Das NPC ist einer der wenigen epithelialen malignen Tumoren, der
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NPC-2003-GPOH Multizentrische Studie zur Behandlung des Nasopharynxkarzinoms bei Kindern und Jugendlichen Studienleiter: PD Dr. med. Rolf Mertens Universitätskinderklinik der RWTH Aachen Pauwelsstr. 30 52054 Aachen Tel.: 0049 (0)241 8089902 Fax: 0049 (0)241 8082481 e-mail: [email protected] Laufzeit der Studie: August 2003 - August 2009 Wir danken dem Förderkreis „Hilfe für krebskranke Kinder“ e.V. Aachen für die Übernahme der Druck- und Versandkosten. Studienleiter: Studienassistenten: Priv.-Doz. Dr. med. R. Mertens Universitätskinderklinik der RWTH Aachen Pauwelsstr. 30 52074 Aachen Telefon: 0241-80 89 902 Fax: 0241-80 82 481 e-mail: [email protected] Fr. A. Jessen, Dr. med. H. Deisel Universitätskinderklinik der RWTH Aachen Pauwelsstr. 30 52074 Aachen Telefon: 0241-80 89 222 Fax: 0241-80 82 423 e-mail: [email protected] Studienkommission: Prof. Dr. med. P. Bucsky Klinik für Pädiatrie Med. Hochschule Lübeck Kahlhorststr. 31-35 23562 Lübeck Telefon: 0451-500 2565 Fr. Dr. med. L. Lassay Universitätskinderklinik der RWTH Aachen Pauwelsstr. 30 52074 Aachen Telefon: 0241-80 89 201 e-mail: [email protected] Prof. Dr. med G. Heimann Universitätskinderklinik der RWTH Aachen Pauwelsstr. 30 52074 Aachen Telefon: 0241-80 88 700 Dr. med. O. Pradier Klinik für Strahlentherapie Robert Koch Strasse 40 37075 Göttingen Telefon: 0551-398845/396181 Fax : 0551-3912614 Prof. Dr. med. C. Gademann Universitätsklinik für Strahlentherapie Leipziger Str. 44 39120 Magdeburg Telefon: 0391-67 57 91 Dr. med. H.-J. Wagner Klinik für Pädiatrie Med. Hochschule Lübeck Kahlhorststr. 31-35 23562 Lübeck Telefon: 0451-50 02 565 Prof. Dr. med. C.F. Hess Universitätsklinik für Strahlentherapie Robert-Koch-Str. 40 37075 Göttingen Telefon: 0551-396181 Fr. Dr. med. C. Weiß Institut für Medizinische Statistik der RWTH Aachen Pauwelstr. 30 52074 Aachen Telefon: 0241-80 89 406 Dr. med. B. Granzen Department of Pediatrics Academisch Ziekenhuis Maastricht P. Debyelaan 25 NL 6202 AZ Maastricht Telefon: 0031-43 387 52 39 Dutch Childhood Oncology Group: CM Zwaan, MD, PhD Dept. of Pediatric Hematology/Oncology VU University Medical Center De Boelelaan 1117 NL - 1081 HV Amsterdam Telefon: +31-20-444.2420 Fax: +31-20-444.2422 e-mail: [email protected] Unterschriftenseite: Studienleiter ____________________________________________________________________________________________________ Priv.-Doz. Dr. med. R. Mertens Kinderklinik der RWTH Aachen Pauwelsstr. 30 52074 Aachen Telefon: 0241-80 89 902 Fax: 0241-80 82 481 e-mail: [email protected] Stellvertretende Studienleiterin ____________________________________________________________________________________________________ Fr. Dr. med. L. Lassay Kinderklinik der RWTH Aachen Pauwelsstr. 30 52074 Aachen Telefon: 0241-80 89 201 e-mail: [email protected] Medizinische Statistik ____________________________________________________________________________________________________ Prof. Dr. rer. nat. H. Hilgers Medizinische Statistk der RWTH Aachen Pauwelsstr. 30 52074 Aachen Telefon: 0241-80 89 358 e-mail: [email protected] Wichtige Adressen: Priv.-Doz. Dr. med. R. Mertens Kinderklinik der RWTH Aachen Pauwelsstr. 30 52074 Aachen Telefon: 0241-80 89 902 Fax: 0241-80 82481 e-mail: [email protected] Prof. Dr. med. C. Gademann Universitätsklinik für Strahlentherapie Leipziger Str. 44 39120 Magdeburg Telefon: 0391-67 27 91 Priv.-Doz. Dr. rer. nat. Th. Efferth Zentrum für Molekulare Biologie der Universität Heidelberg (ZMBH) Im Neuheimer Feld 282 69120 Heidelberg Telefon: 06221-653195 Dr. med. O. Pradier Klinik für Strahlentherapie Robert Koch Strasse 40 37075 Göttingen Telefon: 0551-398845 / 396181 Fax: 0551-3912614 Institut für Pathologie der Universität Kiel Komm. Leiterin Fr. Dr. med. U. Jaenig Michaelisstr. 11 24105 Kiel Telefon: 0431-597 3451 Prof. Dr. med. K. Ritter Institut für Medizinische Mikrobiologie Lehr- und Forschungsgebiet Virologie Universitätsklinik der RWTH Pauwelstr. 30 52074 Aachen Telefon: 0241-80 88460 Prof. Dr. med. L. Füzesi Zentrum Pathologie Robert-Koch-Str. 40 37075 Göttingen Telefon: 0551-396858 Dr. med. H-J. Wagner Universitätsklinikum Campus Lübeck Klinik für Kinder- und Jugendmedizin Immunologisches Labor Ratzeburger Allee 160 23538 Lübeck Telefon: 0451-50 02 565 Prof. Dr. med. C.F. Hess Klinik für Strahlentherapie Robert-Koch-Str. 40 37075 Göttingen Telefon: 0551-396181 Prof. Dr. rer. nat. H. Hilgers Fr. Dr. med C. Weiß Institut für Medizinische Statistk der RWTH Aachen Pauwelsstr. 30 52074 Aachen Telefon: 0241-80 89406 Inhaltsverzeichnis 1. EINLEITUNG . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2. ERGEBNISSE DER VORLÄUFERSTUDIE NPC-91-GPOH . . . . . . . . . . . . . 2.1. 2 Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 2.1.1. Nebenwirkungen der Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 2.2. Bestrahlung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 2.2.1. Nebenwirkungen der Bestrahlung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 2.3. 4 Interferontherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.3.1. Nebenwirkungen der Interferontherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 3. ENDOKRINOLOGISCHE NEBENWIRKUNGEN UND SPÄTFOLGEN . . 6 3.1. Radionekrose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 3.2. Zweitmalignome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 4. NPC-2003-GPOH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 4.1. Histologische Klassifikation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 4.2. TNM-Klassifikation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 4.3. Risikogruppen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 5. EPSTEIN-BARR-VIRUS UND NPC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 5.1. Bedeutung der EBV-Infektion für die Pathogenese . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 5.2. Epstein-Barr-Virus Nuclear Antigen (EBNA) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10 5.3. EBER-Nachweis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 5.4. Latentes Membranprotein (LMP) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 5.5. Virus-Capsid-Antigen-Antikörper (IgG anti-VCA) . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 5.6. Virus-Capsid-Antigen-Antikörper (IgA anti-VCA) . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12 6. DIAGNOSTIK . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12 6.1. Bioptische Diagnosesicherung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12 6.2. Diagnostische Verfahren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 6.2.1. Laboruntersuchungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 6.2.2. Endokrinologische Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 6.2.3. EBV-Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 6.2.4. Radiologischen Untersuchungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 6.2.5. Weitere Untersuchungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 6.2.6. MRT-Untersuchungen und Schnittführung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14 6.2.7. Positronen-Emissions-Tomographie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15 7. ÜBERSICHT SEROLOGISCHE UND PATHOLOGISCHE DIAGNOSTIK 16 8. ÜBERSICHT RADIOLOGISCHE DIAGNOSTIK . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17 9. THERAPIEÜBERSICHT FÜR ALLE STADIEN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18 10. THERAPIE NPC-2003-GPOH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24 10.1. Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20 10.1.1. Chemotherapiekurs A . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20 10.1.2. Chemotherapiekurs B . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22 10.1.3. Wirkungen und Nebenwirkungen der Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . 23 10.1.4. Supportivmassnahmen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24 10.2. Strahlentherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 10.2.1. Indikation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 10.2.2. Rationale für eine konkomitante Radiochemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . 25 10.2.3. Voraussetzung zur Bestrahlungsplanung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 10.2.4. Definition des Planungszielvolumens (PTV) bei der Bestrahlung . . . . . . 26 10.2.5. Dosis-Risikoorgane-Dosisspezifikation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26 10.3. Interferontherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 10.3.1. Dosierung und Applikationsmodus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 10.3.2. Nebenwirkungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 11. METHODEN DER STUDIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30 11.1. Teilnahme an der Therapieoptimierungsstudie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30 11.2. Einschlusskriterien für die Therapieoptimierungsstudie . . . . . . . . . . . . . . 30 11.3. Ausschlusskriterien für Therapieoptimierungsstudie . . . . . . . . . . . . . . . . . 30 11.4. Beobachtungspatienten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30 11.5. Ausschlusskriterien für die Interferontherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30 11.6. Abbruchkriterien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31 12. PRÜFUNG DURCH DIE ETHIKKOMMISSION . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31 13. DOKUMENTATION . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32 14. LITERATURVERZEICHNIS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33 15. ANHANG . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37 Statistisches Verfahren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37 Patienteninformation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39 Einwilligungserklärungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42 Serologische Diagnostik und Tumordiagnostik bei NPC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48 Definition und Begrenzungen der Halslymphknotenregionen . . . . . . . . . . . . . . . . 49 Beschreibung der Lymphknoten-Stationen auf CT-Schichten . . . . . . . . . . . . . . . . 50 Planungszielvolumen bei primärer Simulation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52 Stimulation und Expansion Epstein-Barr-Virus (EBV)-Antigen-spezifischer zytotoxischer T-Zellen (CTL) mit Mini-EBV-LCL für die adoptive Immuntherapie von Patienten mit EBV-assoziierten Malignomen einer Typ II-Latenz . . . . . . . . . 53 Virologische Diagnostik bei NPC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55 Bestimmung prognostisch relevanter single nucleotide-Polymorphismen bei NPC 56 Meldebogen - Unvorhergesehene schwerwiegende toxische Ereignisse . . . . . . . . 59 Nachsorgetermine für das Nasopharynxkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60 NPC-2003-GPOH - Meldebogen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61 Toxizitätsbögen - Nebenwirkungen der Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65 Toxizitätsbögen - Nebenwirkungen der simultanen Radiochemotherapie . . . . . . 68 Toxizitätsbogen - Nebenwirkungen der Interferontherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70 Radiotherapie Dokumentation Basisdaten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71 Radiotherapie Dokumentation Organdosen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76 Dokumentation akuter Nebenwirkungen nach Radiatio (RTOG/EORTC) . . . . . . 85 Dokumentation chronischer Strahlenfolgen (RTOG/EORTC) . . . . . . . . . . . . . . . 87 Folgeerhebungsbögen Nasopharynxkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 90 Versandformular zur referenzradiologischen Remissionsbeurteilung . . . . . . . . . . 92 Anforderungsschein EBV-Lastmessung bei NPC-Patienten (Lübeck) . . . . . . . . . 93 Anforderungsschein EBV-Diagnostik bei NPC-Patienten (Aachen) . . . . . . . . . . . 94 Meldebogen Kinderkrebsregister Mainz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95 Deklaration des Weltärztebundes von Helsinki . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98 Abkürzungsverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103 Abbildungsverzeichnis Abb. 1: Rezidivfreie Überlebenszeit der Studienpatienten (NPC-91-GPOH) . . . . . . . 2 Tab. 1: Ergebnisse verschiedener Studien bei Kindern und Jugendlichen mit NPC . . 3 Abb. 2: Chemotherapie für die „High-risk“-Patienten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 Tab. 2: Akute IFN-Nebenwirkung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 Tab. 3: Metaanalyse der durch Bestrahlung verursachten Folgeschäden . . . . . . . . . . . 7 Tab. 4: Gegenüberstellung verschiedener NPC-Klassifikationen . . . . . . . . . . . . . . . . 8 Abb. 3: Lateral opponierende RT des Nasopharynx, des parapharyngealen Lymphabflusses sowie der Lymphknoten im Level II . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51 Abb. 4: Ventrales Stehfeld der mittleren und unteren Halsgefäßscheide bds. (LKLevel III-V) sowie beider Supraklavikularregionen bis 45 Gy - (HT = 3 cm) 51 -1- 1. Einleitung Das NPC ist einer der wenigen epithelialen malignen Tumoren, der bei Kindern auftritt. Es weist eine große Streubreite in der geographischen Inzidenz auf. In Teilen Afrikas ist es mit 10-20 % ein häufiger Tumor im Kindesalter. In den USA und Europa kommt das NPC selten vor. Die Inzidenz beträgt hier 0,2 % aller Tumoren. Ätiologie und Pathogenese des undifferenzierten NPC sind eng assoziiert mit einer Epstein-Barr-Virus (EBV)-Infektion. Das EBV-Genom lässt sich im Tumorgewebe nachweisen, und verschiedene Antikörper gegen das EB-Virus können im Serum der Patienten zur Diagnosesicherung und zur Verlaufsbeobachtung bestimmt werden. Das NPC weist ein sehr aggressives Wachstum auf und metastasiert häufig hämatogen in Knochen, Lunge, Leber und Knochenmark sowie lymphogen supraklavikulär, hilär und mediastinal. Die Metastasierung erfolgt in der Regel frühzeitig, meist in den ersten zwei Jahren nach Diagnosestellung. Die Prognose der Kinder im fortgeschrittenen Tumorstadium ist mit alleiniger Bestrahlung schlecht, die 5-JahresÜberlebensrate beträgt 20-30 %. Wegen der schlechten Prognose wurden die NPCPatienten kombiniert mit unterschiedlichen Chemotherapien überwiegend adjuvant behandelt. Größere Therapiestudien zur Behandlung des NPC bei Kindern und Jugendlichen existierten bisher nicht. Anhand eigener Ergebnisse und der in der Literatur publizierten Fakten konnte gezeigt werden, dass die Typ-I Interferone einen hohen Stellenwert in der Behandlung des virusassoziierten NPC haben [1, 2]. Insbesondere die Behandlung mit IFN-ß als adjuvante Therapie ist bei den immunsuprimierten NPC-Patienten geeignet, dafür sprechen die oben erwähnten zahlreichen in vitro und in vivo Ergebnisse. Wegen der guten Chemotherapiesensibilität des NPC in fortgeschrittenen Stadien ist eine Verbesserung der Prognose gegenüber der alleinigen Bestrahlung durch eine neoadjuvante Chemotherapie zunächst erreicht worden. Aus der Metastasierungstendenz ergibt sich die potentielle Bedeutung der IFN-Therapie. Obwohl in den aktuellen Studien überwiegend eine Chemotherapie adjuvant oder neoadjuvant eingesetzt wurde, konnte die Fernmetastasierungsrate zwar erheblich gesenkt, aber nicht verhindert werden. Die geographische Variabilität lässt die Vermutung zu, dass neben den üblichen ätiologischen Faktoren eines Malignoms weitere Faktoren wie z.B. Viren, Umgebungsfaktoren und Ernährung für die Pathogenese des NPC relevant sind. Histologisch findet man bei Kindern und Jugendlichen das klassische lymphoepitheale undifferenzierte Karzinom (WHO-Klassifikation Typ II-III). -2- 2. Ergebnisse der Vorläuferstudie NPC-1991-GPOH Die erste multizentrische Studie zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit NPC wurde 1992, gestützt durch die Gesellschaft für pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH), in Deutschland eingeführt [3]. Im Zeitraum von 1993 bis 2002 wurden der Studienleitung 68 Patienten aus Deutschland, Österreich, Belgien und den Niederlanden gemeldet. 5 Patienten wiesen bei Diagnosestellung Fernmetastasen auf. 4 weitere Patienten wurden nicht nach dem Studienprotokoll behandelt. Von einem Patienten fehlen wichtige Daten. Somit standen für die Auswertung 59 Studienpatienten zu Verfügung. 58 Patienten befanden sich zu dem Zeitpunkt der Diagnose in den „High-risk“ Stadien III und IV. Nur ein Patient wies das Stadium II bei Diagnose auf. Mit 59 Patienten ist diese Studie zurzeit die weltweit größte prospektive Therapiestudie für Kinder und Jugendliche mit NPC. Die rezidivfreie Überlebenszeit der Patienten im fortgeschrittenen Stadium beträgt 91.37 % bei einer mittleren Beobachtungszeit von 42 Monaten. Erstmalig erfolgen eine systematische Erfassung und eine einheitliche Behandlung der jungen NPCPatienten im Rahmen einer kontrollierten Studie. Die kombinierte Behandlung mit 5-Fluorouracil und Cisplatin vor Bestrahlung und die adjuvante Interferongaben haben sich in der Studie NPC-91-GPOH als sehr wirksam erwiesen. Abb. 1: Rezidivfreie Überlebenszeit der Studienpatienten (NPC-91-GPOH) -3- Die folgende Tabelle zeigt einen Vergleich der Therapieergebnisse prospektiver Studien: n OS % EFS % Serin M. et al (1998) [4]: Saharaoui S. et al (1999) [5]: Meltem S. et al (1998) [6]: Uzel Ö. et al (2000) [7]: Wolden et al (2000) [8]: Zubizarreta et al (2000) [9]: NPC-91-GPOH: 56 65 56 32 33 12 59 58 42 54 68 77 91 95 54 38 42 k.A. 58 61 91 _______________________________________________________________________________________________________________________________ ____________________________________________________ n = Patientenzahl OS = Überlebenszeit EFS = rezidivfreie Überlebenszeit Tab. 1: Ergebnisse verschiedener Studien bei Kindern und Jugendlichen mit NPC Die jugendlichen Patienten in den oben zitierten Studien wurden kombiniert behandelt. Es wurden verschiedene Chemotherapeutika teils neoadjuvant, teils adjuvant eingesetzt. 2.1. Chemotherapie NPC-1991-GPOH Die Chemotherapie erfolgte mit Methotrexat 120 mg/m2 an Tag 1, Cisplatin 100 mg/m2 ebenfalls an Tag 1, und 5-Fluorouracil 1000 mg/m2/d als 5-tägige Dauerinfusion an den Tagen 2 bis 7, sowie 6 Gaben Leucovorin in einer Dosis von 25 mg/m2 in 6-stündigen Abständen. Protokollgemäß sind drei Kurse vor der Bestrahlung vorgesehen 0 Methotrexat 120 mg/m 2 Bolus i.v. Cisplatin 100 mg/m2 über 6 h IIIIII Leucovorin 25 mg/m2 5 FU-1000 mg/m2/d kontinuierlich über 5 d 1 2 3 4 5 6 Abb. 2: Chemotherapie für die „High-risk“-Patienten 7 d -4- 2.1.1. Nebenwirkungen der Chemotherapie Neben den hämatologischen Auswirkungen der Chemotherapie (Leukopenie, Anämie und Thrombozytopenie) im Mittel WHO-Grad II, trat bei allen Patienten eine Mukositis (WHO-Grad II-IV) auf. Bei zwei Patienten ereignete sich während des ersten Theapiezyklus bzw. nach dem ersten Kurs eine schwere akut verlaufende Kardiomyopathie, die bei dem ersten Patienten in der Klinik durch rasche Intervention und nach Unterbrechung der Therapie völlig reversibel war. Auf eine Fortsetzung der Chemotherapie wurde verzichtet. Eine weitere letal verlaufende Kardiomyopathie trat bei einem Patienten (Beobachtungspatient) unmittelbar nach dem ersten Chemotherapiekurs auf. 2.2. Bestrahlung NPC-1991-GPOH Alle Patienten erhielten eine Bestrahlung entsprechend den Richtlinien des Studienprotokolls. Die kumulative Dosis auf den Primärtumor betrug 59,4 Gy in Einzeldosen von 1.8 Gy. Zervikale Lymphknoten wurden mit 45 Gy bestrahlt. 2.2.1. Nebenwirkungen der Bestrahlung Die Xerostomie ist die häufigste Komplikation und wird in unterschiedlichem Ausmaß bei fast allen Patienten beobachtet [10]. Eine Schleimhautatrophie als zweithäufigste Komplikation konnte durch die verbesserte Strahlentechnik deutlich vermindert werden, sie tritt jedoch noch in 10-15 % der Fälle auf [11, 12]. Eine Atrophie der Schleimhäute konnte bei den uns vorliegenden Daten der Studienpatienten noch nicht beobachtet werden. Möglicherweise ist der Beobachtungszeitraum von im Median 42 Monaten noch zu kurz. Vor der Bestrahlung sollte unbedingt eine Dentalsanierung durchgeführt werden, da die Speicheldrüse im Strahlenfeld liegt. Wegen der reduzierten Speichelbildung und der Abnahme der serösen Komponente des Speichels fördert die Xerostomie die Entwicklung von Karies. Ein präventive Mundhygiene, eine Fluoridbehandlung und die gründliche Reinigung reduzieren die Kariesbildung. Es besteht eine eindeutige Korrelation zwischen der Strahlendosis und dem Grad der Speicheldrüsenschädigung. 2.3. Interferontherapie NPC-1991-GPOH Im Anschluss an die Bestrahlung erfolgte die systemische Gabe von rekombinatem Interferon-ß (IFN-ß) in einer Dosis von 105 IE/kg Körpergewicht 3 x /Woche über ein halbes Jahr. Das rekombinante IFN-ß enthält eine natürliche menschliche Aminosäurenstruktur. Die von chinesischen Hamsterovarzellen gebildeten Interferone sind glykolisiert. Um die lytische Aktivität des IFN-ß zu bestimmen, wurde nach Gabe von IFN der ß-2-Mikroglobulin- und der Neopterin-Spiegel, zwei gut bekannte biologische -5- Marker der IFN-Aktivität, gemessen. Es wurden Dosen zwischen 2 und 5 Mio. IE/m2 KOF verabreicht [13]. Die Bioverfügbarkeit des IFN-ß nach intravenöser Verabreichung konnte durch Bestimmung der biologischen Antwort im Serum anhand von drei IFN abhängigen Markern erstens dem Neopterin, zweitens dem ß-2-Mikroglobulin und drittens dem IL-1-RA nachgewiesen werden. Ihre Synthese unterliegt der Kontrolle der Typ IIFNe, und sie lassen sich im Serum leicht nachweisen. Nach intravenöser Verabreichung von IFN-ß werden signifikant höhere ß-2-Mikroglobulinspiegel und Neopterinspiegel gemessen als nach Gabe von IFN-γ. Dieser Effekt hält ungefähr 48 Stunden an [14]. Das rekombinante IFN-ß zeigte eine gute Bioverfügbarkeit sowohl nach intramuskulärer, subkutaner als auch nach i.v.-Gabe. Nach einer 30 minütigen Infusion verteilt sich das IFN homogen im Vaskulärraum. Die Halbwertszeit beträgt ungefähr eine Stunde. Die ß-2-Mikroglobulinspiegel steigen linear mit dem Logarithmus der Dosis an. Rekombinantes IFN-ß wird rascher aus dem intravaskulären Raum eliminiert als natürliches IFN. IFN-ß i.v. verabreicht folgt nach einem zwei Kompartmentmodell mit einem initialen Anstieg des Spiegels, der nach ungefähr 5 Minuten erreicht wird. Die Eliminations-Halbwertszeit von IFN-ß aus dem Blut beträgt 65 Minuten. Der Bereich unter der Kurve (AUC) des intravenös verabreichten rekombinaten IFN-ß und dem natürlichen sind jedoch ähnlich [15]. ß-2-Mikroglobulin- und Neopterinspiegel steigen in den ersten 24 Stunden nach Verabreichung an und bleiben über 48 Stunden erhöht. Während sich keine dosiseffektive Beziehung für ß-2-Mikroglobulin einstellte, fand man beim Neopterinspiegel eine Dosiswirkungsbeziehung. Die biologische Wirkung tritt auch bei Patienten mit nicht nachweisbarem Serumspiegel von rekombinantem bzw. natürlichem IFN-ß ein und verursacht einen Anstieg der Monozyten, HLA-Klasse I-Antigen-Expression, ebenso wie einen Anstieg des ß-2-Mikroglobulin- und des Neopterinspiegels [16]. Zahlreiche Untersuchungen über die antitumorale Wirkung der IFNe bei Patienten mit malignen Tumoren sind publiziert worden. Therapeutische Effekte konnten in einzelnen Fällen erzielt werden. Bei Patienten mit einem Rezidiv eines EBVassoziierten NPC konnte die Wirksamkeit der Typ I-IFNe nachgewiesen werden [3, 17]. IFN-γ war ohne therapeutische Wirkung beim NPC [18]. 2.3.1. Nebenwirkungen der Interferontherapie Tabelle 2 zeigt die akuten Nebenwirkung des Interferons der Patienten in der Reihenfolge der Häufigkeit __________________________________________ Zittern, Schüttelfrost 92 % Temperaturerhöhung bis 39 C° 70 % Kopfschmerzen 65 % Gliederschmerzen 34 % Übelkeit 20 % Leukopenie 16 % Transaminasenanstieg 10 % _______________________________________________________________ Tab. 2: Akute IFN-Nebenwirkungen -6- Anhand unserer klinischen Erfahrung und der Dauer des Beobachtungszeitraums unserer mit IFN behandelten Patienten lassen sich folgende Aussagen über Nebenwirkungen und Spätfolgen treffen: Grundsätzlich sind die akuten Nebenwirkungen der Interferontherapie reversibel. Die Nebenwirkungen insgesamt der Interferontherapie (überwiegend Fieber und leichte Kopfschmerzen) sind tolerabel. Lebensbedrohliche Nebenwirkungen, die eindeutig auf IFN zurückgeführt werden mussten, sind bisher nicht aufgetreten. Irreversible Schäden oder chronische Infektionen sind nicht beobachtet worden. 3. Endokrinologische Nebenwirkungen und Spätfolgen Bei den Protokollpatienten der NPC-Studie konnten bisher die endokrinologischen Nebenwirkungen noch nicht ausreichend dokumentiert werden. Bei zwei Studienpatienten wurde eine hypothyreote Stoffwechselsituation nachgewiesen. Beide Patienten erhalten L-Thyroxin. Daher ist es sehr wichtig eine engmaschige Nachsorge der NPC-Patienten einzuhalten und die Nebenwirkungen der Studienleitung zu melden. Im Folgenden werden die in der Literatur publizierten Nebenwirkungen aufgeführt. Endokrinologische Nebenwirkungen werden hauptsächlich durch die Bestrahlung verursacht. Die Hypophyse muss häufig in das Bestrahlungsfeld einbezogen werden. Die Schädelbestrahlung verursacht somit eine Schädigung der Hypothalamus-Hypophysen-Achse im Sinne eines Panhypopituitarismus. Die klinischen Auswirkungen sind primärer Hypogonadismus, Wachtumshormonmangel, Hypoprolactinämie und Hypothyreose. Der primäre Hypogonadismus wird auf die strahleninduzierte Schädigung des Hipocampus in der Kombination mit der Hypophysenschädigung zurückgeführt. Die klinische nachweisbare Schädigung der Hypophyse kann bereits nach wenigen Monaten auftreten, die Symptome manifestieren sich jedoch häufig erst Jahre nach der Radiotherapie. Deshalb sollten in der Nachsorge in regelmäßigen Abständen endokrinologische Kontrollen durchgeführt werden. Ein weiteres endokrines Organ, das im Bestrahlungsfeld liegt, ist die Schilddrüse. Ihre Schädigung führt zu einer Hypothyreose mit Anstieg des TSH, wenn die Hypophyse nicht in das Bestrahlungsfeld einbezogen ist. Häufig liegt jedoch nach einer langen Latenzzeit eine kombinierte Schädigung vor. 3.1. Radionekrose Eine Klavikulaverkürzung bedingt durch die Bestrahlung des Supraklavikularbereiches stellt ein weiteres Problem dar. Es tritt eine Osteoradionekrose auf. Die Radionekrose führt bei jungen Patienten ungefähr 10 Jahre nach der Bestrahlung zu einer deutlichen Klavikulaverkürzung. Die Auswirkungen der Bestrahlung im -7- Kopf-Hals-Bereich wie Klavikulaverkürzung, Halsfibrosen, Gesichtsasymmetrie, Molarhypoplasie, Katarakt und Visuseinschränkung werden je nach Dosis und Strahlenfeld bei 30 % der Patienten beobachtet. Bei einer Reduktion der Dosis auf 45 Gy für den Lymphknotenbereich und auf 60 Gy für den Primärtumor ist die Nebenwirkungsrate deutlich reduziert [19]. Die Häufigkeit der Knochen-/ Weichteilnekrosen beträgt 0.3 - 3 % [20]. Trismus unterschiedlicher Ausprägung wird in 10 % der Fälle beschrieben [21]. Halsfibrosen/-nekrosen und persistierende Lymphödeme werden bei 0.4 - 2 % der Patienten beobachtet [22]. Die folgende Tabelle fasst die Früh- und Spätschäden, die hauptsächlich durch die Bestrahlung hervorgerufen werden, nochmals zusammen: Folgeschäden nach Bestrahlung Inzidenz (Min. - Max. in %) __________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ Zerebrale Nekrosen Enzephalomyelopathie Neuropathie Endokrinb hie Hörverlust Chron. Otitis media Katarakt Retinopathie Trismus Gewebenekrosen Halsfibrosen Zweitmalignome ( 0.4 - 1 % ) ( 0.2 - 18 % ) ( 1÷ - 6%) (1 - 6%) (1 - 7%) ( 4 - 44 % ) (1 - 3%) (1%) ( 5 - 13 % ) (1 - 9%) ( 2 - 16 % ) (1%) __________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ Tab. 3: Metaanalyse der durch Bestrahlung verursachten Folgeschäden 3.2. Zweitmalignome Repräsentative Angaben über die Inzidenz von Zweittumoren bei den Patienten im Anschluss an die Behandlung liegen nicht vor. In einer retrospektiven Untersuchung von Krupp und Mitarbeitern wurde die Zweitmalignomrate der Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren erfasst. Die Rate an Zweitmalignome betrug 3 %. Patienten mit undifferenziertem NPC haben ein geringeres Risiko mit < 1 % nach adäquater Strahlentherapie an einem Zweitmalignom zu erkranken als Patienten mit anderen Hals-Nasen-Tumoren [23]. -8- 4. Protocol NPC-2003-GPOH Das Konzept der Folgestudie entspricht im Wesentlichen dem der Studie NPC-91GPOH. Wegen der erheblichen Toxizität der Chemotherapie (in 30 % der Behandlungen musste die Chemotherapie verkürzt werden und in 46 % war eine parenterale Ernährung erforderlich) wurde die neoadjuvante Chemotherapie durch den Verzicht auf Methotrexat in ihrer Toxizität gemildert. Zusätzlich werden zwei Kurse Cisplatin während der Bestrahlung verabreicht. Das bewährte Prinzip einer konkomitanten Behandlung konnte in einer großen Studie von Sarraf an erwachsene Patienten mit NPC belegt werden. Für die Vergleichbarkeit und die Praktikabilität wird die histologische Klassifikation und die Einteilung in die Risikogruppen so wie in der Studie NPC-91-GPOH übernommen. 4.1. Histologische Klassifikation Die nach Krüger und Wustrow modifizierte WHO-Einteilung gibt den Grad der lymphoiden Infiltration an, wobei das undifferenzierte NPC mit lymphoider Infiltration dem im Jahre 1921 von Schmincke beschriebenen Lymphoepitheliom entspricht und der im selben Jahr von Regaud charakterisierte Tumor als nicht verhornendes Plattenepithelkarzinom bezeichnet wird [24]. Klassische Einteilung WHO-Einteilung (Kölner Mod.) _____________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ 1) Plattenepithelkarzinom 2) Plattenepithelkarzinom nicht verhornend Übergangszellkarzinom 3) Lymphoepitheliales Karzinom (Typ Regaud) 4) Undifferenziertes (anaplastisches) Karzinom, Klarzellkarzinom 5) Lymphoepitheliales Karzinom (Typ Schmincke) Typ I Typ IIa SCC (NKC ohne lymphoides Stroma) Typ IIb (NKC mit lymphoidem Stroma) Typ IIIa (Undifferenziertes Karzinom ohne lymphoides Stroma) Typ IIIb (Undifferenziertes Karzinom mit lymphoidem Stroma) _____________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ SCC: Plattenepithelkarzinom; NKC: Nicht verhornendes Karzinom Tab. 4: Gegenüberstellung verschiedener NPC-Klassifikationen 4.2. TNM-Klassifikation des Nasopharynxkarzinom (AJC*) [25] T1 T2 T3 T4 N0 N1 N2 - Tumor auf einen Bezirk des Nasopharynx beschränkt Tumor beschränkt auf zwei Bezirke Tumor mit Ausdehnung auf die Nasenhaupthöhle und/oder den Oropharynx Tumor mit Invasion der Schädelbasis und/oder mit Befall der Hirnnerven Keine Evidenz für einen Befall regionärer Lymphknoten Ipsilateraler einzelner Lymphknoten bis max. 3 cm Ipsilateraler LK 3 - 6 cm oder multiple ipsilaterale LK < 6 cm oder bilaterale LK < 6 cm N3 - Lymphknoten > 6 cm M0 - Keine Evidenz für Fernmetastasen M1 - Fernmetastasen vorhanden (Lunge, Knochen, Leber, andere Lokalisation) * American Joint Commitee -9- 4.3. Risikogruppen • Low-risk-Gruppe: Stadium I T1, N0, M0 Stadium II T2, N0, M0 • High-risk-Gruppe: Stadium III T3, N0, M0 oder T1- 3, N1, M0 Stadium IV T4, N0-3, M0 oder T1- 4, N2-N3, M0 oder T1- 4, N0-3, M1 5. Epstein-Barr-Virus und NPC 5.1. Bedeutung der EBV-Infektion für die Pathogenese Ätiologie und Pathogenese des undifferenzierten NPC sind eng assoziiert mit einer Epstein-Barr-Virus (EBV)-Infektion. Das EBV-Genom lässt sich im Tumorgewebe nachweisen, und verschiedene Antikörper gegen das EB-Virus können im Serum der Patienten zur Diagnosesicherung und zur Verlaufsbeobachtung bestimmt werden. Der Weg, auf dem die Zellen des Nasopharynx durch EBV infiziert werden, und in welcher Form das Virusgenom in diesen Zellen persistiert, sind bisher noch nicht ausreichend geklärt. Zudem ist auch der genaue Ursprung der Epithelzellen im Nasopharynx nicht bekannt. Verschiedene Studien belegen, dass sich ein Wechsel der „viralen Information“, die von den infiltrierenden B-Lymphozyten ausgeht, in dem Nasopharynx ereignet [26]. Sixbey et al vermuten eine Fusion zwischen 2 Zelltypen in der Pathogenese des NPC, die eine Änderung der Virusinformationen ermöglicht [27]. In vitro Untersuchungen von Yoshizaki zeigten ein spätes Eindringen des EBV in eine NPCHybridzell-Linie über einen noch unbekannten Virusrezeptor. Bei der latenten Verlaufsform übernimmt CD21, das auch als Rezeptor der CD3D-Komponente des Komplements bekannt ist, die Rezeptorfunktion. Dieser EBV-Rezeptor wurde bisher auf epithelialen Zellen, auf B-Lymphozyten und auf den Tumorzellen des NPC nachgewiesen [28]. Ein Hinweis auf eine frühzeitige EBV-Infektion in der Pathogenese des NPC konnte anhand von Gewebeuntersuchungen des Carcinoma in situ insofern erhärtet werden, als in allen Proben EBNA1 und latentes Membranprotein LMP1 nachgewiesen werden konnte. In weiteren Untersuchungen an Tumormaterial konnte neben EBNA1 und LMP auch BamHI-A-Fragmente nachgewiesen werden, jedoch nicht EBNA2 und ZEBRA. Diese EBV-Konstellation zeigt an, dass bereits präkanzeröse Bereiche des Nasopharynx durch EBV infiziert sind, und da das EB-Virus in diesen Läsionen monoklonal vorliegt, muss die EBV-Infektion ein sehr frühes Ereignis in der Pathogenese des NPC sein [29]. Wenn sich die Infektion nachträglich im Tumor ereignen würde, müsste man erwarten, dass Tumorzellen ohne Nachweis einer EBV-Infektion gefunden würden oder die EBV-Infektion müsste polyklonal sein. - 10 - 5.2. Epstein-Barr-Virus Nuclear Antigen (EBNA) EBNA1 bildet den Ursprung der latenten viralen DNA-Replikation. Diese Bildung ist essentiell für das Überleben des Virusgenoms in der freien episomalen Form [30]. Es ist normalerweise in allen EBV-infizierten Zellen exprimiert. EBNA1 dient als Mediator der Plasmidreplikation des EBV-Genoms und kann auf die Transkription der viralen Gene einwirken. Obwohl EBNA-Proteine hauptsächlich im Kern lokalisiert sind, gelangen Peptidfragmente über spezielle Mechanismen an die Zelloberfläche und werden dort vom HLA-Komplex exprimiert. Auf diese Weise können im infizierten Organismus EBNA-spezifische Antikörper gebildet werden. Infiltrierende T-Lymphozyten dagegen enthalten keine EBV-DNA. Nur die malignen epithelialen Zellen sind betroffen. Der EBNA-Nachweis gelingt durch die in situ Hybridisation und ist eine spezifische Methode, die dem alleinigen Nachweis von EBV-DNA überlegen ist. EBNA1 ist regelmäßig in allen Fällen von NPC, das latente Membranprotein dagegen nur in 65 % der Fälle nachweisbar [31]. Wenn Zellen stimuliert werden, sich zu teilen, sorgt die Anwesenheit von EBNA1 dafür, dass das Virusgenom repliziert wird und sich in den Zellen verteilt. EBNA1 ist unbedingt für die Aufrechterhaltung der viralen Latenz erforderlich [32]. Wenn EBNA1 exprimiert wird, dann erfolgt dies in hohen Titern. Unter den EBV kodierten Proteinen, die im NPC exprimiert sind, ist das EBNA1 verantwortlich für den Verbleib des Virusgenoms in episomaler Form. Man vermutet, dass die Persistenz des episomalen viralen Genoms erst durch die Expression von EBNA1 ermöglicht wird, so dass durch Bindung an die virale DNA deren Replikation verhindert wird und die EBV-Reaktivierung möglicherweise die Entwicklung des NPC induziert. Begründet wird diese Annahme durch die hohen VCAIgA-Titer der NPC-Patienten (98 %) im Vergleich zu einer Kontrollgruppe (3,3 %) [33]. EBNA2 dagegen spielt eine wichtige Rolle in der B-Zell-Aktivierung. Es ist für die Immortalisation der B-Zellen verantwortlich. Es gibt zwei antigenspezifisch unterschiedliche Allele, EBNA2A und 2B. EBNA2A ist mehr noch als 2B für die Erhaltung und Übertragung von viralen Isolaten bei chronischen Viruserkrankungen verantwortlich. EBNA2 ist für die Transkription der viralen und zellulären Gene verantwortlich und ist entscheidend für den Zelltod der B-Zellen. Die EBV-Stämme, die das EBNA2 nicht enthalten, können auch keine Zellen transformieren, so dass das EBNA2 möglicherweise als Transaktivator zellulärer und viraler Genexpression unter der Bedingung einer latenten Infektion agiert. In vitro transformiert EBNA2 die Lymphozyten und wird nur in Lymphomen gefunden. EBNA2 ist weder im präkanzerösen Gewebe des NPC noch in den NPC-Zellen exprimiert. Somit ist EBNA2 weder in der frühen noch in der späten Phase der Pathogenese des NPC beteiligt und auch nicht für die Karzinogenese des NPC verantwortlich [34]. - 11 - 5.3. EBER-Nachweis Der Epstein-Barr-encoded-RNA (EBER)-Nachweis wird mit der in situ Hybridisation durchgeführt und lässt sich im Primärtumor und in den Metastasen des undifferenzierten NPC durchführen. Tsai et al. wiesen in 97 % der Fälle vom WHO Typ IIb und in 96 % der Fälle vom WHO Typ III EBER nach, die Plattenepithelkarzinome waren EBER negativ [35]. Auch in Lymphknotenmetastasen des NPC gelang der EBER-Nachweis [36, 37, 38]. Sogar in dem präkanzerösen Gewebe (Carcinoma in situ) konnte EBER als Beweis einer frühzeitigen EB-Virus-Infektion des Tumorgewebes im Nasopharynx nachgewiesen werden. Der EBER-Nachweis stellt somit eine wichtige Methode für die diagnostische Absicherung besonders in zweifelhaften Fällen dar [39]. 5.4. Latentes Membranprotein (LMP) Nur wenig ist über die virale Zellinteraktion und über die mögliche Effektorrolle der viralen Proteine in der Pathogenese des NPC bekannt. Das latente Membran Protein (LMP) ist in den Mittelpunkt des Interesses gerückt, da es in der Lage ist, eine maligne Transformation in etablierten Nagetierfibroblasten zu induzieren. In Gentransskriptionsexperimenten konnte eine vermehrte Expression von CD40 durch LMP1 nachgewiesen werden. Diese wiederum verursacht eine Unterdrückung der normalen zellulären Antwort in der Zelldifferenzierung. Die Expression von LMP1 in den epithelialen Zellen trägt somit zu einer morphologischen Veränderung und einer Inhibition der Zelldifferenzierung bei. Dieser Effekt des LMP1 ist zwar bedeutend für die Onkogenese. Die ätiologische Rolle, die EBV in dem Zusammenhang mit der Pathogenese des Tumors spielt, ist nicht bekannt. Bei fehlender Expression des LMP1 kann eine EBV-Infektion nicht sicher ausgeschlossen werden [40]. Nach Zeng besteht eine eindeutige Korrelation zwischen der LMP-Expression und der NPC-Tumorzellproliferation [41]. Das unter den Bedingungen einer latenten Infektion gebildete LMP1 ist das bisher einzige EBV-kodierte Protein, das in experimentellen Systemen transformierende Aktivitäten aufweist. Das Protein ist in der Zellmembran lokalisiert und induziert bzw. erhöht die Expression von bcl-2 Proto-Onkogen. Über diesen Mechanismus erfolgt möglicherweise eine Hemmung der Apoptose der Tumorzellen. Das EBV transformierende Gen LMP 1 konnte in verschiedenen Untersuchungen auch in den frühen Neoplasie-stadien nachgewiesen werden. 5.5. Virus-Kapsid-Antigen-Antikörper (IgG anti-VCA) Das IgG anti-VCA ist unspezifisch, da eine hohe Durchseuchung in der Bevölkerung vorliegt. Nach einer Mononukleose bleiben die IgG-Antikörper gegen das Virus-Kapsid-Antigen lebenslang nachweisbar. Hohe Titer werden bei Patienten mit undifferenzierten NPC gefunden, niedrige Titer dagegen bei Plattenepithelkarzinomträgern. Somit bietet die Bestimmung eine zusätzliche, aber nur wenig sensitive Möglichkeit der differentialdiagnostischen Abgrenzung. - 12 - 5.6. Virus-Kapsid-Antigen-Antikörper (IgA anti-VCA) EBV spezifische Antikörper der Klasse IgA lassen sich regelmäßig in Seren von NPC-Patienten nachweisen, jedoch selten bei anderen Personen [42]. Bornkamp konnte bei 40 von 47 NPC-Patienten hohe Antikörpertiter nachweisen [43]. Es zeigt sich eine Abhängigkeit vom Differenzierungsgrad. Undifferenzierte Karzinome mit lymphoidem Stroma sind IgA anti-VCA positiv, bei nicht verhornendem undifferenziertem NPC ohne lymphoides Stroma (WHO IIIa) kann der Titer positiv sein [44]. Naegele konnte eine gute Korrelation zwischen der Höhe der Antikörpertiter und der Prognose der Patienten aufzeigen. IgA anti-VCA ist jedoch sehr spezifisch für das NPC, hohe Titer werden bei Diagnosestellung und bei Rezidiven gefunden. Die Persistenz hoher IgA-Titer gegen VCA spricht für eine schlechte Prognose. Ein Anstieg des Titers erweist sich als ein früher und sensitiver Rezidivmarker, der noch bevor das Rezidiv bzw. die Metastasierung klinisch manifest wird, im Serum erhöht ist. Der Titerverlauf korreliert mit dem Ansprechen des Tumors auf die Therapie. Ein Wiederanstieg des IgA-Titers nach Abschluss der Therapie gilt als Frühzeichen eines Rezidivs, so dass IgA anti-VCA als Tumormarker für die Verlaufskontrolle geeignet ist [45]. 6. Diagnostik 6.1. Bioptische Diagnosesicherung Eine risikoadaptierte, einheitliche Therapie der Studienpatienten setzt eine einheitliche diagnostische Vorgehensweise voraus, zumal die Erfahrung in den einzelnen onkologischen Behandlungszentren wegen der Seltenheit des Tumors gering ist. Daher müssen Vorgaben zur diagnostischen Abklärung gemacht werden, durch die die Patienten bezüglich des Stagings und des Gradings eindeutig klassifiziert werden, damit ein Vergleich der Studienpatienten mit den Patienten anderer internationaler Studien möglich ist. Die histologische Diagnose eines NPC wird in der Regel durch Biopsien aus dem Nasen-Rachenraum gestellt. Neben einer indirekten Spiegeluntersuchung ist die direkte Nasopharyngoskopie zur Festlegung des örtlichen Befundes notwendig (Lupenendoskopie, Abstrichzytologie und gezielte Biopsietechniken). Der Einsatz der Endoskopie für Rachen und Kehlkopf mit einem Lupenepipharyngoskop eignet sich besonders zum Nachweis kleinerer, versteckter Primär- bzw. Rezidivtumoren und zur Festlegung ihrer makroskopischen Ausdehnung. Lokal: Nur Abtragung exophytischer Tumoranteile im Nasopharynx im Sinne von Probeexzisionen, keine radikalen Operationen. Unter optischer Sicht lässt sich bioptisch und schließlich nach Aufarbeitung des Materials zytologisch der Befund klären und somit auch der Verlauf dokumentieren. Hals: Bei zervikaler Lymphknotenvergrößerung kann ein repräsentativer Lymphknoten entnommen werden. Keine Neck-dissection ! - 13 - 6.2. Diagnostische Verfahren 6.2.1. Laboruntersuchungen Komplettes Blutbild und Differentialblutbild Serumchemie Kreatininclearence 6.2.2. Endokrinologische Diagnostik Bei intrakranieller Tumorinfiltration und besonders als Folge der Bestrahlung ist in den meisten Fällen mit einer Hypophysenschädigung zu rechnen. Daher ist eine prätherapeutische Untersuchung der Hypophysenhormone unumgänglich. TSH, fT4, fT3 LH, FSH ggf. kombinierte Hypophysenstimulationsteste (TRH-, GnRH- und Insulinhypoglykämie-Test, Arginin-Stimulationstest, CRH-Test, GRH-Test) 6.2.3. EBV-Diagnostik EBV-PCR EBV-Serologie: - IgG, IgM, IgA anti-VCA (Viruskapsidantigen) IgG, IgA anti-EA (Early Antigen) IgG anti-EBNA (EBV Nuklear Antigen) IgG, IgA anti-ZEBRA (ZEBV-Replikations Activator) (fakultativ) (Flussschema der EBV-Laborparameter sowie EBV-Anforderungsscheine siehe Seite 16 und 55 sowie Anhang Seite 93 (Lübeck) und Seite 94 (Aachen)) 6.2.4. Radiologische Untersuchungen MRT (Schnittführung siehe Seite 14) oder CT des Nasopharynx, des Kraniums und des gesamten Halsbereiches CT-Thorax Abdomensonographie, evtl. CT Skelettszintigraphie (bei verdächtiger Anreicherung: Röntgenaufnahme) PET-Untersuchung 6.2.5. Weitere Untersuchungen allgemeiner pädiatrischer Untersuchungsstatus Stadium der Pubertätsentwicklung (n. Tanner) Audiogramm EKG / Echokardiographie - 14 - 6.2.6. MRT-Untersuchung Zur Ausbreitungsdiagnostik des Primärtumors (T-Stadium) und der ersten Lymphknotenstationen (retropharyngeal, Schädelbasis, hoch zervikal und retroaurikulär) dient die MR-Tomographie (MRT). Ihre Fähigkeit, den Nasopharynx darzustellen, wird inzwischen ähnlich eingeschätzt wie beim Neurokranium. Die MR-Tomographie bietet sich durch die meist gute Abgrenzung des Tumors von fazialem Muskelgewebe im T2-betonten Bild an. Vorrangig kann das Ausmaß der Tumorgröße aber nach Kontrastmittelgabe durch die Asymmetrie in diesem Bereich ermittelt werden, auch verstecktes und infiltratives Tumorwachstum kann dadurch nachgewiesen werden. Für den Nasopharynx eignet sich besonders die axiale (horizontale) Schnittführung. Die Untersuchung stellt keine besonderen Anforderungen an das MRT-Gerät. Angewendet werden in erster Linie konventionelle Spin-Echo-Sequenzen (SE). Der Gesichtsschädel (Nasopharynx und Nasennebenhöhlen) kann durch eine tiefe Lagerung in die Kopfspule gut dargestellt werden. Für die kaudale Halsregion sollten Spezialspulen (Helmholtz-Anordungen) oder leicht gewölbte Oberflächenspulen zur Anwendung kommen. Der Patient wird angehalten, möglichst wenig zu schlucken, die Augen auf einen Punkt zu fixieren oder zu schließen. MRT-Untersuchungsprotokoll: Lagerung: Rückenlage, Gesichtsebene horizontal, Schultern max. bis Kopfspule Einstellung: Infraorbital, Zentrum des Nasopharynx FOV: 23 cm Untersuchung: Nr. Sequenz Parameter Schnittführung Schichtdicke sonstiges _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 1 2 3 4 5 SE SE SE SE SE 2000/20,100 600/20 600/20 600/20 600/20 horiz. horiz. fron. horiz. fron. 5 mm 5 mm 5 mm 5 mm 5 mm Gd-DTPA Gd-DTPA bei Schädelbasisinfitrationen evtl. auch sagittal Die Sequenz SE TR 2000 ms TE 20 ms bringt eine Spindichte-Betonung, SE TR 2000 ms TE 100 ms eine T2-Betonung und SE TR 600 ms TE 20ms eine T1-Betonung der Bilder. Ähnliche Sequenzen (gerätespezifisch) sind zulässig, insb. Turbo-FLASH- oder FLASH-2D-Sequenzen. Auswertung: Zur Stadieneinteilung dient der TNM-Atlas. Die T-Klassifikation lässt sich vereinfacht zusammenfassen: T1-Stadium: T2-Stadium: T3-Stadium: T4-Stadium: Befall eines Unterbezirkes Befall mehrerer Unterbezirke Befall eines Nachbarbezirkes Befall einer Nachbarstruktur - 15 - Diese sind im Folgenden mit der besten Darstellungsebene zusammengestellt: Unterbezirk (T1,2) Rachendach Rachenhinterwand Rachenseitenwand Rosenmüllergrube Rückfläche weicher Gaumen MR-Darstellung sag. horiz. horiz. horiz. sag. Nachbarbezirk (T3) Oropharynx Nasenhaupthöhle Siebbeinzellen Kieferhöhle Keilbeinhöhle horiz. horiz. fron. fron. sag. Nachbarstrukturen Schädelbasis Hirnnerven fron. sag. Die anatomischen Strukturen werden anhand folgender Kriterien hinsichtlich eines Tumorbefalls überprüft: a) b) c) d) Veränderung der Normalanatomie Asymmetrie (daher exakte Lagerung wichtig !) pathologischer Signalanstieg im T2-betonten Bild pathologische Kontrastmittelaufnahme Zur referenzradiologischen Remissionsmitbeurteilung sollen die MRT-Bilder bei Diagnosestellung und nach Abschluss der Chemotherapie an Fr. PD Dr. Gundula Staatz, Klinik für Radiologische Diagnostik der RWTH Aachen, geschickt werden (siehe Versandformular im Anhang Seite 92). 6.2.7. Positronen-Emissions-Tomographie Neue radiologische Verfahren in der Primärdiagnostik und für die Verlaufskontrolle sind notwendig, um die oft schwierige Abgrenzung des Rest-/ bzw. Rezidvtumors von Narbengewebe zu erreichen, da sich daraus erhebliche therapeutische Konsequenzen ergeben. Die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) mit 168 MBq 18F-Desoxyglucose (FDG) bietet eine weitere Möglichkeit in der Primärdiagnostik und der Verlaufsbeobachtung, um die Ausbreitung und das Ansprechen des NPC auf eine Therapie zu verfolgen. - 16 - NPC-2003-GPOH Serologische und pathologische Diagnostik I und II III und IV EBV-Serologie EBV-Tumor Referenzpathologie Tieffrieren für weitere Untersuchung Ch A Ch A Ch A EBV-Serologie EBV-Serologie Bestrahlung Bestrahlung Ch B IFN-ß IFN-ß Ch B EBV-Serologie EBV-Serologie EBV-Serologie EBV-Tumor Referenzpathologie Tieffrieren für weitere Untersuchung EBV-Serologie - 17 - NPC-2003-GPOH Radiologische Diagnostik MRT/CT PET SZ MRT/CT PET Bestrahlung I und II . III und IV MRT/CT IFN-ß referenzradiologische ⇓ Mitbeurteilung Ch A Ch A Ch A Bestrahlung Ch B MRT/CT PET(obl.) SZ PET(obl.) IFN-ß Ch B MRT/CT PET(obl.) * 6 Wochen nach Betrahlung ** nur, wenn PET* positiv MRT/CT EBVSerologie PET* MRT CT PET** - 18 - NPC-2003-GPOH Therapieübersicht für alle Stadien IFN-ß Bestrahlung I und II CR + Bestrahlung (I) Ch B III und IV Ch A Ch A Ch A CR - B: Cisplatin 20 mg/m2 d 1-3 IFN-ß Bestrahlung (II) Ch B A: Cisplatin 100 mg/m2 d 1 5-FU 1.000 mg/m2/d d 1-5 Ch B Ch B I) reduzierte Dosis II) entspr. NPC-91 - 19 - 10. Therapie NPC-2003-GPOH 10.1. Chemotherapie NPC-2003-GPOH Patienten im Stadium III und IV erhalten sowohl eine neoadjuvante Chemotherapie als auch eine simultane Radiochemotherapie. Die Chemotherapie sollte so rasch wie möglich nach dem Staging erfolgen. Es werden 3 Kurse im Abstand von 3 Wochen verabreicht. Üblicherweise kann die Therapie in den vorgegebenen zeitlichen Abständen verabreicht werden. Liegen die Startbedingungen (siehe unten) nicht vor, sollte der Therapieblock um eine Woche verschoben werden. Der Patient sollte zu Beginn des Chemotherapieblocks in einem guten Zustand sein. Es handelt sich hier um Empfehlungen. Die Durchführung der Therapie liegt jedoch in der Eigenverantwortung des behandelnden Onkologen. Wegen der guten Chemotherapiesensibilität des NPC sollten jedoch grobe Protokollabweichungen vermieden werden. Bei Problemen wird um Rücksprache mit der Studienleitung gebeten. Voraussetzung zur Durchführung der einzelnen Chemotherapieblöcke: Granulozyten > 750 / µl Thrombozyten > 100.000 / µl Kreatininclearence > 70 ml/min/1,73 m2 10.1.1. Chemotherapiekurs A Cisplatin 100 mg/m2 über 6 h IIIIII Leukovorin 25 mg/m2 alle 6 h 5-FU 1.000 mg/m2/d kontinuierlich über 5 d 1 2 3 4 5 6 d Cisplatin i.v. 100 mg/m2 über 6 Stunden 5-Fluorouracil i.v. 1.000 mg/m2 als Dauerinfusion über 120 Stunden Leukovorin i.v. 25 mg/m2 6 Gaben im Abstand von 6 h Falls Zeichen einer schweren Mukositis, z.B. Schleimhauterythem oder starke Schmerzen, auftreten, kann die Infusionsdauer auf 4 Tage verkürzt werden. Die Einzeldosis sollte dabei nicht reduziert werden. (z.B. 1000 mg/m2/Tag über 4 Tage). In der Regel werden die Kurse in 3-wöchigen Abständen verabreicht. - 20 - Chemotherapiekurs A (NPC-2003-GPOH) Patient:_____________________ KOF:_________ m2 Datum:___________ Cisplatin 100 mg/m2 = _________ mg über 6h (gelöst in 100 ml/m2 NaCl 0,9%) 15 Minuten vor Cisplatingabe 40 ml/m2 Mannit 20% = ______ ml i.v. als Bolus Vorlauf und Parallelinfusion: (Beginn 6 h vor Cisplatingabe) 1.200 ml/m2/12h (Glucose 5% + NaCl 0,9% 1:1) + 2,0 ml KCl 7,45% / 100ml + 1,2 ml Magnesium 20% / 100ml + 2,6 ml Ca-Gluconat 10% / 100ml + 10 ml Mannit 20% / 100ml = ____________ ml = = = = ____________ ____________ ____________ ____________ ml ml ml ml Nachlauf: 2.400 ml/m2/24 h (Glucose 5% + NaCl 0,9% 1:1) + 2,0 ml KCl 7,45% / 100ml + 1,2 ml Magnesium 20% / 100ml + 2,6 ml Ca-Gluconat 10% / 100ml = ____________ ml = ____________ ml = ____________ ml = ____________ ml Im Anschluss an die Cisplatingabe: Dauerinfusion von 5-Fluorouracil: 5-Fluorouracil 1.000 mg/m2/24 h = ____________ mg/24h Die Infusionsdauer beträgt 120 Stunden 5-FU gelöst in NaCl 0,9% 500 mg/10 ml 5-FU sollte lichtgeschützt infundiert werden ! Leukovorin 25 mg/m2 = _________ mg 6 Gaben im Abstand von 6 h, Beginn ½ h vor 5-FU-Dauerinfusion Beachte: Bei Auftreten einer schweren Mukositis oder nach vorausgegangener schwerer Mukositis (WHO-Grad 3-4) sollte die Infusionszeit verkürzt werden, jedoch nicht die 5-FU-Tagesdosis reduziert werden. Statt über 5 Tage erfolgt die Infusion dann über 4 Tage in der gleichen Tagesdosis von 1.000 mg/m2. Magnesiumsubstitution: 180 mg/m2/d p.o. über die Gesamtdauer der Therapie. Flüssigkeitsbilanz: Bei Ausfuhr < 2/3 der Einfuhr Gabe von Mannit 20% 40 ml/m2. - 21 - 10.1.2. Chemotherapiekurs B Der zweite Teil Chemotherapie wird parallel zu der Bestrahlung verabreicht. Die Dosierung von Cisplatin beträgt 20 mg/m2/d an drei aufeinander folgenden Tagen. Cisplatin wird 30 Minuten vor der Bestrahlung als Kurzinfusion verabreicht. Der erste Kurs erfolgt zu Beginn der Bestrahlung, der zweite Kurs wird am Ende der Bestrahlung gegeben (in der Regel 4-5 Wochen nach dem ersten B-Block). Die Gaben von Cisplatin müssen simultan zu der Bestrahlung erfolgen. Chemotherapiekurs B (NPC-2003-GPOH) Patient:_____________________ KOF:_________ m2 Datum:___________ Cisplatin 20 mg/m2/d = _________ mg über 1 h an Tag 1 - 3 (gelöst in 20 ml/m2 NaCl 0,9% 15 Minuten vor der ersten Cisplatingabe 40 ml/m2 Mannit 20% = ________ ml intravenös als Bolus Vorlauf und Parallelinfusion: (Beginn 6 h vor Cisplatingabe) 2.400 ml/m2/24 h (Glucose 5% + NaCl 0,9% 1:1) + 2,0 ml KCl 7,45% / 100ml + 1,2 ml Magnesium 20% / 100ml + 2,6 ml Ca-Gluconat 10% / 100ml + 10 ml Mannit 20% / 100ml = ____________ ml = = = = ____________ ____________ ____________ ____________ ml ml ml ml Magnesiumsubstitution: 180 mg/m2/d p.o. über die Gesamtdauer der Therapie. Flüssigkeitsbilanz: Bei Ausfuhr < 2/3 der Einfuhr Gabe von Mannit 20% 40 ml/m2. Voraussetzung zur Durchführung der einzelnen Chemotherapieblöcke: Granulozyten > 750 / µl Thrombozyten > 100.000 / µl Kreatininclearence > 70 ml/min/1,73 m2 - 22 - Üblicherweise kann die Therapie in den vorgegebenen zeitlichen Abständen verabreicht werden. Liegen die Startbedingungen nicht vor, sollte der Therapieblock um eine Woche verschoben werden. Der Patient sollte zu Beginn des Chemotherapieblocks in einem guten Zustand sein. Es handelt sich hier um Empfehlungen. Die Durchführung der Therapie liegt jedoch in der Eigenverantwortung des behandelnden Onkologen. Wegen der guten Chemo-therapiesensibilität des NPC sollten jedoch grobe Protokollabweichungen vermieden werden. Bei Problemen wird um Rücksprache mit der Studienleitung gebeten. 10.1.3. Wirkungen und Nebenwirkungen der Chemotherapie Die Nebenwirkungen der Zytostatika der Studie NPC-91-GPOH wurden anhand der Toxizitätsbögen erfasst. Zwei schwere dilatative Kardiomyopathie wurden gemeldet. Beide traten unter bzw. nach Abschluss der 5-FU-Gaben des ersten Chemotherapiekurses auf. Cisplatin (CDDP) Cisplatin ist ein Metallkomplex mit schnell dissoziablen aktiven Chloriden in chloridarmer Umgebung. Cisplatin ist nicht phasenspezifisch und hat eine initiale rasche Halbwertszeit von 25 - 80 Minuten. Es schließt sich dann eine langsame Sekundärphase von 58 - 73 Stunden an. Nebenwirkungen: Cisplatin ist nephrotoxisch. Die Nephrotoxizität äußert sich zuerst als Störung des Elektrolytstoffwechsels (Hyperkalziämie und Hypomagnesiämie) und später als Einschränkung der glomerulären Filtration. Sie ereignet sich 10 - 20 Tage nach der Behandlung. Eine ausreichende Hydratation und MannitolDiurese kann die Komplikation deutlich vermindern. Eine Magnesiumsubstitution wird nach Cisplatingabe empfohlen. Als weitere Nebenwirkungen werden irreversibler Hörverlust, besonders im Bereich der höheren Frequenzen sowie Tinnitus bei einer totalen Dosis von über 400 mg/m2 beschrieben. 5-Fluorouracil (5-FU) 5-FU ist ein Antimetabolit (Pyrimidinantagonist). Es erfolgt eine Translationshemmung nach Einbau in die RNA als Fluorodesxoxyuridinmonophosphat (FdUMP). 5-FU hemmt die DNA-Replikation und ist S-Phasen-spezifisch. Es wird in der Leber metabolisiert. Die Exkretion erfolgt über die Gallensäure und den Urin. Die Halbwertszeit liegt bei 10 bis 20 Minuten. Die Dosierung beträgt 1.000 mg/m2 KOF/Tag. Beachte: Sowohl vor als auch nach der Medikamentengabe sollte für eine gute Spülung der Venen gesorgt werden ! Nebenwirkungen: Myelosuppression: Leukozytopenie und Thrombozytopenie mit einer Nadirphase nach 7-14 Tagen bzw. 9-14 Tagen. Neurotoxizität: Akute und chronische Enzephalitis. Mukositiden treten regelmäßig besonders unter Dauerinfusionen sehr ausgeprägt auf. Zudem können heftige Durchfälle meistens nach 5-8 Tagen eintreten. - 23 - Bei der in seltenen Fällen beobachteten Kardiotoxizität handelt es sich sehr wahrscheinlich um eine Myokardischämie bedingt durch eine Perfusionsstörung. Der genaue Pathomechanismus ist jedoch nicht bekannt. Dieses Ereignis tritt perakut meist während der ersten 5-FU-Gaben auf. Eine Protektion kann z.B. durch Calciumantagonistengabe erreicht werden. Daher sollte unbedingt während der ersten 5-FU-Dauerinfusion ein Monitoring durchgeführt werden !!! 10.1.4. Supportivmaßnahmen Antiemetische Therapie: Mit Einführung neuer, potenter Antiemetika in den letzten Jahren, z.B. Serotoninantagonisten, wird diesbezüglich die Therapiemöglichkeit für den Arzt erweitert. Das zytostatikainduzierte Erbrechen ist für die Betroffenen einer der subjektiv am schlimmsten belastenden Effekte und somit oft ein therapiebegrenzender Faktor. Wichtige in der Pädiatrie einsetzbare Antiemetika sind: Dopaminantagonisten (Benzamide, Metoclopramid), Monotherapie bei leicht- und mittelemetogener Chemotherapie, höhere emetogene Schemata in Kombination mit Kortikoiden. Nebenwirkung: ZNS-gängige Dopaminantagonisten können besonders bei jungen Menschen extrapyramidale Störungen auslösen, die aber gut behandelbar mit Biperiden (Akineton) sind. Serotoninantagonisten (Ondansetron, Tropisetron) gehören zu den potentesten Antiemetika. Wirkungsverstärkung wird durch Kombination mit Kortikoiden erreicht. In verschiedenen Studien konnte herausgestellt werden, dass sich die Substanzen für die Behandlung des verzögerten Erbrechens allerdings nicht gut eignen. Hier sollte ab dem 2. Tag auf konventionelle Antiemetika, z. B. Metoclopramid, zurückgegriffen werden. Regime für das NPC-Protokoll: 1. Cisplatin hat eine sehr hohe emetogene Wirkung sowohl akut als auch verzögert. 2. 5-FU gehört zu der Gruppe der mittelhoch wirksamen emetogene Zytostatika. Antiemetische Therapieempfehlung beim NPC-Protokoll: Tropisetron (Navoban 0,2 mg/kg KG, max. 5 mg, 1x tgl.) ab Tag 1 der Chemotherapie und Dexamethason 8 mg/m2/Tag (max. 12 mg). Bei Bedarf in Kombination mit 5-FU Metoclopramid-Tropfen (für Kinder < 14 Jahren 3 - 4mal max. 0,1 mg/kg/ED, max. 0,5 mg/kg/Tag; für Jugdl./Erw. 3 x 10 mg/Tag, max 20 mg/Tag). Therapieempfehlung bei Xerostomie: 1. Mundhygieneunterweisung 2. fluoridhaltige Mundspüllösungen (z.B. Meridol, Durodont) 1-2 x tgl. 3. Xylit-haltiger Kaugummi zur Stimulation der Speichelsekretion mehrmals tgl. 15-20 min. kauen 4. Glandosane®-Spray bei Bedarf 5. Zahnärztliche Kontrollen vierteljährlich mit Fluoridierung - 24 - 10.2. Strahlentherapie NPC-2003-GPOH 10.2.1. Indikation Die Indikation zur Strahlentherapie ist bei jedem Patienten gegeben. Die Radiotherapie erfolgt im Stadium I und II als primäre Therapie und im Stadium III und IV 3 Wochen nach Abschluss des letzten Chemotherapiezyklus. Bei Progression des Tumors sollte so rasch wie möglich mit der Radiotherapie begonnen werden. Evtl. bitte Rücksprache mit der Studienleitung aufnehmen. 10.2.2. Rationale für eine konkomitante Radiochemotherapie im Protokoll NPC-2003-GPOH Al-Sarraf et al. haben 1998 in einer randomisierten Studie bei Erwachsenen gezeigt, dass die Radio-Chemotherapie im Vergleich mit einer alleinigen Radiotherapie das Gesamtüberleben und die Lokalkontrolle verbessert. Diese Studie zeigt ebenfalls eine positive Wirkung auf die Verhinderung von Fernmetastasen. Eine randomisierte Studie Radiotherapie versus Radio-Chemotherapie ist bei Kindern wegen der nur geringen Patientenzahlen nicht möglich [46]. In den letzten Jahren wurden drei retrospektive Studien publiziert. Alle Studien hatten eine geringe Patientenzahl zwischen 16 und 50 Kinder. In diesen Studien konnte eine Verbesserung der Lokoregionalkontrolle und des Gesamtüberlebens mit der Assoziation Radiochemotherapie gezeigt werden [47]. Wolden et al. erreichte eine Verbesserung der Lokoregionalkontrolle von 65% auf 84% und eine Verbesserung des Gesamtüberlebens von 36% auf 76% nach 10 Jahren durch den Einsatz von Radiochemotherapie. In dieser Studie erfolgte die RadioChemotherapie mit verschiedenen Schemata, teils adjuvant, teils neoadjuvant oder konkomitant. Während bei Wolden et al. eine bessere Lokoregionalkontrolle mit der Dosis oberhalb von 60 Gy erreicht wurde, erzielten andere Autoren wie Zubizarreta et al. ähnlich gute Ergebnisse mit einer medianen Dosis von 55 Gy [9]. Insofern gibt es genug Daten in der Literatur, die belegen, dass eine Radio-Chemotherapie nach neoadjuvanter Chemotherapie ein vernünftiger Therapieansatz ist. Die sehr guten Ergebnisse, die mit dem NPC-91-Protokoll mit einer Gesamtdosis von 60 Gy erzielt wurden, belegen, dass eine Erhöhung der Dosis über 60 Gy nicht notwendig ist [46, 48]. Die Intensited Modulated Radiotherapy (IMRT) ist ein neuer Fortschritt in der Bestrahlungsplanung der letzten Jahre, es fordert aber auch die genaue Definition des Zielvolumens und die genaue Kenntnis der notwendigen adjuvanten Bestrahlungsregion. 10.2.3. Voraussetzung zur Bestrahlungsplanung Die konkrete Festlegung der Radiotherapie ist nur möglich bei Vorliegen objektiver Angaben zur Tumorausdehnung bei Diagnosestellung und nach Chemotherapie. Sie erfordert daher folgende diagnostische Untersuchungen: fachärztliche klinische Untersuchungen (Pädiater, HNO-Arzt, Augenarzt) Computertomographie von Kopf und Hals Magnetresonanztomographie des Kopfes und des oberen Lymphabflusses bis Zungenbein in transversaler, sagittaler und koronarer Schnittführung (T1- und T2-gewichtete Aufnahmen) Im Stadium III und IV sollten diese Untersuchungen vor und nach Chemotherapie durchgeführt werden (mit computergestützter Volumetrie). - 25 - 10.2.4. Definition des Planungszielvolumens (PTV) bei der Bestrahlung a) Definition des klinischen Zielvolumens (CTV): Das klinische Zielvolumen umfasst den Nasopharynxtumor sowie alle fassbaren Lymphknotenmetastasen jeweils mit 1 cm Sicherheitsabstand. In adjuvanter Zielsetzung sind außerdem stets der gesamte Nasopharynx, der parapharyngeale und hochzervikale Lymphabfluss (LK-Level II) im CTV enthalten. In den klinischen Stadien III und IV sind auch die LK-Level III, IV und V und die beidseitigen supraclavikulären LK-Stationen einzubeziehen (siehe Anhang Seite 49-52) [49, 50]. b) Definition des Planungszielvolumens (PTV): Das Planungszielvolumen umfasst das CTV in allen 3-dimensionalen Richtungen. Der Sicherheitsabstand ist abhängig von der erwartenden Reproduzierbarkeit der Kopflagerung. Nach Literaturangaben liegen 95% der linearen Abweichung bei Maskenlagerung unter 9 mm. c) Definition des Boostvolumens: Das Boostvolumen umfasst den sichtbaren Tumor im prätherapeutischen MRT mit einem Sicherheitsabstand von 1 cm in alle Richtungen. Im Planungszielvolumen ist zusätzlich ein Sicherheitsabstand von maximal 1 cm in alle Richtungen vorgesehen. 10.2.5. Dosis-Risikoorgane-Dosisspezifikation a) Gesamtdosis: Die Gesamtdosis ist abhängig vom Verhalten des Tumorvolumens unter der Chemotherapie Bei Vollremission nach neoadjuvanter Chemotherapie beträgt die Gesamtdosis: 54,0 Gy für die primär fassbaren Tumormanifestationen und 45,0 Gy für das übrige Zielvolumen (adjuvant zu bestrahlender Lymphabfluss) Bei inkompletter Rückbildung nach neoadjuvanter Chemotherapie beträgt die Gesamtdosis: 59,4 Gy für die primär fassbaren Tumormanifestationen und 45,0 Gy für das übrige Zielvolumen (adjuvant zu bestrahlender Lymphabfluss) b) Fraktionierung: 5 x 1,80 Gy/Woche c) Dosisspezifikation: Die Dosisspezifikation erfolgt gemäß ICRU-Report 50. - 26 - d) Dosis an Risikoorganen: Die Gesamtdosis am Rückenmark sollte 40 Gy nicht überschreiten. Durch eine computergestützte CT-Planung ist eine weitestgehende Schonung von weiteren kritischen Strukturen sicherzustellen. Besonderes Augenmerk sollte auf die Strahlenbelastung von Hypophyse, Hirnstamm, Chiasma opticum und Nervi optici, Temporallappen, Speicheldrüsen (insbes. Glandula parotis) und Kiefergelenke gerichtet werden. Risikoorgan Rückenmark Chiasma opticum Nervi optici Kiefergelenke Speicheldrüsen Temporallappen Maximaldosis ( TD 5/5 ) 40 Gy 45 Gy 1) 45 Gy 1) 60 Gy < 40 Gy, wenn möglich 60 Gy Nach Emmami (1991) und Toleranzdosis des CWS-Protokolls 1) Im Einzelfall ist besonders bei Jugendlichen zu erwägen, ob die zulässige Toleranzdosis auf 54 Gy erhöht werden soll/kann, um das Planungszielvolumen vollständig zu erfassen. Der Bestrahlungsplan muss zu Beginn der Strahlentherapie erstellt werden und den Referenzstrahlentherapeuten zusammen mit den kompletten diagnostischen Daten zugestellt werden. (Prof. Dr. Dr. Hess / OA Dr. Pradier, Prof. Dr. Gademann) e) Bestrahlungstechnik Die Verwendung eines Linearbeschleunigers mit einer Grenzenergie von 4-6 MeV für Photonen und 6-12 MeV für Elektronen ist obligat. Es sollte eine individuelle dreidimensionale Bestrahlungsplanung durchgeführt werden. Für die Verwendung lateraler opponierender RT-Felder ist die empfohlene Wahl des Planungszielvolumens auf der Basis von Stimulationsaufnahmen weiterhin möglich (siehe Anhang Seite 52). Für beide Techniken gilt eine reproduzierbare Lagerung. Um dieses Ziel zu gewährleisten, muss eine individuell Maske angepasst werden. Ein Mundkeil wird eventuell verwendet um die Mundschleimhäute zu schonen. f) Erfassung radiogener Spätfolgen „RISK: Register für radiogene Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen“ In der Studie ist eine Erfassung der radiogenen Spätnebenwirkungen vorgesehen. Dies soll in enger Kooperation mit dem Universitätsklinikum Münster (OA Dr. med. Schuck) stattfinden. Konzept zur Erfassung radiogener Spätfolgen: Bei der Durchführung der Radiotherapie wird vom Radioonkologen eine Dokumentation der Technik der Strahlentherapie sowie der Bestrahlungsdosen an Risikoorganen durchgeführt und an die Studienzentrale eingesendet (siehe Tabelle). - 27 - 2 Monate nach Abschluss der Radiotherapie sowie in der Folge in jährlichem Abstand erfolgt die Wiedervorstellung beim behandelnden Strahlentherapeuten zur Erfassung radiogener Nebenwirkungen, die nach dem Strahlentherapie-spezifischen RTOG/EORTC-Score klassifiziert werden (siehe u.a. Tabelle). Die Dokumentation wird ebenfalls an die Studienzentrale eingesendet. Dieses Vorgehen erlaubt die Korrelation von Bestrahlungsdosen an Risikoorganen mit der Inzidenz von Strahlentherapie-induzierten Spätfolgen. Zeitpunkt Dokumentationsbogen Radiotherapie Basisdaten (Dokumentationsbögen s.u.): Angaben therapie zur Technik Besonderheiten der Strahlen- Organdosen (Dokumentationsbögen s.u.) Dosimetrie SchildAngaben zu Dosisbelastungen an Risiko- drüse organen 2 Monate nach Abschluss der Radiotherapie: Nachsorge Dokumentation der während oder nach Radiatio maximal aufgetretenen akuten Nebenwirkungen nach RTOG / EORTC ausschließliche klinische Untersuchung (Dokumentationsbögen s.u.) 1.-10. Jahr nach Radiatio: chronische Nebenwirkungen nach RTOG/EORTC Nachsorge 1x/Jahr (Dokumentationsbögen s.u.) ausschließliche klinische Untersuchung, notwendige Laborwerte bei Pädiatern erfragbar Folgende Dokumentationsbögen sind dem Protokoll beigefügt (siehe Seite 71-89): Radiotherapie - Basisdaten Radiotherapie - Organdosen Akute Nebenwirkungen nach RTOG / EORTC Chronische Nebenwirkungen nach RTOG / EORTC Einverständniserklärung Die Erfassungsbögen müssen zunächst an das Referenzzentrum für Strahlentherapie in Göttingen geschickt werden an: Adresse: OA Dr. med. O. Pradier Klinik u. Poliklinik für Strahlentherapie u. Radioonkologie Robert Koch-Strasse 40 37075 Göttingen Tel.: +49-551-398845 / 396181 Fax: +49-551-3912614 Die Bögen werden registriert und an Herrn OA Dr. med. Schuck (Universitätsklinikum Münster) weitergeleitet. - 28 - 10.3. Interferontherapie NPC-2003-GPOH Das in der Studie NPC-91-GPOH verwandte rekombinante Interferon wird nicht mehr produziert. Daher wird für die Folgestudie das für die Behandlung des undifferenzierten Nasopharynkarzinom zugelassene natürliche Interferon-ß (Fiblaferon, Fa. Biosyn) eingesetzt. Ausreichende Erfahrungen in der Behandlung des NPC mit Fiblaferon konnten in einer Pilotstudie gesammelt werden. Das natürliche IFN-ß (Fiblaferon, Fa. Biosyn) wird aus humanen Fibroblasten gewonnen. Pharmakokinetik von Fiblaferon: Nach intravenöser Gabe von 2,4 x 106 IE/m2 KOF Fiblaferon wurde eine Serumkonzentration von 128 IE ermittelt. Wird diese Dosis als halbstündige Infusion verabreicht, so ist Fiblaferon noch nach zwei Stunden im Serum nachweisbar. Voraussetzung für die IFN-Therapie sind ein ausreichender Allgemeinzustand des Patienten, Leukozyten über 2.000/µl und Thrombozyten über 50.000/µl. 10.3.1. Dosierung und Applikationsmodus Die IFN-Behandlung wird dreimal pro Woche in der Regel montags, mittwochs und freitags vorgenommen und über eine halbe Stunde intravenös verabreicht. Dosierung: Natürliches IFN-ß 1 x 105 IE pro kg Körpergewicht. Patienten mit mehr als 50 kg Körpergewicht erhalten 5 Mio. IE natürliches IFN-ß. Am Tag vor der Behandlung mit IFN-ß sollte die individuelle Toleranz gegenüber Interferon durch eine Testdosis von 500.000 IE i.v. überprüft werden. Applikationsdauer: Die IFN-Dosis wird in 30 ml 0,9% Natriumchlorid gelöst und als 30-minütige Kurzzeitinfusion gegeben. 10.3.2. Nebenwirkungen Folgende akute Nebenwirkungen werden in der Reihenfolge der Häufigkeit beobachtet: Zittern, Schüttelfrost Temperaturerhöhung bis 39 C° Kopfschmerzen Gliederschmerzen Übelkeit Leukopenie Transaminasenanstieg 92 % 70 % 65 % 34 % 20 % 16 % 10 %. Die in der Literatur beschriebenen Langzeiteffekte Antriebslosigkeit, Apathie und depressive Verstimmung sind bei den in der Studie behandelten NPC-Patienten nicht beobachtet worden. - 29 - 11. Methoden der Studie 11.1. Teilnahme an der Therapieoptimierungsstudie Alle Patienten mit histologisch gesichertem Nasopharynkarzinom (WHOKlassifikation (Typ IIb bis IIIb, siehe Seite 8) die sämtliche Einschlusskriterien erfüllen Liegt keine Einwilligungserklärung vor, wird der Patient anonymisiert nach den Richtlinien des Deutschen Kinderkrebsregisters geführt 11.2. Einschlusskriterien für die Therapieoptimierungsstudie In die Studie sollen Patienten aufgenommen werden, die die folgenden Kriterien erfüllen: Erstdiagnose eines Nasopharynxkarzinom Alter bis einschließlich 25 Jahre Alle Stadien ohne Fernmetastasierung 11.3. Ausschlusskriterien für die Therapieoptimierungsstudie Patienten mit einem verhornenden Plattenepithelkarzinom (Typ I) Vorliegen einer Schwangerschaft Vorbehandlung des Tumors mit Radiotherapie oder Chemotherapie Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen Therapieoptimierungsstudie Hämatogene Metastasierung, ( Fernmetastasen) Zweitmalignom 11.4. Beobachtungspatienten Nicht als Protokollpatienten und somit als Beobachtungspatienten gelten: Patienten mit einem Alter über 25 Jahren Patienten mit Fernmetastasen Zweitmalignom 11.5. Ausschlusskriterien für die Interferontherapie kein kontrazeptiver Schutz während der Therapie (soweit notwendig) bekannte Überempfindlichkeit gegen das in dieser Studie applizierte Arzneimittel AIDS-Erkrankung schwere Herzerkrankung (z. B. Rhythmusstörungen, manifeste Herzinsuffizienz) partielle Thromboplastinzeit > 75 s SGPT > 75 IU/l Kreatinin > 2,0 mg/dl - 30 - 11.6. Abbruchkriterien Ein Patient scheidet aus der Studie aus, wenn er eine weitere Teilnahme ablehnt. Der Grund des Ausscheidens muss dokumentiert werden. Weiterhin kann der Patient aus der Studie ausscheiden, wenn gegen eine weitere Teilnahme vom behandelnden Arzt Bedenken erhoben werden, z.B. aufgrund schwerwiegender Grunderkrankungen oder starker Nebenwirkungen. Auch eine Revision der Diagnose oder grobe Protokollabweichungen führen zum Ausscheiden aus der Studie. 12. Prüfung durch die Ethikkommission Das Einverständnis der Ethikkommission der Universitätsklinik Aachen für die klinische Studie NPC-2003-GPOH wurde am 19.05.2003 erteilt. Die Studie wurde im vollen Umfang befürwortet. - 31 - 13. Dokumentation Nach Diagnosestellung, Aufklärung und Einverständniserklärung erfolgt die Meldung der Patienten durch das jeweilige Behandlungszentrum an das Kindertumorregister in Mainz, um eine lückenlose Erfassung aller NPC-Patienten in Deutschland zu erreichen (siehe Anhang Seite 95). Eine weitere Meldung geht an die Studienleitung. Referenzpathologie: Institut für Paidopathologie Kiel, Direktor Herrn Prof. Dr. D. Harms oder Zentrum für Pathologie, Göttingen, Herrn Prof. Dr. L. Füzesi. Referenzradiologie: Klinik für Radiologische Diagnostik, Fr. PD Dr. G. Staatz, RWTH Aachen (siehe Anhang Seite 92) Die statistische Beratung und Betreuung erfolgt durch Herrn Prof. Dr. rer. nat. R. Hilgers, Institut für Medizinische Statistik der RWTH in Zusammenarbeit mit Frau Dr. med. Weiß. Anschließend erfolgt die Meldung mit den für die Studie relevanten Angaben des Patienten an die Studienleitung (siehe Anhang Seite 61). Zur Verlaufskontrolle und aktuellen Statuserhebung werden in einjährigen bis zweijährigen Abständen Folgeerhebungen durchgeführt (siehe Anhang Seite 90). Zusätzlich werden Arztbriefe in der Studienzentrale im Hinblick auf Therapietoleranz und Nebenwirkungen ausgewertet und dokumentiert. Bei diagnostischen und therapeutischen Problemen erfolgt in der Regel eine Rücksprache mit der Studienleitung. Verantwortlich für die Stellungnahme zu den Fragen der Chemotherapie und der Interferonbehandlung ist die Studienleitung in Aachen. Fragen zur Strahlentherapie werden an die Strahlenreferenten der Studie, Herrn Dr. med. O. Pradier, Herrn Prof. Dr. med. Hess, Göttingen und Herrn Prof. Dr. med. Gademann, Magdeburg) gerichtet. Bei schwerwiegenden Komplikationen sollte grundsätzlich eine Rücksprache mit der Studienleitung erfolgen. Zudem sollten telefonische oder schriftliche konsiliarische Besprechungen über diagnostische und therapeutische Probleme, über die Behandlung von Therapiekomplikationen und bei Problemen der Remissionsbeurteilung erfolgen. Die Patientenaufklärung erfolgt entsprechend dem anliegenden Patientenaufklärungsbogen (siehe Anhang Seite 39). - 32 - 14. Literaturverzeichnis 1. Chen L, Tourvielle B, Burns GF, et al.: Interferon: a cytotoxic T lymphocyte differentiation signal. Eur J Immunol 1986; 16: 767-73. 2. Mertens R, Karstens JH, Ammon J, et al.: Bisherige Erfahrungen der Interferontherapie an 7 Patienten mit NPC. In: Wannenmacher M, ed. Nasopharynxtumoren. München, Wien, Baltimore: Urban & Schwarzenberg, 1984; 188-93. 3. Mertens R, Granzen B, Lassay L, et al: Nasopharyngeal carcinoma in childhood and adolescence. Cancer 1997; 80: 951-9. 4. 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Anhang Statistisches Verfahren Patienteninformation Einwilligungserklärungen Serologische Diagnostik und Tumordiagnostik bei NPC Definition und Begrenzungen der Halslymphknotenregionen Beschreibung der Lymphknoten-Stationen auf CT-Schichten Planungszielvolumen bei primärer Simulation Stimulation und Expansion Epstein-Barr-Virus (EBV)-Antigen-spezifischer zyto toxischer T-Zellen (CTL) mit Mini-EBV-LCL für die adoptive Immuntherapie von Patienten mit EBV-assoziierten Malignomen einer Typ II-Latenz Virologische Diagnostik bei NPC Bestimmung prognostisch relevanter single nucleotide-Polymorphismen bei NPC Meldebogen - Unvorhergesehene schwerwiegende toxische Ereignisse Nachsorgetermine für das Nasopharynxkarzinom NPC-2003-GPOH - Meldebogen Toxizitätsbögen - Nebenwirkungen der Chemotherapie Toxizitätsbögen - Nebenwirkungen der simultanen Radiochemotherapie Toxizitätsbogen - Nebenwirkungen der Interferontherapie Radiotherapie Dokumentation Basisdaten Radiotherapie Dokumentation Organdosen Dokumentation akuter Nebenwirkungen nach Radiatio (RTOG/EORTC) Dokumentation chronischer Strahlenfolgen (RTOG/EORTC) Folgeerhebungsbögen Nasopharynxkarzinom Versandformular zur referenzradiologischen Remissionsbeurteilung Anforderungsschein EBV-Lastmessung bei NPC-Patienten (Lübeck) Anforderungsschein EBV-Diagnostik bei NPC-Patienten (Aachen) Meldebogen Kinderkrebsregister Mainz Deklaration des Weltärztebundes von Helsinki Abkürzungsverzeichnis - 37 - Statistisches Verfahren Die explorative Datenanalyse erfolgt mittels Häufigkeitstabellen und Berechnung der Mittelwerte und Standardabweichungen sowie der Analyse der Überlebenszeiten nach der Methode von Kaplan und Meier. Dabei werden für die relevanten Parameter (Geschlecht, Tumorstadium, Therapie) stratifizierte Darstellungen gewählt, um mögliche Einflüsse zu eruieren. Die Überlebenszeitanalysen werden sowohl für das gesamte als auch das rezidivfreie Überleben ebenfalls übergreifend und stratifiziert berechnet. Die Auswertung erfolgt mit der Software: The SAS System for Windows; Release 8.02 TS Level 02M0; SAS Institute Inc., Cary, NC, USA. Institut für Medizinische Statistik der Universitätsklinik der RWTH Aachen Direktor: Prof. Dr. rer. nat. R. Hilgers Statistische Betreuung: Frau Dr. med. C. Weiß - 38 - - 39 - UNIVERSITÄTSKLINIKUM • RHEINISCH - WESTFÄLISCHE TECHNISCHE HOCHSCHULE AACHEN KINDERKLINIK NASOPHARYNXKARZINOM STUDIENLEITUNG: PRIVATDOZENT DR. ROLF MERTENS Patienteninformation Zur Vorbereitung der mündlichen Aufklärung durch den behandelnden Arzt. NPC-2003-GPOH Patient: ________________________________ geb.: ______________ Das Nasopharynxkarzinom (Abkürzung: NPC) ist ein bösartigen Tumor, der üblicherweise im Rachen-Halsbereich auftritt. Die Tumorzellen können durch die Schädelbasis in das Gehirn einwachsen und dort schwere Nerven- und Hormonschäden verursachen. Über dem Lymphweg werden die Halslymphknoten befallen und über den Blutweg streut er vornehmlich in Knochen, Lunge und Leber. Entsprechend der Ausdehnung werden die Tumoren in die Stadien I bis IV eingeteilt. Die niedrigen Stadien I und II haben mit einer Behandlung die besten Heilungschancen. Beim Stadium IV handelt es sich um einen großen, lokal fortgeschrittenen Tumor mit Lymphknotenbefall des Halses, der auch bereits Tumorzellen auf dem Blutweg gestreut haben kann. In diesem Fall lassen sich in den Organen mit bildgebenen Verfahren Tochtergeschwülste (Metastasen) nachweisen. Wie kann das Nasopharynxkarzinom behandelt werden? In den früheren Jahren erfolgte die Behandlung eines Nasopharynxkarzinoms ausschließlich mit einer Bestrahlung. Die Heilungschance der Patienten mit den günstigen Tumorstadien (I und II) betrug mit alleiniger Bestrahlung ca. 75%, während die Heilungsrate der Patienten in den höheren Tumorstadien III und IV mit alleiniger Bestrahlung sehr schlecht war. Hier werden in der Literatur Zahlen zwischen 20 und 30% angegeben. Die Prognose wird wesentlich durch das Auftreten von Metastasen beeinflusst. Die Metastasierung ereignet sich meistens frühzeitig noch in den ersten zwei Jahren nach Diagnosenstellung. Zur Verbesserung der Prognose besteht die Behandlung im Rahmen der vorliegenden NPC-Studie aus einer Chemotherapie und Interferon-Dauertherapie zusätzlich zur Strahlentherapie. Die Chemotherapie dient dazu, den Primärtumor zu verkleinern und somit die Lokalbehandlung (Bestrahlung) effektiver zu gestalten. Außerdem sollen das Auftreten von Metastasen verhindert bzw. vorhandene Metastasen vernichtet werden. Bei der medikamentösen Behandlung, oder auch Chemotherapie genannt, werden die Medikamente über den Blutweg (intravenös) verabreicht, die die schnellwachsenden Tumorzellen vernichten sollen. Die Chemotherapie besteht aus einer intravenösen Gabe von Zytostatika, die in dreiwöchigen Abständen über einen Gesamtzeitraum von drei Monaten verabreicht werden. Anschließend erfolgt eine kombinierte Chemo- und Strahlenbehandlung gefolgt von einer Interferon-Behandlung, die über einen Zeitraum von sechs Monaten durchgeführt wird. Zweck der Chemotherapie ist das Auftreten der Metastasen zu verhindern und den Primärtumor zu verkleinern und somit auch die Lokalbehandlung (Bestrahlung) effektiver zu machen. Welche Nebenwirkungen sind mit der Behandlung verbunden ? Zytostatika sind Medikamente, die auch Zellgifte genannt werden, und die Vermehrung von Tumorzellen verhindern. Diese Medikamente greifen jedoch nicht nur - 40 den Tumor an, sondern verhindern vorübergehend auch die Nachbildung anderer sich schnell erneuernder Körpergewebe, z.B. des blutproduzierenden Knochenmarkes. Aus diesem Grunde sind regelmäßige Blutbildkontrollen erforderlich. In einzelnen Fällen müssen Bluttransfusionen durchgeführt werden (Erythrozytenkonzentrate bzw. Thrombozytenkonzentrate). Bei niedrigen weißen Blutkörperchen (Leukozyten) ist die Infektionsgefahr besonders hoch. Falls in diesen Phasen erhöhte Körpertemperaturen auftreten sollten, ist oft eine systemische Antibiotikatherapie erforderlich. Falls Fieber auftritt, bitten wir Sie, sich sofort mit den Ärzten in Verbindung zu setzen. Durch die geschwächte Abwehr können auch harmlose Erkrankungen wie Windpocken oder Masern schwer verlaufen. Bei Kontakt mit solchen Kinderkrankheiten ist es ebenfalls wichtig, sich sofort an die betreuenden Ärzte zu wenden, um ein Ausbrechen dieser Kinderkrankheiten zu vermeiden. Die in diesem Protokoll eingesetzten Zytostatika können in Einzelfällen auch Organschäden verursachen, obwohl eine regelmäßige Verlaufskontrolle der betroffenen Organe immer wieder erfolgt. So z.B. eine akute Herzschädigung durch 5-Fluorouracil. In den Fällen, in denen diese Herzschäden aufgetreten sind, wurde die Therapie unterbrochen. Erfreulicherweise zeigte sich bei diesen Patienten eine komplette Erholung der Herzmuskelfunktion. Nierenschädigungen können z.B. durch Cisplatin auftreten. Es erfolgen regelmäßig Bestimmungen der Nierenfunktionsparameter. Falls der Hinweis einer beginnenden Schädigung besteht, wird eine Dosisreduktion des Cisplatins vorgenommen oder sogar auf eine weitere Cisplatingabe verzichtet. Zudem treten Schleimhautschädigungen (Mukositis) auf. Mundspülungen können den Verlauf der Schleimhautentzündung durchaus günstiger gestalten, jedoch zeigt sich nach unseren Erfahrungen bei allen Patienten eine kurzfristige Schädigung der Mundschleimhaut. Dies kann sogar soweit führen, dass eine Nahrungsaufnahme durch den Mund nicht mehr möglich und eine Ernährung über Blutgefäße als Infusion erforderlich ist. Das in der Vorläuferstudie NPC-91 angewendete rekombinante Interferon-ß wird nicht mehr produziert und kann somit für die NPC-2003-GPOH nicht mehr eingesetzt werden. Das natürliche Interferon-ß Fiblaferon® ist bereits für die Behandlung des Nasopharynxkarzinom zugelassen (Hersteller Firma Biosyn). Es wurde in verschiedenen pharmakologischen und toxikologischen Untersuchungen gemäß der anerkannten und im Arzneimittelgesetz vorgeschriebenen Verfahren getestet. Erfahrungen mit dem natürlichen Interferon-ß (INF-ß) konnten an 12 Patienten in einer Pilotstudie gesammelt werden. Möglicher Nutzen und Risiko für den teilnehmenden Patienten: Interferon hat eine vielfältige Antitumorwirkung, besonders beim NPC. Interferon ist in der Lage Tumorzellen direkt zu zerstören (antiproliferative Wirkung) oder indirekt über die Stimulierung des Immunsystems. Ziel der Interferondauerbehandlung ist es, die Tumorzellen, die Chemotherapie und Bestrahlung möglicherweise überlebt haben und im Nasen-Rachendach (Lage des Primärtumors) sich erneut vermehren oder auch die Zellen, die über den Blutweg streuen, zu zerstören. Aus den bisherigen Ergebnissen der kombinierten Behandlung (Chemotherapie, Bestrahlung und rekombinanten IFN-ß) konnte in der Studie NPC-91 eine erfreuliche Ansprechrate mit 90% erreicht werden. Als Interferonnebenwirkungen können wie bei dem rekombinanten Interferon-ß vorübergehend Fieber, Schüttelfrost, Abgeschlagenheit, Übelkeit, Kopfschmerzen, Veränderungen im Blutbild und der Leberwerte auftreten. - 41 Daneben sind mit der Teilnahme an dieser Studie auch Blutabnahmen erforderlich. Diese Blutabnahmen sind zur Messung der Wirkung der Prüfsubstanz auf die Abwehr des Patienten notwendig. Während der Teilnahme an der Studie besteht für mich als Patient ein Versicherungsschutz, dessen Bedingungen dem deutschen Arzneimittelgesetz entsprechen. Ich weiß, dass eine Verbesserung der Behandlung nur durch die Zusammenarbeit vieler Kliniken möglich ist. Dies erfordert jedoch die Weitergabe von Patientendaten an die mir genannten Institutionen. Ich bin berechtigt, jede Übermittlung meiner persönlichen Daten bzw. der Daten meines Kindes ohne Angaben von Gründen und ohne Nachteile für mich bzw. für mein Kind abzulehnen. Bei wissenschaftlichen Studien werden persönliche Daten und medizinische Befunde über Sie erhoben. Die Weitergabe, Speicherung und Auswertung dieser studienbezogenen Daten erfolgt nach gesetzlichen Bestimmungen ohne Namensnennung a) an den Auftraggeber der Studie zur wissenschaftlichen Auswertung: PD Dr. med. R. Mertens Kinderklinik des Universitätsklinikums der RWTH Aachen Pauwelsstr. 30 D-52074 Aachen b) an die zuständige Überwachungsbehörde (Landesamt oder Bezirksregierung) oder Bundesoberbehörde (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Bonn) zur Überprüfung der ordnungsgemäßen Durchführung der Studie Außerdem kann ein autorisierter und zur Verschwiegenheit verpflichteter Beauftragter des Auftraggebers, der zuständigen inländischen (und ausländischen) Überwachungsbehörde oder der zuständigen Bundesoberbehörde in die beim Prüfarzt vorhandenen personenbezogenen Daten Einsicht nehmen soweit dies für die Überprüfung der Studie notwendig ist. Mir ist bekannt, dass ich die Einwilligung zur Behandlung oder zu bestimmten Behandlungsstellen jederzeit formlos, schriftlich oder mündlich ohne Angaben von Gründen widerrufen kann ohne dass irgendwelche Nachteile entstehen und auch berechtigt bin, eine andere bereits bekannte Behandlung zu wählen oder die Behandlung ganz abzulehnen. Ich fühle mich genug informiert und habe keine weiteren Fragen. Patient: ____________________________________________________________ ( Datum, Unterschrift ) Sorgeberechtigte: ____________________________________________________ ( Datum, Unterschrift ) Gesprächsführender Arzt: _____________________________________________________ ( Datum, Unterschrift ) Zeuge: _____________________________________________________________ ( Datum, Unterschrift ) - 42 UNIVERSITÄTSKLINIKUM • RHEINISCH - WESTFÄLISCHE TECHNISCHE HOCHSCHULE AACHEN KINDERKLINIK NASOPHARYNXKARZINOM STUDIENLEITUNG: PRIVATDOZENT DR. ROLF MERTENS Einwilligungserklärung zur Asservierung von Tumorgewebe Ich bin ich damit einverstanden, dass Tumorgewebe meines Kindes zur Erforschung der Krankheit in ihren molekularen, genetischen, immunologischen und anderen, mit der Krankheit direkt verbundenen Merkmalen untersucht und gegebenenfalls für die Entwicklung neuer Behandlungsverfahren eingesetzt wird. Die Entnahme des Tumorgewebes erfolgt schmerzlos im Rahmen der für mein Kind notwendigen chirurgischen Tumorentfernung bzw. während der zur Diagnosestellung erforderlichen Probeentnahme aus dem Tumor. Falls bei der Tumorentfernung aus medizinisch chirurgischen Notwendigkeiten gesundes Gewebe mitentfernt werden muss, darf dieses als Vergleichs-gewebe für die Tumoreigenschaften eingesetzt werden. Eine medizinisch nicht notwendige Erweiterung des chirurgischen Eingriffes erfolgt dazu nicht. Zugestimmt wird der Entnahme einer Blutprobe während der Narkose (je nach Alter 2-10 ml) als Vergleichsmaterial für die Eigenschaften des Tumors. Tumor, Vergleichsgewebe und Vergleichsblut werden zentral in einer Tumorbank der GPOH gelagert und kostenfrei und anonymisiert Wissenschaftlern, die in universitären Einrichtungen oder in Krankenhäusern tätig und in GPOH-Studien kooperativ eingebunden sind, für die oben genannten krankheitsbezogenen Untersuchungen zur Verfügung gestellt. Auf diese Weise soll die Diagnosestellung sicherer gemacht werden, das biologische Verständnis der Erkrankung verbessert und neue therapeutische Ansätze gefunden werden. Patient: ____________________________________________________________ ( Datum, Unterschrift ) Sorgeberechtigte: ____________________________________________________ ( Datum, Unterschrift ) Gesprächsführender Arzt: _____________________________________________________ ( Datum, Unterschrift ) Zeuge: _____________________________________________________________ ( Datum, Unterschrift ) - 43 - UNIVERSITÄTSKLINIKUM • RHEINISCH - WESTFÄLISCHE TECHNISCHE HOCHSCHULE AACHEN KINDERKLINIK NASOPHARYNXKARZINOM STUDIENLEITUNG: PRIVATDOZENT DR. ROLF MERTENS Erklärung zur Teilnahme an der Studie NPC-2003-GPOH Mein Kind / Ich _______________________________________ geb.: ____________________ leidet/leide an einem Nasopharynxkarzinom. Über die Möglichkeiten der Behandlung mit Chemotherapie, Strahlenbehandlung und Interferonbehandlung nach der Studie NPC-2003-GPOH wurde ich aufgeklärt. Das Informationsblatt zur Teilnahme an der Studie NPC-2003-GPOH wurde mir ausgehändigt und erklärt. Über die Behandlung bin ich unterrichtet worden und stimme ihr zu. Mit der zentralen elektronischen Datenverarbeitung von Informationen über mein Kind und der Weitergabe der Informationen an die Referenzzentren bin ich einverstanden, soweit die Informationen nur zur Behandlung meines Kindes und für wissenschaftliche Zwecke verwendet werden. Gegen das Verschicken von Tumormaterial an das Referenzzentrum, um die Diagnose zu bestätigen, habe ich keine Einwände. Einwilligungserklärung zur Lagerung von Tumorgewebe für weitere spezielle Untersuchungen im Rahmen des Kompetenznetzes der GPOH: Mit der Verwendung von Tumormaterial oder Blut für wissenschaftliche Zwecke bin ich einverstanden, wenn eine Entnahme aus anderen Gründen für das Kind nötig ist, und es ausgeschlossen ist, dass das Kind dadurch zusätzlich leidet. Die ärztliche Schweigepflicht bleibt gewahrt. Die Bestimmungen des Datenschutzes werden eingehalten. Diese Einwilligungserklärung oder Teile davon kann ich später ohne Angabe von Gründen zurückziehen. Ich wurde darüber aufgeklärt, dass auch dann die bestmögliche Behandlung durchgeführt wird - 44 - Bei wissenschaftlichen Studien werden persönliche Daten und medizinische Befunde über Sie erhoben. Die Weitergabe, Speicherung und Auswertung dieser studienbezogenen Daten erfolgt nach gesetzlichen Bestimmungen und setzt vor Teilnahme an der Studie folgende freiwillige Einwilligung voraus: Ich erkläre mich damit einverstanden, dass im Rahmen dieser Studie erhobene Daten/Krankheitsdaten auf Fragebögen und elektronische Datenträger aufgezeichnet und ohne Namensnennung weitergegeben werden a) an den Auftraggeber der Studie zur wissenschaftlichen Auswertung: PD Dr. med. R. Mertens Kinderklinik des Universitätsklinikums der RWTH Aachen Pauwelsstr. 30 D-52074 Aachen b) an die zuständige Überwachungsbehörde (Landesamt oder Bezirksregierung) oder Bundesoberbehörde (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Bonn) zur Überprüfung der ordnungsgemäßen Durchführung der Studie Außerdem erkläre ich mich damit einverstanden, dass ein autorisierter und zur Verschwiegenheit verpflichteter Beauftragter des Auftraggebers, der zuständigen inländischen (und ausländischen) Überwachungsbehörde oder der zuständigen Bundesoberbehörde in meine beim Prüfarzt vorhandenen personenbezogenen Daten Einsicht nimmt, soweit dies für die Überprüfung der Studie notwendig ist. Für diese Maßnahme entbinde ich den Prüfarzt von der ärztlichen Schweigepflicht. Mir ist bekannt, dass ich die Einwilligung zur Behandlung oder zu bestimmten Behandlungsstellen jederzeit formlos, schriftlich oder mündlich ohne Angaben von Gründen widerrufen kann ohne dass irgendwelche Nachteile entstehen und auch berechtigt bin, eine andere bereits bekannte Behandlung zu wählen oder die Behandlung ganz abzulehnen. Ich / Wir stimme(n) allen ___ (Anzahl) angekreuzten Punkten zu und bestätige(n), dass ich/wir eine ausreichende Entscheidungsfrist hatte(n). Ich/Wir bin/sind mir/uns der Freiwilligkeit der Teilnahme an der Studie bewusst. Patient: ____________________________________________________________ ( Datum, Unterschrift ) Sorgeberechtigte: ____________________________________________________ ( Datum, Unterschrift ) Gesprächsführender Arzt: _____________________________________________________ ( Datum, Unterschrift ) Zeuge: _____________________________________________________________ ( Datum, Unterschrift ) - 45 UNIVERSITÄTSKLINIKUM • RHEINISCH - WESTFÄLISCHE TECHNISCHE HOCHSCHULE AACHEN KINDERKLINIK NASOPHARYNXKARZINOM STUDIENLEITUNG: PRIVATDOZENT DR. ROLF MERTENS Einwilligungserklärung zur Weitergabe und Verarbeitung personenbezogener medizinischer Daten ________________________________________ geb.: ____________________________ Ich erkläre mich als Patient/gesetzlicher Vertreter (siehe Einwilligung zur Studienteilnahme) damit einverstanden, dass von mir/meiner Tochter/meinem Sohn personenbezogene Daten (Name, Geburtsdatum, Wohnort, Diagnose, Therapieform und -verlauf sowie andere medizinische Daten) verarbeitet werden (Speicherung und Übermittlung). Die Verarbeitung der Daten dient der medizinischen Dokumentation im Rahmen der Zusammenarbeit mehrerer Kliniken, die ihre Patienten nach den Empfehlungen so genannter Therapieoptimierungsstudien behandeln. Diese Dokumentation soll eine rasche Zusammenarbeit der Kliniken und der NPC-Studienzentrale leisten (z.B. Erarbeiten der Diagnose, Überwachung der Therapie). Sie ist daher als wichtiges Hilfsmittel einer optimalen Diagnosestellung und zeitgemäßen Behandlung anzusehen. Die Daten werden hierzu an die u.g. Zentren übermittelt. 1. Studienzentrale der NPC-2003 GPOH, Studienleitung PD Dr. R. Mertens, Universitätskinderklink der RWTH Aachen, Pauwelstr.30, 52074 Aachen 8. Behandlungsassoziierte Spätfolgen nach Strahlentherapie, Prof. Dr. Willich, Klinik f. Strahlentherapie-Radioonkolgie der WWU, Albert-Schweitzer-Str. 33, 48129 Münster 2. Referenzpathologie, Komm. Leiterin 9. Deutsches Kinderkrebsregister, Fr. Dr. U. Jaenig, Institut für Pathologie Uni- Institut f. Medizinische Biometrie, versität Kiel, Michaelisstr. 11, 24105 Kiel Epidemiologie und Informatik, 55101 Mainz 3. Referenzpathologie, Prof. Dr. L. Füzesi, Zentrum Pathologie, Robert-Koch-Str. 40, 37075 Göttingen 10. EBV-PCR, Dr. H.-J. Wagner, Immunologisches Labor, Ratzeburger Allee 160, 23538 Lübeck 4. Referenzradiologie, Fr. PD G. Staatz, Klinik für Radiologische Diagnostik, Universitätsklinikum der RWTH Aachen, Pauwelsstr. 30, 52074 Aachen 11. EBV-Serologie, Prof. Dr. P. Bucsky, Immunologisches Labor, Ratzeburger Allee 160, 23538 Lübeck 5. Referenzstrahlentherapie, Prof. Dr. C.F. Hess, Klinik für Strahlentherapie, Robert-Koch-Str. 40, 37075 Göttingen 12. EBV Serologie, Prof. Dr. Ritter, Institut für Medizinische Mikrobiologie, Lehr- und Forschungsgebiet Virologie, Universitätsklinik der RWTH, Pauwelstr. 30, 52074 Aachen 6. Referenzstrahlentherapie, Prof. Dr. G. Gademann, Universitätsklinik für Strahlentherapie, Leipziger Str. 44, 39120 Magdeburg 13. Tumorversand (tiefgefroren), PD Dr. Th. Efferth, Zentrum für Molekulare Biologie der Universität Heidelberg (ZMBH), Im Neuenheimer Feld 282, 69120 Heidelberg, Tel.: 06221 / 653195 7. Dokumentation Strahlentherapie, Dr. med. O. Pradier, Klinik u. Poliklinik für Strahlentherapie, Robert Koch Strasse 40, 37075 Göttingen - 46 - Die Auswertung erfolgt unter Wahrung der ärztlichen Schweigepflicht und des Datenschutzes. Meine Einwilligung zur Datenweitergabe und -verarbeitung ist freiwillig. Für den Fall, dass ich meine Mitwirkung versage, entstehen mir bzw. meinem Kind keine Nachteile. Ich kann meine Einwilligung jederzeit widerrufen. * Patient : ___________________________________________________________ ( Datum, Unterschrift ) * zwingend bei mind. 16-jährigen oder vorhandener Einsichtsfähigkeit jüngerer Patienten Sorgeberechtigte: ____________________________________________________ ( Datum, Unterschrift ) Gesprächsführender Arzt: _____________________________________________________ ( Datum, Unterschrift ) Zeuge: _____________________________________________________________ ( Datum, Unterschrift ) - 47 - Behandlungsassoziierte Spätfolgen nach Strahlentherapie maligner Erkrankungen im Kindes- und Jugendalter. Einverständniserklärung. Universitätsklinikum Göttingen. Ansprechpartner OA Dr. med. O. Pradier. Tel.: 0551/39-60 37, Fax.: 0551/39-12 614, e-mail: [email protected]. Einverständniserklärung Ich erkläre mich damit einverstanden, dass meine personenbezogenen Daten (Name, Geburtsdatum, Wohnort, Diagnose mit Befunderhebung, Therapie und Verlauf) bzw. die personenbezogenen Daten meines Sohnes / meiner Tochter ______________________________________________ geb. _________________ elektronisch verarbeitet werden (Speicherung, Übermittlung, Veränderung, Löschen). Das Erfassen und Speichern der Information dient der medizinischen Dokumentation im Rahmen der Studie zur Erfassung „Behandlungsassoziierter Spätfolgen nach Strahlentherapie maligner Erkrankungen im Kindes- und Jugendalter“. Dies ist eine flächendeckende prospektive Studie zur Erfassung von Daten sowohl bezüglich der Durchführung der Bestrahlung und der erzielten Dosen an Risikoorganen als auch bezüglich evtl. der Spätnebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen. Die erhobenen Daten werden an folgende Zentren übermittelt: 1. Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie und Radioonkologie OA Dr. med. O. Pradier Universitätsklinikum Göttingen - Georg-August-Universität – (Direktor Prof. Dr. Dr. med. C.F. Hess) Robert-Koch-Straße 40 37075 Göttingen 2. Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie – Radioonkologie Universitätsklinikum Münster der Westfälischen Wilhelms-Universität (Leiter: Prof. Dr. med. N. Willich) Projektgruppe Spätfolgen nach Strahlentherapie maligner Erkrankungen im Kindes- und Jugendalter Albert-Schweitzer-Straße 33 48149 Münster / Westf. Alle Personen, die Einblick in die gespeicherten Daten haben, sind zur Wahrung des Datengeheimnisses verpflichtet. Die Auswertung erfolgt unter voller Wahrung der ärztlichen Schweigepflicht und des Datenschutzes. Ihr Einverständnis zu der Datenverarbeitung ist freiwillig und kann jederzeit widerrufen werden. Im Fall, dass Sie Ihre Mitwirkung verweigern, entsteht Ihnen bzw. Ihrem Kind kein Nachteil. Patient: ____________________________________________________________ ( Datum, Unterschrift ) Sorgeberechtigte: ____________________________________________________ ( Datum, Unterschrift ) Gesprächsführender Arzt: _____________________________________________________ ( Datum, Unterschrift ) - 48 - Serologische Diagnostik und Tumordiagnostik bei NPC Zeitpunkt: Diagnose Tumorgewebe: 1. örtliche Pathologie und Referenzpathologie Kiel / Göttingen 2. Tieffrieren und montags oder dienstags mit Trockeneis und 10 ml EDTA-Blut an die u.g. Adresse*schicken Serologie: 5-10 ml EDTA-Blut : 1. Dr. Wagner, Lübeck 10 ml Serum: 2. Prof. Dr. Ritter, Aachen vor Bestrahlung Serologie: 5-10 ml EDTA-Blut: 1. Dr. Wagner, Lübeck 10 ml Serum: 2. Prof. Dr. Ritter, Aachen nach Bestrahlung Serologie: 5-10 ml EDTA-Blut : 1. Dr. Wagner, Lübeck 10 ml Serum: 2. Prof. Dr. Ritter, Aachen nach IFN-Therapie Serologie: 5-10 ml EDTA-Blut : 1. Dr. Wagner, Lübeck 10 ml Serum: 2. Prof. Dr. Ritter, Aachen Adressen: * PD Dr. Th. Efferth, Zentrum für Molekulare Biologie der Universität Heidelberg (ZMBH), Im Neuenheimer Feld 282, 69120 Heidelberg, Telefon: 06221 546790, Fax: 06221 653195 1. Dr. H.-J. Wagner, Hämatologisch/Onkologisches Labor, Ratzeburger Allee 160, 23538 Lübeck, Telefon : 0451 5002566/2956 2. Prof. Dr. Ritter, Institut für Medizinische Mikrobiologie, Lehr-und Forschungsgebiet Virologie, Universitätsklinik der RWTH, Pauwelstr. 30, 52074 Aachen, Telefon: 0241 8088460 - 49 - Definition und Begrenzungen der Halslymphknotenregionen Neuordnung der Halslymphknotenregionen nach der Robbin‘s Klassifikation 1991 5 o Diese Level sind wie folgt definiert: Level II: Kraniojuguläre Gruppe Level III: Mediojuguläre Gruppe Level IV: Kaudojuguläre Gruppe Level V: Gruppe des hinteren Dreiecks + Supraklavikuläre LK o Level Anatomische Begrenzungen der verschiedenen Regionen: Anatomische Begrenzungen II Lymphknoten zwischen der Schädelbasis, der Unterkante des Zungenbeins, entlang der V.jugularis interna und entlang des N. accessorius; mediale (anteriore) Grenze: laterale Kante des M. sternohyoideus und des M. stylohyoideus; laterale (posteriore) Grenze: Hinterkante M. sternodeidomastoideus IIA Lymphknoten medial (vor) einer vertikal durch den N.accessorius gedachten Ebene IIB Lymphknoten lateral (hinter) einer vertikal durch den N. accessorius gedachten Ebene III Lymphknoten zwischen der Unterkante des Zungenbeins, der Unterkante des Ringknorpels um das mittlere Drittel der V.jugularis interna; mediale (anteriore) laterale Kante des M. sternohyoideus; laterale (posteriore) Grenze: Hinterkante des M. sternodeidomastoideus IV Lymphknoten zwischen der Unterkante des Ringknorpels, der Klavikula um das untere Drittel der V.jugularis interna; medial (anteriore) Grenze: laterale Kante des M. sternohyoideus; laterale (posteriore) Grenze: Hinterkante des M. sternodeidomastoideus V Lymphknoten um die untere Hälfte des N. accessorius, entlang der A. transversa colli sowie supraclavikuläre Lymphknoten; obere Grenze: Zusammentreffen von M. sternodeidomastoideus und M. trapezius; untere Grenze: Klavikula; mediale (anteriore) Grenze: Hinterkante des M. sternodeidomastoideus; laterale (posteriore) Grenze: Vorderkante des M. trapezius VA Lymphknoten oberhalb einer horizontal durch die Unterkante des Ringknorpels gedachten Ebene VB Lymphknoten unterhalb einer horizontal durch die Unterkante des Ringknorpels gedachten Ebene - 50 - Beschreibung der Lymphknoten-Stationen auf CT-Schichten 12-14 Eine Beschreibung der LK-Stationen auf den verschiedenen CT-Schichten ist unten schematisch dargestellt. Die Gld. submandibularis und Parotis sollen, soweit möglich, geschont werden. Level II Level II Level II Level II Level II Level II Level II Level III Stadien I + II Stadien III + IV - 51 - Level IV Level IV Level V Level V Nasopharyngealer Raum Retropharyngeale LK Jugulare LK Level II, III, IV, V Gld. parotis / Gld. submandibularis Supraklavikuläre LK Supraklavikuläre LK - 52 - Planungszielvolumen bei primärer Simulation Zur Realisierung irregulärer Feldgrenzen sind Individual-Satelliten oder Multi-LeafKollimatoren zu verwenden. (1) Spitze der Dornfortsätze (3) (2) Mitte der Wirbelkörper (Umplanung nach 30,6 Gy) (3) Fassbare Tumormanifestationen + 2cm = CTV + 1cm (2) (4) Mitte des Zungenbeins (1) (4) Abb. 3: Lateral opponierende RT des Nasopharynx, des parapharyngealen Lymphabflusses sowie der Lymphknoten im Level II Aufsättigung der hinteren Halsgefäßscheide bds mit Elektronen: Die Energie der Elektronen muss so ausgewählt werden, dass die RM-Belastung durch die Elektronen maximal 10% der Dosis beträgt. In der Regel minimaler Myelon-Haut-Abstand (in cm) multipliziert mit 2. Wenn N0: durchgezogener Mittelblock Abb. 4: Ventrales Stehfeld der mittleren u. unteren Halsgefäßscheide bds. (LK-Level III-V) sowie beider Supraclavikulärregionen bis 45 Gy – (HT = 3cm) Nur in den Stadien III und IV Boost auf primäre Tumorregion im Nasopharynxbereich und auf primär fassbare zervikale Lymphknoten: Eine individuelle computergestützte CT-Planung ist obligat. - 53 Stimulation und Expansion Epstein-Barr-Virus (EBV)-Antigen-spezifischer, zytotoxischer T-Zellen (CTL) mit Mini-EBV-LCL für die adoptive Immuntherapie von Patienten mit EBV-assoziierten Malignomen einer Typ II-Latenz EBV-positive Malignome mit einer Typ II-Latenz wie der EBV-positive Morbus Hodgkin (HD) oder das Nasopharynxkarzinom exprimieren nur eine eingeschränkte Zahl von EBV-Antigenen und sind nur für die latenten Membranantigene (LMP) 1 und 2 sowie für das Epstein-Barr nukleäre Antigen (EBNA) 1 positiv. Patienten mit EBV-positiven HD wurden mit genetisch markierte LCL-CTL als adoptive Immuntherapie behandelt. Die CTL expandierten und überlebten in den Patienten für bis zu neun Monate, ferner migrierten die CTL zu den Tumorzellen und reduzierten die EBV-Last der Patienten. Dennoch zeigte sich nur ein geringes Ansprechen der Tumore. Die eingeschränkte Effektivität mag darin begründet sein, dass ein Grossteil der LCL-CTL gegen EBV-Antigene gerichtet war, die von den HD-Tumoren mit einer Typ II-Latenz nicht exprimiert werden. CTL, die spezifisch gegen Typ IILatenzantigene gerichtet sind, sollten deswegen die Effektivität von CTL bei solchen Patienten vergrößern. Unter Einsatz von adenoviral transduzierten dendritischen Zellen (DC) als antigenpräsentierende Stimulatorzellen wurden Methoden entwickelt, um spezifisch LMP2a- oder LMP1-spezifische CTL von peripheren mononukleären Zellen (PBMC) EBV-seropositiver Personen zu expandieren (Ad-LMPtranduzierte DC aktivierte CTL: DC-CTL). LMP2a ist hierbei ein sehr geeignetes Zielantigen für CTL, da es zwar wie LMP1 für die Transformation der infizierten Zelle notwendig ist, es jedoch im Gegensatz zu LMP1 hoch konserviert ist und nicht durch Mutationen in den Tumorzellen verändert wird. Insgesamt sind jedoch die bisher entwickelten Methoden um EBV-Antigen-spezifische CTL zu generieren wenig praktikabel und mit vielen praktischen Problemen behaftet. So werden für jede primäre Zellkultur von DC 40 bis 50 ml Patientenblut zu genau definierten Zeitpunkten benötigt. Damit erhält man etwa 1-4 x 106 DC nach 7–8 Tagen. Diese DCMengen sind somit nicht ausreichend, um sämtliche CTL zu stimulieren, die zur Behandlung eines Patienten notwendig sind (≥ 5 x 107 CTL/m2 KOF). Um diese Probleme zu lösen, wurde nach zwei auf-einander folgenden Stimulationen mit Ad-LMP2a-transduzierten DC die autologe LCL zur weiteren Stimulation der Zellen eingesetzt. Dennoch benötigt auch diese Vorgehensweise drei verschiedene Kulturen von Stimulatorzellen (zwei unabhängige DC-Präparationen, die adenoviral transduziert werden müssen, und die Kultivierung der LCL) und erscheint insgesamt zu aufwendig und kompliziert, um routinemäßig EBV-Antigen-spezifische CTL für Patienten mit Typ II Tumoren zu generieren. Eine Lösung für diese praktischen Probleme bietet die Mini-EBV-Technologie. Mini-EBV enthält als Plasmid von 71 kBp ausschließlich die zur Transformation und Immortalisation von B-Zellen notwendigen Antigene, die Hälfte des EBV-Genomes einschließlich der zur Replikation notwendigen Genabschnitte wurden eliminiert. Ebenfalls enthält es eine Multiple-Kloning-Site, die es erlaubt, unter der Kontrolle eines SV40-Promoters externe Gene konstitutiv zu exprimieren. Mini-EBV transfizierte B-Zellen wachsen somit wie immortalisierte LCL und haben alle Eigenschaften der LCL als antigenpräsentierende Stimulatorzellen, gleichzeitig produzieren sie aber im Gegensatz zu LCL keine infektiösen Virionen. Zusätzlich kann ein beliebiges Fremdprotein exprimiert werden. Diese Mini-EBV-Technologie wurde - 54 beispielsweise benutzt, um pp65 als wichtiges immunogenes Antigen des humanen Zytomegalievirus (hCMV) in mini-LCL zu exprimieren und damit in vitro pp65spezifische CTL zu reaktivieren und zu expandieren. Hierbei wurde also nur eine Zellkultur als Stimulatorzelllinie benötigt, auf die aufwendige Generation von DCPräparationen konnte verzichtet werden. Insgesamt scheinen mini-LCL, die ein externes Antigen exprimieren, eine elegante und praktikable Möglichkeit zu sein, um Antigen-spezifische CTL in vitro zu generieren mit dem Ziel, diese für die adoptive Immuntherapie einzusetzen. Wissenschaftliche Zielsetzung Ziel des dargestellten Projektes ist es, in einer vergleichenden in-vitro-Studie LMP2a in Mini-LCL überzuexprimieren und diese Zelllinie zur Stimulation und Expansion von LMP2a-spezifischen CTL bei EBV-seropositiven gesunden Probanden und Patienten einzusetzen. Dadurch könnte auf die Präparation von DC zur primären Reaktivierung von LMP2a-spezifischen CTL verzichtet werden, es wäre insgesamt nur eine und nicht drei Stimulatorzellpräparationen notwendig. Insgesamt soll damit eine optimale Vorgehensweise etabliert werden, um Patienten, die an einem EBVassoziierten Malignom einer Typ II-Latenz (Nasopharynxkarzinom) erkrankt sind, mit adoptiver Immuntherapie zu behandeln. 1) Klonierung des LMP2a-Mini-EBV-Plasmides 2) Etablierung von Mini-LMP2a-LCL im Vergleich zu herkömmlichen LCL 3) Stimulierung und Expansion von EBV-Antigen-spezifischen CTL mit MiniLMP2a-LCL im Vergleich zu LCL-CTL Proliferationsverhalten während der Kultivierung Immunphenotypische Unterschiede zwischen Mini-LMP2a-LCL-CTL und LCL-CTL Bestimmung der Frequenz LMP2a-spezifischer CTL-Klone Zytotoxität beider CTL-Linien - 55 UNIVERSITÄTSKLINIKUM RHEINISCH-WESTFÄLISCHE TECHNISCHE HOCHSCHULE AACHEN Univ.-Prof. Dr. med. Klaus Ritter, Lehr- und Forschungsgebiet Virologie ___________________________________________________________________________ Virologische Diagnostik bei Nasopharynxkarzinom (NPC) Das NPC ist zu 100% mit dem Epstein-Barr Virus (EBV) assoziiert. Patienten mit einem NPC zeigen eine gesteigerte Synthese von Antikörpern der Immunglobulinklasse A (IgA) und G (IgG) besonders gegen das virale Kapsidantigen (VCA) und gegen spezielle Nichtstrukturproteine des EBV-Replikationszyklus (EA). Die Werte der relevanten Antikörper sind im Stadium I des NPC meist noch nicht signifikant verändert gegenüber den Werten bei akuter EBV-Infektion oder Reaktivierung. Mit zunehmender Entwicklung des NPC steigen die Antikörperwerte aber rasch an und erreichen das 8- bis 10fache des Ausgangswertes. Von daher ist neben der AntikörperKonstellation die Höhe der Antikörperwerte diagnostisch entscheidend (siehe unten). Unter den relevanten Antikörpern hat der IgA-Antikörper gegen das VCA (IgA anti-VCA) beim NPC etwa die Bedeutung eines klassischen Tumormarkers, das heißt, dieser Antikörper ist zwar nicht für das Tumorscreening geeignet, wohl aber als Verlaufsparameter von großem Wert. Bei Verdacht auf das Vorliegen eines NPC empfiehlt es sich, den EBV-Immunstatus komplett zu bestimmen. Folgende Parameter sollten quantitativ gemessen werden: • • • IgG, IgM, IgA anti-VCA IgG anti-EBNA1 IgG, IgA anti-EAd • aus Biopsie-Material: Nachweis von EBV mit Subtypisierung des Virus ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Zur Therapiekontrolle und im Rahmen der Nachsorge hat sich die Bestimmung folgender Parameter bewährt: Parameter Meßwert / Bewertung (Titer 1: ) Meßwert / Bewertung (Titer 1: ) _________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ IgA anti-VCA IgG anti-VCA IgG anti-EAd < 80 / günstig < 640 / günstig < 160 / günstig > 80 / Hinweis auf anhaltende Aktivität > 640 / Hinweis auf bestehende Aktivität > 160 / Hinweis auf Virusaktivität _________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ - 56 - Bestimmung prognostisch relevanter single nucleotide-Polymorphismen bei NPC Konzept der individualisierten Therapie Obwohl die Therapieschemata für die verschiedenen Tumorarten über die letzten Jahrzehnte hinweg ständig optimiert wurden und in klinischen Studien immer weiter verbessert werden, ist der Therapieerfolg für den einzelnen Patienten nicht voraussagbar. Die Entwicklung von Resistenzen gegenüber Zytostatika und die schweren z.T. lebensbedrohlichen Nebenwirkungen (z.B. Myelosuppression) stellen erhebliche Hindernisse dar. Seit Beginn der Tumorchemotherapie in der Mitte des 20. Jahrhunderts suchen Onkologen und Pharmakologen nach zuverlässigen Labormethoden, um die Wirksamkeit (bzw. die Unwirksamkeit) von Zytostatika vorherzusagen. Ziel ist es mit dieser Vorhersage eine für jeden einzelnen Patienten massgeschneiderte Therapie zusammenzustellen. Dadurch liesse sich zum einen die Effektivität individualisierter Kombinationstherapien erhöhen, zum anderen liessen sich die Nebenwirkungen unwirksamer Zytostatika vermeiden. In Analogie zur Infektiologie, wo seit langem Antibiogramme vor einer gezielten Antibiotika- oder Virostatika-Therapie erstellt werden, wurden seit den 1970er Jahren verschiedene prädiktive in vitro Testsysteme für die Tumorchemotherapie entwickelt. Obwohl diese Tests (z.B. der colony-forming assay von Salmon und Hamburger) mit großer Aufmerksamkeit in der Onkologie beobachtet wurden, fanden sie letztlich keinen Eingang in die klinische Routinediagnostik. Limitierende Faktoren dieser Tests waren z.B. die Zellviabilität und die Koloniebildungseffizienz. Weiterhin bilden Zellen, die in der G1- oder G2-Zellzyklusphase arretiert sind im colony-forming assay keine Kolonien. Im Patienten dagegen können diese Zellen zu späteren Zeitpunkten den Zellzyklusarrest wieder verlassen und erneut proliferieren. Auch wenn sich die damaligen Testverfahren nicht durchgesetzt haben, ist die Idee einer prädiktiven Testung und individualisierten Tumortherapie attraktiv und hochaktuell. Da die klinischen Problemfelder Resistenz und Toxizität nach wie vor den Heilungserfolg von Tumorpatienten entscheidend limitieren, sind prädiktive Testmethoden dringend erforderlich. Molekulare prädiktive Diagnostik Die Fortschritte der Molekularbiologie während der zurückliegenden zwei Jahrzehnte und die Sequenzierung des menschlichen Genoms eröffnen neue Wege aus diesem Problem. Es ist vorstellbar, molekulare prädiktive Diagnosemethoden zu entwickeln, mit denen man den Einfluss von Genen (bzw. deren Genprodukte) auf die individuelle Medikamenten-Suszeptibilität ermitteln kann. Die Erstellung patientenspezifischer Profile könnte zur richtigen Wahl pharmazeutischer Behandlungen beitragen. Nach dieser Vorstellung variiert der genetische Hintergrund von Patient zu Patient und Aufgabe der prädiktiven molekularen Diagnostik ist es, therapeutisch relevante genetische Faktoren zu identifizieren und für klinisch anwendbare Testsysteme nutzbar zu machen. Dies kann prinzipiell mit drei Herangehensweisen erfolgen: Die Pharmakogenetik und -genomik untersucht therapierelevante Veränderungen genomweit oder in einzelnen Genen (Polymorphismen, Mutationen, loss of heterozygosity, Amplifikationen, Deletionen, Methylierungsstatus). Veränderungen der mRNA Genexpression werden z.B. mit microarray Verfahren auf Transkriptionsebene analysiert. Analog lassen sich therapierelevante Proteinmuster im Proteom untersuchen. - 57 Genetische Polymorphismen Ziel des vorliegenden Projektes ist die pharmakogenetische Bestimmung von Determinanten der Therapiewirksamkeit und -toxizität. Dazu wird auf genetische Polymorphismen in therapierelevanten Genen fokussiert. DNA-Polymorphismen tauchen mit einer Häufigkeit von etwa 1% in der Bevölkerung auf. Es lassen sich verschiedene Typen von DNA-Polymorphismen unterscheiden: single nucleotide polymorphism (SNPs): Einzelbasendifferenzen, die im menschlichen Genom auftreten tandem repeats (minisatellites): Multiple Kopien repetitiver DNA-Sequenzen (0,1 bis 10 kb) microsatellites: Bis zu 4 Nukleotide lange Sequenzen, die sehr oft repetiert auftreten können Nasopharynxkarzinome werden therapiert mit Chemotherapie (5-Fluoruracil, Cisplatin), Radiotherapie und β-Interferon-Therapie. Die Analyse genetischer Polymorphismen konzentriert sich zunächst auf Gene, die für die Wirksamkeit und Toxizität von 5-Fluoruracil (5-FU) und Cisplatin (CDDP) sowie die Strahlenempfindlichkeit verantwortlich sind. Das Spektrum der Gene kann im weiteren Projektverlauf gegebenenfalls erweitert werden. SNPs in 5-Fluoruracil-relevanten Genen Thymidylat-Synthetase Der Hauptmechanismus der Wirkungsweise von 5-FU ist die Hemmung der Thymidylat-Synthetase (TS) durch den 5-FU Metaboliten Fluordeoxyuridinmonophosphat (FdUMP). Die TS ist ein Schlüsselenzym im Pyrimidin-Metabolismus zur de novo Synthese von Thymidin-Nukleotiden (DNA-Biosynthese). Das Enzym bzw. das kodierende Gen ist von prognostischer Relevanz. Uns interessiert vor allem ein triple tandem repeat im TS-Promotor. Dihydropyrimidine Dehydrogenase Die Dihydropyrimidine Dehydrogenase (DPD) ist verantwortlich für die Konversion von 5-FU zu inaktiven katabolischen Metaboliten. Etwa 3 - 5% der Bevölkerung sind heterozygot im Bezug auf DPD-Mutationen. Eine reduzierte DPD-Enzymaktivität aufgrund von SNPs führt zu einer ernsten Toxizität bei der 5-FU Behandlung. SNPs in Cisplatin-relevanten Genen ERCC1 und XPD/ERCC2 Die Nukleotid-Excisionsreparatur ist ein DNA-Reparaturmechanismus, der verschiedene Läsionen im Genom, z.B. cross-links, bulky monoadducts, UV-induzierte Photoaddukte, oxidative Schäden etc., eliminiert DNA-Läsionen durch Cisplatin werden über diesen Reparaturweg ebenfalls behoben. Zwei wichtige Gene dieses Reparaturmechanimus sind ERCC1 und XPD/ERCC2. Beide Enzyme sind prognostisch relevant. - 58 - GSTM3 Ototoxizität ist eine häufige Nebenwirkung bei der Cisplatin-Behandlung. Sie entsteht durch oxidativen Stress, welcher durch die Cisplatin-induzierte Produktion von reaktiven Sauerstoff-Spezies und freien Radikalen hervorgerufen wird. Glutathion S-Transferasen detoxifizieren elektrophile Substanzen durch Konjugation an Glutathion und schützen damit vor oxidativem Stress. Das GSTM3B-Allel hat einen protektiven Effekt gegenüber der ototoxischen Wirkung von Cisplatin. SNPs in Strahlentherapie-relevanten Genen Die Bedeutung des Tumorsuppressorgens p53 und der ras-Onkogene für die Strahlenresistenz wurde in der Vergangenheit hinlänglich belegt. Auch für das Nasopharynxkarzinom liegen entsprechende Daten vor. Neuere Untersuchungen deuten auf eine Beteiligung des ATM-Gens an der Strahlenresistenz hin. Es sind verschiedene SNPs in diesem Gen bekannt, allerdings ist deren Rolle für das Nasopharynxkarzinom völlig ungeklärt. Im Rahmen des vorliegenden Projektes soll daher die prognostische Bedeutung von SNPs im ATM-Gen für das Nasopharynxkarzinom analysiert werden. Methodik zum Nachweis von SNPs Über eine PCR-Reaktion wird zunächst das gewünschte PCR-Produkt eines Zielgens amplifiziert und aufgereinigt. Aliquots des PCR-Produktes werden auf eine mit 3-Hydroxypicolinsäure beschichtete Metallplatte gespottet. Die Bestimmung erfolgt mit einem MALDI-TOF-Massenspektrometer. In der Regel wird von 30 individuellen Spektren pro Probe jeweils der Mittelwert errechnet. Die Ergebnisse der MALDI-TOF-Genotypisierung wird mittels unabhängiger Sequenzierungsanalysen überprüft. Als Beispiel ist unten der C3435T-SNP im Multidrug-Resistenz-Gen MDR1 bei akuten lymphoblastischen T-Zell Leukämien gezeigt. Das MDR1-Gen wird im vorliegenden Projekt nicht untersucht, da Nasopharynxkarzinome nicht mit Substanzen behandelt werden, die im Resistenzspektrum der MDR enthalten sind. Arbeitsprogramm (Workflow) In der Klinik: 1. Entnahme von 10 ml peripherem Blut in EDTA-Röhrchen und 2. Entnahme einer Tumorbiopsie (Erbsengröße, wenn möglich auch größer) 3. Native Asservierung in flüssigem Stickstoff, keine Fixierung in Formalin etc. 4. Dokumentation der klinischen und pathoklinischen Daten Im Labor: 1. DNA / RNA-Isolierung 2. RNA-Asservierung für spätere Analysen (z.B. microarray) 3. DNA zur SNP-Bestimmung mittels MALDI-TOF 4. Biostatistik/Bioinformatik (Cluster-Analysen, Kaplan-Meier Analysen, Cox-Regression) Das Studiendesign ist prospektiv. Falls bereits Tumormaterial vorliegt, können parallel dazu retrospektive Untersuchungen durchgeführt werden. - 59 - NPC-2003-GPOH Unvorhergesehene schwerwiegende toxische Ereignisse unter Therapie im Schweregrad 3 oder 4 (ausgenommen hämatologische Toxizität, Infektionen, Schleimhauttoxizität) und jeden Todesfall NPC - Patienten – Nr. : Patientennamen: Klinik: Ort: Datum des Ereignisses: Therapiezeitpunkt: Beschreibung des Ereignisses: Todesfall: Todesursache: • unbekannt: • malignombedingt: • therapiebedingt: • Sekundärmalignom: • sonstige: ڤ ڤ ڤ ڤ ڤ Angaben durch: Name: Telefon: Datum: Unterschrift: FAX: - 60 UNIVERSITÄTSKLINIKUM • RHEINISCH - WESTFÄLISCHE TECHNISCHE HOCHSCHULE AACHEN KINDERKLINIK NASOPHARYNXKARZINOM STUDIENLEITUNG: PRIVATDOZENT DR. ROLF MERTENS Nachsorgetermine für das Nasopharynxkarzinom Patient: ____________________________________ Nierenfunktion Leberwerte EBV-Serologie Schildrüse Rö-Thorax CT-Thorax MRT-Nasopharynx PET Skelett-Szintigraphie Sono-Abdomen geb. ________________________ Therapieende 1. Jahr 2. Jahr 3. Jahr 4. Jahr 5. Jahr 10 Jahre + + + + + + + + + + 3 mtl 3 mtl 4 mtl 6 mtl 3 mtl 6 mtl 4 mtl *2 12 mtl 3 mtl 3 mtl 3 mtl 6 mtl 6 mtl 6 mtl 6 mtl. 6 mtl 12 mtl 4 mtl 6 mtl 4 mtl 6 mtl 6 mtl 12 mtl *2 12 mtl 12 mtl 6 mtl. 6 mtl 6 mtl 6 mtl 6 mtl 12 mtl 12 mtl 12 mtl 6 mtl 6 mtl 6 mtl 6 mtl 12 mtl 12 mtl 12 mtl 12 mtl*1 12 mtl 12 mtl 12 mtl. 12 mtl *1 nur bei pathologischem Befund *2 bei unklarem oder fraglichem radiologischem Befund Therapiebedingte Nebenwirkungen und Spätfolgen sollten nach Auftreten sofort der Studienleitung gemeldet werden. - 61 - NPC-2003-GPOH - Meldebogen Name / Vorname: Geschlecht: Geburtsdatum: Studiennummer: Klinik: Tel.: Einverständnis zur Verarbeitung der Patientendaten: Liegt vom Patienten vor (zwingend bei mind. 16-Jährigen oder vorhandener Einsichtsfähigkeit) Liegt vom Sorgeberechtigten vor Wurde verweigert Konnte noch nicht eingeholt werden Weitere Therapie in anderer Klinik: Nein Ja Anlass der Erfassung: Tumorbezogene Symptomatik führte zum Arztbesuch: Vorsorgeuntersuchung Zufallsbefunde bei anderer Untersuchung Familiäre Belastung (Leukämie-, Tumor- oder Immunmangelerkrankung, Syndrome): Nein Eltern Geschwister Sonstige Falls ja, Art der Erkrankung: Anzahl der Geschwister: Zwillinge: Eineiige: Geburtsjahr der Eltern: Mutter: Zweieiige: Vater: Onkologische Vorerkrankung: Vorausgegangene Tumorerkrankung: wann: Zytostatische Therapie: Nein Ja welche: Nein Ja welche: Vorausgegangene Radiotherapie: wann: Art : Nein Ja Lokalisation: Vorbehandlung der Tumorerkrankung: Nein Ja, wie: - 62 - Allgemeinzustand bei Diagnosestellung: Normale Aktivität, keine Beeinträchtigung Geringe Beeinträchtigung, keine Hilfe erforderlich Altersentsprechende Aktivität stark eingeschränkt (z.B. kein regelmässiger Kindergarten- bzw. Schulbesuch ) Bettlägerig, pflegebedürftig Datum der definitivern Diagnosestellung (histologische Sicherung): Prätherapeutische diagnostische Verfahren: unauffällig pathologisch nicht eindeutig MRT CT Szintigraphie Sonographie Sonstige Biopsie / Datum: Lokalisation: Primärtumor Lymphknoten Fernmetastase Histologie: Squamous cell carcinoma (Keratinizing) Typ I 1 Squamous cell carcinoma (Nonkeratinizing) - without lymphoid infiltration - with lymphoid infiltration Typ II a Typ II b 2 Undifferentiated (anaplastic carcinoma) - without lymphoid infiltration - with lymphoid infiltration Typ III a Typ III b 4 3 5 nicht erfolgt - 63 - Stage I Stage II T1 T2 N2 N0 M0 M0 Low risk 1 Stage III T3 T1-3 N0 N1 M0 M0 High risk 2 T4 any T any T any N N2 or N3 any N M0 M0 M1 High risk 2 Stage IV pTNM – Klassifikation: _________________________ Stadium: I II III IV Labordiagnostik: Befund positiv negativ nicht durchgeführt ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ EBV-PCR IgG anti-EBNA1 IgG anti-EA IgA anti-EA IgG anti-VCA IgM anti-VCA IgA anti-VCA Therapie: Chemotherapie: Nein Therapiebeginn: Ja welche: Therapieende: Nebenwirkung: Nein Ja welche: Radiotherapie: Nein Ja Gesamtdosis: von: bis: Interferontherapie: Nein Ja Therapiebeginn: Therapieende: Nebenwirkung: Nein Ja welche: welche: Gy - 64 - Zustand bei Therapieende: Datum: CCR Partielle Remission Unverändert Metastasen Progression Tod Bei Verstorbenen: Autopsie: Nein Ja Todesursache bedingt durch: g g g Primärtumor Rezidiv Metastase g g g durch Therapie andere Todesursache Tumorabhängigkeit nicht entscheidbar Bemerkungen: Datum: Klinikstempel: Name in Blockschrift: Unterschrift: - 65 - NPC-2003-GPOH Nebenwirkungen der Chemotherapie I. KURS, DATUM: ................................................................ Name: .................................................................................... Geb.-Dat.: .......................................................................... Klinik: ................................................................................... Toxizitätsbeurteilung nach WHO-Graden Nebenwirkungen Grad 0 Grad 2 Grad 3 Grad 4 Allgemeinzustand normale geringe Aktivität Beeinträchtigung Altersnorm 10.0 – < Norm ≥ 4.0 3.0 – 3.9 Grad 1 altersentspr. Aktivität stark eingeschränkt 8.0 – < 10.0 2.0 – 2.9 bettlägerig, pflegebedürftig 6.5 – < 8.0 1.0 – 1.9 intensive Behandlung, schwerstkrank < 6.5 < 1.0 > 2.0 1.5 – 1.9 1.0 – 1.4 0.5 – 0.9 < 0.5 Hb (g/dl) Leukozyten (1.000/mm³) Granulozyten (1.000/mm³) Thrombozyten (1.000/mm³) Blutungen ≥ 100 75 – < 100 50 – < 75 25 – < 50 < 25 keine Petechien geringer Blutverlust starke Blutungen Bilirubin (mg/dl) SGOT/SGPT (U/l) Übelkeit/Erbrechen Altersnorm > N – 1.5 x N Altersnorm > N – 2.5 x N keine Übelkeit Stomatitis keine Diarrhoe keine Wundgefühl, Rötung vorübergehend Obstipation keine leicht > 1.5 – 3.0 x N > 2.5 – 5.0 x N vorübergehendes Erbrechen Erytheme, Geschwüre, feste Kost möglich tolerierbar, aber länger als 2 Tage mäßig Kreatinin (x Norm) Proteinurie (g/l) Altersnorm > N – 1.5 x N keine < 3 g/l > 1.5 – 3.0 x N 3 - 10g/l > 3.0 – 10.0 x N > 5.0 – 20.0 x N therapiebedürftiges Erbrechen Geschwüre, nur flüssige Kost nicht akzeptabel Therapie nötig geblähtes Abdomen Subileus > 3.0 – 6.0 x N > 10g/l Hämaturie keine Mikrohämaturie Makrohämturie Blutungen mit Kreislauffolgen > 10 x N > 20 x N schwerst behandelbares Erbrechen Ernährung per os nicht möglich hämorrhagische Dehydration Aufblähung, Erbrechen, Ileus > 6.0 x N nephrotisches Syndrom obstruktive Uropathie Hautreaktionen keine Erytheme trockene Schuppung/ Blasen/Juckreiz Fieber Infektion (Lokalisation angeben) Herzrhythmus ohne keine 38°C – ≤ 39°C leicht unauffällig Herzfunktion Echo LV-SF Periph. Nervensystem > 30 % Sinustachykardie > 100/min.i.R. > 25 - ≤ 30 % > 39°C – ≤ 40°C mäßig, kein Erreger, keine i.v.-Antibiose monotope VES Vorhofarrhythmie > 20 - ≤ 25 % > 15 - ≤ 20 % Zentrale Neurotoxizität keine Ototoxizität Audiometrie keine Paraesthesien, vermind. Sehnenreflexe milde Somnolenz oder Agitation < 15 dB schwere Paraesthesien, leichte Schwäche moderate Somnolenz oder Agitation 16 - 30 dB unerträgliche Paraesthesien, deutliche Schwäche Konfusion, Desorientiertheit, Halluzination 31 - 60 dB unauffällig Makrohämaturie mit Gerinnseln feuchte Schuppung, Ulceration > 40°C für < 24 h schwer, Erregernachweis, i.v.-Antibiose multifokale VES exfoliative Dermatitis/ Nekrosen, chirurgische Therapie erforderlich > 40°C für ≥ 24 h lebensbedrohlich, septischer Schock ventrikuläre Tachykardie ≤ 15 % Paralyse Koma, Anfälle, toxische Psychose < 60 dB BEMERKUNGEN: Therapiereduktion: Nein Ja für: Cisplatin: ................................ mg (absolute Dosis) 5-Fluorouracil: ....................... mg/d (absolut) oder Verkürzung der DT auf ................ Tage Leukovorin: ............................ mg (absolute Dosis) - 66 - NPC-2003-GPOH Nebenwirkungen der Chemotherapie II. KURS, DATUM: ............................................................... Name: .................................................................................... Geb.-Dat.: .......................................................................... Klinik: ................................................................................... Toxizitätsbeurteilung nach WHO-Graden Nebenwirkungen Grad 0 Grad 2 Grad 3 Grad 4 Allgemeinzustand normale geringe Aktivität Beeinträchtigung Altersnorm 10.0 – < Norm ≥ 4.0 3.0 – 3.9 Grad 1 altersentspr. Aktivität stark eingeschränkt 8.0 – < 10.0 2.0 – 2.9 bettlägerig, pflegebedürftig 6.5 – < 8.0 1.0 – 1.9 intensive Behandlung, schwerstkrank < 6.5 < 1.0 > 2.0 1.5 – 1.9 1.0 – 1.4 0.5 – 0.9 < 0.5 Hb (g/dl) Leukozyten (1.000/mm³) Granulozyten (1.000/mm³) Thrombozyten (1.000/mm³) Blutungen ≥ 100 75 – < 100 50 – < 75 25 – < 50 < 25 keine Petechien geringer Blutverlust starke Blutungen Bilirubin (mg/dl) SGOT/SGPT (U/l) Übelkeit/Erbrechen Altersnorm > N – 1.5 x N Altersnorm > N – 2.5 x N keine Übelkeit Stomatitis keine Diarrhoe keine Wundgefühl, Rötung vorübergehend Obstipation keine leicht > 1.5 – 3.0 x N > 2.5 – 5.0 x N vorübergehendes Erbrechen Erytheme, Geschwüre, feste Kost möglich tolerierbar, aber länger als 2 Tage mäßig Kreatinin (x Norm) Proteinurie (g/l) Altersnorm > N – 1.5 x N keine < 3 g/l > 1.5 – 3.0 x N 3 - 10g/l > 3.0 – 10.0 x N > 5.0 – 20.0 x N therapiebedürftiges Erbrechen Geschwüre, nur flüssige Kost nicht akzeptabel Therapie nötig geblähtes Abdomen Subileus > 3.0 – 6.0 x N > 10g/l Hämaturie keine Mikrohämaturie Makrohämturie Blutungen mit Kreislauffolgen > 10 x N > 20 x N schwerst behandelbares Erbrechen Ernährung per os nicht möglich hämorrhagische Dehydration Aufblähung, Erbrechen, Ileus > 6.0 x N nephrotisches Syndrom obstruktive Uropathie Hautreaktionen keine Erytheme trockene Schuppung/ Blasen/Juckreiz Fieber Infektion (Lokalisation angeben) Herzrhythmus ohne keine 38°C – ≤ 39°C leicht unauffällig Herzfunktion Echo LV-SF Periph. Nervensystem > 30 % Sinustachykardie > 100/min.i.R. > 25 - ≤ 30 % > 39°C – ≤ 40°C mäßig, kein Erreger, keine i.v.-Antibiose monotope VES Vorhofarrhythmie > 20 - ≤ 25 % > 15 - ≤ 20 % Zentrale Neurotoxizität keine Ototoxizität Audiometrie keine Paraesthesien, vermind. Sehnenreflexe milde Somnolenz oder Agitation < 15 dB schwere Paraesthesien, leichte Schwäche moderate Somnolenz oder Agitation 16 - 30 dB unerträgliche Paraesthesien, deutliche Schwäche Konfusion, Desorientiertheit, Halluzination 31 - 60 dB unauffällig Makrohämaturie mit Gerinnseln feuchte Schuppung, Ulceration > 40°C für < 24 h schwer, Erregernachweis, i.v.-Antibiose multifokale VES exfoliative Dermatitis/ Nekrosen, chirurgische Therapie erforderlich > 40°C für ≥ 24 h lebensbedrohlich, septischer Schock ventrikuläre Tachykardie ≤ 15 % Paralyse Koma, Anfälle, toxische Psychose < 60 dB BEMERKUNGEN: Therapiereduktion: Nein Ja für: Cisplatin: ................................ mg (absolute Dosis) 5-Fluorouracil: ....................... mg/d (absolut) oder Verkürzung der DT auf ................ Tage Leukovorin: ............................ mg (absolute Dosis) - 67 - NPC-2003-GPOH Nebenwirkungen der Chemotherapie III. KURS, DATUM: .............................................................. Name: .................................................................................... Geb.-Dat.: .......................................................................... Klinik: ................................................................................... Toxizitätsbeurteilung nach WHO-Graden Nebenwirkungen Grad 0 Grad 2 Grad 3 Grad 4 Allgemeinzustand normale geringe Aktivität Beeinträchtigung Altersnorm 10.0 – < Norm ≥ 4.0 3.0 – 3.9 Grad 1 altersentspr. Aktivität stark eingeschränkt 8.0 – < 10.0 2.0 – 2.9 bettlägerig, pflegebedürftig 6.5 – < 8.0 1.0 – 1.9 intensive Behandlung, schwerstkrank < 6.5 < 1.0 > 2.0 1.5 – 1.9 1.0 – 1.4 0.5 – 0.9 < 0.5 Hb (g/dl) Leukozyten (1.000/mm³) Granulozyten (1.000/mm³) Thrombozyten (1.000/mm³) Blutungen ≥ 100 75 – < 100 50 – < 75 25 – < 50 < 25 keine Petechien geringer Blutverlust starke Blutungen Bilirubin (mg/dl) SGOT/SGPT (U/l) Übelkeit/Erbrechen Altersnorm > N – 1.5 x N Altersnorm > N – 2.5 x N keine Übelkeit Stomatitis keine Diarrhoe keine Wundgefühl, Rötung vorübergehend Obstipation keine leicht > 1.5 – 3.0 x N > 2.5 – 5.0 x N vorübergehendes Erbrechen Erytheme, Geschwüre, feste Kost möglich tolerierbar, aber länger als 2 Tage mäßig Kreatinin (x Norm) Proteinurie (g/l) Altersnorm > N – 1.5 x N keine < 3 g/l > 1.5 – 3.0 x N 3 - 10g/l > 3.0 – 10.0 x N > 5.0 – 20.0 x N therapiebedürftiges Erbrechen Geschwüre, nur flüssige Kost nicht akzeptabel Therapie nötig geblähtes Abdomen Subileus > 3.0 – 6.0 x N > 10g/l Hämaturie keine Mikrohämaturie Makrohämturie Blutungen mit Kreislauffolgen > 10 x N > 20 x N schwerst behandelbares Erbrechen Ernährung per os nicht möglich hämorrhagische Dehydration Aufblähung, Erbrechen, Ileus > 6.0 x N nephrotisches Syndrom obstruktive Uropathie Hautreaktionen keine Erytheme trockene Schuppung/ Blasen/Juckreiz Fieber Infektion (Lokalisation angeben) Herzrhythmus ohne keine 38°C – ≤ 39°C leicht unauffällig Herzfunktion Echo LV-SF Periph. Nervensystem > 30 % Sinustachykardie > 100/min.i.R. > 25 - ≤ 30 % > 39°C – ≤ 40°C mäßig, kein Erreger, keine i.v.-Antibiose monotope VES Vorhofarrhythmie > 20 - ≤ 25 % > 15 - ≤ 20 % Zentrale Neurotoxizität keine Ototoxizität Audiometrie keine Paraesthesien, vermind. Sehnenreflexe milde Somnolenz oder Agitation < 15 dB schwere Paraesthesien, leichte Schwäche moderate Somnolenz oder Agitation 16 - 30 dB unerträgliche Paraesthesien, deutliche Schwäche Konfusion, Desorientiertheit, Halluzination 31 - 60 dB unauffällig Makrohämaturie mit Gerinnseln feuchte Schuppung, Ulceration > 40°C für < 24 h schwer, Erregernachweis, i.v.-Antibiose multifokale VES exfoliative Dermatitis/ Nekrosen, chirurgische Therapie erforderlich > 40°C für ≥ 24 h lebensbedrohlich, septischer Schock ventrikuläre Tachykardie ≤ 15 % Paralyse Koma, Anfälle, toxische Psychose < 60 dB BEMERKUNGEN: Therapiereduktion: Nein Ja für: Cisplatin: ................................ mg (absolute Dosis) 5-Fluorouracil: ....................... mg/d (absolut) oder Verkürzung der DT auf ................ Tage Leukovorin: ............................ mg (absolute Dosis) - 68 - NPC-2003-GPOH Nebenwirkungen der simultanen Radiochemotherapie I. KURS, DATUM: ................................................................ Name: .................................................................................... Geb.-Dat.: .......................................................................... Klinik: ................................................................................... Toxizitätsbeurteilung nach WHO-Graden Nebenwirkungen Grad 0 Grad 2 Grad 3 Grad 4 Allgemeinzustand normale geringe Aktivität Beeinträchtigung Altersnorm 10.0 – < Norm ≥ 4.0 3.0 – 3.9 Grad 1 altersentspr. Aktivität stark eingeschränkt 8.0 – < 10.0 2.0 – 2.9 bettlägerig, pflegebedürftig 6.5 – < 8.0 1.0 – 1.9 intensive Behandlung, schwerstkrank < 6.5 < 1.0 > 2.0 1.5 – 1.9 1.0 – 1.4 0.5 – 0.9 < 0.5 Hb (g/dl) Leukozyten (1.000/mm³) Granulozyten (1.000/mm³) Thrombozyten (1.000/mm³) Blutungen ≥ 100 75 – < 100 50 – < 75 25 – < 50 < 25 keine Petechien geringer Blutverlust starke Blutungen Bilirubin (mg/dl) SGOT/SGPT (U/l) Übelkeit/Erbrechen Altersnorm > N – 1.5 x N Altersnorm > N – 2.5 x N keine Übelkeit Stomatitis keine Diarrhoe keine Wundgefühl, Rötung vorübergehend Obstipation keine leicht > 1.5 – 3.0 x N > 2.5 – 5.0 x N vorübergehendes Erbrechen Erytheme, Geschwüre, feste Kost möglich tolerierbar, aber länger als 2 Tage mäßig Kreatinin (x Norm) Proteinurie (g/l) Altersnorm > N – 1.5 x N keine < 3 g/l > 1.5 – 3.0 x N 3 - 10g/l > 3.0 – 10.0 x N > 5.0 – 20.0 x N therapiebedürftiges Erbrechen Geschwüre, nur flüssige Kost nicht akzeptabel Therapie nötig geblähtes Abdomen Subileus > 3.0 – 6.0 x N > 10g/l Hämaturie keine Mikrohämaturie Makrohämturie Blutungen mit Kreislauffolgen > 10 x N > 20 x N schwerst behandelbares Erbrechen Ernährung per os nicht möglich hämorrhagische Dehydration Aufblähung, Erbrechen, Ileus > 6.0 x N nephrotisches Syndrom obstruktive Uropathie Hautreaktionen keine Erytheme trockene Schuppung/ Blasen/Juckreiz Fieber Infektion (Lokalisation angeben) Herzrhythmus ohne keine 38°C – ≤ 39°C leicht unauffällig Herzfunktion Echo LV-SF Periph. Nervensystem > 30 % Sinustachykardie > 100/min.i.R. > 25 - ≤ 30 % > 39°C – ≤ 40°C mäßig, kein Erreger, keine i.v.-Antibiose monotope VES Vorhofarrhythmie > 20 - ≤ 25 % > 15 - ≤ 20 % Zentrale Neurotoxizität keine Ototoxizität Audiometrie keine Paraesthesien, vermind. Sehnenreflexe milde Somnolenz oder Agitation < 15 dB schwere Paraesthesien, leichte Schwäche moderate Somnolenz oder Agitation 16 - 30 dB unerträgliche Paraesthesien, deutliche Schwäche Konfusion, Desorientiertheit, Halluzination 31 - 60 dB unauffällig BEMERKUNGEN: Therapiereduktion: Nein Ja für: Cisplatin: ................................ mg (absolute Dosis) Makrohämaturie mit Gerinnseln feuchte Schuppung, Ulceration > 40°C für < 24 h schwer, Erregernachweis, i.v.-Antibiose multifokale VES exfoliative Dermatitis/ Nekrosen, chirurgische Therapie erforderlich > 40°C für ≥ 24 h lebensbedrohlich, septischer Schock ventrikuläre Tachykardie ≤ 15 % Paralyse Koma, Anfälle, toxische Psychose < 60 dB - 69 - NPC-2003-GPOH Nebenwirkungen der simultanen Radiochemotherapie II. KURS, DATUM: ............................................................... Name: .................................................................................... Geb.-Dat.: .......................................................................... Klinik: ................................................................................... Toxizitätsbeurteilung nach WHO-Graden Nebenwirkungen Grad 0 Grad 2 Grad 3 Grad 4 Allgemeinzustand normale geringe Aktivität Beeinträchtigung Altersnorm 10.0 – < Norm ≥ 4.0 3.0 – 3.9 Grad 1 altersentspr. Aktivität stark eingeschränkt 8.0 – < 10.0 2.0 – 2.9 bettlägerig, pflegebedürftig 6.5 – < 8.0 1.0 – 1.9 intensive Behandlung, schwerstkrank < 6.5 < 1.0 > 2.0 1.5 – 1.9 1.0 – 1.4 0.5 – 0.9 < 0.5 Hb (g/dl) Leukozyten (1.000/mm³) Granulozyten (1.000/mm³) Thrombozyten (1.000/mm³) Blutungen ≥ 100 75 – < 100 50 – < 75 25 – < 50 < 25 keine Petechien geringer Blutverlust starke Blutungen Bilirubin (mg/dl) SGOT/SGPT (U/l) Übelkeit/Erbrechen Altersnorm > N – 1.5 x N Altersnorm > N – 2.5 x N keine Übelkeit Stomatitis keine Diarrhoe keine Wundgefühl, Rötung vorübergehend Obstipation keine leicht > 1.5 – 3.0 x N > 2.5 – 5.0 x N vorübergehendes Erbrechen Erytheme, Geschwüre, feste Kost möglich tolerierbar, aber länger als 2 Tage mäßig Kreatinin (x Norm) Proteinurie (g/l) Altersnorm > N – 1.5 x N keine < 3 g/l > 1.5 – 3.0 x N 3 - 10g/l > 3.0 – 10.0 x N > 5.0 – 20.0 x N therapiebedürftiges Erbrechen Geschwüre, nur flüssige Kost nicht akzeptabel Therapie nötig geblähtes Abdomen Subileus > 3.0 – 6.0 x N > 10g/l Hämaturie keine Mikrohämaturie Makrohämturie Blutungen mit Kreislauffolgen > 10 x N > 20 x N schwerst behandelbares Erbrechen Ernährung per os nicht möglich hämorrhagische Dehydration Aufblähung, Erbrechen, Ileus > 6.0 x N nephrotisches Syndrom obstruktive Uropathie Hautreaktionen keine Erytheme trockene Schuppung/ Blasen/Juckreiz Fieber Infektion (Lokalisation angeben) Herzrhythmus ohne keine 38°C – ≤ 39°C leicht unauffällig Herzfunktion Echo LV-SF Periph. Nervensystem > 30 % Sinustachykardie > 100/min.i.R. > 25 - ≤ 30 % > 39°C – ≤ 40°C mäßig, kein Erreger, keine i.v.-Antibiose monotope VES Vorhofarrhythmie > 20 - ≤ 25 % > 15 - ≤ 20 % Zentrale Neurotoxizität keine Ototoxizität Audiometrie keine Paraesthesien, vermind. Sehnenreflexe milde Somnolenz oder Agitation < 15 dB schwere Paraesthesien, leichte Schwäche moderate Somnolenz oder Agitation 16 - 30 dB unerträgliche Paraesthesien, deutliche Schwäche Konfusion, Desorientiertheit, Halluzination 31 - 60 dB unauffällig BEMERKUNGEN: Therapiereduktion: Nein Ja für: Cisplatin: ................................ mg (absolute Dosis) Makrohämaturie mit Gerinnseln feuchte Schuppung, Ulceration > 40°C für < 24 h schwer, Erregernachweis, i.v.-Antibiose multifokale VES exfoliative Dermatitis/ Nekrosen, chirurgische Therapie erforderlich > 40°C für ≥ 24 h lebensbedrohlich, septischer Schock ventrikuläre Tachykardie ≤ 15 % Paralyse Koma, Anfälle, toxische Psychose < 60 dB - 70 - NPC-2003-GPOH Nebenwirkungen der Interferontherapie Name: .................................................................................... Geb.-Dat.: .......................................................................... Klinik: ................................................................................... SYMPTOME Fieber im Zusammenhang mit der IFN-Gabe INTENSITÄT DAUER/EPISODEN < 39 0C a) Dauer 1-2-h 0 39-40 C >2h 0 b) Episoden 1 Monat - 3 Monate > > 3 Monate > 40 C Zittern, Schüttelfrost Leicht, nicht therapiebedürftig therapiebedürftig Kopfschmerzen Leicht, nicht therapiebedürftig therapiebedürftig Müdigkeit Sonstige Symptome ja MASSNAHMEN Paracetamol vor IFN-Gabe ja nein nein Toxizitätsskala nach der WHO Nebenwirkungen Grad 0 Allgemeinzustand normale Aktivität Hb (g/100 ml) Grad 1 Grad 2 Grad 3 geringe altersentspr. Aktivität bettlägerig, Beeinträchtigung stark eingeschränkt pflegebedürftig Grad 4 intensive Behandlung, schwerstkrank Altersnorm 10.0 – < Norm 8.0 – < 10.0 6.5 – < 8.0 < 6.5 Leukozyten (1.000/mm³) ≥ 4.0 3.0 – 3.9 2.0 – 2.9 1.0 – 1.9 < 1.0 Thrombozyten (1.000/mm³) ≥ 100 75 – < 100 50 – < 75 25 – < 50 < 25 Altersnorm > N – 2.5 x N > 2.5 – 5 x N > 5 – 20.0 x N > 20.0 x N Kreatinin (x Norm) Altersnorm > N – 1.5 x N > 1.5 – 3.0 x N > 3.0 – 6.0 x N > 6.0 x N SGOT/SGPT (U/l) Sonstiges - 71 Bögen zurücksenden an: OA Dr. O. Pradier, Klinik für Strahlentherapie-Radioonkologie, Universitätsklinik Göttingen, Robert Koch Str. 40, 37075 Göttingen, Tel.: 0551-398845 – Email.: [email protected] Die Bögen werden anschließend an Hernn OA Dr. Schuck, Münster geschickt, im Rahmen des Spätfolgenprojekts „Register für radiogene Spätnebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen“ /RISK). - 72 - - 73 - - 74 - - 75 - - 76 Bögen zurücksenden an: OA Dr. O. Pradier, Klinik für Strahlentherapie-Radioonkologie, Universitätsklinik Göttingen, Robert Koch Str. 40, 37075 Göttingen, Tel.: 0551-398845 – Email.: [email protected] Die Bögen werden anschließend an Hernn OA Dr. Schuck, Münster geschickt, im Rahmen des Spätfolgenprojekts „Register für radiogene Spätnebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen“ /RISK). - 77 - - 78 - - 79 - - 80 - - 81 - - 82 - - 83 - - 84 - _____________________ Ort, Datum _____________________________ ausfüllender Arzt Unterschrift / Klinikstempel - 85 - - 86 - - 87 - - 88 - - 89 - - 90 UNIVERSITÄTSKLINIKUM • RHEINISCH - WESTFÄLISCHE TECHNISCHE HOCHSCHULE AACHEN KINDERKLINIK NASOPHARYNXKARZINOM STUDIENLEITUNG: PRIVATDOZENT DR. ROLF MERTENS Nasopharynxkarzinom Folgerhebung I Name / Pat. – Nr. Geb. – Datum männlich / weiblich Datum der Untersuchung: Chemotherapie von : bis : Strahlentherapie von : bis : Interferontherapie von : bis : Vollremission (CR) Datum : Teilremission / Resttumor (PR) Datum : Stillstand (SD) Datum : Progression (PD) Datum : Auftreten von Rezidiv / Metastasen Nein : Ja, Lokalrezidiv Datum : Ja, Fernmetastasen Datum : Lokalisation : Bei Verstorbenen : Sterbedatum : Todesursache : Autopsie : Ja : Nein : Änderung der bisherigen histologischen Diagnose ? Nein : Ja, Datum : Befund : Klinik / Stempel : Datum : Unterschrift : - 91 UNIVERSITÄTSKLINIKUM • RHEINISCH – WESTFÄLISCHE TECHNISCHE HOCHSCHULE KINDERKLINIK NASOPHARYNXKARZINOM STUDIENLEITUNG: PRIVATDOZENT DR. ROLF MERTENS Nasopharynxkarzinom Folgerhebung II Name / Pat. – Nr. Geb. – Datum männlich / weiblich Datum der Untersuchung: Vollremission (CR) Teilremission/ Resttumor (PR) Stillstand (SD) Progression (PD) Auftreten von Rezidiv / Metastasen Nein : Ja, Lokalrezidiv Datum : Ja, Fernmetastasen Datum : Lokalisation : Bei Verstorbenen : Sterbedatum : Todesursache : Autopsie : Ja : Nein : Änderung der bisherigen histologischen Diagnose ? Nein : Ja, Datum : Befund : Wurde seit der letzten Dokumentation eine neue spezifische Therapie begonnen ? Ja, Datum : Operation Klinik / Stempel : Chemotherapie Datum : Radiatio Unterschrift : Nein : - 92 - NPC-2003-GPOH Versandformular zur referenzradiologischen Remissionsbeurteilung Absender (Stempel) Datum: ______________ Patient: ______________________________________ geb.: __________________ Diagnose: ____________________________________ Datum Therapiebeginn: _________________________ Versand an: Fr. Priv. Doz. Dr. med. Gundula Staatz Klinik für Radiologische Diagnostik Kinderradiologie Universitätsklinikum der RWTH Aachen Pauwelsstr. 30 52074 Aachen Tel.: +49(0)241 80 88523 Fax.: +49(0)241 80 82480 e-mail: [email protected] Bildgebung: MRT vom: _____________________ Bitte auch die Vor-MRT vom Zeitpunkt der Diagnosestellung beifügen ! Beurteilung: Vollremission Ja Nein Kommentar: _____________________ Datum _______________________ Unterschrift - 93 - UNIVERSITÄTSKLINIKUM Schleswig-Holstein Campus Lübeck Klinik für Kinder- und Jugendmedizin Komm. Direktorin: Priv.-Doz. Dr. med. Ute Thyen Dr. med. Hans-Joachim Wagner Ratzeburger Allee 160 • 23538 Lübeck Immunologisches Labor EBV-Lastmessung bei NPC-Patienten Wissenschaftliche Begleitstudie zu NPC-2003 Pädiatrische Hämatologie, Onkologie und Immunologie Leiter: Professor Dr. P. Bucsky Telefon: 0451-500-2567/2566 Fax: 0451-500-6382 Email: [email protected] ______________________________________________________________________________ Patientenname: Klinik: Geburtsdatum: Anschrift: Erstdiagnose: Ansprechpartner: Stadium: Telefon: Therapiebeginn: Fax: Therapieende: _____________________________________________________________________________ Material: EDTA-Plasma (1 ml, ungekühlt) Entnahmedatum: O vor Therapiebeginn O Staging unter Therapie nach Block _____ Epstein-Barr-Viruslastmessung (real-time PCR): Plasma: Beurteilung: Mit freundlichen Grüßen, Dr. med. Hans-Joachim Wagner EBV-Kopien/ml O Restaging nach Therapieende - 94 UNIVERSITÄTSKLINIKUM RHEINISCH-WESTFÄLISCHE TECHNISCHE HOCHSCHULE AACHEN INSTITUT FÜR MEDIZINISCHE MIKROBIOLOGIE DIREKTOR: UNIVERSITÄTSPROFESSOR DR. MED. R. LÜTTICKEN LEHR- UND FORSCHUNGSGEBIET VIROLOGIE LEITER: UNIVERSITÄTSPROFESSOR DR. MED. KLAUS RITTER __________________________________________________________________________________ Virologie • Universitätsklinikum der RWTH • D-52057 Aachen D-52074 Aachen Pauwelsstraße 30 0241-80 88460 Fax: 0241-80 82483 Patientenname: _______________________ Geburtsdatum: Klinik: ____________ Klin. Diagnose: Nasopharynxkarzinom Therapiephase: Zeitpunkt Stadium: ________________ 1. bei Diagnose Arzt: ڤ 2. vor Bestrahlung ڤ 3. nach Bestrahlung ڤ Telefon: 4. nach IFN-Therapie ڤ Fax: __________________________________________________________________________________ 10 ml Serum Entnahmedatum: ______________ anti-VCA IgG ................................ IgM ................................ IgA ................................ anti-EAd IgG ................................ anti-EAd IgM ................................ anti-EBNA1 ................................ __________________________________________________________________________________ Beurteilung: Datum: Unterschrift - 95 - - 96 - - 97 - - 98 Original: Englisch W E L T Ä R Z TE B U N D Deklaration des Weltärztebundes von Helsinki Ethische Grundsätze für die medizinische Forschung am Menschen verabschiedet von der 18. Generalversammlung des Weltärztebundes Helsinki, Finnland, Juni 1964 revidiert von der 29. Generalversammlung des Weltärztebundes Tokio, Japan, Oktober 1975 von der 35. Generalversammlung des Weltärztebundes Venedig, Italien, Oktober 1983 von der 41. Generalversammlung des Weltärztebundes Hong Kong, September 1989 von der 48. Generalversammlung des Weltärztebundes Somerset West, Republik Südafrika, Oktober 1996 und von der 52. Generalversammlung des Weltärztebundes Edinburgh, Schottland, Oktober 2000 A. Einleitung 1. Mit der Deklaration von Helsinki hat der Weltärztebund eine Erklärung ethischer Grundsätze als Leitlinie für Ärzte und andere Personen entwickelt, die in der medizinischen Forschung am Menschen tätig sind. Medizinische Forschung am Menschen schließt die Forschung an identifizierbarem menschlichen Material oder identifizierbaren Daten ein. 2. Es ist die Pflicht des Arztes, die Gesundheit der Menschen zu fördern und zu erhalten. Der Erfüllung dieser Pflicht dient der Arzt mit seinem Wissen und Gewissen. 3. Die Genfer Deklaration des Weltärztebundes verpflichtet den Arzt mit den Worten: „Die Gesundheit meines Patienten soll mein vornehmstes Anliegen sein“, und der internationale Kodex für ärztliche Ethik legt fest: „Der Arzt soll bei der Ausübung seiner ärztlichen Tätigkeit ausschließlich im Interesse des Patienten handeln, wenn die Therapie eine Schwächung des physischen und psychischen Zustandes des Patienten zur Folge haben kann“. - 99 4. Medizinischer Fortschritt beruht auf Forschung, die sich letztlich zum Teil auch auf Versuche am Menschen stützen muss. 5. In der medizinischen Forschung am Menschen haben Überlegungen, die das Wohlergehen der Versuchsperson (die von der Forschung betroffene Person) betreffen, Vorrang vor den Interessen der Wissenschaft und der Gesellschaft. 6. Oberstes Ziel der medizinischen Forschung am Menschen muss es sein, prophylaktische, diagnostische und therapeutische Verfahren sowie das Verständnis für die Ätiologie und Pathogenese der Krankheit zu verbessern. Selbst die am besten erprobten prophylaktischen, diagnostischen und therapeutischen Methoden müssen fortwährend durch Forschung auf ihre Effektivität, Effizienz, Verfügbarkeit und Qualität geprüft werden. 7. In der medizinischen Praxis und in der medizinischen Forschung sind die meisten prophylaktischen, diagnostischen und therapeutischen Verfahren mit Risiken und Belastungen verbunden. 8. Medizinische Forschung unterliegt ethischen Standards, die die Achtung vor den Menschen fördern und ihre Gesundheit und Rechte schützen. Einige Forschungspopulationen sind vulnerabel und benötigen besonderen Schutz. Die besonderen Schutzbedürfnisse der wirtschaftlich und gesundheitlich Benachteiligten müssen gewahrt werden. Besondere Aufmerksamkeit muss außerdem denjenigen entgegengebracht werden, die nicht in der Lage sind, ihre Zustimmung zu erteilen oder zu verweigern, denjenigen, die ihre Zustimmung möglicherweise unter Ausübung von Zwang abgegeben haben, denjenigen, die keinen persönlichen Vorteil von dem Forschungsvorhaben haben und denjenigen, bei denen das Forschungsvorhaben mit einer Behandlung verbunden ist. 9. Forscher sollten sich der in ihren eigenen Ländern sowie der auf internationaler Ebene für die Forschung am Menschen geltenden ethischen, gesetzlichen und verwaltungstechnischen Vorschriften bewusst sein. Landesspezifische, ethische, gesetzliche oder verwaltungstechnische Vorschriften dürfen jedoch die in der vorliegenden Deklaration genannten Bestimmungen zum Schutz der Menschen in keiner Weise abschwächen oder aufheben. B. Allgemeine Grundsätze für jede Art von medizinischer Forschung 10. Bei der medizinischen Forschung am Menschen ist es die Pflicht des Arztes, das Leben, die Gesundheit, die Privatsphäre und die Würde der Versuchs-person zu schützen. 11. Medizinische Forschung am Menschen muss den allgemein anerkannten wissenschaftlichen Grundsätzen entsprechen, auf einer umfassenden Kenntnis der wissenschaftlichen Literatur, auf anderen relevanten Informationsquellen sowie auf ausreichenden Laborversuchen und gegebenenfalls Tierversuchen basieren. 12. Besondere Sorgfalt muss bei der Durchführung von Versuchen walten, die die Umwelt in Mitleidenschaft ziehen können. Auf das Wohl der Versuchstiere muss Rücksicht genommen werden. - 100 13. Die Planung und Durchführung eines jeden Versuches am Menschen ist eindeutig in einem Versuchsprotokoll niederzulegen. Dieses Protokoll ist einer besonders berufenen Ethikkommission zur Beratung, Stellungnahme, Orientierung und gegebenenfalls zur Genehmigung vorzulegen, die unabhängig vom Forschungsteam, vom Sponsor oder von anderen unangemessenen Einflussfaktoren sein muss. Diese unabhängige Kommission muss mit den Gesetzen und Bestimmungen des Landes, in dem das Forschungsvorhaben durchgeführt wird, im Einklang sein. Die Kommission hat das Recht, laufende Versuche zu überwachen. Der Forscher hat die Pflicht, die Kommission über den Versuchsablauf zu informieren, insbesondere über alle während des Versuchs auftretenden ernsten Zwischenfälle. Der Forscher hat der Kommission außerdem zur Prüfung Informationen über Finanzierung, Sponsoren, institutionelle Verbindungen, potentielle Interessenkonflikte und Anreize für die Versuchspersonen vorzulegen. 14. Das Forschungsprotokoll muss stets die ethischen Überlegungen im Zusammenhang mit der Durchführung des Versuchs darlegen und aufzeigen, dass die Einhaltung der in dieser Deklaration genannten Grundsätze gewährleistet ist. 15. Medizinische Forschung am Menschen darf nur von wissenschaftlich qualifizierten Personen und unter Aufsicht einer klinisch kompetenten, medizinisch ausgebildeten Person durchgeführt werden. Die Verantwortung für die Versuchsperson trägt stets eine medizinisch qualifizierte Person und nie die Versuchsperson selbst, auch dann nicht, wenn sie ihr Einverständnis gegeben hat. 16. Jedem medizinischen Forschungsvorhaben am Menschen hat eine sorgfältige Abschätzung der voraussehbaren Risiken und Belastungen im Vergleich zu dem voraussichtlichen Nutzen für die Versuchsperson oder andere vorauszugehen. Dies schließt nicht die Mitwirkung von gesunden Freiwilligen in der medizinischen Forschung aus. Die Pläne aller Studien sind der Öffentlichkeit zugänglich zu machen. 17. Ärzte dürfen nicht bei Versuchen am Menschen tätig werden, wenn sie nicht überzeugt sind, dass die mit dem Versuch verbundenen Risiken entsprechend eingeschätzt worden sind und in zufrieden stellender Weise beherrscht werden können. Ärzte müssen den Versuch abbrechen, sobald sich herausstellt, dass das Risiko den möglichen Nutzen übersteigt oder wenn es einen schlüssigen Beweis für positive und günstige Ergebnisse gibt. 18. Medizinische Forschung am Menschen darf nur durchgeführt werden, wenn die Bedeutung des Versuchsziels die Risiken und Belastungen für die Versuchs-person überwiegt. Dies ist besonders wichtig, wenn es sich bei den Versuchspersonen um gesunde Freiwillige handelt. 19. Medizinische Forschung ist nur gerechtfertigt, wenn es eine große Wahrscheinlichkeit gibt, dass die Populationen, an denen die Forschung durchgeführt wird, von den Ergebnissen der Forschung profitieren. 20. Die Versuchspersonen müssen Freiwillige sein und über das Forschungsvor-haben aufgeklärt sein. - 101 21. Das Recht der Versuchspersonen auf Wahrung ihrer Unversehrtheit muss stets geachtet werden. Es müssen alle Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden, um die Privatsphäre der Versuchsperson und die Vertraulichkeit der Informationen über den Patienten zu wahren und die Auswirkungen des Versuchs auf die körperliche und geistige Unversehrtheit sowie die Persönlichkeit der Versuchs-person so gering wie möglich zu halten. 22. Bei jeder Forschung am Menschen muss jede Versuchsperson ausreichend über die Ziele, Methoden, Geldquellen, eventuelle Interessenkonflikte, institutio-nelle Verbindungen des Forschers, erwarteten Nutzen und Risiken des Versuchs sowie über möglicherweise damit verbundene Störungen des Wohl-befindens unterrichtet werden. Die Versuchsperson ist darauf hinzuweisen, dass sie das Recht hat, die Teilnahme am Versuch zu verweigern oder eine einmal gegebene Einwilligung jederzeit zu widerrufen, ohne dass ihr irgend-welche Nachteile entstehen. Nachdem er sich vergewissert hat, dass die Versuchsperson diese Informationen verstanden hat, hat der Arzt die freiwillige Einwilligung nach Aufklärung ("informed consent") der Versuchsperson einzuholen; die Erklärung sollte vorzugsweise schriftlich abgegeben werden. Falls die Einwilligung nicht in schriftlicher Form eingeholt werden kann, muss die nicht-schriftliche Einwilligung formell dokumentiert und bezeugt werden. 23. Beim Einholen der Einwilligung nach Aufklärung für das Forschungsvorhaben muss der Arzt besonders zurückhaltend sein, wenn die Person in einem Abhängigkeitsverhältnis zu dem Arzt steht oder die Einwilligung möglicher-weise unter Druck erfolgt. In einem solchen Fall muss die Einwilligung nach Aufklärung durch einen gutunterrichteten Arzt eingeholt werden, der mit diesem Forschungsvorhaben nicht befasst ist und der keine Beziehung zu den Personen hat, die in diesem Abhängigkeitsverhältnis zueinander stehen. 24. Im Falle einer Versuchsperson, die nicht voll geschäftsfähig ist, infolge körperlicher oder geistiger Behinderung ihre Einwilligung nicht erteilen kann oder minderjährig ist, muss die Einwilligung nach Aufklärung vom gesetzlich ermächtigten Vertreter entsprechend dem geltenden Recht eingeholt werden. Diese Personengruppen sollten nicht in die Forschung einbezogen werden, es sei denn, die Forschung ist für die Förderung der Gesundheit der Population, der sie angehören, erforderlich und kann nicht mit voll geschäftsfähigen Personen durchgeführt werden. 25. Wenn die nicht voll geschäftsfähige Person, wie beispielsweise ein minderjähriges Kind, fähig ist, seine Zustimmung zur Mitwirkung an einem Forschungsvorhaben zu erteilen, so muss neben der Einwilligung des gesetzlich ermächtigten Vertreters auch die Zustimmung des Minderjährigen eingeholt werden. 26. Forschung an Menschen, bei denen die Einwilligung, einschließlich der Einwilligung des ermächtigten Vertreters oder der vorherigen Einwilligung, nicht eingeholt werden kann, darf nur dann erfolgen, wenn der physische/ geistige Zustand, der die Einholung der Einwilligung nach Aufklärung verhindert, ein notwendiger charakteristischer Faktor für die Forschungs-population ist. Die konkreten Gründe für die Einbeziehung von Versuchs-personen, deren Zustand die Einholung der Einwilligung nach Aufklärung nicht erlaubt, ist in dem Forschungsprotokoll festzuhalten und der Ethikkommission zur Prüfung und - 102 Genehmigung vorzulegen. In dem Protokoll ist festzuhalten, dass die Einwilligung zur weiteren Teilnahme an dem Forschungsvorhaben so bald wie möglich von der Versuchsperson oder dem gesetzlich ermächtigten Vertreter eingeholt werden muss. 27. Sowohl die Verfasser als auch die Herausgeber von Veröffentlichungen haben ethische Verpflichtungen. Der Forscher ist bei der Veröffentlichung der Forschungsergebnisse verpflichtet, die Ergebnisse genau wiederzugeben. Positive, aber auch negative Ergebnisse müssen veröffentlicht oder der Öffentlichkeit anderweitig zugänglich gemacht werden. In der Veröffent-lichung müssen die Finanzierungsquellen, institutionelle Verbindungen und eventuelle Interessenkonflikte dargelegt werden. Berichte über Versuche, die nicht in Übereinstimmung mit den in dieser Deklaration niedergelegten Grund-sätzen durchgeführt wurden, sollten nicht zur Veröffentlichung angenommen werden. C. Weitere Grundsätze für die medizinische Forschung in Verbindung mit ärztlicher Versorgung 28. Der Arzt darf medizinische Forschung mit der ärztlichen Betreuung nur soweit verbinden, als dies durch den möglichen prophylaktischen, diagnostischen oder therapeutischen Wert der Forschung gerechtfertigt ist. Wenn medi-zinische Forschung mit ärztlicher Versorgung verbunden ist, dann sind für den Schutz der Patienten, die gleichzeitig Versuchspersonen sind, zusätzliche Standards anzuwenden. 29. Vorteile, Risiken Belastungen und die Effektivität eines neuen Verfahrens sind gegenüber denjenigen der gegenwärtig besten prophylaktischen, diagnosti-schen und therapeutischen Methoden abzuwägen. Dies schließt nicht die Verwendung von Placebos oder die Nichtbehandlung bei Versuchen aus, für die es kein erprobtes prophylaktisches, diagnostisches oder therapeutisches Verfahren gibt. 30. Am Ende des Versuchs sollten alle Patienten, die an dem Versuch teil-genommen haben, die sich in der Erprobung als am wirksamsten erwiesenen prophylaktischen, diagnostischen und therapeutischen Verfahren erhalten. 31. Der Arzt hat den Patienten ausführlich über die forschungsbezogenen Aspekte der Behandlung zu informieren. Die Weigerung eines Patienten, an einem Versuch teilzunehmen, darf niemals die Beziehung zwischen Patient und Arzt beeinträchtigen. 32. 24.06.2003 - 103 - Abkürzungsverzeichnis AJC AMG BB CDDP CR CRP CT d DNA EA EBER EBNA EBV ED EEG EFS FU GOT GPOH GPT Gy HLA IFN-ß IFN-γ KI KM KOF LCV LMP1 MRT MTX NKC NKC NSE NUC OS PCR PD PET POG PR rHuG-CSF RT RTOG SCC SD SE STIR UICC VCA WHO ZEBRA American Joint Committee Arzneimittelgesetz Blutbild Cisplatin (ein Zytostatikum, das im Protokoll eingesetzt wird) Complete response (vollständiges Ansprechen auf die Therapie) C-reaktives Protein (ein Laborwert) Computertomogramm Day (Tag) Desoxyribonukleinsäure (Erbsubstanz) Early Antigen Epstein-Barr encoded RNA Epstein-Barr-Virus Nuclear Antigen Epstein-Barr-Virus Einzeldosis Elektroenzephalogramm Event free survival (rezidivfreie Überlebenszeit ) 5-Fluorouracil Glutamic-oxaloacetic-transaminase (ein Laborwert) Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie Glutamic-pyruvic-transaminase (ein Laborwert) Gray (Einheit für Strahlentherapiedosierung) Human lymphocytic Antigen (Histokompatibilitätsantigene) Interferon ß Interferon γ Karnowsky-Index (ein Messinstrument für Behinderung bei Erwachsenen) Kontrastmittel Körperoberfläche Leukovorin Latentes Membranprotein Magnet-Resonanz-Tomographie (= Kernspintomographie) Methotrexat (ein Zytostatikum) Nicht verhornendes Karzinom Undiffereziertes nicht verhornendes Karzinom Neuronen spezifische Enolase (ein Marker in der histologischen Diagnostik) Nuklearmedizin Overal survival (Überlebenszeit) Polymerase chain reaction Progressive Disease (Progression) Positronen-Emmisions-Tomographie (eine nuklearmedizinische Untersuchung) Pediatric Oncology Group (USA) Partial Response (Tumorverkleinerung nach Therapie) Rekombiniertes humanes G-SCF (ein Medikament zur Steigerung der Leukozyten) Radiotherapie Radiation Therapy Oncology Group Plattenepithelkarzinom Stable disease (Tumor unter Therapie unverändert groß) Spin-Echo-Sequenz Short T1 Inversion Recovery Union international commitee against cancer Virus Kapsid Antigen World Health Organisation EBV-Replikations-Activator