Mechanismen der Entzündung

M E D I Z I N
KONGRESSBERICHT
Mechanismen
der Entzündung
Neue Ansätze für Therapien
E
in Symposium über Mechanis- neutrophilen Granulozyten, Makro- ist. Ihr kommt eine wesentliche Rolle
men der Entzündung und de- phagen und NK-Zellen exprimiert und bei der Abwehr bakterieller Erreger,
ren Beeinflussung fand am 4. dient zur Erkennung von zirkulieren- zum Beispiel bei einer Peritonitis, zu.
und 5. Juni im Rahmen des Sonder- den Immunkomplexen. Die Untersu- Darüber hinaus exprimieren zumindest
forschungsbereiches „Chronische Ent- chung verschiedener immunologischer Mastzellen der Maus Fc-Rezeptoren,
zündung“ unter der Leitung von K. Erkrankungen in der CD16-knockout- unter anderem den CD16-Rezeptor. Es
Resch an der Medizinischen Hoch- Maus zeigte, daß im Gegensatz zu nor- ist wahrscheinlich, daß diese Zellpopuschule Hannover statt
malen Mäusen weder eine durch Im- lation, die auch in der Nachbarschaft
Auf diesem Symposium wurden munkomplex induzierte kutane Vasku- der Endothelzellen gefunden wird, Immolekulare, zellulär-immunologische litis noch ein Modell der autoimmun- munkomplexe bindet und dann mit
und klinische Aspekte des Entzün- hämolytischen Anämie auslösbar war. Endothelzellen interagiert.
dungsgeschehens diskutiert. Die Pa- Die Experimente demonstrierten eine
In einem weiteren Referat zu dem
thogenese von Vaskulitiden war da- zentrale Rolle der Zellaktivierung über Thema Fc-Rezeptoren befaßte sich J. P.
bei eines der zentralen Themen.
Kinet (Beth Israel Hospital, BoAus pathogenetischer Sicht können
ston) mit der Signaltransduktion
durch Immunkomplex vermittelte,
über diese Proteine. Er zeigte, daß
pauci-immune und granulomatöse
der FcγRIII generell und der FcεRI
Vaskulitiden unterschieden werden.
auf Mastzellen und basophilen
Bei den pauci-immunen VaskulitiGranulozyten mit einem Komplex
den werden keine oder nur sehr weaus zwei Proteinen, einer β- und einige Immunkomplexe nachgewiener γ-Kette, assoziiert sind, wähsen. Sie sind durch den Nachweis eirend der FcεRI auf eosinophines Autoantikörpers, des cANCA
len Granulozyten oder Langeroder pANCA, charakterisiert. Diehans-Zellen nur mit einer γ-Kette
ser Autoantikörper kann bei Entassoziiert ist. Anhand von Transzündungsreaktionen an aktivierte
fektionsstudien und KnockoutGranulozyten oder auch direkt an
Mäusen demonstrierte er, daß die
Endothelzellen binden. Der gebun- Leukozyten, vorwiegend Granulozyten und Makrophagen, wer- β-Kette ein Signal über Fc-Rezepdene Autoantikörper wird von wei- den durch Zytokine, Immunkomplexe und Komplement aktiviert, toren verstärken kann. So ist für die
teren Zellen des Immunsystems heften sich an die Gefäßwand und wandern am Ort der Entzün- Signaltransduktion über den Komüber Fc-Rezeptoren (FcR) erkannt. dung aus der Kapillare aus. Über Chemokine, weitere Effektorzel- plex βγ ein geringerer Stimulus
Granulozyten werden aktiviert und len, wie zum Beispiel Mastzellen, werden neue Zellen zum Ort der nötig als für eine Aktivierung über
zur Degranulation angeregt, En- Entzündung hingelockt.
den Komplex aus zwei γ-Ketten.
dothelzellen anschließend lysiert.
Kürzlich wurde ein PolymorphisBei den durch Immunkomplex vermit- den CD16-Rezeptor in der Pathogene- mus mit Punktmutationen in der β-Kettelten Vaskulitiden werden Immun- se dieser Erkrankungen.
te entdeckt. Die bei zirka fünf Prozent
In diesem Modell blieb bislang un- der Mitteleuropäer exprimierte veränkomplexe in verschiedenen Organen
abgelagert und dort von Zellen des Im- klar, wie der CD16-Rezeptor an der derte β-Kette ist mit einer Häufung von
munsystems erkannt. Studien in einer Schädigung von Endothelzellen betei- Atopien assoziiert. Es wird derzeit unMaus, die weder den FcγRI noch den ligt ist. Hier können Untersuchungen tersucht, inwieweit dieser PolymorFcγRIII exprimiert, zeigten, daß eine über Mastzellen helfen, die von S. Galli phismus die Signaltransduktion des
durch Immunkomplex vermittelte Vas- (Beth Israel Hospital, Boston) sowie in FcεRI und des FcγRIII beeinflußt und
kulitis in diesem Modell nicht zu indu- einem weiteren Vortrag von S. Bischoff ob er zu einer unterschiedlichen Prävazieren ist, und belegen die zentrale Rol- und K. Welte (Medizinische Hochschu- lenz von durch Immunkomplex und
le der Fcγ-Rezeptoren in der Pathoge- le Hannover) vorgetragen wurden. Die Autoantikörper vermittelten Erkrannese dieser Vaskulitiden.
Studien an mastzelldefizienten Mäu- kungen führt.
R. E. Schmidt (Medizinische sen sowie humanen Mastzellkulturen
Die Pathogenese der GlomeruloHochschule Hannover) stellte ein zeigten, daß die Mastzelle, die bislang nephritiden war ein weiteres HauptMausmodell vor, in dem ein Rezeptor nur als „unnütze“, allergievermitteln- thema des Symposiums. Glomerulofür IgG, der FcγRIII (CD16), nicht de Zelle angesehen wurde, in Wahrheit nephritiden sind die häufigste Ursache
mehr exprimiert wird. CD16 wird von eine potente Zelle der Immunabwehr der terminalen Niereninsuffizienz. !
Deutsches Ärzteblatt 95, Heft 42, 16. Oktober 1998 (63) A-2643
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KONGRESSBERICHT/DISKUSSION
Glomerulonephritiden sind ähnlich wie die Vaskulitiden häufig durch
Immunkomplex vermittelte Erkrankungen. Lange Zeit war nicht klar, welche Zellen in der Niere zirkulierende
Immunkomplexe binden und die Entzündungsreaktion vermitteln. H. H.
Radeke (Medizinische Hochschule
Hannover) erklärte in seinem Vortrag
die Bedeutung der Mesangialzellen.
Diese exprimieren nach Aktivierung
durch den Entzündungsmediator IFNγ die Fcγ-Rezeptoren I und III und können dann Immunkomplexe binden.
Aktivierte Mesangialzellen stimulieren
wiederum antigenspezifische CD4+ TZellen, die zunächst in den Glomerula
und nach einigen Tagen im Interstitium
der Niere gefunden werden. Der Vortrag von P. G. Tipping (Melbourne) befaßte sich mit der Pathogenese der rapid progressiven Glomerulonephritis,
die zirka 10 bis 20 Prozent aller Glomerulonephritiden repräsentiert. Sie
zeichnet sich durch eine schlechte Prognose aus. In dem Mausmodell wurde
die Beteiligung von T-Lymphozyten in
der Pathogenese der Erkrankung gezeigt. In normalen Mäusen wurde
durch die Injektion eines Schafantikörpers gegen die glomeruläre Basalmembran eine Nephritis induziert. Im Gegensatz dazu blieben Mäuse ohne
CD4+ T-Lymphozyten oder ohne
MHC-Klasse-II-Antigene nach der Injektion des Antikörpers gesund. Ebenso konnte gezeigt werden, daß die In-
jektion der Zytokine IL-4 und IL-10,
die eine TH1-Antwort unterdrücken,
den Verlauf der Erkrankung in den
Mäusen günstig beeinflußt. Die Untersuchungen legen ebenso wie die von
Dr. Radeke den Schluß nahe, daß eine
pharmakologische Therapie verschiedener Glomerulonephritiden auf die THelfer-Zellen gerichtet werden sollte.
Zwei Vorträge von M. Daha (Leiden) und J. Flöge (Medizinische Hochschule Hannover) erläuterten die Pathogenese der IgA-Nephritis. Die betroffenen Patienten weisen eine veränderte Glykosilierung ihres IgA auf. Im
Mesangium wurde eine erhöhte Produktion von PDGF (plateled-derived
growth factor) nachgewiesen, der sowohl in vitro als auch nach Injektion in
Mäuse eine Proliferation der Mesangialzellen induziert. Mittlerweile ist es
gelungen, einen PDGF-Antagonisten
zu synthetisieren. Dieser Antagonist
blockiert in vitro die PDGF-induzierte
Proliferation der Mesangialzellen. Ein
In-vivo-Modell der mesangioproliferativen Glomerulonephritis konnte
durch Injektion eines monoklonalen
Antikörpers gegen Mesangialzellen in
Mäusen erstellt werden. Die intravenöse Gabe des PDGF-Antagonisten
war in diesem Modell in der Lage, die
durch den Antikörper induzierte Proliferation und Aktivierung der Mesangialzellen zu mehr als 95 Prozent zu
blockieren. Neben den etablierten
Therapieprinzipien der IgA-Nephritis
mit Glukokortikosteroiden und selten
Cyclophosphamid bei progressiven
Verläufen scheint somit die Hemmung
der Mesangialzellproliferation mittels
PDGF-Antagonisten oder auch Heparin oder TGF-β zu einer Besserung der
Erkrankung zu führen.
H. Drexler (Medizinische Hochschule Hannover) stellte abschließend
eine neue Sichtweise der chronischen
Herzinsuffizienz vor. Eine Reihe von
Experimenten legten den Schluß nahe,
daß die chronische Herzinsuffizienz eine entzündliche Erkrankung ist. Hieraus resultieren wichtige praktische
Konsequenzen. Der beste Prognosefaktor für den Verlauf der Erkrankung
sind möglicherweise Entzündungsparameter. Langfristig kann das neue Verständnis der Pathophysiologie zu einer
Verbesserung der Behandlung durch
Immunsuppressiva führen. Insgesamt
erbrachte das Symposium allen Beteiligten neue Anregungen für die weitere
Forschung im Rahmen des Sonderforschungsbereichs.
Anschrift der Verfasser
Dr. med. Torsten Witte
Prof. Dr. med.
Reinhold Ernst Schmidt
Abteilung Klinische Immunologie
Zentrum Innere Medizin
und Dermatologie
Medizinische Hochschule Hannover
Carl-Neuberg-Straße 1
30625 Hannover
Essen, Serotonin und Psyche
Erheblicher Reduktionismus
Die Ausführungen von Huether et
al. berühren ein aktuelles Thema. In
das Zentrum der Erklärung der „nutritiven Manipulation von Stimmungen
und Gefühlen“ haben die Autoren das
zentrale Serotonin-System gerückt,
was der Forschungsrichtung der Autoren entspricht und auch didaktisch
sinnvoll sein kann. Nur unter diesem
Gesichtspunkt wird der allerdings erhebliche Reduktionismus der Ausführungen der Autoren verständlich.
Aus den berichteten Tierversuchen zur
Tryptophanverfügbarkeit und Seroto-
nintransporter-Dichte wird doch letztlich schwer verständlich, wieso Nahrungsaufnahme und ihr Gegenteil (das
heißt Fasten) zu gleichsinnigen positiven Gefühlszuständen führen sollen.
Immerhin haben humanexperimentelle Untersuchungen die Auslösung von
Depressionen durch Tryptophanverarmung belegt (1).
Auch ist das serotonerge System
wohl nicht das einzige „Interface“ zwischen Nutrition und Emotion. So existieren heutzutage einerseits gut fundierte tierexperimentelle Arbeiten, die
auf die Bedeutung dopaminerger Mechanismen für durch Nahrungsmittel
(zum Beispiel Zuckeraufnahme) ver-
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stärktes Verhalten hinweisen (2). Diese Arbeiten legen ferner nahe, daß
Fasten wahrscheinlich über den Streßund Glukokortikoid-Mechanismus zu
einer Aktivierung dopaminerger Belohnungs/Reward-Zentren im Gehirn
führt und auf diese Weise verhaltensstärkend wirkt (3). Wahrscheinlich sind
aber an Beginn, Aufrechterhaltung
und Beendigung der Nahrungsaufnahme (das heißt an der antizipatorischen,
konsumatorischen und Sättigungsphase) vielfältige Neurotransmissionssysteme beteiligt (4). Andererseits
gibt es Belege dafür, daß jenseits von
ernährungsbedingten Faktoren die serotonerge Modulation der Stimmung
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DISKUSSION
über eine motorisch-repetitive Aktivierung erfolgt (5). Überaus salopp wird
der Bogen von der Dichte des Serotonin-Transporters im Frontalhirn der
Ratte zu religiösen Bräuchen oder
transzendentalen Zuständen des Menschen geschlagen, ohne daß dazu
nur andeutungsweise Untersuchungen vorliegen. Daß nun auch noch bestimmte pathologische Zustände, wie
beispielsweise die psychische Abhängigkeit (gemeint ist von Nahrungsmitteln, was einen ungewöhnlich weit gefaßten Abhängigkeitsbegriff impliziert) Ausdruck serotonerger Dysfunktion sein soll, verwundert angesichts einer eher reichhaltigen Literatur zum serotonergen Hintergrund
von Depressionen, Angstzuständen,
Zwängen oder Impulskontrollstörungen (6) und einer eher dopaminergopioidergen Basis süchtigen Verhaltens (7).
Literatur beim Verfasser
Prof. Dr. med. Dipl.-Psych.
Lutz G. Schmidt
Psychiatrische Klinik und Poliklinik
der Freien Universtität Berlin
Eschenallee 3 · 14050 Berlin
Schlußwort
Die große Zahl an Zuschriften
belegt eindrucksvoll, daß die nutritive
Manipulation von Stimmungen und
Gefühlen ein aktuelles Thema ist. Die
breite Zustimmung, die das von uns in
diesem Beitrag vorgestellte Konzept
gefunden hat, macht vor allem eines
deutlich: Im Laufe der Jahre wurde mit
Hilfe analytischer, zerlegender Denkund Vorgehensweisen auch auf diesem
Forschungsgebiet eine Fülle von Datenmaterial akkumuliert. Es ist inzwischen so umfangreich und unübersichtlich geworden, daß es nunmehr nicht
nur möglich, sondern sogar dringend
erforderlich wird, die vielen getrennten
Einzelbefunde allmählich wieder zusammenzufügen und daraus einigermaßen plausible Erklärungskonzepte
zu entwickeln. Als reduktionistisch
müssen solche Versuche dann eingestuft werden, wenn es mit ihrer Hilfe
nicht gelingt, eine möglichst große Zahl
bislang getrennter Einzelbeobachtun-
gen zu erklären, primäre Ursachen von
sekundären Folgen zu trennen und
überprüfbare, theoriegeleitete Vorhersagen abzuleiten. Der Hinweis darauf,
daß es noch andere Veränderungen
gibt, die ebenfalls durch nutritive Faktoren auslösbar sind, reicht für eine solche Bewertung nicht aus, ganz abgesehen davon, daß sich diese Aufzählung
noch beliebig verlängern ließe, angefangen bei Veränderungen des Zinkstatus über Veränderungen der Ketonkörper-Konzentrationen bis hin zu Veränderungen der Synthese und Ausschüttung endogener Opiate im ZNS. Konstruktiver wäre der Vorschlag, gemeinsam zu überprüfen, welche dieser VerZu dem Beitrag von
Prof. Dr. rer. nat. Dr. med. habil.
Gerald Huether,
Dr. med. Sabine Schmidt
und Prof. Dr. med. Eckart Rüther
in Heft 9/1998
änderungen sich unter Umständen als
sekundäre Folgen der nutritiven Manipulation des serotonergen Systems verstehen lassen, von dem hinreichend bekannt ist, daß es sich besonders leicht
durch nutritive Faktoren verändern
läßt. Nachgewiesen ist, daß die Einnahme von kohlehydrat- und fettreichen
Diäten ebenso wie Nahrungsrestriktion zu einer akuten Erhöhung der Tryptophanverfügbarkeit und damit zu einer verstärkten Synthese und Ausschüttung von Serotonin im ZNS führt.
Nachgewiesen ist auch, daß es nach
mehrtägiger restriktiver Ernährung zu
einer Herabregulation der Dichte von
Serotonintransportern in distalen Projektionsgebieten der serotonergen
Neurone kommt. Ähnlich wie nach der
Verabreichung von Serotoninwiederaufnahme-Hemmern führt dieser Effekt zu einer weniger effizienten Wiederaufnahme und einer längeren Verweildauer und einem größeren Diffusionsradius des präsynaptisch ausgeschütteten Serotonins.
Bekannt ist ferner, daß durch Veränderungen der serotonergen Aktivität
zwangsläufig auch die Aktivität des dopaminergen Systems, wie auch die des
noradrenergen Systems, aber auch die
einer Reihe anderer (zum Beispiel
glutamaterger und opiaterger) Trans-
mittersysteme und damit auch die Aktivität des HPA-Systems (also die zentralen, streß-sensitiven Systeme) beeinflußt werden. All diese Systeme sind
über eine Vielzahl von Rückkopplungsmechanismen eng miteinander
verbunden. Sobald der Output eines
Systems (durch nutritive oder pharmakologische Manipulationen) verstellt
wird, muß sich daher auch die neuronale Aktivität, die Transmitterausschüttung und die Signaltransduktion auf
der Ebene der anderen, mit ihm verbundenen Systeme (sekundär) mit verändern. Das mag weder den Herstellern „selektiver“ Agonisten oder Antagonisten für einzelne Systeme noch den
auf einzelne Systeme spezialisierten
Forschern gefallen, aber das ist eben eine Grundeigenschaft vernetzter Systeme.
Die hier vorgebrachte Kritik läuft
nicht nur Gefahr, dort Zusammenhänge zu übersehen, wo es sie objektiv gibt,
sondern auch dort welche zu suchen,
wo sie nicht existieren. Daß man bei remittierten depressiven (und anderen
psychiatrischen) Patienten einen Rückfall auslösen kann, wenn man ihnen eine tryptophanfreie Aminosäuremixtur
verabreicht, hat mit der von uns beschriebenen nutritiven Manipulation
von Stimmungen und Gefühlen nur insofern etwas zu tun, als es gewissermaßen die Umkehrung dessen darstellt, was wir beschreiben. Daß eine bis
zur psychischen Abhängigkeit gebahnte (nutritive) Bewältigungsstrategie
Ausdruck einer serotonergen Dysfunktion sein soll, ist eine ebenso
mechanistische Vorstellung wie die gegenwärtig verbreiteten „Mangelhypothesen“ zum serotonergen Hintergrund von Depressionen, Angstzuständen, Zwangs- und Impulskontrollstörungen. Das Denken in vernetzten
Systemen übersteigt wohl noch allzuoft
unser Vorstellungsvermögen, und dieser Umstand verleitet uns allzu leicht
zu reduktionistischen Schlußfolgerungen.
Prof. Dr. rer. nat. Dr. med. habil.
Gerald Huether
Dr. med. Sabine Schmidt
Prof. Dr. med. Eckardt Rüther
Psychiatrische Klinik
Universität Göttingen
Von-Siebold-Straße 5
37075 Göttingen
Deutsches Ärzteblatt 95, Heft 42, 16. Oktober 1998 (65) A-2645