2000-36 Altershaut: physiologische Grundlagen, prophylaktische

Fortbildung
R. Böni, G. Burg
Dermatologische Klinik,
Universitätsspital Zürich
Schweiz Med Wochenschr 2000;130:1272–8
Peer reviewed article
Altershaut: physiologische
Grundlagen, prophylaktische
Massnahmen und Therapieansätze
Summary
The average lifespan has increased considerably in our society. Since the skin represents
the most visible organ of ageing, there is increasing interest in the physiology and treatment of wrinkles, elastosis and senile xerosis.
Cutaneous ageing is a complex phenomenon
consisting of genetically determined intrinsic
ageing and extrinsic ageing, the latter due to
sun exposure, cigarette smoking and exposure
to irritants. A number of biological changes
can be found during the cutaneous ageing
process, including decrease of epidermal, dermal and subcutaneous cellular components
and changes in the immune system.
Treatment modalities include the use of emollients in the treatment of senile xerosis, and
topical retinoic and glycolic acid preparations,
chemical peels, botulinum, collagen and hyaluronic acid injections, dermabrasion, CO2,
and Nd:Yag laser resurfacing in the treament
of wrinkles.
Keywords: ageing; skin; therapy
In unserer Gesellschaft hat die durchschnittliche Lebenserwartung stark zugenommen. Da
bei der Haut der Alterungsprozess am deutlichsten sichtbar ist, besteht an der Physiologie
und der Therapie von Hautfalten, der aktinischen Elastose und der senilen Xerose ein grosses Interesse. Die Hautalterung ist ein komplexer Prozess, wobei zwischen genetisch determiniertem intrinsischem Altern und extrinsischem Alter unterschieden wird. Unter extrinsischem Altern versteht man die Alterung
durch ultraviolettes Licht, Zigarettenkonsum
und äusserliche Einflüsse auf die Haut. Zu den
kutanen Veränderungen im Alter gehören
eine Verdünnung der Epidermis, Dermis und
Subkutis sowie Veränderungen des Immunsystems. Therapiemöglichkeiten beeinhalten
rückfettende Massnahmen bei der Altersxerose
sowie topische Retinoide, Fruchtsäurepeeling,
chemische Peelings, Botulinum, Kollagen, Polymilchsäure- und Hyaluronsäure-Injektionen,
Dermabrasio, CO2 und Nd:Yag-Laser-«Resurfacing» zur Behandlung von Falten.
Keywords: Alterung; Haut; Therapie
Die Haut ist das Organ, bei dem der Alterungsprozess besonders deutlich sichtbar ist
(Abb. 1, 2). Zahlreiche intrinsische (die sogenannte «biologische Uhr») und extrinsische
(Umwelt)-Faktoren [1] bestimmen die natürlichen Alterungsvorgänge.
Eine Vielfalt von Theorien versuchen den
Alterungsprozess zu erklären. Dazu gehört
das sogenannte Hayflick-Phänomen (begrenzte
Lebensspanne dermaler Fibroblasten in Kultur) [2], Stoffwechselentgleisungen im Alter
und Veränderungen des Immunsystems, ins-
Ageing skin
Zusammenfassung
Einleitung
Korrespondenz:
PD Dr. R. Böni
Dermatologische Klinik
Universitätsspital
Gloriastrasse 31
CH-8091 Zürich
1272
Schweiz Med Wochenschr 2000;130: Nr 36
Fortbildung
Abbildung 1
Senile Elastose mit perioraler Faltenbildung.
Abbildung 2
Histologie, Elastica-Färbung (200҂):
Die elastischen Fasern zeigen im oberen
Corium Unterbrüche und sind degeneriert
(Pfeile).
Abbildung 3
Histologie, van Gieson (200҂):
Verdickung kollagenen Bindgewebes
im oberen Corium.
besondere von T-Lymphozyten [3]. Letzere
Hypothese wird unterstützt durch die klinische
Beobachtung, dass Patienten unter Immunsuppression vermehrt Zeichen der Hautalterung
wie aktinische Elastose aufweisen und auch
häufiger benigne und maligne Hauttumoren
bilden [4, 5]. Weitere Alterungshypothesen
beinhalten Veränderungen der DNS, Verlust
der Telomerasesequenzen während des Zellteilungszyklus [6] sowie die Schäden durch freie
Radikale [7]. Die Funktion antioxidativer
Schutzmechanismen ist relativ gut untersucht
worden. Freie Radikale (Peroxide, Stickoxide,
Hydroxyradikale) entstehen bei fast allen physiologischen Vorgängen, werden jedoch durch
Umwelteinflüsse wie ultraviolettes Licht verstärkt, so dass die vorhandenen antioxidativen
Schutzmechanismen im Gewebe versagen und
Schädigungen auftreten können. Für die Haut
spielt die radikaleninduzierende Wirkung des
ultravioletten Lichts eine herausragende Rolle
[8]. Man geht davon aus, dass etwa 80% der
Alterungsvorgänge auf ultraviolettes Licht
zurückzuführen sind [8] (Abb. 3). Ultraviolettes Licht bewirkt eine funktionelle Defizienz
von Vitamin A in der Haut und steuert dadurch
1273
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wesentlich zur Lichtalterung und Karzinogenese bei [9].
Ferner ist eine Beziehung altersassoziierter Faltenbildung der Haut zum prooxidativen Zigarettenkonsum bekannt [10]. Allerdings wird
der Anteil dieser durch Zigarettenkonsum bedingten Hautalterung zumindest in einer Studie mit unter 6% angegeben [11]. Als Modell
vorzeitiger Alterung bietet sich die Progerie an,
ein vermutlich rezessiv-erbliches Syndrom mit
hochgradiger Vergreisung schon in den ersten
Lebensmonaten, wobei die Patienten gewöhnlich vor dem 20. Lebensjahr versterben. Untersuchungen an Fibroblastenkulturen von Progerie-Patienten haben gezeigt, dass die Fibroblasten dieser Patientengruppe verglichen mit
Fibroblastenkulturen von Normalpersonen
verminderte Mengen antioxidativer Enzyme
freisetzen [12].
Als Schutzstoffe gegen freie Radikale gelten
vor allem L-Ascorbinsäure (Vitamin C), Alpha-
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Tocopherol (Vitamin E), Melatonin und
β-Carotin. Aufgrund der Grösse und der Ladung von L-Ascorbinsäure ist die transepidermale Absorption jedoch nicht möglich [13].
Aufgrund der klinischen Beobachtung, dass
es bei der Spätmanifestation einer Borreliose,
der Akrodermatitis chronica atrophicans, zur
zigarettenpapierartigen Hautatrophie kommt,
muss man annehmen, dass weitere Faktoren
die Alterung der Haut beeinflussen [14]. So
beobachtet man bei Bewohnern des tropischen
Regenwaldes, welche täglich von Hunderten
von Stechmücken, Raubwanzen, Flöhen und
Läusen gestochen werden, eine vorzeitige Hautalterung, welche wahrscheinlich auf chronisch
entzündlichen und vernarbenden Prozessen beruht (mündliche Mitteilung, I. Heinzer, Chefarzt Mikrobiologisches Institut, Kantonsspital
Aarau). Die Literatur bezüglich Ektoparasiten
und Hautalterung ist leider nicht ergiebig.
Unterschiede zwischen junger und alter Haut
Der Alterungsprozess wirkt sich unterschiedlich auf die verschiedenen Hautstrukturen aus.
Die Epidermis verdünnt sich, die Zahl der Langerhans-Zellen und Melanozyten-Populationen nimmt ab. Im Laufe des Lebens verdünnt
sich auch die Dermis durch eine abnehmende
Zell- und Gefässdichte. Es kommt zum Verlust
elastischer Fasern in der Dermis sowie zu
einem Rückgang des subkutanen Fettgewebes.
Die Kollagensynthese nimmt mit dem Alter ab
[15].
Die Haut eines Neugeborenen enthält einen
grossen Anteil kollagener Fasern vom Typ III,
während beim Erwachsenen Typ-I-Kollagen
prädominiert. Die elastischen Fasern, bestehend aus Mikrofibrillen und Elastin-Matrix,
verändern sich und bilden sich zurück;
während beim 10jährigen die Mikrofibrillen
prädominieren [16], kommt es bereits im Alter
von 30 Jahren zu einem graduellen Rückgang
der Zahl der Mikrofibrillen der elastischen
Fasern [17]. Die Oberfläche der elastischen
Fasern erscheint im hohen Alter unregelmässig
und granulär. Die Mikrofibrillen der ElastinMatrix werden dicker und zeigen Unterbrechungen. Schliesslich kommt es zur Fragmentation und Degeneration der elastischen
Fasern (Abb. 2). Zugleich nimmt der Vernetzungsgrad des Kollagens zu, so dass es zur Bildung dichter Kollagenbündel kommt (Abb. 3).
1274
Bei der über Jahrzehnte der Sonne ausgesetzten
Haut findet sich besonders bei hellhäutigen
Menschen eine Akkumulation elastotischen
Materials in der oberen Dermis, auch solare
oder senile Elastose genannt, da sich das Material in Elastin-spezifischen Färbungen positiv
färbt [18]. Es hat sich gezeigt, dass dieses Material nicht nur aus degenerierten elastischen
Fasern besteht, sondern aus zahlreichen extrazellulären Matrixproteinen, Fibrillin, einem
mikrofibrillären Protein, sowie Versican (Proteoglykan) [19]. Mit der Hautalterung assoziiert sind verschiedene gutartige Hautveränderungen, wie seborrhoische Keratosen (Alterswarzen), senile (tardive) Angiome (Altersblutschwämmchen) und Gefässveränderungen (Teleangiektasien, Besenreisser), Lentigo solaris
(Altersflecken), dann aber auch prämalige Veränderungen wie aktinische Keratosen, Lentigo
maligna bis hin zu semimalignen und malignen
Tumoren wie Basaliomen, Morbus Bowen,
spinozellulären Karzinomen und Lentigomaligna-Melanomen.
Als direkte Folge des Östrogenmangels kommt
es in der Menopause zur Abnahme der Mächtigkeit der Epidermis und Dermis, parallel der
Ausprägung der Osteoporose. Die Prävention
mit Östrogenersatz ist bei beiden Veränderungen möglich [20].
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Was lässt eine Haut erschlaffen – rein physiologisch betrachtet
Die physiologische Beschaffenheit der menschlichen Haut wird wesentlich von kollagenen
und elastischen Fasern sowie von extrazellulären Matrixproteinen bestimmt, welche
etwa 80% des Trockengewichts der Haut ausmachen [21]. Schliesslich spielen Glykosaminoglykane und Proteoglykane durch die hohe
Wasserbindungskapazität der Hyaluronsäure
eine wichtige Rolle in der Beschaffenheit der
Haut [22]. Altershaut wird relativ weit, dünn,
schlaff, knitterbar und leicht verletzlich. Dies
ist bedingt durch eine Verdünnung der Epidermis im Alter, Verlust elastischer Fasern und
durch einen Schwund des subkutanen Fettgewebes mit Verlust des Hautturgors. An lichtexponierten Stellen kommt es zusätzlich zu
einer Zunahme von pathologischem, nichtfunktionellem Bindegewebe (Degeneration
kollagener Fasern), welches zur Faltenbildung
beiträgt.
Die äusserste Schutzbarriere der Haut bildet
eine aus Ceramiden bestehende Lipidschicht.
Ceramide sind Verbindungen, die aus Sphingosin bestehen (langkettige, ungesättigte Aminoalkohole). Der saure pH-Wert dieser Lipidschicht bildet ein keimfeindliches Milieu.
In der Haut findet 20–25% der körpereigenen
Lipidsynthese statt. Die Regulation ist praktisch unabhängig von systemischen Einflüssen.
Die interzelluläre Lipidschicht des Stratum
corneum besteht aus Ceramiden (37%), freien
Fettsäuren (16%), Cholesterin (32%) und
Cholesterin-Ester (15%) [23]. Die Synthese
dieser Lipide findet in den sogenannten Keratinosomen statt, auch «Odland-bodies» genannt. «Odland-bodies» sind ovaläre Vesikel
mit einem Durchmesser von 0,1–0,3 µm, welche in den Zellen des Stratum granulosum und
Stratum spinosum gebildet werden. Die senile
Xerose der Haut betrifft rein anatomisch betrachtet lediglich die obersten Anteile der Epidermis, die Hornschicht. Die kernlosen Zellen
dieser obersten Schicht, die Korneozyten, werden unter normalen Bedingungen 28 Tage nach
ihrer Bildung in der Basalzellschicht und Wanderung durch die Epidermis abgestossen. Bei
der Xerosis findet sich eine erhöhte Rate der
Abschuppung dieser Zellverbände, die als
weissliche Schuppen imponieren. Untersuchungen der Zusammensetzung der Sphingolipide des Stratum corneum haben gezeigt, dass
es mit dem Alter zu einer Abnahme von Ceramid 3 und zu einer Zunahme von Ceramid 2
kam. Diese Unterschiede waren lediglich bei
Frauen signifikant unterschiedlich [24].
Senile Xerose
Ursachen der Hautxerose
Mit dem Alter kommt es praktisch physiologischerweise zu einer Xerose der Haut. Die
Talgsekretion ist bei älteren Menschen besonders an den Extremitäten geringer, ebenso die
Wasserbindungskapazität der Hornschicht.
Äusserliche Einflüsse spielen ebenfalls eine
grosse Rolle. So kann der übermässige Gebrauch von Schaumkörpern und Seifen zu
einem kontinuierlichen Abbau der schützenden Lipidschicht führen, so dass die Haut
alkalisch wird und austrocknet. Es kommt
dann zu oberflächlichen Hornschichteinrissen
(Eczéma craquelé) und zum Juckreiz.
Die trockene Luft während der Heizungsperiode in stark geheizten Räumen beeinflusst
Abbildung 4
Der Jungbrunnen. Gemälde von Lucas
Cranach dem Älteren, welches er im Alter
von 72 Jahren erstellte (1546).
1275
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die Xerose ebenfalls; während den Wintermonaten kommt es jeweils zu einer weiteren
Austrocknung der Haut.
Ein Grossteil der Menschen mit Xerose weist
eine atopische Diathese auf. Unter diesem Begriff werden Patienten zusammengefasst, welche unter Rhinoconjunctivitis pollinosa und/
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oder allergischem Bronchialasthma und/oder
atopischem Ekzem leiden. Bei diesem Hauttyp
ist nicht nur die Talgbildung reduziert, sondern
auch die Bildung barriereaktiver epidermaler
Hornschichtlipide, insbesondere der Hornschichtceramide [25].
Therapeutische Ansätze
Der Molekularbiologe Jouni Uitto hielt in einer
molekularbiologischen Abhandlung über das
Altern fest: «Wrinkling of the skin are the telltale signs of youth spent on the beach, middle
years on the golf course, or just a visible
reminder of the inescapable aging process»
(Abb. 4) [15]. Die wichtigste Massnahme, die
Hautalterung wenigstens zu verzögern, liegt
in der Prophylaxe.
Lokale Massnahmen / operative Verfahren
Da die Hautalterung bis zu 80% durch ultraviolettes Licht hervorgerufen wird [8], eignen
sich zur Prophylaxe von Hautfalten in erster
Linie Sonnenschutzpäparate, welche idealerweise täglich an nicht mit Textilien abgedeckten Arealen (Gesichtshaut, Handrücken) verwendet werden sollten. Dabei sollten aufgrund
des breiteren Schutzspektrums im UVA- und
UVB-Bereich bei minimalem Allergierisiko
physikalische Lichtfilter (mikrosomales Titandioxid, Zinkoxid, Eisenoxid, Betonit, Magnesiumoxid, Kalziumkarbonat, Kaolin, Melanin)
den chemischen Präparaten vorgezogen oder
aber Kombinationspräparate verwendet werden.
Die Verwendung von Feuchthaltefaktoren gilt
als wesentliches Prinzip der Behandlung sowie
der vorbeugenden Pflege. Fettende Externa
halten die Haut feucht, ergänzen die natürliche
Barriere der Haut und schützen damit vor Ausdunstung. Ideale Feuchthaltesubstanzen sind
saure Mukopolysaccharide (Hyaluronate),
Kollagene und Elastin, die in der Lage sind,
Wasser zurückzuhalten. Hautpflegeöle (Isopropylmyristat, Ölsäureoleylester, pflanzliche
Öle) eignen sich, da sie die Verdunstung des
Wassers verhindern. Harnstoff ist der heute am
meisten verwendete Feuchthaltefaktor. Zum
Baden sollten im Alter medizinische Ölbäder
verwendet werden. Mineralische Öle sind
den pflanzlichen als Filmbildner auf der Haut
überlegen. Die senile Xerose der Haut muss
mit rückfettenden Massnahmen, vorwiegend
Wasser-in-Öl-Emulsionen, angegangen wer1276
den. Lipide bilden hier die äussere Phase, wodurch sich diese Emulsionen auf der Haut wie
wasserfreie Salben verhalten. Sie sind dann anzuwenden, wenn ein Langzeiteffekt bei langsamer Hydratisierung erwünscht ist, wie dies
bei der Behandlung der Hautxerose der Fall ist.
Neuere Therapieansätze beinhalten die Anwendung von Vorstufen der Lipidsynthese, um
einen dauerhafteren Effekt zu erzielen. Da die
Lipidzusammensetzung des Stratum corneum
offenbar nur bei Frauen im Alter Unterschiede
zeigt, würde potentiell nur diese Geschlechtsgruppe von dieser Therapie profitieren können
[24].
Wichtig ist die Einschränkung des übermässigen Waschvorgangs unter Verwendung stark
schäumender Seifen, die langfristig zur Xerose
der Haut führen können.
Aufgrund der Hypothese, dass der Alterungsvorgang durch Radikale gefördert wird, werden verschiedene Antioxidantien eingesetzt.
Antioxidantien wie L-Ascorbinsäure (Vitamin
C), α-Tocopherol (Vitamin E) und Melatonin
wirken nach lokaler Anwendung photoprotektiv [26]. Eine Tiefenwirkung ist nicht
zu erwarten. So wird die Penetration von LAscorbinsäure (Vitamin C) bereits in der lipidreichen Hornschicht (Stratum corneum) verunmöglicht [13]. Bei minimal photogeschädigter Gesichtshaut kann eine topische Therapie mit Retinoiden [9] oder eine chemische
Schälbehandlung (Peeling) angewandt werden. Alpha-Hydroxysäuren oder Fruchtsäuren
(Glykolsäure 50–70%), Azelainsäuren, Jessner-Lösung (85% Milchsäure) und VitaminA-Säure (0,1% Retinsäure) eignen sich für
Behandlungstiefen bis ins Stratum granulosum und oberflächlicher papillärer Dermis (0,06 mm), während 35% Trichloressigsäure eine Behandlungstiefe bis zur oberen
retikulären Dermis ermöglicht (0,45 mm)
und Phenol-Peelings (Baker-Gordon-Lösung)
schliesslich die mittlere retikuläre Dermis erreichen (0,6 mm). Bei stärkerer Faltenbildung
sollten Verfahren wie Botulinumtoxin-Injektionen in den Venter frontalis (Stirnfalten), M.
corrugator supercilii (Zornfalte), M. procerus
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(Nasenfalte), M. orbicularis oculi, Pars orbitalis (Krähenfüsse), Kollagen, Polymilchsäureund Hyaluronsäureinjektionen, Dermabrasio
oder Laser-Resurfacing mit dem CO2-Laser
oder dem Erbium:Yag-Laser zur Anwendung
kommen [27]. Nicht selten kommt es nach
einem tieferen Peeling oder nach einer Lasertherapie allerdings zu einem länger persistierenden Erythem [28]. Schliesslich können verschiedene Face-lifting-Verfahren bei plastischen Chirurgen vorgenommen werden [29].
Systemische Massnahmen
Die protektive Wirkung auf die Hautalterung
durch systemische Verabreichung von Ascorbinsäure und einem Fischknorpelextrakt (genaue Zusammensetzung wird von der Firma
nicht bekanntgegeben) ist umstritten, obschon
in einer Studie offenbar Verbesserungen erzielt
worden waren [30]. α-Tocopherol (Vitamin E)
hat nach oraler Einnahme keine photoprotektive Wirkung [31].
Die Hormon-Ersatztherapie im Klimakterium
verbessert sonnengeschädigte Haut. In einer
Studie waren die mit dem Alter zunehmende
Brüchigkeit (1,1% pro Jahr), Viskosität (1,3%
pro Jahr) sowie Verminderung der Elastizität
(1,5% pro Jahr) durch die hormonelle Ersatztherapie rückgängig [32].
In den letzten Jahren ist der Ersatz mit Wachstumshormonen als potentielle Verlangsamung
des Alterungsprozesses diskutiert worden.
Hintergrund einer Behandlung mit Wachstumshormonen ist die Hypothese, dass der
Rückgang der somatotropen Achse zur
Somatopause führt und dass der Ersatz der entsprechenden Hormone eine Verjüngung zur
Folge hat. In einer ersten kontrollierten Studie
mit einer 3mal intrakutan applizierten Menge
von 13 µg/kg KG HGH (human growth hormone) über 6 Monate stieg bei einer Altersgruppe von 61–81 Jahren die mittlere Körpermasse um 8,8% an, während die lumbale
densitometrische Dichte der Wirbelsäule um
1,6% anstieg [33]. Diese Veränderungen entsprächen in etwa einer um 10–20 Jahre jüngeren Altersgruppe. Die Behandlung ist aber
auch mit Nebenwirkungen verbunden. Dazu
gehören die Entwicklung eines Karpaltunnelsyndroms, Gynäkomastie und Hyperglykämie
[34]. In einer weiteren Studie zeigte sich, dass
die Probanden trotz der Behandlung keine Verbesserung der funktionellen Möglichkeiten
zeigten [35]. Es zeigte sich auch, dass die TZell-Veränderungen im Gegensatz zu jüngeren
GH-defizienten Patienten nach der Substitution keine Verbesserungen zeigten [35].
Abschliessend muss gesagt werden, dass die
Behandlung älterer Menschen mit HGH kostenintensiv und in der bisher vorgeschlagenen
Dosierung mit Nebenwirkungen verbunden
ist.
Eine Chemoprävention bietet sich bei Patienten mit multiplen prämalignen Läsionen an,
welche beispielsweise unter Immunsuppression stehen. Dabei bieten sich β-Carotin und
Isotretinoin (2 mg/kg KG/d) an. Allerdings ist
diese Therapie mit nicht geringen Nebenwirkungen (Hyperostose) verbunden und muss in
Einzelfällen sorgfältig erwogen werden [37].
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