Biophysik der Zelle
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08.07. Signalausbreitung Biophysik der Zelle Signalfortpflanzung im Axon, Kabelgleichung, Signalübertragung an den Synapsen Rädler SS 08 Biophysik der Zelle 1 Ersatzschaltbild der Nervenmembran aussen das electro-chemische Potential ist eine Art „ionenspezifische Batterie“ Cm gK g Na g Cl Vm V0,K + - V0,Na + V0,Cl + - V0,i = ViNernst innen ! es wird die Ohm´sche Leitungshypothese unterstellt: j i = gi (Vm ) " (Vm # ViNernst ) Rädler SS 08 ! Biophysik der Zelle gi: Leitfähigkeit des Ionenkanals 2 Die Hodgkin-Huxley Gleichung Ansatz: Ionenkanäle öffnen und schließen sich: gNa(t) gK(t) j = Cm g(t)=Gmax * Öffnungswahrscheinlichkeit mV Membranpotential +40 Vm G Na 0 30 g (t) Na 20 GK -40 10 g (t) K 0 EK g(m mho/cm2 ) E Na dVm + GK n 4 (Vm ! V0K ) + GN a m 3h(Vm ! V0N a ) dt -80 0 Rädler SS 08 1 2 3 4 GK GN a : Maximale Leitfähigkeiten 0 ≤ h(Vm,t), m(Vm,t), n(Vm,t) ≤ 1 n,m,h: Wahrscheinlichkeiten, daß Kanal geöffnet ist ms Biophysik der Zelle 3 Ein einfaches Modell für die Wahrscheinlichkeiten n,m,h " A# B Zwei Zustände, analog zu chemischer Reaktion ! dN A = !NB " #N A dt dq = ! " ( # + ! )q dt N A + N B = N ges ! ( " +# )t ! NA $ & d# ! N ges ( NA $ " Nges % N & () A = '# dt N ges " Nges % ! NA $ & d# ! " Nges % N $ N = ' # 1( A & ( ) A dt Nges % Nges " dq = ! (1 " q) " #q dt q steht für n,m oder h Rädler SS 08 qhom (t) = q0 e ! qin hom(t) = ! +" q(t) = ! + q0 e #( " +! )t ! +" " q(t) = q! + q0 e 1 $t #q 1 % " $t ( #q * Randbedg. q(t = 0) = 0 q(t) = q! ' 1 " e & ) Randbedg. q(t = 0) = 1 Biophysik der Zelle q(t) = q! + (1" q! )e " 1 $t #q 4 Wie hängen die Raten von der Spannung ab? " A# B ! 1 != e " * #$G1 kT 1 != e " * #$G2 kT V E= l Anlegen einer Spannung: 1 !(V ) = e " Rädler SS 08 & V %q%x 1 ) #(( $G1* # + l +* ' kT 1 !(V ) = e " Biophysik der Zelle l:Membrandicke & V %q%x 2 ) #(( $G2* + + l +* ' kT 5 Vereinfachung der Huxley-Hodgkin Gleichung Näherung: Die Änderung von m wird als instantan mit der Spannung angenommen m (t ) ! m " (V ) Es fällt auf, daß die Variable m sich viel (b) (a) m,n,h ändert als n und h. schneller m mit voller Zeitabhängigkeit m genähert. τn τ h 10 τm (msec) 1.0 m 1.0 0.8 n 0.6 5 0.4 τm 0.2 τn h τh 0 0 Rädler SS 08 (c) 4.0 8.0 Zeit (ms) 1 14.0 0.1 Biophysik der Zelle -60 (d) -20 Natrium- 0 20 Vm (mV) Kalium- 6 Das Fitzhugh-Modell j = Cm Hodgkin-Huxley dVm + GK n 4 (Vm ! V0K ) + GN a m 3h(Vm ! V0N a ) dt K-Strom Na-Strom äußerer Strom 1 1 3 ˙ (1) u = w + u ! u + J c 3 (2) cw˙ = a ! bw ! u Diskussion im Phasenraum ˙ =0 u˙ = 0 ; w aus (1) Rädler SS 08 1 3 w = !u + u ! J 3 Biophysik der Zelle definiert den stationären Punkt aus (2) a!u w= b . 7 from Byrne: From Molecule to Networks Rädler SS 08 Biophysik der Zelle 8 Elektrophysiologie der Nervenleitung • Elektrostatik der Nervenleitung (Nernst-Potential, Goldman-Gleichung • Elektrodynamik (Aktionspotentiale, Hodgkin-Huxley Gleichung) •Vereinfachte Modelle (Fitzhugh-Modell) •Fortpflanzung der Aktionspotentiale entlang des Axons (Kabelgleichung) Rädler SS 08 Biophysik der Zelle 9 Die Kabelgleichung Rädler SS 08 Biophysik der Zelle 10 Die Kabelgleichung Axon "a 2 #Vl (x) ri #x "x 2"a#x V (x) rm #V(x) 2!a"xc m #t ! ! ! Membran "a 2 #Vr (x) ri #x 2a !x ! " j =! 0 "a 2 #Vl (x) "a 2 #Vr (x) #V (x) 2"a%x & V (x) $ + 2"a%xc m + =0 ri #x ri #x #t rm ! a "Vl (x) a "Vr (x) "V (x) $x % V (x) # + $xc m + =0 2ri "x 2ri "x "t rm ! "V (x) a " 2V (x) V (x) cm = # "t 2ri ("x ) 2 rm ! Rädler SS 08 Biophysik der Zelle ! 11 "V (x) a " 2V (x) V (x) = # Kabelgleichung: c m "t 2ri ("x ) 2 rm !V(x) "0 !t Stationäre Lösung: ! a ! 2 V(x) V (x) 0= 2 " 2ri (!x ) rm rm a ! 2V (x) 0= 2 " V(x) 2ri (!x ) ra !" m 2ri ! " 2 V(x) 0=! 2 # V(x) " x ( ) 2 V(x) = Ae ! V(x) = Ae V(x) = Ae Rädler SS 08 x " ! x " x ! + Be x " Für x->∞ und -∞ müssen die Lösungen begrenzt bleiben für x>0 für x<0 Biophysik der Zelle V(x) = Ae ! x " 12 Lösung für: ie = Ie " (x)" (t) 2!a % t ( %' # m x 2 ( Ie R! V(x,t) = exp $ 2 exp ' $ * 2 & 4! t ) & #m) 4"! t # m ri! R! = 2 "a ! ! m = rmcm λ Geschwindigkeit: v ! 2" # m Rädler SS 08 τ Biophysik der Zelle τ 13 v ! 2" # m rm a != 2ri ! m = rmcm 2a v! rirm cm2 Ausbreitungsgeschwindigkeit kann erhöht werden durch: • Erhöhung des Radius (Riesenaxon des Tintenfisches, Effekt ist jedoch begrenzt.) • Verringerung der Membrankapazität durch Myelinschicht. Rädler SS 08 Biophysik der Zelle 14 Räumliche Ausbreitung des Aktionspotentials Kombination von Kabelgleichung und nichtlinearer Membranleitfähigkeit " 2 Vm "Vm 4 3 Na Na ( ) ( ) ( ) ! # $ = r G n t V # V + G m t h t V # V ( ) ( 2 m K m 0 Na m 0 ) + jleck "x "t 2 ( ) Diese nichtlineare Differentialgleichung läßt sich nur numerisch lösen; sie hat auch Wellen als Lösungen! Rädler SS 08 Biophysik der Zelle 15 Action potentials are propagated unidirectionally without diminution Movements of only a few Na+ and K+ ions generate the action potential Rädler SS 08 Biophysik der Zelle 16 Myelination increases the velocity of impulse conduction Rädler SS 08 Biophysik der Zelle 17 Formation and structure of a myelin sheath in the peripheral nervous system Rädler SS 08 Biophysik der Zelle 18 Each region of myelin formed by an individual glial cell is separated from the next region by an unmyelinated area called the node of Ranvier Rädler SS 08 Biophysik der Zelle 19 Action potentials travel rapidly from one node to the next Rädler SS 08 Biophysik der Zelle 20 Neuronal communication: chemical or electrical ? Rädler SS 08 Biophysik der Zelle 21 Comparison of action potential transmission across electric and chemical synapses Rädler SS 08 Biophysik der Zelle 22 Impulse transmission across electric synapses is nearly instantaneous Rädler SS 08 Biophysik der Zelle 23 Nervenzellen übertragen Signale durch Exocytose von Synaptischen Vesikel Neurotransmitter: Acetylcholin Glutamat Aminobuttersäure • Effizientes Recycling der Vesikel erlaubt bis zu 1000 Signale pro Sekunde Rädler SS 08 Biophysik der Zelle 24 Quantal transmission at the neuromuscular junction FIGURE from Byrne, 1991 m x e"m P(x) = x! Rädler SS 08 ! vesicle discharge follows Poisson distribution Biophysik der Zelle 25 Chemmical Synapses can be Excitatory and Inhibitory! Rädler SS 08 Biophysik der Zelle 26 Influx of Ca2+ triggers release of neurotransmitters Synaptic vesicles can be filled, exocytosed, and recycled within a minute Rädler SS 08 Biophysik der Zelle 27 Multiple proteins participate in docking and fusion of synaptic vesicles Rädler SS 08 Biophysik der Zelle 28 Synaptic-vesicle and plasma-membrane proteins important for vesicle docking and fusion Rädler SS 08 Biophysik der Zelle 29 Neurotransmitters are small molecules that transmit impulses at chemical synapses Rädler SS 08 Biophysik der Zelle 30 Chemical synapses can be excitatory or inhibitory Rädler SS 08 Biophysik der Zelle 31 Transmitter-kontrollierte Ionenkanäle sind die Hauptangriffsorte für Psychopharmaka und Gifte Strychnin : blockiert die (inhibitorischen) Glycin-Rezeptoren -> Muskelkrämpfe Curare : blockiert Acetylincholin-Rezeptoren -> Muskelerschlaffung Valium/Librium : bindet an GABA Rezeptoren -> verstärken die Wirkung der inhibitorischen Signale Rädler SS 08 Biophysik der Zelle 32 Rädler SS 08 Biophysik der Zelle 33 Ligand-gated receptor ion channels function at fast synapses Rädler SS 08 Biophysik der Zelle 34 G protein-coupled receptors function at slow synapses Rädler SS 08 Biophysik der Zelle 35 Acetylcholine and other transmitters can activate multiple receptors Acetylcholine is released by motor neurons at neuromuscular junctions Rädler SS 08 Biophysik der Zelle 36 Transmitter-mediated signaling is terminated by several mechanisms • Following release of a neurotransmitter or neuropeptide, it must be removed or destroyed to prevent continued stimulation of the post-synaptic cell • To end the signaling, the transmitter may – diffuse away from the synaptic cleft – be taken up by the pre-synaptic neuron – be enzymatically degraded • Signaling by acetylcholine and neuropeptides is terminated by enzymatic degradation • Signaling by most classic neurotransmitters is terminated by uptake Rädler SS 08 Biophysik der Zelle 37 Impulses transmitted across chemical synapses can be amplified and computed Rädler SS 08 Biophysik der Zelle 38 Single Neurons Are Complex Computation Devices The postsynaptic sum-potential (PSP) is a spatially weighted sum of sometimes many hundreds of synaptic excitations Rädler SS 08 Biophysik der Zelle 39 PSP by Temporal Summation Rädler SS 08 Biophysik der Zelle 40 Übersetzung des PSP in Frequenz des AP Axonhügel Rädler SS 08 Biophysik der Zelle 41 Molecular Structure of the Acetylcholine Receptor Rädler SS 08 Biophysik der Zelle 42 nAChR is the only membrane bound neurotransmitter receptor for which high resolution structural data is available electron microscopy analysis (Nigel Unwin) Rädler SS 08 Biophysik der Zelle 43 All five subunits in the nicotinic acetylcholine receptor contribute to the ion channel Rädler SS 08 Biophysik der Zelle 44 Schematic models of the pore-lining M2 helices in the closed and open states GABA- and glycine-gated Cl- channels are found at many inhibitory synapses and have similar M2 helices except that positive instead of negative residues line the channel Rädler SS 08 Biophysik der Zelle Figure 45 21-39 Postulierte Beziehung zwischen der Zahl der Untereinheiten und dem Poren-Durchmesser Ionenkanäle, die als Antwort auf die Neurotransmitter Acetylcholin, Serotonin, GABA und Glycin öffnen, besitzen strukturell ähnliche Untereinheiten Rädler SS 08 Biophysik der Zelle 46 Neuromuscular Junction Rädler SS 08 Biophysik der Zelle 47 Opening of acetylcholine-gated cation channels leads to muscle contraction Rädler SS 08 Biophysik der Zelle 48 Drei Klassen von Rezeptorproteinen z.B. RezeptorTyrosinkinasen Rädler SS 08 Biophysik der Zelle 49 Rädler SS 08 Biophysik der Zelle 50 Cardiac muscarinic acetylcholine receptors activate a G protein that opens an ion channel Catecholamine receptors also induce changes in second-messenger levels that affect ion-channel activity Rädler SS 08 Biophysik der Zelle 51 A serotonin receptor indirectly modulates K+ channel function by activating adenylate cyclase Rädler SS 08 Biophysik der Zelle 52