Molekulare Bildgebung - Medizinische Hochschule Hannover
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Molekulare Bildgebung -Wegweiser bei der individuellen Therapieentscheidung- Frank M. Bengel Klinik für Nuklearmedizin Schlagworte “Targeted Therapy” “Evidence-Based Medicine” “Personalized Medicine” “Targeted Therapy” „Der Begriff gezielte (Krebs-)therapie (engl. „targeted therapy“) ist ein Schlagwort, unter dem die Behandlung mit verschiedenen neuartigen Arzneistoffen gegen Krebs zusammengefasst wird, die auf biologische und zytologische Eigenarten des Krebs-Gewebes gerichtet sind.“ Krankheitsentstehung Zelle Gewebe Physiologie / Funktion Morphologie “Targeted Tumor Therapy” • Antikörper (Rituximab, Trastuzumab, Cetuximab, Bevacizumab,…) • Tyrosinkinase-Inhibitoren (Imatinib, Erlotinib, Sorafenib, Sunifinib,…) • Zielstrukturen: ErbB, Her2neu, VEGF(R), bcr-abl, … • 2009: 40% aller registrierten Clinical Trials “Evidenz-Basierte Medizin” „Evidenzbasierte Medizin (EbM, von englisch evidence-based medicine „auf Beweismaterial gestützte Heilkunde“) ist eine jüngere Entwicklungsrichtung in der Medizin, die ausdrücklich die Forderung erhebt, dass bei einer medizinischen Behandlung patientenorientierte Entscheidungen nach Möglichkeit auf der Grundlage von empirisch nachgewiesener Wirksamkeit getroffen werden sollen. “ Bevacizumab (Avastin®): Evidenz (Bsp.) NSCLC, metastasiert Mamma-Ca., neoadjuvant N Engl J Med 2006; 355:2542-2550 N Engl J Med 2012; 366:310-320 “Personalisierte Medizin” „In der personalisierten Medizin (syn. Personalized Medicine, individualisierte Medizin) soll jeder Patient entsprechend seiner Erkrankung und seiner persönlichen Besonderheiten behandelt werden. Patienten mit identischer Diagnose sprechen auf die Behandlung mit dem gleichen Medikament oft sehr unterschiedlich an. Der Grund scheint hier in der individuellen (genetischen) Ausstattung jedes Einzelnen zu liegen.“ Personalisierte Medizin • Zukunftsvision einer hocheffizienten, patientenorientierten, kostenminimierenden/nutzenmaximierenden Behandlung • Notwendigkeit u.a. betont durch kontroverse Diskussion der gezielten Tumortherapie • Herausforderung der Vereinbarkeit mit Evidenzbasierter Medizin (Individuum versus grosse Studiengruppen) Vision: Kombination einer gezielten Therapie mit gleichgerichteter gezielter Diagnostik, als Schlüssel zur personalisierten Medizin RECIST Response Evaluation Criteria in Solid Tumors J Natl Cancer Inst 2000;92:205-16 Krankheitsentstehung Zelle Gewebe Physiologie / Funktion Morphologie Krankheitsentstehung und Diagnostik Molekül / Zelle Gewebe Physiologie Morphologie CT Echo MRT Nuklear & CT Nuklearmedizin - Molekulare Bildgebung TracerEntwicklung Zyklotron Radiochemie Präklinische Erprobung Forschungs-Zentrum (μSPECT-CT, μPET-CT) Klinische Anwendung PET-CT SPECT-CT ZellTrafficking Markierter Rezeptor Ligand Markierte (Stamm-) Zelle Präsynaptische Innervation PeptidRezeptoren Markierter MMP Ligand MMP Rezeptor (SSTR, EGFR,…) Markierter Rezeptor Ligand Nerven Terminal ZellMatrixInteraktion v3 Integrin Postsynaptische Rezeptoren / Signaltransduktion Molekulare Bildgebung -Zielstrukturen- Markiertes Katecholamin Analogon Labeled Integrin Ligand Angiogenese Nukleus Vektor Reporter Gen Mitochondrium Reportergen Produkt GenExpression / Reporter Gene Imaging Glukose FFA Markierte Glukose Analoga Markierte Fettsäuren Metabolismus TCA Flux Markiertes Acetat Markierte Reporter Probe Markiertes Cholin Markiertes Annexin Membranen / Apoptose / Zelltod Molekulare Bildgebung • Nichtinvasive Identifikation molekularer Zielstrukturen • Tracerprinzip • Hand-in-Hand Einsatz mit molekularer Therapie • Schlüssel zur personalisierten Medizin • Schlüssel zu effizientem Resourceneinsatz Abteilung und/oder Titel Abteilung und/oder Titel Datum Imatinib in Advanced GIST N Engl J Med 2006; 355:2542-2550 Am J Roentgenol 2007;189:W324-30 First-line erlotinib and bevacizumab in patients with locally advanced and/or metastatic NSCLC: a phase II study including molecular imaging Ann Oncol. 2011;22:559-66 From RECIST to PERCIST PET Response Criteria in Solid Tumors J Nucl Med 2009;50:22S-50S Optimierung Tumortherapie • Von Response-Evaluation – Frühes Erkennen von Nicht-Ansprechen vermeidet kostspielige, wirkungslose, nebenwirkungsreiche Weiterbehandlung • Zu Response-Prädiktion – Diagnostik vor Beginn der Therapie vermeidet unwirksame Behandlung a priori (“Nichtinvasive Biopsie” + Ganzkörperanalyse) Phenotyping of NSCLC: Imaging of Angiogenesis Using αvβ3-IntegrinTargeted F-18 GalactoRGD J Nucl Med 2008;49:22-9 Andere Anwendungen: Herz Problem Implantierbare Defibrillatoren (ICDs) • Therapie der Wahl bei Herzinsuffizienz / arrhythmogenen Erkrankungen • Zunehmende Prävalenz und Inzidenz der Herzinsuffizienz • Signifikante Kosten • Nur ca. 5-10% aller implantieren ICDs werden wirklich benötigt. • LVEF als einziges Kriterium für die Therapieentscheidung Abteilung und/oder Titel Abteilung und/oder Titel Datum Impaired Innervation of Viable Myocardium and the Substrate of Post-Infarct Ventricular Tachycardia Sasano,…, Bengel. J Am Coll Cardiol 2008 Andere Anwendungen: Hirn Problem Demenz • Zunehmende Inzidenz und Prävalenz der AlzheimerDemenz • Bisher keine effektive Therapie • Riesiges Marktpotenzial • Diverse molekulare Therapieansätze in Erprobung Abteilung und/oder Titel Abteilung und/oder Titel Datum Using positron emission tomography and florbetapir F18 to image cortical amyloid in patients with mild cognitive impairment or dementia due to Alzheimer disease Fleisher et al. Arch Neurol 2011 Von der Vision zur Realität: Klinische molekulare Bildgebung in Deutschland? • AMG: Gleiche Herstellungs-Standards für Radiotracer wie für klinische Pharmaka. – Trotz Einsatz von “Spürdosen” mit meist >106-fach unter minimaler Wirkschwelle gelegener Konzentration – Trotz jahrzehntelangem Beleg, dass Nebenwirkungen ausbleiben Hohe Kosten/Aufwand, geringe Flexibilität, geringes Industrie-Interesse • GBA: Anspruch des höchsten Evidenzniveaus (RCTs) an PETBildgebung. – Trotz fehlendem Beleg, dass Evidenzansprüche der Therapie auch auf Diagnostik anwendbar sind. – FDG PET nur zugelassen zum Staging bei NSCLC und zur DD bei SPN. – Im krassen Gegensatz zur Praxis in USA und anderen Industrienationen. – Geschätzte Kosten für notwendige RCTs in allen Indikationen: >300 Mio Euro Fehlende breite Verfügbarkeit (Diskrepanz zur Therapie) Evidenzbasierte Beurteilung diagnostischer Tests • Problem: Die Diagnostik ist keine Therapie. – Kein direkter Effekt auf Überleben. – Effekt von Therapie (und Therapieentscheidung) abhängig. • Problem: “Integrierte” Evidenzschaffung für neue Diagnostik und neue Therapie in zeitgleichem RCT-Design ist kaum möglich. – Vermischung von Effekten aus Test und Therapie. – Erst neue Therapie (Standard versus Neu), dann neue Diagnostik (neuer Standard mit Test vs ohne Test) • Problem: Hersteller neuer Therapeutika sind nicht primär an Tests interessiert, die deren Anwendung einschränken. – Restriktive Haltung gegenüber spezifischer Diagnostik unterstützt “Übertherapie”, verhindert Personalisierung. Molekulare Bildgebung und Kosteneffektivität • Behandlung mit TyrosinkinaseInhibitor: ~50-100.000 Euro • 2 PET-Scans zur frühen Response beurteilung: ~2.500 Euro • Situation vergleichbar bei: ICDs, div. OPs, anderen Pharmakotherapien J Nucl Med 2011;52:86S-92S Zusammenfassung • Personalisierte medizinische Praxis als Herausforderung für das moderne Gesundheitssystem • Effizienter Einsatz innovativer Therapie benötigt spezifische Diagnostik • Restriktive Haltung gegenüber molekularer Diagnostik birgt Risiko der “evidenzbasierten Übertherapie” Ziel der Integration von “Targeted Therapy” und “Targeted Imaging” in klinischer Praxis und Kostenerstattung. Akademische Zentren der Supramaximalversorgung als Vorreiter.