicklung. Blickt man auf die vergangenen 5 Jahrzehnte zurück, so lieferten die
Jahre von 1950 bis 1960 die Grundlagen für die
Entwicklung der Krebschemotherapie [2]. In diesen Zeitraum fällt die Entdeckung der Antimetabolite Methotrexat, 6-Mercaptopurin, 5-Fluoruracil, Cytarabin und Hydroxyharnstoff, die Entwicklung der alkylierenden bzw. der elektrophilen Zytostatika wie Busulfan, Melphalan, Cyclophosphamid, Trofosfamid, Ifosfamid, Cisplatin und seiner
Derivate, ferner der Gruppe der Nitrosoharnstoffe,
der Mitosehemmer Vincristin und Vinblastin sowie
Etoposid und Teniposid, der antitumorwirksamen
Antibiotika Daunorubicin, Doxorubicin und Bleomycin, der Hormonrezeptor-Agonisten und -Antagonisten Fosfestrol und Tamoxifen.
Die 70er Jahre sind charakterisiert durch die Entwicklung von Analoga sowie durch die Sicherung
und Ausweitung der pharmakotherapeutischen
Grundlagen und Methoden. Von großer praktischer Bedeutung wurde die Entdeckung von allgemein bzw. regional detoxifizierenden Präparaten.
Durch Kombination von Leucovorin und Methotrexat bzw. von Mesna mit den OxazaphosphorinZytostatika Cyclophosphamid, Trofosfamid und
Ifosfamid können störende Nebenwirkungen ausgeschaltet und die Therapie weit sicherer gestaltet
werden.
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Brock et al. − Arzneimittelentwicklung in der Onkologie
Die 80er Jahre stellen eine Übergangsphase dar;
man war bei der Entdeckung neuer Wirkstoffe an
natürliche Grenzen gestoßen. So war es in den 90er
Jahren das Ziel, neue Strategien für eine rationale
Antitumortherapie zu entwickeln und aufgrund genauerer Kenntnisse der Krebszelle zur Entwicklung spezifischer Wirkstoffe zu gelangen. Dank der
Fortschritte in der Grundlagenforschung, speziell
in der Immunologie, der Molekularbiologie und
Gentechnologie, erscheint dieses Ziel erreichbar,
was nicht nur für die Diagnostik und Prävention,
sondern auch für die Tumortherapie selbst von entscheidender Bedeutung sein könnte.
2. Entwicklung einer wirksamen
Krebschemotherapie
In den Anfangsjahren der experimentellen und klinischen Krebschemotherapie lag der Schwerpunkt
der Arbeiten fast ausschließlich in den großen, zumeist staatlich gestützten Krebsforschungszentren;
nur wenige Firmen der pharmazeutischen Industrie entfalteten eigene onkologische Forschungsaktivitäten. In den USA begann das NCI (National Cancer Institute, Bethesda, Maryland) mit einem Breitenscreening, in dem unselektiert eine
Fülle chemischer Substanzen auf Antitumorwirksamkeit untersucht wurden. Man war sich aber
schon damals der Nachteile und Schwierigkeiten
eines solchen Vorgehens bewußt. Die Erfolgschancen wurden von kompetenter Seite als fraglich angesehen.
In Deutschland wurde gleich nach Kriegsende von
Bayer die Substanzgruppe der Ethylenimine breitestens bearbeitet, und es wurden Substanzen wie
E39 und Trenimon entdeckt und von Domagk für
die Therapie bereitgestellt. Zu Beginn der 50iger
Jahre ging in Deutschland der Forschungsschwerpunkt auf die Asta-Werke in Bielefeld über.
3. Beitrag der Asta-Forschung
Für die Asta-Werke in Bielefeld („ASTA“) − eine
kleine Firma mit einem Jahresumsatz von damals
nur 5 Millionen DM − mußte es als echtes Wagnis
angesehen werden, als im Jahre 1952 die Asta-Forscher Herbert Arnold (Chemie), Norbert Brock
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Arzneim.-Forsch./Drug Res. 50 (II), 946−953 (2000)
Von vornherein war es den Verantwortlichen klar,
daß Asta angesichts der finanziellen Begrenzung
nicht in der Lage sein würde, ein extensiv aufgebautes Screening-Programm durchzuführen. Stattdessen kam es darauf an, das empirische Vorgehen
zu überwinden und der eigenen Forschung ein
theoretisch fundiertes Konzept zugrundezulegen,
das sich auf die Ergebnisse der Grundlagenforschung, z. B. der biophysikalischen, biochemischen
und pharmakologischen, stützt. George H. Hitchings bezeichnet dieses Konzept als „enlightened
empiricism“, also eine Mischung von Empirie und
Theorie [3].
Die Lösung dieser Aufgaben erforderte eine Arbeitsgruppe, die in der Lage war, die Problematik
dieses Gebietes einigermaßen zu überblicken. Um
die volle fachliche Kompetenz zu erreichen, wurden die Asta-eigenen Forschungsgruppen in den
Folgejahren durch eine Zusammenarbeit mit namhaften Forschern aus dem universitären Bereich
ausgeweitet und verstärkt. Hier seien die Namen
der pharmakologischen Onkologen H. Druckrey,
Freiburg und D. Schmähl, Freiburg/Heidelberg,
des Biochemikers H. J. Hohorst, Marburg/Frankfurt und des Mikrobiologen und Immunologen J.
Potel, Bielefeld/Hannover sowie des Biometrikers
B. Schneider, Gießen/Hannover besonders herausgehoben. In dieser bewußt geschaffenen Konstellation kann diese Forschungsgruppe als ein gutes
Beispiel für eine vertrauensvolle, sinnvolle und erfolgreiche Zusammenarbeit von Industrie- und
Hochschulforschung angesehen werden.
Bis heute haben die meisten Antitumorsubstanzen
den Nachteil einer mangelnden Selektivität der
kanzerotoxischen Wirkung: Nicht nur die Tumorzellen, sondern auch die normalen Proliferationszentren des Wirtsorganismus − wie Blut, Knochenmark, Darmepithelien und Keimdrüsen − werden
geschädigt. Auf dieser mangelnden Selektivität beruht ihre geringe therapeutische Breite und damit
die Begrenzung der Therapie durch toxische Nebenwirkungen. Damit war von vornherein klar,
daß die eigenen Arbeiten auf dem Gebiet der
Krebschemotherapie eine zunehmende Selektivität
der Tumorwirkung und damit eine größere therapeutische Breite anstreben mußten. Diese Erkenntnis stand als Leitmotiv über der Arbeit des AstaForschungskreises, die hier in Kürze skizziert werden soll.
Im Anfang war die Idee: Nach einem Vorschlag
von Druckrey [4] sollte ein hoch reaktives Pharmakon nicht in der aktiven Form, sondern in einer
chemisch modifizierten, unwirksamen „Transportform“ appliziert werden. Die Verbindung muß
hierbei so geartet sein, daß sie im Körper − wenn
möglich bevorzugt in der Tumorzelle − in die
„Wirkform“ überführt wird.
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Das erste Präparat, das gemeinsam mit Druckrey
gezielt nach dem Prinzip Transportform/Wirkform
entwickelt wurde, ist Fosfestrol, das 1952 als Honvan zur Therapie des metastasierenden Prostatakarzinoms eingeführt wurde und therapeutisch
über Jahrzehnte einen wichtigen Platz einnahm.
Drei Ideen waren an der weiteren Entwicklung
maßgeblich beteiligt [5]:
1. Die Übertragung des Prinzips Transportform/
Wirkform auf hochreaktive und hochtoxische
Stickstofflost-Verbindungen: Sie führte zur Entwicklung der Oxazaphosphorin-Zytostatika Cyclophosphamid, Ifosfamid und Trofosfamid.
2. Die Entwicklung der Begriffe „zytotoxische
Spezifität“ und „kanzerotoxische Selektivität“
am Beispiel der Oxazaphosphorine. Sie machen
den Wirkmechanismus dieser Verbindungsklasse verständlich und begründen ihre Sonderstellung in der Gruppe der alkylierenden Substanzen.
3. Die Entwicklung einer regionalen Detoxifizierung mit Mesna durch organspezifische Entgiftung von urotoxischen Oxazaphosphorin-Metaboliten in der Niere und den ableitenden Harnwegen. Damit wurde eine weitere erhebliche
Steigerung der kanzerotoxischen Selektivitität
erreicht.
Es war ein besonderer Glücksfall, daß Cyclophosphamid (Endoxan, Cytoxan) bei der Synthese
und pharmakologischen Charakterisierung von
mehr als tausend Verbindungen aus der Gruppe
der Oxazaphosphorine relativ am Anfang stand
[6−9]. Das gab Ruhe und Sicherheit bei der Bearbeitung dieser großen Verbindungsklasse.
Auf Cyclophosphamid folgten 1972 Trofosfamid
(Ixoten) [10] und 1977 Ifosfamid (Holoxan) [11−
13]. Ohne wesentliche Unterschiede in der chemischen Struktur zeigt Ifosfamid eine eindeutige Veränderung der Pharmakodynamik und der Pharmakokinetik. Im Vergleich zu Cyclophosphamid ist
bei Ifosfamid erwünschtermaßen die Kumulation
der kurativen Wirkung außerordentlich stark, die
Kumulation der toxischen dagegen vermindert, so
daß sich für Ifosfamid klinisch die fraktionierte
Anwendung von Kurzzeitinfusionen (60−90 min)
oder von Dauerinfusionen (1 bis 5 Tage) bewährt
hat [14].
Trofosfamid besitzt nur geringe immunsuppressive
Eigenschaften und ist damit − oral verabfolgt − in
der palliativen Therapie zur Erhöhung der Lebensqualität behandelter Tumorpatienten besonders
geeignet [15, 16].
Trotz der therapeutischen Fortschritte, die mit der
Einführung der Oxazaphosphorin-Zytostatika
möglich wurden, war die therapeutische Breite
noch nicht voll befriedigend. Toxische Nebenwirkungen, speziell an Niere und Harnblase, begrenzten den Einsatz und den Erfolg. Nach jahrzehntelangen Studien konnte mit der Entwicklung von
Mesna (Uromitexan, Mesnex) die Gefahr der
Blasentoxizität gebannt werden [17−20]. So sollte
der therapeutische Einsatz von Oxazaphosphorinen grundsätzlich mit einer Mesna-Uroprotektion
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(Pharmakologie) und Hilmar Wilmanns (Klinische
Forschung) gemeinsam mit dem Gründer und verantwortlichen Kaufmann Ewald Kipper den Entschluß faßten, die Entwicklung einer wirksamen
Krebschemotherapie zu einem Schwerpunkt der
Asta-Forschung zu machen.
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tisch charakterisiert. Phase I- und II-Studien wurden und werden an Patienten mit benignen und
malignen Tumoren (z. B. Uterus-Myom, benigner
Prostatahyperplasie, Prostata- und Ovarial-Karzinom) durchgeführt [31]. Diese angeführten Beispiele zeigen, daß auch in der heutigen Zeit Kooperationen zwischen Industrie und Universitäten sowie Großforschungseinrichtungen erfolgreich betrieben werden können.
4. Faktoren, welche die gezielte und weltweite
Entwicklung der Oxazaphosphorin-Zytostatika
prägten
4.1. Interne Voraussetzungen
Seit ASTA 1952 die Onkologie zum Forschungsschwerpunkt gewählt hatte, war eine hohe Planungs- und Entschlußbereitschaft gewährleistet.
Sie gewährte einerseits jedem Forscher und jeder
Forschungsrichtung ein höchstmögliches Maß an
Freiheit und individueller Verantwortung und
schloß andererseits auch das unternehmerische Risiko mit ein.
Um die pharmakotherapeutischen Aufgaben bewältigen zu können, mußten im Laufe der ersten
Jahre eine Reihe organisatorischer und wissenschaftlicher Voraussetzungen geschaffen werden.
a) Vordringlich war neben der Auswahl der akademischen Abteilungsleiter die Schaffung eines
Korps technischer Mitarbeiter. Da ein geeigneter Lehrberuf (im Gegensatz zur Chemie) damals noch nicht vorlag, wurde gemeinsam mit
anderen interessierten Kollegen aus Industrie
und Hochschule das Berufsbild des Biologielaboranten entwickelt. Dieses wurde bundeseinheitlich anerkannt und hat sich in den folgenden Jahrzehnten zu einem anspruchsvollen und
vielseitigen Beruf entwickelt.
b) Wesentlich war die Einführung und Ausarbeitung biometrischer Methoden zur Beurteilung
neuer Arzneisubstanzen. Hier lag Anfang der
50er Jahre vieles im Argen. Ohne die Entwicklung quantitativer Methoden zur Auswahl und
zum Vergleich sowie zur pharmakotherapeutischen Charakterisierung neuer Verbindungen
wäre der mit der Einführung der Oxazaphosphorine erreichte Fortschritt nicht zu realisieren
gewesen. Diese Voraussetzungen wurden gemeinsam mit Geks und Schneider in umfangreichen methodischen Arbeiten geschaffen [32−
35]. Dabei hat sich die Dosis-Wirkungs-Analyse
mit der Bestimmung des therapeutischen Index
und des Gefahrenkoeffizienten zur Ermittlung
organotoxischer Wirkungen voll bewährt [36].
Die Bedeutung dieser Arbeiten wurde von T. A.
Connors auf dem Internationalen Chemotherapiekongreß 1975 in London wie folgt bewertet:
„Die biometrischen Methoden von Brock und
Schneider zur pharmakotherapeutischen Charakterisierung von Cyclophosphamid sind von
allgemeiner Gültigkeit und auch dann noch von
Wert, wenn Cyclophosphamid einmal durch
bessere Therapeutika ersetzt worden ist“ [36].
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kombiniert werden, um das Risiko einer Blasenentzündung sowie der Induktion von Blasentumoren
zuverlässig einzudämmen [21].
Die Frage der relativen Selektivität der Oxazaphosphorin-Zytostatika wurde in den vergangenen
Jahrzehnten am Beispiel von Cyclophosphamid gemeinsam mit Hohorst − aber auch in zahlreichen
Arbeitskreisen der Welt − intensiv bearbeitet und
weitgehend aufgeklärt [22, 23]. Dabei konnte gezeigt werden, daß die für die Abtötung der Tumorzellen entscheidende Freisetzung des alkylierenden
Metaboliten enzymatisch in der Krebszelle abläuft
und daß dieses Alkylans die DNA-Polymerase und
die DNA selbst alkyliert, was zum Absterben der
Zelle führt [24]. Nach Sladek sind auch die Aldehyddehydrogenasen an der höheren Selektivität
von Cyclophosphamid mitverantwortlich, da sie
das Gleichgewicht der verschiedenen Metaboliten
intrazellulär in Normalgeweben in günstigem
Sinne beeinflussen [25].
Das Ende der Oxazaphosphorin-Forschung ist
aber auch heute noch nicht in Sicht: Mit der Substanz Mafosfamid gelang es, die primären Metaboliten der Oxazaphosphorin-Zytostatika, die mikrosomal in der Leber entstehen, zu stabilisieren [26].
Hierdurch wurden neue Möglichkeiten im präklinischen und klinisch-therapeutischen Bereich eröffnet. Mafosfamid benötigt keine enzymatische Aktivierung in der Leber und ist so direkt, z. B. im
klonogenen Stammzelltest, einsetzbar. Das Präparat hat mit der Mutterverbindung Cyclophosphamid die zytotoxische Selektivität in vitro und
die kanzerotoxische Selektivität in vivo gemein und
unterscheidet sich damit ganz wesentlich von den
direkt alkylierenden Stickstofflost-Verbindungen
und -Metaboliten. Mafosfamid ist wirksam bei der
regionalen Perfusion von Tumoren und beispielsweise bei der intrathekalen Therapie der malignen
Meningiose [27]. Es bietet außerdem die Möglichkeit einer In-vitro-Reinigung bei autologer Knochenmarktransplantation [28]. Hier spielt Cyclophosphamid in vivo von jeher eine entscheidende
Rolle bei der Vernichtung bösartiger Zellen im
Knochenmark („Konditionierung“).
Die Tumorforschung ist auch in den 80er und 90er
Jahren ein Schwerpunktthema der Asta Medica
AG geblieben. Hier einige Beispiele:
Mit Forschern des Max-Planck-Institutes für Biophysikalische Chemie und der Universitätsklinik
Göttingen wurde der neuartige Wirkstoff Miltefosin (Miltex) zur topischen Behandlung von kutanen Mammakarzinom-Metastasen [29] entwickelt.
In Kooperation mit Forschern des DKFZ (Deutsches Krebsforschungszentrums Heidelberg) wurde
ein neues Drug-Targeting-Konzept − die selektive
Anreicherung einer zytotoxischen Substanz in der
Tumorzelle über spezifische Na+-abhängige Glukose-Transporter − gefunden [30]. Der neue Wirkstoff Glufosfamid wird derzeit in der EORTC (European Organization for Research and Treatment
of Cancer) in Phase II-Studien klinisch geprüft.
In 10jähriger Kooperation mit A.V. Schally, Tulane
University, New Orleans, wurde der LHRH (Luteinising Hormone Releasing Hormone)-Antagonist
Cetrorelix synthetisiert und pharmakotherapeu-
4.2. Experimentelle und klinische Prüfung
von Oxazaphosphorinen
4.2.1. Entwicklung im Inland
Kurze Zeit nach der Entdeckung von Cyclophosphamid (Juli 1957) war klar, daß Cyclophosphamid als Prototyp der kanzerotoxisch wirksamen
Oxazaphosphorine einen neuen Wirkstoff-Typ darstellt, der sich in seinem chemischen, pharmakologischen und biochemischen Verhalten von den bisher bekannten Stickstofflost-Verbindungen unterscheidet. Cyclophosphamid ist unter In-vitro-Bedingungen weitgehend unwirksam („Transportform“), dagegen in vivo im Chemotherapieversuch
an verschiedenen Ratten- und Mäusetumoren bei
stark herabgesetzter Toxizität hochaktiv („Wirkform“). Das Präparat war an einem breiten Tumorspektrum chemotherapeutisch wirksam. In wenigen Monaten konnte eine sichere, experimentelle
Grundlage für die klinische Prüfung geschaffen
werden.
Von Anfang an fand das Präparat auch in der klinischen Onkologie große Beachtung. Die ersten
grundlegenden klinischen Prüfungen wurden in
Deutschland unter Moderation von Hilmar Wilmanns durch H. E. Bock, H. Gerhartz, R. Groß,
E. Petrides, E. Scherer und C. G. Schmidt − später
auch durch H.-G. Hillemanns, H. O. Klein, K.
Lambers, G. W. Löhr und W. Scheef − durchgeführt [38]. Sie bestätigten schnell die gute Verträglichkeit und die günstige therapeutische Wirksamkeit des neuen Präparates bei einem breiten Tumorspektrum.
In gemeinsamer Anstrengung von Forschung, Produktion und Galenik konnten die erforderlichen
Unterlagen für die Anmeldung von Cyclophosphamid beim Bundesgesundheitsamt bereits Ende
1957 erstellt werden. Die Registrierung erfolgte wenige Wochen später, ein Zeichen, daß die Bürokratie der zuständigen Behörden bei weitem noch
nicht so ausgeufert war wie in späteren Jahrzehnten. So konnte das neue Präparat unter dem Namen Endoxan bereits auf dem Internistenkongreß
in Wiesbaden (April 1958) eingeführt werden. Es
950
ist bemerkenswert, daß alle frühen Befunde, sowohl die experimentellen als auch die klinischen,
in den späteren, weltweit ausgedehnten Untersuchungen reproduziert werden konnten.
4.2.2. Entwicklungen im Ausland
Es war ein glücklicher Umstand, daß unmittelbar
nach Einführung von Cyclophosphamid in
Deutschland im April 1958 die ersten experimentellen und klinischen Erfahrungen bereits im Juli
desselben Jahres auf dem 10. Internationalen
Krebskongreß im Juli 1958 in London, durch Arnold, Bourseaux, Brock und Groß [6, 7, 39] vorgestellt werden konnten. Entscheidend für das Bekanntwerden von Cyclophosphamid mit seinem
neuartigen Wirkmechanismus und Wirkungsspektrum sowie seiner überlegenen Verträglichkeit war
aber die Einladung, das Präparat auf dem Spezialsymposium über Krebschemotherapie, das im Anschluß an den Kongreß selbst in Cambridge stattfand, vor der Garde der führenden Krebsforscher
der damaligen Zeit vorzustellen. Das neue Präparat fand allgemeines Interesse und so in kurzer Zeit
weltweit Eingang in experimentelle und klinische
Studien. Auf experimentellem Gebiet war die vertrauensvolle, anregende Zusammenarbeit mit A.
Goldin vom NCI von überragender Bedeutung
[40]. Wertvolle Beiträge leisteten u. a. G. W. Santos,
F. M. Schabel jun., H. E. Skipper, C. C. Stock, R.
Storb, J. M. Venditti (USA), ferner T. A. Connors
(London), L. F. Larionow (Moskau), M. Ishidate
und Y. Sakurai (Tokio). Eine umfassende Dokumentation aller bis 1975 vorliegender Erkenntnisse
über Cyclophosphamid ist D. L. Hill [23] zu verdanken. Allgemein wurden die überlegenen, chemotherapeutischen Eigenschaften von Cyclophosphamid bestätigt. Sugiura kam 1961 zu der Beurteilung: „Among 1000 selected compounds and
antibiotics tested against all or portions of the tumor spectrum (33 tumors) cyclophosphamide was
the most effective“ [41].
Die klinischen Ergebnisse aus Deutschland wurden
ebenfalls bald weltweit reproduziert und erweitert.
Auch hier seien nur einige Namen hervorgehoben:
D. F. Bergsagel, G. Bonadonna, S. K. Carter, P. P.
Carbone, G. Falkson, D. Fernbach, E. Frei III, E.
J. Freireich, G. Mathé, R. Nissen-Meyer, H. F.
Oettgen, O. S. Selawry. Von großer Tragweite war
die Übertragung der zunächst experimentell
(Druckrey, Karrer, Brock etc.) begründeten Tumor-Rezidivprophylaxe (postoperativer Einsatz
von Cyclophosphamid) durch K. Karrer (Wien)
sowie durch O. Paulsen (Kopenhagen) auf die Klinik (siehe [38]). Auch der Nutzen einer präoperativen Chemotherapie konnte mit Cyclophosphamid
im Tierexperiment begründet werden [42]. Die Klinik hat aus diesen Ergebnissen später die „neoadjuvante“ (horribile dictu) Therapiemodalität entwickelt. Großes Aufsehen erregten 1966 Berichte
von D. Burkitt (siehe [23]), der das nach ihm benannte maligne Lymphom noch im weit fortgeschrittenen Stadium durch eine einzige hohe Dosis
von Cyclophosphamid heilen konnte.
Auch heute noch, 40 Jahre nach seiner Einführung,
ist Cyclophosphamid eines der meist verwendeten
Zytostatika und Bestandteil vieler PolychemotheArzneim.-Forsch./Drug Res. 50 (II), Nr. 10 (2000)
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c) Bei der Schaffung von Standardbedingungen
für die Durchführung der erforderlichen pharmakologischen und toxikologischen Experimente galt die besondere Sorge dem Aufbau
und der rationellen Gestaltung des Tierversuchs
und der Tierernährung. Letztere variierte damals von Laboratorium zu Laboratorium und
war Grund für nachgewiesene große Streuungen der Versuchsergebnisse. In mehrjähriger
spezieller Forschungsarbeit wurden gemeinsam
mit W. Wilk und der Firma Altrogge, Lage, die
Altromin Standarddiäten für Zucht und Haltung der gebräuchlichen Versuchstiere entwikkelt [37]. Die Einführung dieser Standarddiäten
hat die Reproduzierbarkeit der Ergebnisse entscheidend verbessert und so den Vergleich der
Resultate aus verschiedenen Laboratorien um
vieles sicherer gestaltet.
4.2.3. Staatliche Forschungsförderung
Eine ganz wesentliche Förderung erhielt die
ASTA-Forschung durch kooperative Forschungsprogramme der Bundesregierung (BMFT), die unter dem Titel „Zytostatika“ bzw. „Arzneimittelentwickung und -testung für die Krebstherapie“ einen
breiten Fächer von chemischen und biochemischen, pharmakologischen und toxikologischen
Laboratorien von Hochschule und Industrie sowie
Kliniken unterschiedlicher Fachdisziplinen vereinten [47]. Hier sei auch auf die Verknüpfung unserer
deutschen Forschungsgruppe mit dem NCI (USA)
sowie die Kontakte zur EORTC hingewiesen. Sie
garantierten den notwendigen internationalen Informationsaustausch.
4.3. Vertrieb der ASTA-Zytostatika
Angesichts der hier geschilderten Entwicklung
wird das weltweite Interesse am Vertrieb der verschiedenen Antitumorpräparate der ASTA verständlich. ASTA hatte in den 50er, 60er und 70er
Jahren − im Gegensatz zu den 80er und 90er Jahren − kaum eigene Vertriebsgesellschaften im Ausland und war in diesen Jahrzehnten auf die Zusammenarbeit mit ausländischen pharmazeutischen
Firmen auf Lizenzbasis angewiesen. So wurden
weltweit für alle ASTA-Zytostatika und für Mesna
Lizenzverträge abgeschlossen. In den USA war die
Lizenz zunächst an die Firma Mead Johnson,
Evansville, vergeben, die in den folgenden Jahrzehnten von der Firma Bristol-Myers übernommen wurde. Bristol-Myers-Squibb hat seither die
USA-Lizenz für die ASTA-Präparate Cyclophosphamid (Cytoxan), Ifosfamid (Ifex) und Mesna
(Mesnex).
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5. Schlußfolgerungen
Es dürfte unstrittig sein, daß in Deutschland mit
den Asta-Werken die Entwicklung der Krebschemotherapie über mehr als 50 Jahre schöpferisch
forschend mitbestimmt wurde. Darüber hinaus hat
die Asta-Forschung grundlegende wissenschaftliche Beiträge zur Chemie, Pharmakologie, Toxikologie, Biometrie, Biochemie und Immunologie von
Zytostatika sowie zur Entwicklung einer supportiven Therapie erbracht.
Bedauerlicherweise haben Strohmeyer und Weißbach kürzlich in zwei identischen Veröffentlichungen [49] diesen aus Deutschland stammenden Beiträgen zur Arzneimittelentwicklung in der Onkologie keine Rechnung getragen.
Die Frage, wie es um die Erfolgschancen der neuen
Strategien für eine rationale Antitumortherapie
steht, muß offen bleiben. Einerseits hat die Forschung in Immunologie, Molekularbiologie und
Gentechnologie eine Fülle fortschrittlicher Resultate erbracht; andererseits besteht ein erstaunliches
Defizit bei der Umsetzung der „Primärergebnisse“
der Grundlagendisziplinen im Sinne einer rationalen Weiterentwicklung zum eigentlichen Therapeutikum. Die in der Grundlagenforschung tätigen
Arbeitsgruppen stehen allerdings nicht selten vor
dem Problem, Unterstützung für die Entwicklung
innovativer Wirkprinzipien zu finden. Nicht nur in
der deutschen Pharma-Industrie mangelt es, von
relativ wenigen Ausnahmen abgesehen, an Ansprechpartnern, die die Bereitschaft aufweisen, die
Primärergebnisse derartiger Arbeitsgruppen durch
den langen, kostenintensiven Weg der Entwicklung
bis zu einem marktfähigen Produkt zu bringen. In
Deutschland werden diese Schwierigkeiten dadurch verstärkt, daß es an zentralen Einrichtungen
wie dem NCI in den USA oder der britischen CRC
(Cancer Research Campaign) mangelt, die in diesen Ländern den Transfer von neuen Wirkstoffen
aus der Grundlagenforschung in die klinische Anwendung beschleunigen. Diese Lücke kann in Zukunft möglicherweise von der Arbeitsgemeinschaft
für Internistische Onkologie der Deutschen Krebsgesellschaft mit ihrer Arbeitsgruppe Wirkstoffentwicklung in der Onkologie (AWO) geschlossen
werden [48]. Auf der anderen Seite sollten jedoch
auch von Seiten der Grundlagenforschung − trotz
der erwähnten Schwierigkeiten − frühzeitig engere
Kontakte mit Gruppen aufgenommen werden, die
in der Lage sind, eine pharmakotherapeutische
Analyse und präklinische Untersuchungen mit den
neuen Wirkprinzipien durchzuführen, um die Voraussetzung für die klinische Prüfung zu schaffen.
Nur so können die großen Erfahrungen der vergangenen Jahrzehnte für die Entwicklung und Bewertung neuer Wirkstoffe sinnvoll genutzt werden.
Hierin gehört auch die Mahnung, die Ergebnisse
der verschiedenen Fachgebiete immer wieder aufeinander abzustimmen und zu sichern und sie dann
primär in der Fachliteratur und nicht als Sensationsmeldungen in den Tagesmedien bekanntzugeben. Damit kann die Gefahr eines autistischen
Denkens, das die Krebsforschung in der Vergangenheit immer wieder belastet hat, vermieden werden.
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rapiekonzepte. Nach den Empfehlungen der internationalen Expertenkonferenz der WHO 1974
wurde Cyclophosphamid als Referenzsubstanz für
die vergleichende experimentelle Testung von Antitumorsubstanzen empfohlen. Eine kaum noch zu
übersehende Zahl von wissenschaftlichen Publikationen kann als Beleg für das breite Interesse an
diesem Präparat angesehen werden.
Neben Cyclophosphamid hat auch Ifosfamid in
seiner klinischen Anwendung unter dem Schutz
von Mesna weltweite Bedeutung gewonnen [43−
45]. Es hat − neben einer Überschneidung in den
therapeutischen Anwendungsgebieten mit Cyclophosphamid − ein ganz eigenes klinisches Indikationsspektrum; so ist Ifosfamid wirksam bei verschiedenen Formen von bösartigen Sarkomen, darunter auch dem Ewing-Sarkom, beim Karzinom
der Cervix uteri u. a. Insbesondere bei Weichteilsarkomen gilt Ifosfamid heute − neben Doxorubicin − als etablierter Bestandteil der Primär- und
Sekundärtherapie. Eine einzigartige Indikation, die
wir L. H. Einhorn verdanken, sei hier besonders
herausgestellt. Es handelt sich um den Einbau von
Ifosfamid in das bewährte „Einhorn-Standardschema“ zur Behandlung von Keimdrüsentumoren. Ersetzt man Bleomycin durch Ifosfamid, so ist
es möglich, auch fortgeschrittene, vorbehandelte,
chemoresistente Keimdrüsentumoren noch in einem hohen Prozentsatz zur Remission zu bringen
[46].
1] Gilman, A., Philips, F. S., Science 103, 409 (1946)
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