Medizin der Zukunft - research - Das Bayer
Werbung
Medizin Titelthema Krebs … erfordert individuelle Behandlungsstrategien. Denn jeder Tumor ist anders. Deshalb wird jede Tumorprobe wie hier von Bayer-Forscherin Kirsten Steiner-Hahn spezifisch analysiert. Erst nach der exakten Charakterisierung des Krebsgewebes können Mediziner die passenden Wirkstoffe und die beste zielgerichtete Therapie für den Patienten identifizieren. Denn eine gute Diagnose ist Voraussetzung für eine effektive Therapie bei Krebs ... krebs und Herz-Kreislauf-Erkrankungen gezielt behandeln Fotos: Peter Ginter/Bayer AG (12), Raymond Ng/Bayer AG (1), Gschmeissner/SPL/Agentur Focus (1), Pasieka/SPL/Agentur Focus (1), privat (1) Medizin der Zukunft Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Krebs zählen weltweit zu den häufigsten Todesursachen. Bayer-Wissenschaftler arbeiten auf beiden Gebieten an neuen, zielgerichteten Therapien, um die Patienten in Zukunft noch effek­ tiver behandeln zu können. Bei nierenkranken Herzpatienten beispielsweise untersuchen sie die Wechselwirkungen zwischen Herz und Nieren, um neue Wirkstoffe zu entwickeln, die beide Organe gleichzeitig schützen. Und auch Tumortherapien können dank der Personalisierten Medizin immer individu­ eller auf den jeweiligen Patienten zugeschnitten werden: Forscher von Bayer HealthCare wollen gemeinsam mit Kooperationspartnern zu jeder neuen, zielgerichteten Therapie einen spezifischen diagnostischen Test entwickeln. So soll in Zukunft jeder Patient die Behandlung erhalten, die am besten zu seinem Krankheitsbild passt. Bayer research 25 23 Medizin Titelthema 24 Bayer research 25 … und Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems Gerade auf diesem Feld müssen Mediziner bei der Diagnose und Therapieauswahl immer auch die Wechselwirkungen zwischen den unterschiedlichen Organen im Blick haben. So darf etwa die Therapie bei Herzpatienten keine negativen Auswirkungen für die Nieren haben. Deshalb analysieren Biologielaboranten wie Lara Göbel und Svenja Schwafertz (v. li.) regelmäßig Urinproben der Patienten auf kritische Veränderungen. 26 Bayer research 25 Tiefe Einblicke: Von außen sehen die Gewebeproben aus Krebsgeschwüren oft identisch aus, doch unter dem Mikroskop und bei den molekularen Diagnostik-Tests zeigen sich dann die Unterschiede. Dafür werden die Tumorproben in Paraffin eingebettet und haltbar gemacht. Titelthema Medizin Personalisierte Medizin: Neue Diagnose-Tools für zielgerichtetere Tumortherapien Besser leben mit Krebs Forscher bei Bayer HealthCare entwickeln Krebstherapien, die speziell solche Zielmoleküle ins Visier nehmen, die für die Bösartigkeit von Tumorzellen verantwortlich sind. Parallel dazu entwickeln die Wissenschaftler in Zusammenarbeit mit Kooperationspartnern spezifische diagnostische Tests, die diese Zielmoleküle im Tumor eines Patienten identifizieren können. Sie wollen die Entwicklung solch zielgerichteter Therapien mit begleitenden Diagnose-Tools vorantreiben. Damit soll in Zukunft jeder Krebspatient die Behandlung erhalten, die am besten zu seiner Tumorerkrankung passt. Krebs hat einen Namen – aber die Krankheit zeigt sich in Hunderten Ausprägungen: Jeder Krebs ist anders und braucht deshalb eine möglichst exakte Diagnose als Basis für eine individuelle ­Therapie. Krebs kann aus verschiedenen Zellarten in unterschied­ lichen Organen entstehen – und damit zu einer Vielzahl bösartiger Geschwüre führen. „Wir müssen uns für jeden Tumor deshalb eine individuelle Behandlungsstrategie überlegen, indem wir die am besten passende Therapiemethode auswählen“, sagt Dr. Karl Ziegelbauer, Leiter des Forschungsbereichs Onkologie bei Bayer HealthCare. Mediziner suchen für jeden Krebspatienten nach einer individuelleren Behandlungsstrategie Damit Mediziner zur jeweils richtigen Behandlung oder zur richtigen Wirkstoff-Kombination greifen, ist es besonders wichtig, dass die molekularen Eigenschaften des Tumors identifiziert sind. Deshalb gewinnt die individualisierte Krebsdiagnostik immer mehr an Bedeutung. In den vergangenen Jahrzehnten wurden auf diesem Gebiet enorme Fortschritte erzielt, und die Richtung ist klar: „Wir wollen Krebserkrankungen in Zukunft ähnlich in den Griff bekommen, wie es uns mit anderen chronischen Erkrankungen wie Diabetes heute schon gelungen ist“, erklärt Dr. Joachim Reischl, Leiter Global Biomarker Strategy & Development bei Bayer HealthCare. Auch wenn dieses Vorhaben bei manchen Tumorarten noch in weiter Ferne scheint, sind die Hoffnungen durchaus berechtigt. Denn je mehr Bayer-Forscher wie Reischl und Ziegelbauer über die speziellen Eigenschaften eines Tumors wissen, desto zielgerichteter können sie auch Medikamente dagegen entwickeln und einsetzen. „Die Diagnostik wird in Zukunft mit neuen Therapien regelrecht verheiratet“, prognostiziert Reischl. Ab 2018 soll jedes neue Krebsmedikament von Bayer einen Partner und Begleiter mit auf den Weg bekommen: „Companion Diagnostics“ heißt das Schlagwort, das bereits seit einigen Jahren in Häufige und tödliche Tumore Nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation WHO sterben jedes Jahr etwa 7,6 Millionen Menschen an Krebs. Die Krebsarten, die zu den meisten Todesfällen jedes Jahr führen, sind Lungen-, Magen-, Leber-, Darm- und Brustkrebs. Doch die Häufigkeiten unterscheiden sich zwischen Männern und Frauen. Männer Speiseröhre 276.100 Leber 478.300 Prostata 258.400 Zahl der Krebstoten weltweit (Schätzung aus dem Jahr 2008) Frauen Lunge und Bronchien 951.000 Brust 458.400 Lunge und Bronchien 427.400 Magen 464.400 Magen 273.600 Darm 320.600 Leber 217.600 Darm 288.100 Gebärmutterhals 275.100 Quelle: American Cancer Society, Global Cancer Facts & Figures, GLOBOCAN 2008 Bayer research 25 27 haben, sind in klinischen Studien scheinbar wirkungslos – wenn im Vorfeld nicht die richtigen Patienten ausgewählt wurden. „Doch dann lohnt oft ein zweiter Blick“, sagt Reischl – und schildert ein Beispiel aus der jüngsten Forschung bei Bayer HealthCare: Im Verlauf einer Studie mit 58 Leberkrebspatienten war bei nur vier Studienteilnehmern ein positiver Effekt auf eine neue Kombinationstherapie zu sehen. Drei von ihnen lebten auch noch mehr als 18 Monate nach Therapiebeginn. Ein großer Erfolg, wenn auch für wenige Patienten. Denn in der Regel sterben Menschen mit Leberkrebs bereits im ersten Jahr nach der Diagnose. Arbeiten im Netzwerk: Um optimale Krebstherapien für Menschen rund um den Erdball entwickeln zu können, schließen Dr. Karl Ziegelbauer (Foto oben links, 2. v. li.) und Prof. Kishore Bhakoo vom Singapore Bioimaging Consortium (Foto oben links, re.) direkt vor Ort Kooperationen. Doch egal, aus welcher Region die Tumorproben (Foto oben rechts) stammen, Dr. Joachim ­Reischl sucht mit seinem Team derweil bereits nach den passenden DiagnostikPartnern: In Dr. Frank Diehl, Wissenschaftlicher Leiter, und Philipp Angenendt, Technischer Leiter (Foto unten, v. li.), vom Start-up-Unternehmen Sysmex Inostics hat er bereits verlässliche Kooperationspartner gefunden. der Krebsmedizin die Runde macht. Gemeint ist damit ein Test, der bereits im Vorfeld der Behandlung hilft, herauszufinden, ob ein bestimmtes Medikament bei einem Patienten wirken kann oder nicht. „So verlieren wir keine Zeit bei der Therapie – und können unnötige Nebenwirkungen vermeiden“, so Reischl. Die begleitende Diagnostik ist nicht auf die Krebstherapie beschränkt, sondern wird beispielsweise auch bei der Therapieauswahl für AIDS-Patienten eingesetzt. Mit „Companion Diagnostics“ könnten neue Medikamente in Zukunft viel zielgerichteter genau den Patienten zugutekommen, die davon am meisten profitieren. Denn: „Unsere Medikamente sind heute oft so spezifisch auf bestimmte Tumormutationen zugeschnitten, dass es immer wichtiger wird, genau die Patienten auszuwählen, die einen Tumor mit genau dieser Mutation haben“, erklärt Reischl. Die Folge: Substanzen, die in präklinischen Untersuchungen beachtliche Effekte gezeigt 28 Bayer research 25 Neue, zielgerichtete Therapien wirken oft nur bei wenigen Patienten – bei diesen aber sehr effektiv „Trotzdem hätten wir unsere Studie eigentlich wegen der – im Vergleich zu den gängigen Standardtherapien – geringen Erfolgsrate beenden müssen“, erklärt Reischl. Kollegen aus der Abteilung Global Biomarker und Clinical Development nahmen allerdings die spezifischen genetischen Veränderungen bei den Patienten, die von der Therapie profitiert hatten, noch einmal genau unter die Lupe – und fanden bei drei von ihnen tatsächlich eine Gemeinsamkeit, die sonst kaum ein Patient teilte: Sie alle hatten eine Mutation in einem bestimmten Gen, das für Wachstum und Überleben von Zellen wichtig ist. „Es ist bekannt, dass das Gen mit dem Namen ‚Ras’ in vielen Tumorarten mutiert und damit dauerhaft aktiv ist“, erklärt Reischl. Und das macht es zu einem oft genutzten Angriffsziel für die Krebsforscher. Das neue BayerTestmolekül mit dem Namen Refametinib, kombiniert mit Sorafenib, schien in dieser Untergruppe von Leberkrebspatienten sehr effektiv zu wirken. „Nun ist es wichtig, diese Erkenntnisse bei Leberkrebspatienten zu bestätigen, bei denen vor der Therapie eine Ras-Mutation diagnostiziert werden konnte“, so Reischl. Um genau diese Patienten künftig zu finden, hat Bayer HealthCare viele Partner ins Boot geholt: Das Start-up-Unternehmen Sysmex Inostics mit Sitz in Deutschland und den USA beispielsweise hat eine Technologie entwickelt, die Patienten mit Titelthema Medizin Ras-Mutationen genau identifizieren kann – und das einzig mithilfe einer Blutprobe. „Unser Verfahren ist hoch innovativ und sehr sensitiv“, erklärt Dr. Frank Diehl, Wissenschaftlicher Leiter von Sysmex Inostics. Das Unternehmen macht sich eine Erkenntnis zunutze, die für die Zukunft der Medizin an Bedeutung gewinnen wird: Im Blut tummeln sich nicht nur Blutkörperchen, Eiweißmoleküle oder Immunzellen, sondern auch Zellreste und DNA-Fragmente, die der Tumor in den Blutstrom verliert. Sysmex Inostics hat eine Technologie entwickelt, mit der sich diese Erbgutschnipsel auf bestimmte Mutationen untersuchen lassen. „Einfach durch eine Blutentnahme können wir erkennen, ob es bei einem Patienten eine erhöhte Wahrscheinlichkeit gibt, dass er von der neuen Bayer-Wirkstoffkombination aus Refametinib und Sorafenib profitiert“, erklärt Diehl. Und in Zukunft könnten die Tests laut Reischl auch darüber hinausgehen: „Blutbasierte Tests könnten uns die Möglichkeit geben, den Verlauf einer Krebserkrankung und den Therapieeffekt besser zu überprüfen.“ Aber „Companion Diagnostics“ sind nicht auf Bluttests beschränkt, auch herkömmliche Methoden lassen sich einsetzen, um nach spezifischen Merkmalen im Gewebe der Patienten zu suchen. Bayer HealthCare kooperiert dazu mit erfahrenen DiagnostikUnternehmen wie Qiagen und Ventana. Das richtige Netzwerk ist also entscheidend, um im Kampf gegen Krebs erfolgreich zu sein. Tumorforschung im Netzwerk und vor Ort: Kooperationsmodell „Biopolis“ in Singapur „Als globales Unternehmen widmen wir uns auch Therapien für die verschiedenen Patientengruppen auf unserem Erdball – und das am besten jeweils direkt vor Ort“, erklärt Prof. Dr. Eckhard Ottow, Leiter Global External Innovation & Alliances. Er und sein Team koordinieren die strategischen Partnerschaften von Bayer HealthCare weltweit. „Diese Allianzen ermöglichen uns Zugang zu Diagnostik-Partner für jedes neue Krebsmedikament Bayer-Forscher entwickeln heute zusammen mit Kooperationspartnern zu jedem neuen Krebsmedikament einen begleitenden diagnostischen Test. Das Beispiel zeigt, wie mithilfe einer Blutprobe aus einer Gruppe von Leberkrebspatienten diejenigen Personen identifiziert werden können, die mit hoher Wahrscheinlichkeit von dem neuen Wirkstoff Refametinib in einer Kombinationstherapie mit Sorafenib profitieren werden: Sie tragen eine Veränderung in ihrer Tumor-DNA ­– eine Mutation im Ras-Molekül ­–, die das Molekül dauerhaft aktiviert und die Tumorzellen zu ständigen Teilungen anregt. Refametinib stoppt die Zellteilungen, indem es das MEK-Molekül und damit die Signalweiterleitungskette hemmt. Spezifischer diagnostischer Test („Companion Diagnostics“) Blut mit allen Bestandteilen (Blutkörperchen, Eiweißmoleküle, Tumor-DNA ...) Reinigung Patient mit Diagnose Leberkrebs Wachstumsfaktor Rezeptor Tumorzelle Tumor-DNA Zellkern Blutprobe Leber Zielgerichtete Therapie: Refametinib (in Kombination mit Sorafenib) Analyse der Tumor-DNA auf Ras-Mutation Ras mutiertes Ras-Molekül ist dauerhaft aktiviert Zellkern Tumor MEK-Molekül MEK Wirkstoff Refametinib verhindert ständige Zellteilungen Patienten ohne Ras-Mutation Patient mit Ras-Mutation Zellteilung Bayer research 25 29 Medizin Titelthema Wissen über lokal dominante Krebsarten. Dadurch können wir von den vorhandenen Erfahrungen profitieren und so den Übergang der Forschung aus dem Labor in die Klinik beschleunigen“, erklärt Dr. Hwee Ching Ang, verantwortlich für die Kollaborationen von Bayer HealthCare mit Forschungsinstituten und Kliniken in Singapur. In dem kleinen südostasiatischen Inselstaat stirbt fast jeder Dritte an Krebs. Und diese Kooperation ist nur ein Beispiel von vielen aus dem globalen Forschungsnetzwerk von Bayer. „Singapur hat sich in den vergangenen Jahren zu einem Hotspot für die Lebenswissenschaften in Asien entwickelt“, begründet Ottow das Engagement von Bayer. Die Regierung des Landes setzt seit einigen Jahren gezielt auf Investitionen in die biomedizinische Forschung – und bringt so erfolgreich Eliteforscher aus der ganzen Welt im R&D-Zentrum „Biopolis“ zusammen. Bayer HealthCare profitiert seit mittlerweile fünf Jahren von dem innovativen Umfeld und hat die Kooperationen zu einem Netzwerk für translationale Onkologie ausgebaut, das vor allem an Therapien für Patienten in Asien arbeiten soll. Partner sind unter anderem das Krebsforschungsinstitut an der Nationalen Universität von Singapur (NUS), das Universitätsklinikum, das nationale Krebszentrum und das Singapore Bioimaging Consortium. „Die Bayer-Forscher haben oft neue Ideen für Wirkstoffe, und wir Kontakt zu genau den Patienten, die davon profitieren könnten“, erklärt Mediziner Dr. Boon Cher Goh vom NUS Krebsforschungsinstitut die Winwin-Situation. Derzeit leitet der Onkologe eine klinische Studie mit Patienten, die an Magenkrebs leiden. Der neue Wirkstoff setzt direkt an der Wurzel der Erkrankung an – und kann direkt in die Fehlsteuerung der Tumorzellen eingreifen. „Oft kombinieren wir unsere neuen Medikamente noch mit anderen Molekülen oder sogar einer Chemotherapie“, so Ziegelbauer. „Bisweilen müssen die Ärzte die Therapien auch dem individuellen Krankheitsverlauf immer wieder anpassen. Denn Tumorzellen kämpfen um ihr Überleben – und können Resistenzen entwickeln.“ Trotz aller Forschungsanstrengungen wird sich Krebs wohl niemals ganz besiegen lassen. Aber durch die Forschung an innovativen Kombinationen aus individueller Diagnostik und personalisierten Wirkstoffen können Bayer-Forscher hoffentlich dabei helfen, der Erkrankung etwas von ihrem Schrecken zu nehmen. Interaktives Onkologie-Tool „Dem Krebs auf der Spur“ http://bayer.de/re2502 www.research.bayer.de/krebsdiagnostik Weitere Infos zum Thema „Wirksame Anwendungen bei Patienten“ Boon Cher Goh Dr. Boon Cher Goh ist Leiter und Senior Consultant im Bereich Hämatologie/ Onkologie am National University Cancer Institute von Singapur. „research“ sprach mit ihm über die Kooperationsprojekte mit Krebsforschern von Bayer. Wie profitieren die Patienten von den klinischen Studien, die Sie am National University Hospital in Singapur durchführen? Wir können unseren Patienten dadurch zusätzliche Behandlungsmöglichkeiten anbieten – wenn auch immer verbunden mit der Entnahme von Blut- und Gewebeproben. Denn Studien haben eben auch immer experimentellen Charakter. Einige Studienteilnehmer haben bereits profitiert. Aber natürlich können wir nie allen Patienten helfen. Wie profitieren die Ärzte von diesen Studien? Wir sind natürlich sehr stolz darauf, wenn wir mithilfe neuester Technologien zu Fortschritten in der klinischen Forschung beitragen können. Wir sind so an der klinischen Entwicklung hochinteressanter Arzneimittel beteiligt. Denn es ist immer eine wissenschaftliche Herausforderung, Patienten mit Krebserkrankungen zu helfen, die auf bisherige Standardtherapien nicht ansprechen. Das spornt uns an, nach immer besseren Behandlungsmöglichkeiten zu suchen. 30 Bayer research 25 Und was ist mit den Forschern? Alle Forscher im Labor wollen neue Entdeckungen machen, die das Leben der Patienten verbessern können. Sie wissen, dass sie eng mit Ärzten zusammenarbeiten müssen. Nur so kommen wir zu den entscheidenden klinischen Fragen, die es zu beantworten gilt. Warum suchen Sie nach Partnern wie Bayer? Was können Sie ­voneinander lernen? Bayer verfügt über weitreichende Erfahrungen in der Arzneimittelentwicklung. So entstehen vielfältige Strategien und Produkte, die wir dann in klinischen Studien untersuchen können. Die Zusammenarbeit zwischen den Arzneimittelforschern von Bayer und unseren akademisch orientierten Forschern kann erheblich dazu beitragen, große Entdeckungen zu machen. Die Bayer-Forscher setzen eine Fülle verschiedenster Technologien dafür ein, um anhand von Daten und Tumormerkmalen Patienten für klinische Versuche auszuwählen. Das ist ein sehr vorausschauender Ansatz. Krebsforscher mit Vision: Bayer-Wissenschaftler wie Dr. Joachim Reischl und Laborleiterin Dr. Claudia Schneider haben bei ihrer täglichen Arbeit viele Tumorarten und ­Gewebeschnitte im Blick. Ihr Ziel ist klar: Sie wollen mit ihrer Forschung Krebs auf Dauer ähnlich in den Griff bekommen, wie es bei anderen chronischen Erkrankungen wie ­Diabetes heute schon gelungen ist. Bayer research 25 31 Medizin Titelthema 32 Bayer research 25 Winzige Probe: Aus einem kleinen Geschwür kann sich ein bösartiger Tumor entwickeln. Welche Eigenschaften das Krebsgewebe jeweils hat und welche Therapien sich deshalb am besten für den einzelnen Patienten eignen würden, ermitteln Bayer-Wissenschaftler wie Tran Nam Nguyen, Diplomand bei Bayer-HealthCare, in zahlreichen zellbiologischen Untersuchungen. Fleißige Filter: Jede Niere besteht aus etwa 1.000.000 Nierenkörperchen. In deren Innern liegen die hier abge­ bildeten Blutgefäßknäuel – auch Glomeruli genannt. Sie filtern Abfallstoffe aus dem Blut. Nach der Resorption von weiteren Stoffen an anderen Stellen in der Niere wird die Flüssigkeit als Urin in die Blase abtransportiert. Bayer research 25 33 34 Bayer research 25 Lebenswichtige Organe: Schwache Nieren schädigen das Herz. Arbeiten sie nicht mehr ordnungsgemäß, leidet aber bald auch der gesamte Körper – eine gefährliche Abwärtsspirale setzt sich in Gang. Deshalb entwickeln ­Wissenschaftler von Bayer HealthCare derzeit neue Wirkstoffe, die Herz und Nieren gleichzeitig schützen. Titelthema Medizin Neue Therapien für Patienten mit Herz- und Nieren-erkrankung Schutz im Doppelpack Ein schwaches Herz schädigt die Nieren – und schwache Nieren schädigen das Herz. Erfolgreiche Therapien müssen daher mehrere Strategien berücksichtigen. Forscher von Bayer HealthCare entwickeln derzeit neue Wirkstoffe, die beide Organe gleichzeitig schützen. Sie sind unzertrennlich: Herz und Nieren. Erkrankt das eine Organ, ist auch das andere betroffen. „Nierenpatienten haben sogar dann schon ein erhöhtes Risiko, eine Herz-Kreislauf-Erkrankung zu entwickeln, wenn sie noch gar nichts von ihrer Nierenschädigung wissen“, erklärt Prof. Dr. Frank Eitner, Leiter des Forschungsbereichs Nierenerkrankungen bei Bayer HealthCare in Wuppertal. Die bohnenförmigen Organe sind die Klärwerke des menschlichen Körpers: Nieren filtern Giftstoffe aus dem Blut, regeln Wasserund Elektrolythaushalt und justieren den Blutdruck. Arbeiten sie nicht mehr ordnungsgemäß, leidet bald der gesamte Körper – eine gefährliche Abwärtsspirale setzt sich in Gang. In der Lunge sammelt sich beispielsweise Wasser. Dadurch ist der Gasaustausch behindert – immer weniger Sauerstoff gelangt ins Blut. Das bringt das Herz auf Hochtouren – „und das hinterlässt auf Dauer Spuren“, sagt Eitner. Die Leistung der Lebenspumpe sinkt. Die häufigsten Ursachen für Nierenversagen Nieren filtern Giftstoffe aus dem Blut, regeln Wasser- und Elektrolythaushalt und justieren den Blutdruck. Arbeiten sie nicht ordnungsgemäß, hinterlässt das Spuren im gesamten Körper. Die Grafik zeigt die Hauptursachen für chronisches Nierenversagen. Nierenentzündungen 7,6 % Herz und Nieren sind ein unzertrennliches Paar: Erkrankt das eine Organe, leidet auch das andere Das wiederum wirkt sich auf die Nieren aus: Sie werden schlechter durchblutet und weiter in ihrer Funktion geschwächt. Nierenerkrankungen beginnen gewöhnlich ohne spezifische Symptome oder Schmerzen. Ärzte testen die Nierenfunktionen deshalb, indem sie Urin und Blut auf bestimmte Inhaltsstoffe analysieren. Ausgehend von diesen Diagnosewerten können sie die Patienten dann in Gruppen mit leicht, moderat oder schwer beeinträchtigter Nierenfunktion einteilen. Häufige Ursachen für die Entwicklung einer chronischen Nierenerkrankung sind Diabetes, hoher Blutdruck und Entzündungserkrankungen. Die am weitesten fortgeschrittene Stufe einer chronischen Nierenerkran- 2,3 % zystische Erkrankungen 2,0 % urologische Erkrankungen sonstige Erkrankungen hoher Blutdruck 26,8 % 17,5 % 43,8 % Diabetes Quelle: NIDDK Bayer research 25 35 Analysen: Während Biologielaborantin Eve-Maria Dietlmeier (Foto links) an einer speziellen Analyse­ einheit die Eiweißmoleküle in Urinproben von Patienten untersucht, überlegen Prof. Dr. Stefan Schäfer und Prof. Dr. Frank Eitner (Foto oben, v. li.) gemeinsam, wie sie Patienten mit Herz- und Nierenerkrankungen in Zukunft neue Therapie­ optionen ermöglichen können, die auf die Be­dürf­ nisse beider Organe abgestimmt sind. kung erfordert eine Dialyse oder Nierentransplantation. DialysePatienten können nur überleben, weil Flüssigkeiten und Gifte während der Blutwäsche entfernt werden. Doch der Preis, den diese Patienten zahlen, ist hoch: Ihre allgemeine Lebenserwartung sinkt deutlich. Hauptursache für die erhöhte Sterblichkeit der Dialyse-Patienten ist der dramatische Anstieg an kardiovasku­ lären Erkrankungen. Aber auch Patienten mit einer chronischen Herzschwäche leiden häufig an einem langsamen, aber stetig voranschreitenden Nierenfunktionsverlust. Medizinische Gratwanderung in der Therapie erfordert Know-how aus zwei Fachdisziplinen Bayer-Forscher suchen nach neuen Behandlungsoptionen für Herz-Kreislauf-Erkrankungen – mit Fokus auf Patienten mit Nierenerkrankungen. Dazu arbeitet Eitner eng mit Prof. Dr. Stefan Schäfer von der Abteilung Experimentelle Medizin für kardiovaskuläre Erkrankungen und Hämatologie bei Bayer HealthCare in Wuppertal zusammen. „Wir sind heute mit einer sehr schwierig zu behandelnden Gruppe konfrontiert, Patienten mit gleichzeitiger Herz- und Niereninsuffizienz.“ Dafür müssen die Forscher die Funktionen beider Organe genau verstehen. Und diese Kompetenz für das unzertrennliche Paar verkörpern die beiden Bayer-Wissenschaftler und Medizinexperten, die aus ihrer Zeit als Klinikärzte die Schwierigkeiten von Nieren- und Herzpatienten aus der Praxis kennen: Eitner hat sich auf Innere Medizin und Nierenheilkunde spezialisiert, Schäfer ist Internist und Kardiologe. Die medizinische Behandlung wird zur Gratwanderung, insbesondere, wenn beide Organe, Herz und Nieren, geschwächt sind: „Manche Standardtherapien für Herzpatienten haben bei Nierenerkrankten schwere Nebenwirkungen“, so Eitner. Beispielsweise sogenannte Mineralokortikoid-Rezeptor-Antago- 36 Bayer research 25 nisten – kurz MR-Antagonisten – zur Behandlung einer chronischen Herzinsuffizienz. Sie erhöhen die Natrium- und damit auch die Wasserausscheidung des Körpers. Der Wasseranteil im Blut nimmt ab, ebenso die Blutmenge. Dadurch sinkt der Blutdruck – und das entlastet das Herz. Gleichzeitig steigt aber vor allem bei Patienten mit einer chronischen Nierenerkrankung das Risiko, dass sich in ihrem Blut Kalium anreichert. Die Folge: Ein Überschuss des sensiblen Elektrolyts kann zu gefährlichen Herzrhythmusstörungen führen. „Eine Hyperkaliämie kann innerhalb weniger Stunden lebensbedrohlich werden“, erklärt Eitner. Ärzte müssen deshalb genau abwägen und Patienten, die mit dieser Medikamentenklasse behandelt werden, engmaschig kontrollieren. Herzpatienten mit Nierenerkrankung sind dann oft von vornherein ausgeschlossen. „Weniger als die Hälfte der Herzpatienten, die das Medikament eigentlich bräuchten, bekommen es auch“, beschreibt Eitner das Dilemma. Ein neuer Kandidat aus der Bayer-Forschung für Patienten mit Herz- und Nierenerkrankungen ist ein neuer MR-Antagonist: Die Bayer-Wissenschaftler optimierten den Wirkstoff so, dass er wirksam vor chronischen Herz- oder Nierenschäden schützt – und dabei das Risiko von Störungen im Elektrolyt­haus­­ halt möglichst minimiert. Eine erste klinische Studie bei Patienten mit Herz­insuffizienz und chronischer Nierenerkrankung hat gezeigt, dass dieser neue MR-Antagonist das Kaliumlevel im Blut innerhalb des therapeutischen Bereichs in einem viel geringeren Ausmaß beeinflusst (s. a. „Für ein geschmeidiges Herz“, research 24). Weltweite klinische Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit des neuen MR-Antagonisten haben gerade begonnen. Ein weiteres Beispiel aus der Bayer-Wirkstoffforschung ist die Behandlung der renalen Anämie, unter der häufig Patienten mit einer fortgeschrittenen chronischen Nierenerkrankung leiden. „Die derzeitige Therapie kann dem Herzen schaden“, erklärt Schäfer. Titelthema Medizin Denn die Niere misst und regelt den Sauerstoffgehalt im Blut. Enthält das Blut zu wenig Sauerstoff, gibt die Niere das Hormon Erythropoetin – kurz EPO – ab. Dieses Hormon aktiviert im Knochenmark die Produktion roter Blutkörperchen, der Sauerstoffträger im Blut. Chronisch nierenkranke Patienten produzieren geringere Mengen EPO und leiden daher oft unter Blutarmut. Viele Herzpatienten bekommen notwendige Medikamente wegen der Nebenwirkungen nicht Die Folge: Sie sind blass, schlapp und haben Schwierigkeiten beim Atmen. Seit gut 20 Jahren wird dieses Leiden mit synthetisch hergestelltem EPO behandelt. Das kann allerdings den Blutdruck in die Höhe treiben: „Eine gefährliche Nebenwirkung für Nierenpatienten mit Herz-Kreislauf-Problemen“, erklärt Schäfer. Die BayerForscher wollen der Blutarmut deshalb nun anders vorbeugen: mit Höhentraining in Tablettenform. „Unser Wirkstoff gaukelt dem Körper eine Sauerstoffunterversorgung vor, als wäre er im Trainingscamp auf 4.000 Meter Höhe in dünner, also sauerstoffarmer Luft“, erklärt Eitner. Der Körper regt daraufhin die Produktion roter Blutkörperchen an. Das verbessert den Sauerstofftransport. Die Bayer-Substanz greift dafür in einen komplexen Prozess ein: Fällt der Sauerstoffgehalt im Gewebe, setzt der menschliche Körper ein Protein mit dem Namen Hypoxie-induzierbarer Faktor – kurz HIF – frei. Ist ausreichend Sauerstoff vorhanden, wird HIF abgebaut und somit aus dem Körper entfernt. Dieser Abbauprozess wird von einem Enzym mit dem Namen HIF-Prolylhydroxylase, kurz HIF-PH, eingeleitet. Bleibt HIF stabil, aktiviert es die zelluläre EPO-Produktion. „Unsere Substanz blockiert das Enzym HIF-PH, sodass die Niere vermehrt EPO produziert, und das führt letztlich zu mehr roten Blutkörperchen“, erklärt Schäfer. Der neue Wirkstoff könnte auch einem Nebeneffekt der derzeitigen Behandlung mit synthetischem EPO vorbeugen: Die regelmäßigen EPO-Injektionen führen auf Dauer häufig zu Bluthochdruck, der kardiovaskuläre Erkrankungen bei Nierenpatienten weiter verschlechtert. Deshalb packen die Bayer-Forscher ihren Wirkstoff in Tablettenform. „Mit einer Tablette täglich heben wir den EPO-Spiegel im Blut nur leicht, dafür aber permanent. Das passt wesentlich besser in die physiologischen Prozesse als regelmäßiges Spritzen, das hohe Konzentrationen erfordert“, erläutert Schäfer. Da das Medikament oral eingenommen werden kann, verbessert es zusätzlich die Lebensqualität der Patienten. Erste klinische Studien mit dem Neuer Wirkstoff für Nierenpatienten mit Blutarmut Der neue Bayer-Wirkstoff für Nierenpatienten mit Blutarmut greift in einen Regulationsmechanismus bestimmter Nierenzellen ein – und führt letztlich zu einer verstärkten Produktion von roten Blutkörperchen: Der Bayer-Wirkstoff mit dem Namen HIF-PH-Inhibitor stabilisiert ein Protein mit dem Namen Hypoxie induzierbarer Faktor (HIF). HIF aktiviert im Zellkern spezieller Nierenzellen die Produktion von Erythropoetin, kurz EPO. Das Hormon wird dann von den Zellen freigesetzt und regt die Bildung roter Blutkörperchen an. Bayer-Wirkstoff HIF-PH-Inhibitor Bayer-Wirkstoff HIF-PH-Inhibitor Hypoxie induzierbarer Faktor (HIF) Interaktives Kardiologie-Tool „HERZENSANGELEGENHEITEN und mehr…“ http://bayer.de/re2503 Zellkern DNA mit EPO-Gen Produktion des Hormons Erythropoetin (EPO) Knochenmark bildet mehr rote Blutkörperchen Bayer research 25 37 Medizin Titelthema Probenparade: Fein säuberlich aufgereiht sind die Urinproben vorbereitet für weitere Untersuchungen. Nur so lassen sich jedem Patienten die korrekten Ergebnisse zuordnen. neuen Bayer-Wirkstoff zeigten, dass dieser im therapeutischen Bereich gut vertragen wurde. Derzeit beginnen weltweite klinische Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit des neuen HIF-PH-Inhibitors für Patienten mit Anämie und chronischer Nierenerkrankung. Aber die Forscher wollen ihre neuen Medikamente nicht nur verträglicher für die Organe machen. Ein weiteres Ziel: „Herz und Niere vor krankhaften Gewebeveränderungen schützen, die oft bei Insuffizienzen auftreten“, sagt Schäfer. Denn wenn das Bindegewebe bei Patienten mit solchen Krankheiten wuchert, „Für beide Organe gelten ähnliche Risikofaktoren“ Luis Miguel Ruilope ist Professor für Innere Medizin an der Universidad Complutense in Madrid, Spanien. Er leitet die Bluthochdruckstation im Krankenhaus 12 de Octubre. „research“ sprach mit dem Spezialisten über die Komplexität von Herz- und Nierenerkrankungen. Wie würden Sie die Bedeutung von Herz- und Nieren­ erkrankungen einschätzen? Für beide Organe gelten häufig ähnliche Risikofaktoren, die zur gleichzeitigen Entwicklung von Erkrankungen des Herz-Kreislauf(HK-)Systems und der Nieren führen. Deshalb leiden Patienten mit HK-Erkrankungen häufig auch an chronischen Nierenkrankheiten. Deren Vorhandensein erhöht zudem das Risiko für das Fortschreiten von HK-Erkrankungen, vor allem von Atherosklerose, wodurch die Wahrscheinlichkeit von HK-Ereignissen wie Herzinfarkt oder Herztod sowie einer Nierenerkrankung im Endstadium steigt. 38 Bayer research 25 wird das Organ steif und kann seine Aufgabe nicht mehr ordentlich erfüllen – Fachleute sprechen von Narbenbildung oder Fibrose. „Fibrose war bei Insuffizienzpatienten bisher unumgänglich“, sagt Schäfer. Die neuen Bayer-Substanzen greifen das Problem jetzt mit neuen Wirkmechanismen an: „Indem wir neue Moleküle entwickeln, die für Herz und Nieren verträglich sind, wollen wir zwei Fliegen mit einer Klappe schlagen. Denn viele Patienten leiden sowohl an einer Nieren- als auch einer Herzerkrankung – und wir wollen ihr Leben verbessern“, so Schäfer. Der MR-Antagonist, der HIF-PH-Inhibitor und die neuen Substanzen für die Behandlung fortgeschrittener Herz- und Niereninsuffizienz sind alle in den Wuppertaler Laboren entstanden. Doch aus lokalen sollen nun internationale Entwicklungen werden: „Wir bauen gerade ein Kooperationsnetzwerk zur Nierenforschung und -entwicklung auf“, sagt Eitner. Solche Netzwerke sind bereits für andere Organe wie Lunge und Herz etabliert. Denn bei Bayer HealthCare sind die Forschungsbereiche in Organe aufgeteilt – nicht in Krankheitsbilder: „Wir fokussieren uns von Anfang auf den Patienten und die Organe, die wir behandeln wollen“, erklärt Eitner. „Das schafft uns in der frühen Entwicklung ein Bewusstsein dafür, was der Mensch wirklich braucht.“ Und Nierenpatienten benötigen eben einen guten Schutz für Herz und Nieren. www.research.bayer.de/niere Weitere Infos zum Thema Luis Miguel Ruilope Warum ist es so wichtig, bei der Entwicklung von Arzneimitteln für das Herz oder die Nieren an beide Organe zu denken? Geeignete Medikamente können sowohl das HK-System als auch die Nieren positiv beeinflussen. Bei der Entwicklung chronischer Nierenerkrankungen erhöhen neue Faktoren das Risiko für das HK-System wie auch für die Nieren und können dadurch neue Therapien erfordern – beispielsweise müssen Arzneimittel gegen Anämie, zur Beeinflussung des Calcium-Phosphat-Stoffwechsels oder stärker wirkende Diuretika in Erwägung gezogen werden. Titelthema Medizin Nierenexperten mit Durchblick: Prof. Dr. Frank Eitner und seine Mitarbeiterin Gerda Grusdat untersuchen das Gewebe nieren­kranker Patienten an einem luftgefederten Spezialmikroskop für Fluoreszenzaufnahmen. Bei der Arbeit an neuen Therapien haben sie jedoch nicht nur die Details im Blick, sondern auch die Wechselwirkungen der Nieren mit anderen Organen wie dem Herzen. Bayer research 25 39