Pathobiochemie des Fettgewebes

Dr. S. Baltrusch, Institut für Klinische Biochemie, MHH
Pathobiochemie des
Fettgewebes
Das Fettgewebe
Das Fettgewebe dient dem Körper zur
Speicherung von Triacylglycerinen.
Beim normalgewichtigen Erwachsenen macht das
Fettgewebe etwa 12% des Körpergewichtes aus.
Da das Fettgewebe zu 95% aus Triacylglycerin besteht,
errechnet sich daraus eine Fettmasse von etwa 8 kg
entsprechend 308000 kJ. Bei einem durchschnittlichen
Energieverbrauch von ca. 8400 kJ würde diese Menge
den Energiebedarf des menschlichen Körpers für 37
Tage decken.
Das Fettgewebe erfüllt neben der Energiespeicherung
noch weitere Aufgaben im Körper:
•Mechanische Aufgaben, beispielsweise als
Druckpolster an Hand- und Fußsohle oder als
Fettkapsel zur Lagebefestigung von Organen und
Leitungsbahnen.
•Fettgewebe füllt Körperlücken, beispielsweise
zwischen Organen und modelliert die Körperform.
•Als schlechter Wärmeleiter schützt es den Körper vor
Wärmeverlust.
Die Fettverteilung
Die Fettverteilung im Körper ist alters- und
geschlechtsabhängig.
Bei Kindern findet sich eine zusammenhängende
Fettschicht fast einheitlicher Dicke gleichmäßig im
subkutanen Bindegewebe.
Bei Frauen überwiegt das Vorkommen an Brust, Gesäß
und vorderem Oberschenkelbereich, während es
bei Männern vor allem im Nackenbereich, am Gesäß
und am unteren Abschnitt von Bauchwand und Rücken
vorkommt.
Grundsätzlich unterscheidet man beim Fettgewebe
Baufett und Speicherfett.
Das Baufett bleibt durch Fasten unbeeinflusst und findet
sich vor allem an den Fersen, in den Nierenkapseln, an
den Wangen und in den Augenhöhlen.
Speicherfett, das leicht mobilisiert werden kann, kommt
beispielsweise im Unterhautfettgewebe vor.
Die Fettzellen
Das Fettgewebe ist eine Form des Bindegewebes.
Heute wird davon ausgegangen, dass sich
Mesenchymzellen durch die Einlagerung von Lipiden
zu fibrozytenähnlichen Lipoblasten entwickeln.
Das Fett liegt im Zytoplasma der Fettzellen.
Die Oberfläche der einzelnen Fettzellen wird von
einer Basallamina mit retikulären Fasern
(Kollagenfasern) umsponnen.
Zytologisch und funktionell kann man zwei
Fettgewebe unterscheiden:
•Weißes (gelbes), univakuoläres Fettgewebe
•Braunes, plurivakuoläres Fettgewebe
Univakuoläres Fettgewebe
Genaugenommen bilden die univakuoläre Fettzellen
kein typisches eigenständiges oder autarkes Gewebe,
sondern gemeinsam mit lockerem Bindegewebe einen
Gewebe-Komplex, einen Zweckverband. Selten sind
einzelne oder kleinen Gruppen von Fettzellen (1) in
lockeres Bindegewebe eingefügt.
1
Viel häufiger bilden sie große Zellansammlungen
(2), die von lockerem - oder gelegentlich von
retikulärem - Bindegewebe umgeben und von
Bindegewebssepten in stoffwechselmäßig
beherrschbare Läppchen (3) untergliedert sind.
Univakuoläres Fettgewebe
2
3
Univakuoläres Fettgewebe
Eine wichtige Rolle spielen beispielsweise die
Bindegewebssepten für den Verlauf und die Ausbreitung
der Blutgefäße bis zu den einzelnen Fettzellen hin, von
denen jede Kontakt zu mindestens einer Kapillare hat.
Auch Nervenfasern erreichen über diese
"Bindegewebsstrassen" die Fettzellen. Andererseits
gliedern die Bindegewebssepten das "polsternde
Baufett" in elastisch-federnde Kammern - besonders in
Bereichen mit starker mechanischer Belastung.
Univakuoläres Fettgewebe
Ohne Membran-Abgrenzung füllen die eingelagerten
Lipide nahezu den gesamten Zellraum aus und
drängen Zytoplasma und Zellkern an die
Zellperipherie. Eine in dieser Ebene zusammen mit
ihrem Kern angeschnittene Zelle besitzt die typische
Siegelringform.
Plurivakuoläres Fettgewebe
Plurivakuoläres Fettgewebe findet sich bei allen Säugern
einschließlich des Menschen während der
Neugeborenenphase. Sein Vorkommen ist regional
begrenzt, so zum Beispiel auf den Raum zwischen den
Schulterblättern, aber auch auf den Aortenbogen, die
Schilddrüse sowie den Bereich der Nieren.
Bei niedrigen Außentemperaturen ist dieses
hochspezialisierte Fettgewebe in der Lage, Wärme zu
produzieren.
Plurivakuoläres Fettgewebe
Die braune Farbe verdankt das plurivakuoläre
Fettgewebe dem besonders hohen Zytochromgehalt der
Mitochondrien, die sich im Zytoplasma in sehr großer
Zahl zwischen den "Fetttröpfchen" ausbreiten. Sie sind
die eigentlichen "Wärmeproduzenten".
Mit fortschreitendem Alter verliert das braune
Fettgewebe seine spezifische Funktion und in der Folge
auch sein charakteristisches Erscheinungsbild. Das
betrifft zunächst nur einzelne, allmählich aber alle
Zellen, die abschließend wie univakuoläre Fettzellen
aussehen.
Die Zellen des plurivakuolären Fettgewebes sind
nur etwa ein Drittel so groß wie univakuoläre
Fettzellen.
Das Zytoplasma dominieren viele, unterschiedlich
große Fetttröpfchen (1). Sie besitzen keine Membran,
konfluieren nicht und bleiben auch bei extremer
Mangelernährung erhalten.
Der runde Zellkern (2) liegt nahezu zentral in der
Zelle und enthält - diffus verteilt - verhältnismäßig
grobes Heterochromatin sowie ein Kernkörperchen.
Plurivakuoläres Fettgewebe
1
2
Regulation von Lipolyse, Lipogenese
und dem Reveresterungszyklus im
Fettgewebe
Der Spiegel an nicht veresterten Fettsäuren in der
Fettzelle ist die Resultierende aus der Geschwindigkeit
von Lipogenese, Lipolyse und Reversterung. Das
Verhältnis dieser drei Größen wird sehr genau reguliert.
Es ist
Ö von Ernährungsgewohnheiten,
Ö der Nahrungszusammensetzung,
Ö von hormonellen Einflüssen sowie
Ö vom Stoffumsatz abhängig.
Der Spiegel an freien Fettsäuren in der Fettzelle
wiederum ist von ausschlaggebender Bedeutung für die
Konzentration der Fettsäuren im Blut, da das
Fettgewebe nahezu die einzige Quelle der
Serumfettsäuren darstellt.
Die Tatsache, dass Fettsäuren im Blut nur eine
Halbwertszeit von 1-2 Minuten haben, macht ihren
raschen Umsatz im Organismus deutlich. Sie dienen
vielen Organen, v.a. der Muskulatur, der Leber, dem
Myokard oder der Nierenrinde als gutoxidierbares
Substrat und werden von diesen Geweben bevorzugt
gegenüber der Glucose oxidiert.
Metabolische Aktivitäten
der Fettzelle
Thiokinase
α
• Triacylglycerinlipase
Katecholamine: Noradrenalin, Adrenalin
Ähnliche Wirkung haben ACTH (adrenocorticotrope
Hormon), MSH (ß-Melanocyten-stimulierende Hormon),
TSH (Thyreoidea-stimulierende Hormon), Vasopressin
und Glucagon.
Insulin senkt den Spiegel
der Plasmafettsäuren
Insulin hemmt an Fettzellen
Ö die Abgabe nichtveresterter Fettsäuren
Insulin stimuliert an Fettzellen
Ö die Glucoseaufnahme
Ö die Lipogenese aus Glucose sowie
Ö die Oxidation von Glucose zu CO2 über den
Hexosemonophosphatweg.
Freisetzung und Aufnahme
von Fettsäuren durch die
Fettzellen
Veränderung der Fettsäurekonzentration in der
Blutkapillare des Fettgewebes kurz vor, während und
nach der Nahrungsaufnahme
Sonderstellung
der gynoiden Fettzellen
Beim Menschen zeigt das Fettgewebe eine deutlich
unterschiedliche Verteilung zwischen den
Geschlechtern. Diesem morphologischen Unterschied
entspricht auch ein funktioneller. Die gynoiden
Fettzellen, die vor allem an Oberschenkel und Gesäß zu
finden sind besitzen neben den β2-Rezeptoren auch
α2-Rezeptoren.
α2
γ
β
α
αγ
β
β2
Inhibitorischer
Effekt
Die Zahl der α2-Rezeptoren vermindert sich während
Schwangerschaft und Lactationsphase, und man nimmt
an, dass die dann vermehrt freigesetzten Fettsäuren für
die Biosynthese der Milchfette bereitgestellt werden.
Sonderstellung
des braunen Fettgewebes
Adrenalin
Noradrenalin
β3-Rezeptor des Fettgewebes
cAMP×
Induktor
Thermogenin
Triacylglycerinlipase
Fettsäuren
Oxidation
Triacylglycerin
Glycerin
Wärme
Im Gegensatz zur Wärmeproduktion durch
unwillkürliches Muskelzittern liefert damit das braune
Fettgewebe eine zitterfreie Wärmebildung.
Leptin
Das erst 1994 entdeckte Peptidhormon Leptin ist
ein Protein aus 167 Aminosäuren (inklusive einer
für Sekretproteine typischen Signalsequenz).
Leptin reguliert die Fettmasse.
Verminderte Sekretion des
Neurohormons
Neuropeptid Y
Über einen
spezifischen
Leptinrezeptor
Fettgewebe
Störungen der Leptinproduktion
und der Leptinwirkung
Ö Durch eine zu einem Stoppcodon führenden
Mutation wird Leptin bei der ob/ob-Maus nicht
produziert und nicht vom Fettgewebe abgegeben. Dies
führt bei den Tieren zu einer Fettsucht. Allerdings tritt
dieser Defekt beim Menschen nur äußerst selten auf
und liegt der Fettsucht im allgemeinen nicht zugrunde.
ÖDa bei Übergewichtigen die Leptinkonzentration pro
Fettanteil höher ist als bei Normalgewichtigen wird
vermutet, dass eine Resistenz im Bereich des
Leptinrezeptors eine mögliche Ursache für die
menschliche Fettsucht ist.
Ö Einige Studien konnten zeigen, dass sowohl Insulin
als auch Glucose die Leptinfreisetzung aus dem
Fettgewebe regulieren.
Ö Leptinrezeptoren sind vor allem in zentralen
Nervensystem zu finden, so dass das Gehirn einen
Hauptwirkort des Leptins darstellt. Leptin erreicht das
Gehirn über einen aktiven Transport durch die BlutHirn-Schranke. Da bei Übergewichtigen eine reduzierte
Leptinkonzentration in der Cerebrospinalflüssigkeit
festgestellt wurde, wird diskutiert ob der Erkrankung
ein Transportdefekt zugrunde liegt.
Ö Weiterhin sind Postrezeptordefekte in der
Leptinsignaltransduktion denkbar.
Substratversorgung verschiedener
Gewebe bei gesteigerter Lipolyse im
Fettgewebe
Bei allen Zuständen mit kataboler Stoffwechsellage
kommt es wegen einer Stimulierung der Lipolyse im
Fettgewebe zu einem Anstieg der Plasmafettsäuren.
α
α
Die Aufnahme von Fettsäuren aus
Blutlipiden durch die Leber
Da die Fettsäureaufnahme durch die Leberzelle in einem
sehr weiten Konzentrationsbereich direkt proportional
der Fettsäurekonzentration im Blut ist, muss die Leber
bei einer Erhöhung über einen gewissen Grenzwert hinaus
mehr Fettsäuren aufnehmen als zur Deckung ihres eigenen
Energiebedarfs notwendig ist.
β
Ketonkörpersynthese der Leber
β
β
β
β
Ketonämie und metabolische Acidose
bei absoluten Insulinmangel
Die Fettleber
Hält die Bildung von Plasmalipoproteinen durch die
Leber mit dem gesteigerten Einstrom der
nichtveresterten Fettsäuren nicht Schritt, so kommt es
zur Ablagerung von Triacylglycerinen.
A
Folgende Ursachen führen zu einer Erhöhung des
Triglyceringehaltes der Leber:
Ö Hunger
Ö Hoher Fettgehalt der Nahrung
Ö Unbehandelter oder schlecht eingestellter Diabetes
mellitus
Ö Intoxikationen
Ö Chronische Infekte
Häufig findet sich gleichzeitig außerdem eine
Einschränkung der Sekretion von VLDL.
B
Die zweite Möglichkeit für das Entstehen einer Fettleber
liegt in einer Störung der Plasmalipoproteinbildung.
Diese kann verursacht werden durch
Ö Gehemmte Proteinbiosynthese
Ö Vergiftungen (Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform,
Phosphor, Blei, Arsen)
Ö Mangel an Cholin, Vitamin E, Vitamin B6,
Pantothensäure, essentielle Fettsäuren
Alkoholabusus als häufigste
Ursache einer Fettleber
Besteht die Fettleber über längere Zeit, so kann es unter
Einschränkung der Leberfunktion zu fibrotischen
Veränderung mit Übergang in die Lebercirrhose kommen
Eigenschaften der Serumlipoproteine
Außer den nicht veresterten Fettsäuren, denen das
Serumalbumin als Transportvehikel zur Verfügung steht,
müssen alle anderen Lipide des Plasmas durch Bindung an
spezifische Transportproteine in Form der Lipoproteine
transportiert werden.
Abbau von Chylomikronen und VLDL
Mucosazellen
der duodenalen
Schleimhaut
Die Lipoproteinlipase ist
an den Endothelzellen der
Kapillaren sowie an der
Plasmamembran der
extrahepatischen Gewebe
lokalisiert.
Leber
Die Funktion der LDL
An den Membranen des endoplasmatischen Retikulums
beeinflusst Cholesterin nun zwei Enzyme:
Ö Zum einen reduziert es die Aktivität der HMG-CoAReduktase durch eine Reduktion der Transkription des
zugehörigen Gens und unterdrückt auf diese Weise die
Geschwindigkeit der Cholesterinbiosynthese.
Ö Zum anderen aktiviert es die Acyl-CoA-CholesterinAcyltransferase, was zu einer Veresterung des Cholesterins
mit Speicherung in den Lipidtropfen der Zelle führt.
Die Funktion der HDL
Das Enzym Lecithin-Cholesterin-Acyltransferase
katalysiert die Reaktion:
Cholesterin + Phosphatidylcholin
Cholesterinester + Lysophosphatidylcholin
Die Hauptfunktion der HDL besteht im
reversen Cholesterintransport, nämlich dem
Transport von extrahepatischem Cholesterin
zur Leber als dem Hauptausscheidungsort des
Cholesterins.
Die Stoffwechselwege
der Plasmalipoproteine
Apolipoprotein
AI
B100
B48
CI
CII
E
Funktion
Aktivator LCAT
Ligand B-Rezeptor
Strukturelement
Aktivator LCAT
Aktivator LPL
Ligand E-Rezeptor
MTP Mikrosomales Triglycerid-Transport-Protein
LPL Lipoprotein Lipase
LCAT Lecithin-Cholesterin-Acyltransferase
HL Hepatische Lipase
CEPT Cholesterinester –Transfer Protein
Primäre Hyperlipoproteinämie
Typ I: Chylomikronen vermehrt
Ö Hyperchylomikronämie
Ö Exogene, fettinduzierbare Hypertriglyceridämie
Autosomal rezessiv vererbter Defekt der
Lipoproteinlipase oder ihres Aktivators Apolipoprotein
CII, wodurch der Abbau von Chylomikronen
verlangsamt ist
- Arterioskleroserisiko gering; aber die
Hypertriglyceridämie führt zu abdominalen
Schmerzattacken und Pankreatitiden
Diät mit weniger als 3g Fett/Tag
Primäre Hyperlipoproteinämie
Typ II a: LDL vermehrt
Ö Hyper-ß-Lipoproteinämie
Ö Familiäre xanthomatöse Hypercholesterolämie
Typ II b: LDL und VLDL vermehrt
Ö Hyper-ß- und Hyper-prä-ß-Lipoproteinämie
Ö Hypercholesterolämie mit Hypertriglyceridämie
Autosomal dominant vererbter LDL-Rezeptordefekt und
eine dadurch bedingte Hemmung der LDL Aufnahme
unter gleichzeitiger Enthemmung der
Cholesterinbiosynthese
- Hohes Arterioskleroserisiko
Medikamentöse Therapie und PlasmaAffinitätschromatographie mit Apoprotein B-Antikörper
dotierter Matrix
Primäre Hyperlipoproteinämie
Typ III: IDL und Chylomikronen
vermehrt
Ö „broad-ß-disease“
Ö Hypercholesterolämie und
Hypertriglyceridämie
Isoformbildung des
Apolipoproteins E, wodurch die
Affinität der IDL zu den LDLRezeptoren sinkt
-Hohes Arterioskleroserisiko
Reduktion der Cholesterinzufuhr
zwingend notwendig
Primäre Hyperlipoproteinämien
Typ IV: VLDL vermehrt
Ö Hyper-prä-ß-Lipoproteinämie
Ö Endogene (kohlenhydratinduzierbare)
Hypertriglyceridämie
Pathogenetisch noch nicht geklärt, tritt häufig in
Kombination mit Diabetes mellitus und Übergewicht auf
-Hohes Arterioskleroserisiko
Kohlenhydratarme Diät
Typ V: VLDL und Chylomikronen vermehrt
Ö Hyper-prä-ß-Lipoproteinämie mit
Hyperchylomikronämie
Ö Gemischt endogen-exogene Hypertriglycerämie
Pathogenetisch noch nicht geklärt
Sekundäre Hypercholesterinämie
Sekundäre Hypercholesterinämien sind häufig und
können die verschiedensten Ursachen haben. 20-25%
der erwachsenen Bevölkerung Deutschlands leidet an
einer Erhöhung der Serum-Cholesterinkonzentration
über dem Normalbereich. Man nimmt an, dass bei
diesen Patienten eine genetische Disposition zu
erhöhten LDL-Konzentrationen besteht, die jedoch
durch zusätzliche exogene Faktoren wie Übergewicht
oder Bewegungsmangel verstärkt werden muss.
Hyperlipidämien stellen einen hohen Risikofaktor bei
koronaren Herzerkrankungen dar.
Therapie von Hyperlipoproteinämien
Die Bedeutung einer Hyperlipoproteinämie als
arteriosklerotischen Risikofaktor nimmt umso mehr zu, je
höher der Cholesterolgehalt der entsprechenden
Lipoproteine ist. Das bedeutet, dass die Gefahr einer
frühzeitigen Arteriosklerose am höchsten bei einer LDLund IDL, geringer bei einer VLDL- und am niedrigsten
bei einer Chylomikronen-Zunahme ist. HDL besitzen
ein antiarteriosklerotisches Potential. Ein hoher HDLBlutspiegel ist daher als günstig anzusehen.
Grundlage jeder Behandlung:
Ö Normalisierung des Körpergewichts
Ö Vermehrte körperliche Aktivität
Ö Ernährung mit weniger Fett bei gleichzeitiger
Erhöhung des Anteils an ungesättigten Fettsäuren
Ö Omega-3-Fettsäuren
Erreicht man damit keine ausreichende Normalisierung
des Lipidblutspiegels sind lipidsenkende Medikamente in
Erwägung zu ziehen.
Therapie von Hyperlipoproteinämien
Fibrate: Die Wirkform ist die entsprechende Fibrinsäure.
Sie steigert die Aktivität der Lipoproteinlipase,
wodurch VLDL vermehrt zu LDL umgewandelt werden
Außerdem werden die VLDL-Freisetzung aus der Leber
und die hepatische Cholesterinbildung verringert.
CSE-Hemmer: Sie führen zu einer Blockade der HMGCoA-Reduktase. Es werden mehr LDL-Rezeptoren
gebildet, wodurch die LDL und das Gesamt-Cholesterol
im Blut abnimmt. Die HDL-Konzentration wird leicht
erhöht und die Triglyceridkonzentration gesenkt.