Das Zungenkarzinom - Deutsche Digitale Bibliothek

AUS DER KLINIK FÜR MUND-, KIEFER- UND GESICHTSCHIRURGIE
IM ZENTRUM FÜR ZAHN-, MUND- UND KIEFERHEILKUNDE
DER MEDIZINISCHEN HOCHSCHULE HANNOVER
LEITER: UNIV.-PROF. DR. DR. N.-C. GELLRICH
Das Zungenkarzinom
Eine uni- und multivariate Analyse
prognostischer Faktoren
Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin in
der Medizinischen Hochschule Hannover
vorgelegt von Jennifer Rublack
aus Hannover
Hannover, 2010
___________________________________________________________________________
Angenommen vom Senat der Medizinischen Hochschule Hannover
am 08.02.2011.
Gedruckt mit Genehmigung der Medizinischen Hochschule Hannover.
Präsident: Prof. Dr. Dieter Bitter-Suermann
___________
Betreuer: PD Dr. Dr. Horst Kokemüller________________
Referent/Referentin: PD Dr. med. Martin Stieve__________
Koreferent/Koreferentin: Prof. Dr. med. Christoph Reuter___
Tag der mündlichen Prüfung: 07.02.2011_______________
Prüfungsausschussmitglieder: Prof. Dr. Dr. André Eckardt__
PD Dr. Michael Eisenburger_
Prof. Dr. Dirk Scheinichen__
___________________________________________________________________________
Inhaltsverzeichnis
1
Einleitung .................................................................................................. 1
1.1
Epidemiologie .................................................................................................... 1
1.2
Ätiologie ............................................................................................................. 1
1.3
TNM-Klassifikation ............................................................................................. 4
1.4
Histologischer Differenzierungsgrad................................................................ 6
1.5
Therapie .............................................................................................................. 6
1.5.1
Chirurgische Therapie .......................................................................................... 7
1.5.2
Strahlentherapie ..................................................................................................10
1.5.3
Chemotherapie ...................................................................................................11
1.6
Fragestellung ....................................................................................................12
2
Patienten, Material und Methoden......................................................... 13
2.1
Patientengut ......................................................................................................13
2.2
Datenursprung ..................................................................................................13
2.3
Datenerfassung .................................................................................................13
2.4
Ermittlung von Rezidiventstehung, weiteren Krebserkrankungen und
Überlebenszeiten ..............................................................................................15
2.5
Vollständigkeit der Datenerhebung .................................................................16
2.6
Erläuterung der angewandten statistischen Methoden..................................16
3
Ergebnisse .............................................................................................. 18
3.1
Deskriptive Statistik ..........................................................................................18
3.1.1
Altersverteilung ...................................................................................................18
3.1.2
Geschlechtsverteilung .........................................................................................19
3.1.3
Tumorlokalisation ................................................................................................19
3.1.4
Mittellinienüberschreitung....................................................................................21
3.1.5
Grading ...............................................................................................................21
3.1.6
TNM-Klassifikation ..............................................................................................22
3.1.7
Kapseldurchbruch ...............................................................................................28
3.1.8
Neoadjuvante Therapie .......................................................................................29
3.1.9
Operative Therapie und Operationsverfahren .....................................................31
3.1.10
R-Status ..............................................................................................................32
3.1.11
Therapie der regionären Lymphabflusswege.......................................................33
3.1.12
Postoperative Strahlentherapie ...........................................................................34
3.1.13
Lokalrezidiv .........................................................................................................38
___________________________________________________________________________
3.1.14
Sekundäre Halsmetastasen ................................................................................40
3.1.15
Rezidiv insgesamt (Lokalrezidiv und/oder sekundäre Halsmetastasen) ..............43
3.1.16
Rezidivtherapie ...................................................................................................46
3.1.17
Auftreten eines zweiten Rezidivs.........................................................................47
3.1.18
Durchschnittliche Dauer bis zum Auftreten von Rezidiven...................................47
3.1.19
Auftreten einer weiteren Krebserkrankung in der Nachbeobachtungszeit ............48
3.1.20
Beobachtungszeitraum insgesamt ......................................................................49
3.2
Überlebensanalyse nach Kaplan und Meier ....................................................50
3.2.1
Gesamtmortalität .................................................................................................50
3.2.2
Geschlecht ..........................................................................................................51
3.2.3
Operative Therapie .............................................................................................52
3.2.4
Lokalisation .........................................................................................................53
3.2.5
Überschreiten der Mittellinie ................................................................................55
3.2.6
Grading ...............................................................................................................56
3.2.7
pT-Status ............................................................................................................58
3.2.8
pN-Status ............................................................................................................60
3.2.9
Anzahl der Lymphknoten gesamt ........................................................................61
3.2.10
Ipsilaterale versus kontra- und bilaterale Metastasierung ....................................63
3.2.11
Kapseldurchbruch ...............................................................................................64
3.2.12
Operationsverfahren ...........................................................................................66
3.2.13
Neoadjuvante Therapie .......................................................................................70
3.2.14
Resektionsstatus .................................................................................................72
3.2.15
Postoperative Strahlentherapie ...........................................................................73
3.2.16
Lokalrezidiv .........................................................................................................74
3.2.17
Sekundäre Halsmetastasen ................................................................................76
3.2.18
Rezidiv insgesamt (Lokalrezidiv und/oder sekundäre Halsmetastasen) ..............77
3.2.19
Rezidivtherapie ...................................................................................................78
3.3
Regressionsanalyse .........................................................................................81
3.3.1
Multiple Regressionsanalyse ...............................................................................81
4
Diskussion............................................................................................... 83
5
Zusammenfassung ................................................................................. 93
6
Literaturverzeichnis................................................................................ 95
7
Tabellenverzeichnis.............................................................................. 106
8
Abbildungsverzeichnis ........................................................................ 109
___________________________________________________________________________
9
Anhang .................................................................................................. 110
Danksagung ......................................................................................................................115
Lebenslauf ............................................................................................................... 116
Erklärung nach § 2 Abs. 2 Nr. 5 und 6 der Promotionsordnung ...................................117
1
1.1
Einleitung
Epidemiologie
Die Häufigkeit von malignen Tumoren der Mundhöhle wird in westlichen Ländern mit 26% (Llewellyn u. Mitarbeiter, 2001) angegeben. Dabei gilt das Zungenkarzinom weltweit
als die sechsthäufigste Krebserkrankung (Zini u. Mitarbeiter, 2010). Epidemiologische
Studien konnten signifikante geographische Unterschiede der Inzidenzen feststellen.
Besonders häufig treten Zungenkarzinome innerhalb Europas in Frankreich (3,68,0:100000), global vor allem in Südindien sowie in einigen Bereichen Lateinamerikas
auf (Llewellyn u. Mitarbeiter, 2001; Moore u. Mitarbeiter, 2000). Männer sind im Vergleich zu Frauen deutlich häufiger betroffen, wobei hier die letzten Jahre gezeigt haben,
dass zunehmend auch das weibliche Geschlecht erkrankt.
Bösartige Tumore der Mundhöhle treten vor allem im mittleren und höheren Lebensalter
auf. Der Altersgipfel liegt zwischen dem 50. und 65. Lebensjahr. In den letzten Jahren
verzeichnet man einen Zuwachs jüngerer Patienten. Ca. 7% aller Mundhöhlenkarzinome betreffen Patienten mit einem Alter unter 45 Jahren (Llewellyn u. Mitarbeiter, 2001).
1.2
Ätiologie
Maligne Tumore der Mundhöhle umfassen Tumore der Lippenschleimhäute, des Mundbodens, der Wangenschleimhaut, der Gingiva, des Gaumens sowie der Zunge. Die häufigsten Lokalisationen sind nach klinischer Erfahrung Zunge und Mundboden.
Ein Ursachenkomplex, bestehend aus exogenen und endogenen Noxen sowie genetischen Determinanten, kann zur Entstehung von bösartigen Tumoren der Mundhöhle
führen. Einen wesentlichen Stellenwert bei der Karzinogenese haben die exogenen
Noxen. Insbesondere Tabak- und Alkoholkonsum werden für die Entstehung von Mundhöhlenkarzinomen maßgeblich verantwortlich gemacht, wobei Tabakkonsum den
Hauptrisikofaktor darstellt. 80-90% der Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren konsumieren
Tabak (Spitz, 1994). Die wichtigsten Karzinogene des Tabaks sind aromatische Kohlenwasserstoffe und N-Nitrosamine (TSNA). Die TSNA werden bei der Karzinogenese
des Mundhöhlenkarzinoms und der oralen Leukoplakie, die wichtigste potentiell maligne
1
Veränderung der Mundhöhle, als ursächliche Agenzien angesehen. Es wurden viele
Analysen durchgeführt, um die Interaktion zwischen Tabak und Alkohol zu beschreiben.
Die meisten Autoren sprechen von einem multiplikativen Effekt (Blot u. Mitarbeiter,
1988; Elwood u. Mitarbeiter, 1984; Franceschi u. Mitarbeiter, 1990; Tuyns und Raymond, 1988). Die Rolle des Alkohols an sich wird in der Literatur kontrovers diskutiert.
Wesentlich scheint die Beeinflussung der Permeabilität zellulärer Membranen und somit
eine erleichterte Passage für karzinogene Substanzen zu sein, wie sie besonders im
Tabak anzutreffen sind (Tuyns und Raymond, 1988). Alleiniger Alkoholkonsum scheint
nicht karzinogen zu sein (Doll und Peto, 1981).
Schlechte Mundhygiene und ein damit oft einhergehender schlechter Zustand des Gebisses führen zu chronischen Entzündungen der Mundschleimhaut, die eine Prämorbidität bedeuten (Reichart u. Mitarbeiter, 1991).
Ein weiterer Risikofaktor für die Entstehung von Malignomen in der Mundhöhle ist das
Kauen von Betel (Areca catechu), was vor allem in den asiatischen Ländern verbreitet
ist (Hirayama, 1966; Jayant u. Mitarbeiter, 1977; Jussawala und Deshpande, 1971).
Ebenso scheinen diätetische Faktoren eine Rolle bei der Entstehung von Plattenepithelkarzinomen der Mundhöhle zu spielen – häufiger Konsum von Früchten und Gemüse
senkt das Erkrankungsrisiko (Mackenzie u. Mitarbeiter, 2000; Sankaranarayanan u. Mitarbeiter, 1998).
Zunehmend wird in der Literatur der Einfluss viraler Infektionen diskutiert. Besonders die
Infektion mit humanen Papillomaviren (HPV) steht in Zusammenhang mit der Entstehung von bösartigen Tumoren des oberen Aerodigestivtrakts. Unter den bislang etwa 70
bekannten HPV-Typen differenziert man so genannte high risk- von low risk-Typen.
Hohes malignes Potential weisen die Typen 16 und 18 auf, die in vielen Mundhöhlenkarzinomen nachweisbar sind (Balaram u. Mitarbeiter, 1995; Gillison u. Mitarbeiter,
2000; Mineta u. Mitarbeiter, 1998).
In den vergangenen Jahren wurden verschiedene Genmutationen mit der Entstehung
von Kopf-Hals-Tumoren in Verbindung gebracht. Vor allem Mutationen des Tumorsuppressorgens p53 wurden nachgewiesen (Greenblatt u. Mitarbeiter, 1994). Einflussfakto-
2
ren wie Tabak- und Alkoholkonsum stehen in Korrelation mit Mutationen des Tumorsuppressorgens p53 (Brennan u. Mitarbeiter, 1995). Aber auch Personen mit
Poly-
morphismen des Cytochrom P450 (CYP1A1) und der Glutation-S-Transferase (GSTM1)
haben ein genetisch höheres Risiko an Mundhöhlenkarzinomen zu erkranken - insbesondere im Zusammenhang mit Tabakkonsum (Katoh u. Mitarbeiter, 1999; Sato u. Mitarbeiter, 1999; Tanimoto u. Mitarbeiter, 1999).
Karzinome der Mundhöhle können aus gesunder Mundschleimhaut hervorgehen, häufig
jedoch entstehen sie auf dem Boden von so genannten Präkanzerosen (Krebsvorstufen). Die bekanntesten Präkanzerosen sind die Leukoplakie und die Erythroplakie. Die
Leukoplakie ist die häufigste Präkanzerose. Das klinische Erscheinungsbild der Leukoplakie kann sehr unterschiedlich sein. Sie ist klinisch durch weißliche, nicht abwischbare Beläge gekennzeichnet. Man unterteilt in homogene und inhomogene Leukoplakien, was einen Einfluss auf die Prognose hat. Inhomogene Leukoplakien haben ein
höheres malignes Potential (Reibel, 2003). Die maligne Transformation wird in der Literatur mit 0,13% - 17,5% angegeben (Holmstrup u. Mitarbeiter, 2006). Studien haben
gezeigt, dass 16% - 62% der Mundhöhlenkarzinome mit leukoplakischen Veränderungen assoziiert sind. Andere Untersuchungen haben im Gegensatz hierzu ergeben, dass
die Mehrheit der Karzinome aus normaler Mundschleimhaut hervorgeht (Reibel, 2003).
Der Ausdruck „epitheliale Dysplasie“ bezeichnet histopathologische Veränderungen, die
mit einem erhöhten Risiko der malignen Transformation einhergehen. Die Häufigkeit
von epithelialen Dysplasien in Leukoplakien variiert von <1% bis >30% (Reibel, 2003).
Für die Prävention des Mundhöhlen- und somit auch des Zungenkarzinoms ist es von
entscheidender Bedeutung, die auslösenden Faktoren zu kennen, darüber aufzuklären
und sie zu eliminieren, um somit das Erkrankungsrisiko zu senken. Da dies jedoch nur
in begrenztem Umfang möglich ist, kommt der Erkennung der Tumore in frühen Stadien
eine besondere Rolle zu. Obwohl die Mundhöhle der klinischen Inspektion und Untersuchung gut zugänglich ist, wird ein Großteil der Karzinome erst in fortgeschrittenen Stadien diagnostiziert. Die Überlebensrate steht in Zusammenhang mit der Ausdehnung
des Tumorwachstums bei Diagnosestellung. Daher ist es wichtig, Krebsvorstufen und
Tumorfrühstadien zu erkennen und zu entfernen, um betroffene Patienten heilen zu
können (Burkhardt, 1980; Pindborg, 1980; WHO 1978).
3
1.3
TNM-Klassifikation
Die Stadieneinteilung maligner Tumore erfolgt nach dem so genannten TNM-System
der UICC (Union Internationale Contre le Cancer). Hierbei handelt es sich um ein so
genanntes Dualsystem, bei dem zwischen klinischer (cTNM) und histopathologischer
Klassifikation (pTNM) differenziert wird. Die anatomische Ausbreitung eines Tumors
wird mit drei Parametern beschrieben. T steht für die Ausdehnung des Primärtumors, N
steht für das Metastasierungsverhalten in regionäre Lymphknoten, M für das Fehlen oder Vorhandensein von Fernmetastasen. Abhängig von der Entität und der Lokali-sation
des Tumors lassen sich unterschiedliche Kategorien bilden. In der vorliegenden Studie
wird die Einteilung der Tumorausdehnung in T4a bzw. T4b nicht berücksichtigt.
Schema zur TNM-KLASSIFIKATION von Kopf-Hals-Tumoren (UICC, 6. Auflage)
PRIMÄRTUMOR:
Tx:
Primärtumor ist nicht beurteilbar
T0:
kein Anhalt für Primärtumor
Tis:
Carcinoma in situ
T1:
Tumorgröße ≤ 2 cm
T2:
Tumorgröße > 2 – 4 cm
T3:
Tumorgröße > 4 cm
T4:
Tumor infiltriert benachbarte Strukturen (eine oberflächliche Erosion des
Knochens berechtigt nicht zur Einstufung in einen T4-Tumor)
T4a: Infiltration durch kortikalen Knochen, in tiefe/äußere Muskulatur der Zunge,
in die Kieferhöhle oder Gesichtshaut
T4b: Infiltration des Spatium masticatorum, Proc. pterygoides,
Schädelbasis, A. carotis interna (Umschließung)
LYMPHKNOTEN
Nx:
Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden
N0:
Keine regionären Lymphknotenmetastasen
N1:
Metastase(n) in solitärem ipsilateralen Lymphknoten 1 ≤ 3 cm
N2a: Metastase(n) in solitärem ipsilateralen Lymphknoten > 3-6 cm
4
N2b: Metastasen in multiplen ipsilateralen Lymphknoten ≤ 6 cm
N2c: Metastasen in bilateralen oder kontralateralen Lymphknoten ≤ 6 cm
N3:
Metastase(n) > 6 cm
In der Mittellinie gelegene Lymphknoten gelten als ipsilateral; bei in der Mittellinie gelegenen Primärtumoren gilt der Befall von Lymphknoten einer Seite als ipsilateral.
FERNMETASTASEN:
Mx:
Das Vorliegen von Fernmetastasen kann nicht beurteilt werden
M0:
Keine Fernmetastasen
M1:
Nachweisbare Fernmetastasen
In verschiedenen Studien wurde in den letzten Jahren der Einfluss der Tumordicke
untersucht. Das Risiko der Metastasierung steigt mit zunehmender Tumordicke, auch
bei sehr kleinen Tumoren (Veness u. Mitarbeiter, 2005). Daher gibt es einen Vorschlag
der DÖSAK (Deutsch-Österreichisch-Schweizerischer Arbeitskreis für Tumore im Kieferund Gesichtsbereich), die Tumordicke künftig in die TNM-Klassifikation mit einzubeziehen.
cT1-Karzinom
cT2-Karzinom
cT3-Karzinom
cT4-Karzinom
Abbildung 1.a: klinische Stadien des Zungenkarzinoms
5
1.4
Histologischer Differenzierungsgrad
Um den Malignitätsgrad eines Tumors zu beschreiben, wurde das so genannte Grading
eingeführt. Hier werden auf histologischer Ebene die Plattenepithelkarzinome nach dem
Grad der Differenzierung, der Zellpleomorphie und der Mitoseaktivität unterteilt. Weitere
Beurteilungskriterien sind das Vorliegen von Nekrosen und das Verhältnis von Zellen
zur Interzellularsubstanz innerhalb des Tumorgewebes (Schwenzer und Ehrenfeld,
2002).
G1:
Gut differenziert; histologisch und zytologisch sehr ähnlich normalem
Plattenepithel der Mundhöhle, deutliche Verhornung, spärlich Mitosen,
atypische Mitosen oder vielkernige Zellen extrem selten, minimale Kernund Zellpolymorphie
G2:
Mäßig differenziert; weder Kriterien von G1 noch G3
G3:
Schlecht differenziert; nur leichte Ähnlichkeit mit normalem Epithel, selten
Verhornung, Interzellularbrücken extrem selten, reichlich Mitosen, auch
atypische, deutliche Zell- und Kernpolymorphie, vielkernige Zellen können
häufig sein
G4:
Undifferenziertes Karzinom
Das biologische Verhalten, die Aggressivität eines Tumors korreliert dabei meist mit
dem histologischen Differenzierungsgrad: je schlechter differenziert, desto höher ist der
Malignitätsgrad (Thomas u. Mitarbeiter, 1995).
1.5
Therapie
Die Behandlung von Zungenkarzinomen stellt eine Herausforderung für Chirurgen,
Strahlentherapeuten und Onkologen dar. Ziel vieler Studien ist es derzeit herauszufinden, wie diese drei Säulen der Therapie kombiniert werden können, um bei gleichem
Ergebnis hinsichtlich lokaler und regionaler Tumorkontrolle des Primärherdes und der
Fernmetastasierung einen akzeptablen Funktionserhalt und damit eine bessere Lebensqualität garantieren zu können (Burian u. Mitarbeiter, 2002). In dieser sowohl funktionell als auch ästhetisch sensiblen Region kann ausgedehntes Tumorwachstum, aber
6
auch eine radikale Operation zu wesentlichen Einschränkungen führen, die die Lebensqualität einschneidend verändern können. Beeinträchtigung des Sprechvermögens, Störungen der Nahrungsaufnahme und negative kosmetischen Folgen können zu ausgeprägten Belastungsfaktoren werden, die insbesondere die psychosoziale Integrität der
betroffenen Patienten einschränken. Deshalb gewinnen multimodale Therapiekonzepte
unter Abwägung von Radikalität und Funktionalität immer mehr an Bedeutung.
1.5.1
Chirurgische Therapie
Ziel der chirurgischen Therapie ist es meist, kurativ unter den oben erwähnten Gesichtspunkten zu operieren. Dies gelingt vor allem bei kleineren Tumoren wie T1- und
T2-Tumoren. Dennoch kann man durchaus auch Patienten mit höheren Tumorstadien
kurativ operieren. Die Verbesserung der Rekonstruktionsmöglichkeiten – hier insbesondere die Weiterentwicklung der mikrovaskulären Chirurgie – hat dazu geführt, dass
selbst große Tumore kurativ unter Erhalt der Lebensqualität operiert werden können.
Die moderne Mikrochirurgie ermöglicht eine Extension der Resektionsgrenzen und verbessert somit bei höherer Resektabilität die Prognose der betroffenen Patienten. In Abhängigkeit vom Resektionsdefekt werden sowohl faszio- bzw. septokutane Transplantate (z.B. Radialislappen, lateraler Oberarmlappen) als auch myokutane Transplantate
(Latissimuslappen, Musculus rectus abdominis-Lappen, freier anterolateraler Oberschenkellappen) zur Zungenrekonstruktion eingesetzt, wodurch resektionsbedingte Verluste des Sprech- und Schluckvermögens zumindest teilweise kompensiert werden
können.
Die Mundhöhle als Operationsgebiet stellt eine Herausforderung dar. Nicht immer ist
eine Operation durch die natürlich vorgegebene Mundöffnung durchführbar. Je nach
Lokalisation und Tumorgröße kommen unterschiedliche Operationsverfahren bzw. Zugangswege zum Operationsgebiet zur Anwendung.
Bei der transoralen Operation erfolgt die Tumorresektion durch die Mundhöhle. Hier
wird auf eine extraorale Schnittführung zur Tumorresektion verzichtet. Dieses Operationsverfahren wird bevorzugt bei Zungenrandkarzinomen eingesetzt, die der Resektion gut zugänglich sind.
7
Bei der transmandibulären Operation erfolgt die Tumorresektion über eine temporäre
Osteotomie des Unterkiefers. Hierdurch lässt sich eine gute Operationsübersicht auch
im Zungengrundbereich erreichen. Nach erfolgter Tumorresektion und ggf. Rekonstruktion erfolgt die Wiederherstellung der knöchernen Kontinuität über Osteosyntheseplatten, wie sie bei der Versorgung von Unterkieferfrakturen zur Anwendung kommen.
Bei der so genannten Pull-through-Technik erfolgt die Tumorresektion nach Exkorporation der Zunge aus der Mundhöhle. Lingual des Alveolarfortsatzes erfolgt die Durchtrennung der Schleimhaut und Mundbodenmuskulatur. Anschließend kann die Zunge aus
der Mundhöhle heraus nach kaudal „durchgezogen“ werden, wodurch sich eine vollständige Übersicht über die gesamte Zunge gewinnen lässt.
Neben der Resektion des Primärtumors und Rekonstruktion des lokalen Defekts ist die
Therapie der ableitenden Lymphabflusswege (Neck dissection) ein wesentlicher Bestandteil der chirurgischen Therapie. Man differenziert hier zwischen elektiven und therapeutischen Verfahren. Die elektive Therapie kommt bei klinischen N0-Hälsen zum
Einsatz, während man eine therapeutische Lymphknotenentfernung bei Vorhandensein
von Lymphknotenmetastasen durchführt. Nach Kowalski und Sanabria wird die Inzidenz
von so genannten okkulten Metastasen, die der klinischen und bildgebenden Untersuchung nicht zugänglich sind, mit über 20% angegeben. Dies ist ein wesentliches Argument für die Durchführung elektiver Therapieverfahren der Lymphabflusswege (Kowalski und Sanabria, 2007).
Die radikale Neck dissection wurde 1906 erstmals von Crile beschrieben (Rinaldo u.
Mitarbeiter, 2008). Allerdings haben die funktionellen und ästhetischen Einbußen, die
eine radikale Neck dissection durch die Resektion der Vena jugularis interna, des Nervus accessorius und des Musculus sternocleidomastoideus mit sich bringen kann, zur
Suche nach onkologisch vertretbaren Alternativen geführt (Bradley u. Mitarbeiter, 2005).
Bocca und Pignataro haben die so genannte modifizierte radikale Neck dissection beschrieben, die aus onkologischer Sicht äquivalent zur radikalen Neck dissection scheint,
jedoch eine erhebliche Verbesserung der postoperativen Morbidität durch Erhalt der
oben erwähnten Strukturen bedeutet (Bocca und Pignataro, 1967).
8
Rouvierre hat festgestellt, dass die Level I und II hauptsächlich Manifestationsort von
zervikalen Lymphknotenmetastasen bei Patienten mit Zungenkarzinomen sind, während
die Level IV und V eine untergeordnete Rolle zu spielen scheinen (Rouvierre, 1938).
Andere Studien weisen in den Level II und III die meisten Lymphknotenmetastasen auf
(Brazilian Head and Neck Cancer Study Group, 1998). Diese Tatsache hat zur Durchführung der so genannten selektiven Neck dissection geführt, wie sie unter anderem
von Byers beschrieben wurde (Byers u. Mitarbeiter, 1999). Eine Form der selektiven
Neck dissection ist die Lymphknotenentfernung der Level I-III. Diese wird im klinischen
Sprachgebrauch häufig als so genannte supraomohyoidale Blockausräumung bezeichnet. In der Literatur wird kontrovers diskutiert, ob die supraomohyoidale Neck dissection
eine Option bei Vorhandensein von Lymphknotenmetastasen ist. Dass sich bei N0Hälsen hinsichtlich Rezidivrate und Überlebenszeit keine signifikanten Unterschiede gegenüber der modifiziert radikalen Neck dissection ergeben, haben verschiedene Studien
gezeigt (Brazilian Head and Neck Cancer Study Group, 1998; Ferlito u. Mitarbeiter,
2006) und somit dazu geführt, dass sie heute in der Therapie der ableitenden Lymphabflusswege ein fester Bestandteil ist.
Ein etabliertes Verfahren stellt in diesem Zusammenhang auch das so genannte „offene
Staging“ dar, wonach zunächst eine selektive Neck dissection der Level I-III (supraomohyoidale Blockausräumung) durchgeführt wird und nur im Falle einer histopathologisch nachgewiesenen Lymphknotenmetastase eine Erweiterung zur umfassenden
Neck dissection durchgeführt wird.
Weit verbreitet ist die Einteilung der so genannten umfassenden Neck dissection nach
Robbins, welcher diese in Abhängigkeit von Resektion bzw. Erhalt der oben genannten
Strukturen in vier Typen einteilt:
 Radikale Neck dissection: Lymphknotenentfernung der Level I-V, Resektion des
M. sternocleidomastoideus, N. accessorius und der V. jugularis interna (RND)
 Modifizierte radikale Neck dissection Typ I: Lymphknotenentfernung der Level I-V
mit Erhalt des N. accessorius (MRND I)
 Modifizierte radikale Neck dissection Typ II: Lymphknotenentfernung der Level IV mit Erhalt des N. accessorius und der V. jugularis interna (MRND II)
9
 Modifizierte radikale Neck dissection Typ III: Lymphknotenentfernung der Level IV mit Erhalt des N. accessorius, der V. jugularis interna und des M. sternocleidomastoideus (MRND III)
Abbildung 2.a: Lymphknotenregionen des Halses
Die Level orientieren sich an anatomischen Gegebenheiten des Halses (Daisuke und
Myers, 2007):
Level I: submentale und submandibuläre Gruppe
Level II: obere juguläre Gruppe
Level III: mittlere juguläre Gruppe
Level IV: untere juguläre Gruppe
Level V: dorsales Halsdreieck
Level VI: prälaryngeale (Delphian), prätracheale und paratracheale Gruppe
Die Level I, II und V werden in Sublevel A und B unterteilt (Robbins u. Mitarbeiter,
2008).
1.5.2
Strahlentherapie
Nach der ablativen Tumorchirurgie gilt die Strahlentherapie (Radiatio) als wirksamste
Behandlungskomponente bei Karzinomen des oberen Aerodigestivtraktes. Sie kann als
primäre (alleinige) Strahlentherapie ohne Operation angewendet werden oder als neoadjuvante bzw. adjuvante Strahlentherapie eine operative Behandlung ergänzen. Bezüglich der Wirksamkeit der Radiatio ist die Fraktionierung, d.h. die Verteilung der Bestrahlungsdosis über einen definierten Zeitraum, einer der bedeutendsten Faktoren für
10
die Wirksamkeit der Therapie (Leborgne u. Mitarbeiter, 2000). Eine Strahlentherapie
kann auch mit einer Chemotherapie kombiniert werden. Zahlreiche Studien haben ergeben, dass die Integration einer Radio- bzw. Radiochemotherapie in ein interdisziplinäres
Behandlungskonzept zu einer signifikanten Verbesserung des Überlebens (Klug u. Mitarbeiter, 2009; Mohr u. Mitarbeiter, 1994) sowie die Durchführung einer simultanen Radiochemotherapie zu signifikant höheren Raten an lokoregionaler Tumorfreiheit führen
kann (Pignon u. Mitarbeiter, 2000).
1.5.3
Chemotherapie
Die Chemotherapie stellt eine weitere Therapiemodalität bei der Behandlung von Zungenkarzinomen dar. Zu Beginn der 90er Jahre war die Chemotherapie lediglich bei palliativen Therapiekonzepten etabliert. Mittlerweile hat sie einen festen Platz innerhalb von
Therapieregimen bei fortgeschrittenen und inoperablen Tumoren eingenommen (Dimery
und Hong, 1993).
Pignon und Mitarbeiter beschreiben eine Überlegenheit der konkomitanten Radiochemotherapie. Bei nicht resektablen Tumoren wird daher die simultane Verabreichung einer zytostatischen Therapie parallel zur Bestrahlung empfohlen. Dieses Konzept ist
heute als Standardtherapie anzusehen, da hierdurch die lokale Kontrolle als auch das
Gesamtüberleben signifikant verbessert werden konnte. Aber auch bei fortgeschrittenen
operablen Tumoren hat sich dieses Therapiekonzept etabliert (Mohr u. Mitarbeiter,
1994; Pignon u. Mitarbeiter, 2000). Bei Tumoren, die primär insbesondere aus funktionellen Gründen nicht operabel sind, ist eine tumorverkleinernde Therapie (sog. neoadjuvantes Down-Staging) anzustreben. Hier kommt die kombinierte Radiochemotherapie
ebenfalls zum Einsatz.
Eine weitere Möglichkeit der zytostatischen Therapie bei fortgeschrittenen Karzinomen
ist die so genannte intraarterielle Chemotherapie mit dem Ziel der maximal möglichen
Medikamentendosis am Tumorort bei geringerer Toxizität für andere chemosensible
Gewebe. Verabreicht wird diese über selektive Katheter oder implantierte Port-Systeme
(Eckardt und Kelber, 1994; Furutani u. Mitarbeiter, 2002).
11
1.6
Fragestellung
Ziel der vorliegenden retrospektiven Studie war es, das gesamte Kollektiv von Patienten
mit Zungenkarzinomen von drei Jahrzehnten zu erfassen und darzustellen, die in den
Jahren von 1980 bis 2009 in der Klinik und Poliklinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie der Medizinischen Hochschule Hannover behandelt wurden. Im Vordergrund der
Auswertungen standen dabei die Behandlungsergebnisse eines primär chirurgisch basierten Therapiekonzeptes einer großen deutschen Klinik, wobei nach Möglichkeit prognostische Faktoren für das Überleben ermittelt und auf ihre Wertigkeit hin überprüft
werden sollten.
12
2
2.1
Patienten, Material und Methoden
Patientengut
Im Zeitraum von 1980 bis 2009 wurden in der Abteilung für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie der Medizinischen Hochschule Hannover 341 Patienten mit einem
Zungenkarzinom behandelt. Einschlusskriterium waren Karzinome, die ausschließlich
die Zunge betrafen bzw. bei ausgedehntem Tumorbefall Karzinome, die eindeutig der
Zunge zugeordnet werden konnten.
2.2
Datenursprung
Über das Tumorzentrum der Medizinischen Hochschule Hannover wurde durch die
DRG-Kodierung der Zieldiagnose „Zungenkarzinom“ nach ICD-10/OPS sowie früheren
Revisionen der ICD (Internationale Klassifikation der Krankheiten und Prozeduren)
erstmals eine Patientenliste erstellt, die ein weitaus größeres Kontingent an Patienten
beinhaltete als letztlich in die vorliegende Studie aufgenommen wurde. Anhand dieser
Patientenliste wurden über das Zentralarchiv der Medizinischen Hochschule Hannover
die zugehörigen Patientendaten als verfilmte Microfiche oder bei bereits digitalisierten
Akten über das hochschulinterne Datenarchivierungsprogramm „Alida“ (Arzt- und leistungsstellenunterstützendes Informationssystem der digitalen Archivierung; Ceyoniq
syst. Healthcare) bereitgestellt. Patienten mit Karzinomen primär anderer Lokalisation,
jedoch mit Infiltration der Zunge, wurden nach individueller Durchsicht der Krankenunterlagen mit Überprüfung der Einzelkasuistiken aussortiert.
2.3
Datenerfassung
Grundlage der Datenerhebung waren sowohl die ambulanten als auch die stationären
Patientenakten. Anhand eines detaillierten Datenerhebungsbogens wurden folgende
Patienteninformationen erfasst:
Zunächst wurden die Namen sowie die Adresse der Patienten notiert. Des Weiteren
wurden die in die Behandlung involvierten Haus- und Zahnärzte bzw. Kieferchirurgen
13
vermerkt, um eine Kontaktaufnahme über den postoperativen Verlauf zu ermöglichen.
Als weitere personenbezogene relevante Daten wurden das Geschlecht und das Geburtsdatum des Patienten festgehalten. Um das Datum der Diagnosestellung zu erhalten, wurde das Datum der Probeexzision ermittelt. Bevor eine definitive Therapieplanung erfolgt, muss zunächst die Verdachtsdiagnose durch einen histopathologischen
Befund gesichert sein. Daher erfolgt nach stationärer Aufnahme zunächst eine Probeexzision aus dem tumorverdächtigen Bezirk. In einigen Fällen wurde bereits ambulant
durch einen niedergelassenen Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgen eine Probeexzision
vorgenommen. In beiden Fällen wurde das Datum der Probeexzision, welches durch die
OP-Berichte, den histopathologischen Befund oder auch durch Arztbriefe ermittelt wurde, als Datum der Diagnosestellung herangezogen. Die Einteilung in die tumorspezifische TNM-Klassifikation erfolgte über klinische und histopathologische Befunde. Nicht
alle Patienten wurden operativ therapiert, so dass bei diesen Patienten durch sorgfältige
Aktendurchsicht die palpatorischen und inspektorischen sowie radiologischen und sonographischen Befunde für die Einteilung herangezogen wurden. Bei den Patienten, die
operativ versorgt wurden, erfolgte in den meisten Fällen die Einteilung in die TNMKlassifikation durch den befundenden Pathologen. In den Fällen, wo dieser die Einteilung nicht vorgenommen hat, wurden die histopathologischen Befunde genauestens
studiert, um die Größe des Tumorpräparates sowie Anzahl, Größe und Seitenverteilung
der befallenen Lymphknoten zu ermitteln. Weitere Quellen zur Ermittlung der TNMKlassifikation waren die Tumorregistrierbögen des Tumorzentrums der Medizinischen
Hochschule Hannover. Auf selbigem Wege wurde der histologische Differenzierungsgrad, die Tumorentität sowie das Resektionsausmaß ermittelt. Die erhobenen Daten
wurden mit einem Zahlencode verschlüsselt und gespeichert. Durch die Anamnese- und
Erstaufnahmebögen konnte festgestellt werden, ob es sich bei dem diagnostizierten
Zungenkarzinom um eine erste Krebserkrankung handelte oder ob der Patient bereits in
der Eigenanamnese an einer weiteren Krebserkrankung erkrankt war.
Mit besonderer Aufmerksamkeit wurde in den Operationsberichten nach der Tumorlokalisation sowie den verwendeten Operationsverfahren samt Therapie der zervikalen
Lymphabflusswege gesucht. Die Erwähnung des Operateurs, ob bei der Operation der
Unterkiefer durchtrennt wurde oder ob die Zunge nach kaudal aus der Mundhöhle herausgelöst wurde, ließ eine sichere Einteilung in ein transorales oder transmandibuläres
Operationsverfahren bzw. die so genannte Pull-through-Technik zu. Die Therapie der
14
Lymphabflusswege wurde in drei Kategorien eingeteilt, die ebenfalls durch einen Zahlencode verschlüsselt wurden. Ob keine Exzision von lymphatischem Gewebe, ob eine
supraomohyoidale Blockausräumung oder eine Neck dissection erfolgte, wurde festgehalten. Eine weitere Aufgliederung in die verschiedenen Ausführungen der Neck dissection wurde nicht durchgeführt.
Als weitere Einflussgrößen wurde erfasst, ob eine neoadjuvante oder adjuvante Strahlentherapie bzw. Radiochemotherapie durchgeführt worden war.
2.4
Ermittlung von Rezidiventstehung, weiteren Krebserkrankungen und Überlebenszeiten
Um die Effektivität der Therapieansätze ohne Berücksichtigung von Rekonstruktionsmöglichkeiten beurteilen und eine Analyse prognostischer Faktoren vornehmen zu können, musste das Schicksal der Patienten nach Entlassung aus der stationären Behandlung verfolgt werden.
In den meisten Fällen erfolgte die weitere Tumornachsorge in der ambulanten Tumorsprechstunde der Abteilung für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie der Medizinischen
Hochschule Hannover, so dass aus der Poliklinikakte die notwendigen Informationen
gewonnen werden konnten. Weitere Informationen konnten über das Tumorzentrum der
Medizinischen Hochschule Hannover ermittelt werden. Patienten, die sich zur Tumornachsorge anderweitig - oft heimatnah - vorstellten, wurden telefonisch bzw. über Postzusendungen kontaktiert.
War aus den stationären bzw. ambulanten Akten der Verlauf der Tumorerkrankung bis
zur Entlassung aus der Tumornachsorge, bis zum Todesdatum bzw. bis zum Stichtag
am 30.06.2009 nicht möglich, so wurden die Einwohnermeldeämter angeschrieben und
so die fehlenden Informationen eingeholt.
Ebenfalls ließ eine Durchsicht der Tumorregistrierbögen des Tumorzentrums der Medizinischen Hochschule Hannover einen detaillierten Beobachtungsverlauf zu. War die
15
Todesursache unbekannt, wurden keine weiteren Informationen über die Gesundheitsämter angefordert.
Zur Ermittlung von Rezidiven, weiteren Krebserkrankungen und Überlebenszeiten wurden das Auftreten von Halslymphknotenmetastasen oder Lokalrezidiven sowie dessen
Zeitpunkt, das Auftreten von weiteren Krebserkrankungen sowie der Zeitpunkt des Todes des Patienten bzw. das Datum des letzten Patientenkontaktes erhoben.
2.5
Vollständigkeit der Datenerhebung
Von den 341 Patienten, die in diese Studie aufgenommen wurden, war ein Follow-up
bei 340 Patienten möglich. Lediglich bei einem Patienten gelang es trotz intensiver Recherche nicht, Informationen über die Tumornachsorge zu erhalten. Leider war es nicht
möglich, alle Einflussgrößen vollständig zu erheben. Insbesondere die histopathologischen Befunde waren in einigen Fällen nicht auffindbar. Die Krankheitsverläufe wurden vom Zeitpunkt der Diagnosestellung bis zur Entlassung aus der Tumornachsorge,
bis zum Todesdatum bzw. bis zum Stichtag rekonstruiert, wobei das Auftreten von Lokalrezidiven, sekundären Halsmetastasen und weiteren Krebserkrankungen mit Datum
erfasst wurden.
2.6
Erläuterung der angewandten statistischen Methoden
Um eine computergestützte Auswertung zu ermöglichen, wurden die Informationen der
Datenerhebungsbögen in eine Bildschirmmaske des Tabellenkalkulationsprogramms
EXCEL (Version 2007) eingegeben. Zur Standardisierung wurden ausschließlich numerische Felder und Felder mit Datum geschaffen. Besondere Informationen wurden in
Textfelder eingegeben. Insgesamt wurden 48 Variablen für 341 Patienten eingegeben
und somit mehr als 16000 Informationen gespeichert und verarbeitet.
Nach Beendigung der Datenerfassung wurden sämtliche Informationen in das Statistikprogramm SPSS für Windows, Version 18.0 (SPSS Inc., USA) transferiert.
16
Die Darstellung der kontinuierlichen Variablen erfolgte als Mittelwerte, während als
Streumaße die Standardabweichungen und Standardfehler gewählt wurden.
Bei allen durchgeführten Tests erfolgte eine zweiseitige Signifikanzüberprüfung, wobei
für alle statistischen Tests ein p-Wert < 0,05 als statistisch signifikant angenommen
wurde.
Die Überlebensstatistiken wurden mit Kaplan-Meier-Analysen durchgeführt. Dabei wurden kontinuierliche Daten durch den Mittelwert kategorisiert, so dass ein Vergleich der
Mortalität in den Gruppen erfolgen konnte.
Für die univariate Analyse prognostischer Faktoren wurde das Patientenkollektiv jeweils
anhand einer Variablen in unterschiedliche Gruppen eingeteilt und mit Hilfe des Log
Rank-Tests auf signifikante Unterschiede hinsichtlich des Überlebens untersucht.
In der multivariaten Analyse wurden die Parameter hinsichtlich ihres unabhängigen Einflusses auf die Mortalität durch die Cox-Regression (Cox proportional hazard regression) überprüft. Dabei wurden die Parameter in die Analyse aufgenommen, die in der
Survivalanalyse als signifikant identifiziert wurden.
In den graphischen Darstellungen, die ebenfalls mit SPSS erstellt wurden, wurden zur
Veranschaulichung der kategorisierten Daten einfache Balkendiagramme und Histogramme verwendet.
17
3
Ergebnisse
3.1
3.1.1
Deskriptive Statistik
Altersverteilung
Entsprechend der Einschlusskriterien wurden im Zeitraum von 1980 bis 2009 341 Patienten in die vorliegende Studie eingeschlossen. Das Durchschnittsalter der Patienten
bei Diagnosestellung betrug 58,8 Jahre (Standardabweichung 12,7 Jahre).
Tabelle 1.a: Alter
N
Gültig
Fehlend
340
1
Mittelwert
58,7920
Median
58,5845
Standardabweichung
12,74723
Minimum
19,20
Maximum
96,46
Abbildung 3.a: Altersverteilung
Abbildung 3.a veranschaulicht die Altersverteilung des untersuchten Patientenkollektivs.
Der jüngste Patient war 19 Jahre alt, der älteste Patient 96 Jahre.
18
3.1.2
Geschlechtsverteilung
Von 341 Patienten waren 226 Patienten männlich (66,3%). 115 Patienten (33,7%) waren weiblich.
Tabelle 2.a: Geschlecht
Häufigkeit
Prozent
weiblich
115
33,7
männlich
226
66,3
Gesamt
341
100,0
3.1.3
Tumorlokalisation
Die häufigste Tumorlokalisation war der Zungenrand mit 231 Fällen (67,7%). Bei 91 Patienten (26,7%) war der Tumor im Bereich des Zungengrundes lokalisiert. Der Zungenrücken war bei 11 Patienten (3,2%) als Tumorlokalisation angegeben, die Zungenspitze
bei 8 Patienten (2,4%).
Tabelle 3.a: Lokalisation
Häufigkeit
Prozent
Zungengrund
91
26,7
Zungenrücken
11
3,2
Zungenrand
231
67,7
Zungenspitze
8
2,4
Gesamt
341
100,0
19
Abbildung 4.a: Lokalisation
Tabelle 4.a: Lokalisation in Abhängigkeit vom T-Status
T-Status
T1
T2
T3
T4
Häufigkeit
Prozent
Zungengrund
14
9,3
Zungenrücken
5
3,3
Zungenrand
125
83,3
Zungenspitze
6
4,0
Gesamt
150
100,0
Zungengrund
32
29,4
Zungenrücken
4
3,6
Zungenrand
72
66,1
Zungenspitze
1
0,9
Gesamt
109
100,0
Zungengrund
21
56,8
Zungenrücken
0
0,0
Zungenrand
16
43,2
Zungenspitze
0
0,0
Gesamt
37
100,0
Zungengrund
21
56,8
Zungenrücken
2
5,4
Zungenrand
13
35,1
Zungenspitze
1
2,7
Gesamt
37
100,0
Zungenrandtumore waren vor allem Tumore kleinerer Größe (T1-Tumore mit 83,3%
und T2-Tumore mit 66,1%). Zungengrundtumore waren im Vergleich dazu eher Tumore,
die im fortgeschrittenen Stadium T3 und T4 mit jeweils 56,8% diagnostiziert wurden.
20
3.1.4
Mittellinienüberschreitung
Bei 33 von 341 Patienten (9,7%) konnte eine Mittellinienüberschreitung festgestellt werden.
Tabelle 5.a: Mittellinienüberschreitung
Häufigkeit
Prozent
Ja
33
9,7
Nein
308
90,3
Gesamt
341
100,0
3.1.5
Grading
Bei den untersuchten Zungenkarzinomen handelte es sich in der überwiegenden Anzahl
(84,1%) um gut bis mäßig differenzierte Plattenepithelkarzinome. Undifferenzierte, anaplastische Karzinome traten im untersuchten Kollektiv nicht auf. In 231 Fällen (69,6%),
handelte es sich um so genannte G2-Tumore mit einem mäßigen Differenzierungsgrad.
Gut differenzierte Plattenepithelkarzinome (G1-Tumore) wurden in 48 Fällen (14,5%)
nachgewiesen. Ungefähr ebenso viele Tumore mit einer Anzahl von 53 Fällen (16,0%)
waren schlecht differenziert (G3-Tumore). Bei 9 Patienten (3,0%) konnte in der Akte
keine Angabe zum histologischen Differenzierungsgrad gefunden werden. Zur Einteilung der Differenzierungsgrade wurden die histopathologischen Begutachtungen der
Probeexzisionen und Hauptpräparate herangezogen.
Tabelle 6.a: Grading
Häufigkeit
Prozent
Gültige
Prozente
G1
48
14,1
14,5
G2
231
67,7
69,6
G3
G4
Gesamt
Fehlend
53
0
332
9
15,5
0,0
97,0
3,0
16,0
0,0
100,0
Gesamt
341
100,0
21
Abbildung 5.a: Grading
3.1.6
TNM-Klassifikation
3.1.6.1
T-Status
Von den operierten Patienten (N=309) konnte bei 150 Patienten (49,0%) in der histopathologischen Aufarbeitung der Tumorresektate ein pT1-Tumor nachgewiesen werden.
Bei 108 Patienten (35,3%) handelte es sich um einen pT2-Tumor, bei 31 Patienten
(10,1%) um einen pT3-Tumor. Ein Befund mit der Größeneinteilung eines pT4-Tumors
wurde in 17 Fällen (5,6%) nachgewiesen. In 84,3% der Fälle handelte es sich somit um
kleinere Tumore (pT1- und pT2-Tumore).
Bei den Patienten, die nicht operativ versorgt wurden (N=32), konnte kein pT-Status erhoben werden. Hier wurde der klinische und bildgebende Befund zur Größeneinteilung
herangezogen (cT-Status). 22,2% der nicht operierten Patienten (N=6) hatten einen
Tumor, welcher der Einteilung eines cT3-Tumors entspricht. Bei 74,1% (N=20) handelte
es sich um einen cT4-Tumor.
22
Tabelle 7.a: T-Status
Häufigkeit
Prozent
Gültige
Prozente
operiert
pT1
150
48,5
49,0
(N=309)
pT2
108
35,0
35,3
pT3
31
10,0
10,1
pT4
17
5,5
5,6
Gesamt
306
99,0
100,0
Fehlend
3
1,0
Gesamt
309
100,0
nicht
cT1
0
0,0
0,0
operiert
cT2
1
3,1
3,7
(N=32)
cT3
6
18,8
22,2
cT4
20
62,5
74,1
Gesamt
27
84,4
100,0
Fehlend
5
15,6
Gesamt
32
100,0
Abbildung 6.a: T-Status (pT- und cT-Status)
Berücksichtigt man sowohl pT- als auch cT-Status, so hatten 45,0% der Patienten T1Tumore, 32,7% T2-Tumore und jeweils 11,1% T3-Tumore und T4-Tumore.
3.1.6.2
N-Status
Von den operierten Patienten (N=309) hatten 150 Patienten (48,5%) einen so genannten pN0-Hals ohne Nachweis von Lymphknotenmetastasen. Bei 57 Patienten (18,4%)
handelte es sich um einen pN1-Status. Die Einteilung in pN2 erfolgte bei 46 Patienten
(14,9%), in pN3 nur bei einem Patienten (0,3%). Bei 55 Patienten (17,8%) konnte kein
23
histopathologischer Nodalstatus (pNx) erhoben werden, da diese Patienten nicht lymphadenektomiert wurden.
Analog zum T-Status erfolgte die Einteilung bei den nicht operierten Patienten (N=32)
nach den klinischen und bildgebenden Befunden. Bei 65,6% dieser Patienten handelte
es sich um cN1- bzw. cN2-Hälse. Ein Patient (3,1%) hatte klinisch und radiologisch einen cN3-Hals. Bei 10 Patienten (31,3%) konnte keine Eingruppierung erfolgen.
Tabelle 8.a: N-Status
Häufigkeit
Prozent
operiert
pN0
150
48,5
(N=309)
pN1
57
18,4
pN2
pN3
pNx
Gesamt
46
1
55
309
14,9
0,3
17,8
100,0
nicht
cN0
0
0,0
operiert
cN1
8
25,0
(N=32)
cN2
13
40,6
cN3
1
3,1
cNx
10
31,3
Gesamt
32
100,0
Abbildung 7.a: N-Status (pN- und cN-Status)
24
Tabelle 9.a: N-Status in Abhängigkeit vom T-Status
T-Status
T1
T2
T3
T4
Häufigkeit
Prozent
N0
85
56,7
N1
15
10,0
N2
6
4,0
N3
0
0,0
Nx
44
29,3
Gesamt
150
100,0
N0
51
46,8
N1
23
21,1
N2
25
22,9
N3
0
0,0
Nx
10
9,2
Gesamt
109
100,0
N0
7
18,9
N1
14
37,8
N2
12
32,4
N3
2
5,4
Nx
2
5,4
Gesamt
37
100,0
N0
6
16,2
N1
11
29,7
N2
16
43,2
N3
0
0,0
Nx
4
10,8
Gesamt
37
100,0
25
Abbildung 8.a: N-Status in Abhängigkeit von der Tumorgröße
Patienten mit T1-Tumoren hatten in 56,7% der Fälle einen Lymphknotenstatus von N0.
10% (N=15) hatten einen so genannten N1-Hals. Bei den T2-Tumoren hatten 21,1%
einen N1-Hals und 22,9% einen N2-Hals. Dieser Trend setzt sich mit zunehmender Tumorgröße fort, so dass bei den T4-Tumoren 43,2% der Patienten eine Lymphknotenmetastasierung mit N2-Status aufwiesen.
3.1.6.3
Lymphknotenmetastasierung
Ungefähr 33% der 309 operierten Patienten hatten eine Metastasierung in die zervikalen Lymphknoten zum Zeitpunkt der Diagnosestellung.
Tabelle 10.a: Metastasierungsseite
Häufigkeit
Prozent
Gültige
Prozente
ipsilateral
92
29,8
91,1
Kontralateral
3
1,0
3,0
Bilateral
6
1,9
5,9
Gesamt
101
32,7
100,0
Fehlend
3
1,0
keine
205
66,3
Gesamt
309
100,0
Ipsilaterale Metastastasen traten bei 92 der 309 operierten Patienten (29,8%) auf. Dies
bedeutet, dass 91,1% aller Lymphknotenmetastasen bei Diagnosestellung auf der ipsilateralen Halsseite auftraten. Isolierte kontralaterale Metastasen wurden bei 3 Patienten
(1,0%) gefunden. Eine bilaterale Metastasierung konnte bei 6 Patienten festgestellt
werden. Dies entspricht einem Prozentsatz von 1,9%. 205 Patienten (66,3%) waren
26
zum Zeitpunkt der Diagnosestellung frei von Lymphknotenmetastasen. Bei 3 Patienten
konnte keine Angabe zur Metastasierungsseite gefunden werden.
47 Patienten (15,3%) hatten einen einzelnen positiven Lymphknoten. 23 Patienten
(7,4%) hatten zwei, 19 Patienten (6,2%) drei positive Lymphknoten.
Tabelle 11.a: LK-Anzahl gesamt
Häufigkeit
Prozent
Gültige
Prozente
0
205
66,3
66,8
1
47
15,2
15,3
2
23
7,4
7,5
3
19
6,1
6,2
4
2
0,6
0,7
5
6
7
8
3
1
1
2
1,0
0,3
0,3
0,6
1,0
0,3
0,3
0,7
11
2
0,6
0,7
15
2
0,6
0,7
Gesamt
307
99,4
100,0
Fehlend
2
0,6
Gesamt
309
100,0
Tabelle 12.a: LK-Anzahl ipsilateral
Gültige
Häufigkeit
Prozent
Prozente
0
209
67,6
68,1
1
45
14,6
14,7
2
22
7,1
7,2
3
18
5,8
5,9
4
3
1,0
1,0
5
2
0,6
0,7
6
1
0,3
0,3
7
2
0,6
0,7
8
2
0,6
0,7
11
1
0,3
0,3
13
1
0,3
0,3
15
1
0,3
0,3
Gesamt
307
99,4
100,0
Fehlend
2
0,6
Gesamt
309
100,0
27
Tabelle 13.a: LK-Anzahl kontralateral
Häufigkeit
Prozent
Gültige
Prozente
0
298
96,4
97,1
1
2
3
Gesamt
5
3
1
307
1,6
1,0
0,3
99,4
1,6
1,0
0,3
100,0
Fehlend
2
0,6
Gesamt
309
100,0
3.1.7
Kapseldurchbruch
Von insgesamt 102 Patienten mit histopathologischem Lymphknotenbefall konnte ein
Durchbruch von Tumorzellen durch die Lymphknotenkapsel bei 13 Patienten (12,7%)
nachgewiesen werden.
Tabelle 14.a: Kapseldurchbruch
Häufigkeit
Prozent
Ja
13
12,7
Nein
89
87,3
Gesamt
102
100,0
Tabelle 15.a: Kapseldurchbruch in Abhängigkeit vom pN-Status
Gültige
pN-Status
(N=102)
pN1
pN2
pN3
Häufigkeit
Prozent
Prozente
ja
4
7,3
7,3
nein
51
92,7
92,7
Gesamt
55
100,0
100,0
Fehlend
0
0,0
Gesamt
55
100,0
ja
9
19,6
19,6
nein
37
80,4
80,4
Gesamt
46
100,0
100,0
Fehlend
0
0,0
Gesamt
46
100,0
ja
0
0,0
0,0
nein
1
100,0
100,0
Gesamt
1
100,0
100,0
Fehlend
0
0,0
Gesamt
1
100,0
28
Untersucht man das Vorhandensein von Kapseldurchbrüchen in Relation zum Lymphknotenstatus, so fällt eine steigende Tendenz mit zunehmendem pN-Status auf. Bei den
pN1-Hälsen konnte in 7,3% der Fälle ein Kapseldurchbruch nachgewiesen werden, bei
pN2-Hälsen in 19,6% der Fälle. Nur ein Patient des operierten Kollektivs hatte einen
pN3-Status. Bei diesem Patienten wurde kein Kapseldurchbruch nachgewiesen.
Abbildung 9.a: Kapseldurchbruch in Abhängigkeit vom pN-Status
3.1.8
Neoadjuvante Therapie
Man kann durch neoadjuvante Therapieverfahren in Form einer Radiatio oder kombinierten Radiochemotherapie ein präoperatives Down-Staging erreichen. Die Patienten,
die keine operative Therapie erhielten (N=32), sind in der folgenden Tabelle als fehlend
aufgeführt. Knapp 10% (N=30) der operierten Patienten wurden präoperativ vorbehandelt.
Tabelle 16.a: Neoadjuvante Therapie
Häufigkeit
Prozent
Gültige
Prozente
Ja
30
8,8
9,7
Nein
279
81,8
90,3
Gesamt
309
90,6
100,0
Fehlend
32
9,4
Gesamt
341
100,0
29
Tabelle 17.a: Abhängigkeit der neoadjuvanten Therapie vom pT-Status
Gültige
pT-Status
(N=306)
pT1
pT2
pT3
pT4
Häufigkeit
Prozent
Prozente
ja
8
5,3
5,3
nein
142
94,7
94,7
Gesamt
150
100,0
100,0
ja
8
7,4
7,4
nein
100
92,6
92,6
Gesamt
108
100,0
100,0
Fehlend
0
0,0
Gesamt
108
100,0
ja
7
22,6
22,6
nein
24
77,4
77,4
Gesamt
31
100,0
100,0
Fehlend
0
0,0
Gesamt
31
100,0
ja
6
35,3
35,3
nein
11
64,7
64,7
Gesamt
17
100,0
100,0
Fehlend
0
0,0
Gesamt
17
100,0
Abbildung 10.a: Neoadjuvante Therapie in Abhängigkeit vom pT-Status
30
In Tabelle 17.a ist ersichtlich, dass mit zunehmender Tumorgröße mehr Patienten neoadjuvant vorbehandelt wurden. Bei den T1-Tumoren waren es 5,3%, bei den T2Tumoren 7,4%. Bei den T3-Tumoren waren es bereits 22,6% der Fälle mit präoperativer
Vorbehandlung und bei den T4-Tumoren 35,3%. Die Gesamtzahl der Patienten in Tabelle 17.a ist mit 306 angegeben, da es insgesamt 3 Patienten in der vorliegenden Studie gibt, bei denen anhand der Aktenlage keine eindeutige Eingruppierung in den TStatus erfolgen konnte (vergleiche auch Tabelle 7.a), wovon ein Patient eine neoadjuvante Therapie erhielt.
3.1.9
Operative Therapie und Operationsverfahren
Von den 341 Patienten wurden insgesamt 309 Patienten (90,6%) operiert. Somit erhielten 32 Patienten (9,4%) keine operative Therapie.
Tabelle 18.a: Operative Therapie
Häufigkeit
Prozent
ja
309
90,6
nein
32
9,4
Gesamt
341
100,0
In der vorliegenden Studie wurden unterschiedliche Operationsverfahren verglichen.
Eine transorale Tumorresektion erhielten 171 Patienten (55,7%). 100 Patienten (32,6%)
wurden transmandibulär operiert. Nach der Pull-through-Technik wurden insgesamt 32
Patienten (10,4%) operiert. Bei 4 Patienten (1,3%) wurde der Primärtumor als nicht operabel eingestuft und nicht reseziert. Hier erfolgte lediglich die Ausräumung der regionären Lymphabflusswege unter der Annahme, dass Lymphknotenmetastasen einer primären Strahlentherapie weniger zugänglich seien als der Primärtumor. Die Anzahl der
fehlenden Fälle (N=34) setzt sich aus den nicht operativ therapierten Patienten (N=32)
sowie 2 Fällen zusammen, bei denen anhand der Aktenlage das Operationsverfahren
nicht eindeutig klassifiziert werden konnte.
31
Tabelle 19.a: OP-Verfahren
transoral
Häufigkeit
171
Prozent
50,1
Gültige
Prozente
55,7
transmandibulär
100
29,3
32,6
pull through
32
9,4
10,4
4
1,2
1,3
Gesamt
307
90,0
100,0
Fehlend
34
10,0
Gesamt
341
100,0
nur OP der regionären LK
Abbildung 11.a: OP-Verfahren
3.1.10
R-Status
Bei 273 Patienten (91,3%) konnte operativ eine R0-Resektion erreicht werden. Bei 26
Patienten (8,7%) wurde in der histologischen Aufarbeitung der Resektate in den Randbereichen noch Karzinomgewebe nachgewiesen. Nach makroskopischer Einschätzung
wurde in diesen Fällen jedoch von einer Entfernung im Gesunden ausgegangen (R1Resektion). Eine R2-Resektion, bei der auch makroskopisch Tumorgewebe zurück
blieb, wurde in keinem Operationsbericht beschrieben. Bei 10 Patienten konnte keine
Information bezüglich des R-Status gefunden werden.
32
Tabelle 20.a: R-Status
Häufigkeit
Gültige
Prozente
Prozent
R0
273
88,3
91,3
R1
26
8,4
8,7
R2
0
0,0
0,0
Gesamt
299
96,8
100,0
Fehlend
10
3,2
Gesamt
309
100,0
3.1.11
Therapie der regionären Lymphabflusswege
69 Patienten des operierten Kollektivs (22,3%) erhielten auf der ipsilateralen Halsseite
keine Lymphadenektomie. Bei 104 Patienten (33,7%) wurde eine supraomohyoidale
Blockausräumung (SOHA) durchgeführt, bei 136 Patienten (44,0%) eine Neck dissection.
Tabelle 21.a: Hals-Therapie ipsilateral
Operiertes Kollektiv
(N=309)
Keine chirurgische Therapie
SOHA
Häufigkeit
Prozent
Gültige
Prozente
69
22,3
22,3
104
33,7
33,7
Neck dissection
136
44,0
44,0
Gesamt
309
100,0
100,0
Die kontralaterale Halsseite wurde bei 192 Patienten des operierten Kollektivs (62,1%)
nicht lymphadenektomiert. Eine supraomohyoidale Blockausräumung wurde bei 113
Patienten (36,6%), eine Neck dissection bei 4 Patienten (1,3%) durchgeführt.
Tabelle 22.a: Hals-Therapie kontralateral
Operiertes Kollektiv
(N=309)
Keine chirurgische Therapie
SOHA
Häufigkeit
Prozent
Gültige
Prozente
192
62,1
62,1
113
36,6
36,6
Neck dissection
4
1,3
1,3
Gesamt
309
100,0
33
Abbildung 12.a: Therapie der Halsseite ipsi- und kontralateral
3.1.12
Postoperative Strahlentherapie
60 Patienten des operierten Patientenkollektivs (19,5%) erhielten postoperativ eine adjuvante Strahlentherapie. Bei einem Patienten konnte keine Information bezüglich einer
postoperativen Strahlentherapie gefunden werden.
Tabelle 23.a: Postoperative Strahlentherapie
Operiertes
Gültige
Kollektiv
Prozente
(N=309)
Häufigkeit
Prozent
19,5
ja
60
19,4
nein
248
80,3
80,5
Gesamt
308
99,7
100,0
Fehlend
1
0,3
Gesamt
309
100,0
Patienten mit pT1-Tumoren wurden in 7,4% der Fälle postoperativ im Sinne einer Radiatio oder kombinierten Radiochemotherapie nachbehandelt. Bei den pT2-Tumoren
waren es 25,0%, bei den pT3-Tumoren 51,6%. Bei den pT4-Tumoren waren es 35,3%
der Patienten, die eine adjuvante Nachbehandlung erhielten. Die Gesamtzahl ergibt 306
Patienten, da bei 3 Patienten anhand der Aktenlage keine eindeutige Eingruppierung in
den T-Status erfolgen konnte (vergleiche auch Tab. 7.a).
34
Tabelle 24.a: Postoperative Strahlentherapie in Abhängigkeit vom pT-Status
Gültige
pT-Status
(N=306)
pT1
pT2
pT3
pT4
Häufigkeit
Prozent
Prozente
ja
11
7,3
7,4
nein
138
92,0
92,6
Gesamt
149
99,3
100,0
Fehlend
1
0,7
Gesamt
150
100,0
ja
27
25,0
25,0
nein
81
75,0
75,0
Gesamt
108
100,0
100,0
Fehlend
0
0,0
Gesamt
108
100,0
ja
16
51,6
51,6
nein
15
48,4
48,4
Gesamt
31
100,0
100,0
Fehlend
0
0,0
Gesamt
31
100,0
ja
6
35,3
35,3
nein
11
64,7
64,7
Gesamt
17
100,0
100,0
Fehlend
0
0,0
Gesamt
17
100,0
Patienten mit Lymphknotenstatus pN0 erhielten in 8,1% der Fälle eine postoperative
Radiatio oder Radiochemotherapie. Patienten mit pN1-Hals wurden in 28,1% der Fälle
nachbehandelt, Patienten mit pN2-Hals in 58,7% der Fälle. Nur ein Patient mit pN3-Hals
ist in diesem Kollektiv enthalten. Dieser erhielt keine adjuvante Therapie.
Tabelle 25.a: Postoperative Strahlentherapie in Abhängigkeit vom pN-Status
Gültige
pN-Status
(N=309)
pN0
Häufigkeit
Prozent
Prozente
ja
12
8,0
8,1
nein
137
91,3
91,9
Gesamt
149
99,3
100,0
Fehlend
1
0,7
Gesamt
150
100,0
35
pN-Status
(N=309)
Häufigkeit
Gültige
Prozente
Prozent
ja
16
28,1
28,1
nein
41
71,9
71,9
Gesamt
57
100
100,0
Fehlend
0
0,0
Gesamt
57
100,0
ja
27
58,7
58,7
nein
19
41,3
41,3
Gesamt
46
100,0
100,0
Fehlend
0
0,0
Gesamt
46
100,0
ja
0
0,0
0,0
nein
1
100,0
100,0
Gesamt
1
100,0
Fehlend
0
0,0
Gesamt
1
100,0
ja
5
9,1
9,1
nein
50
90,9
90,9
Gesamt
55
100,0
100,0
Fehlend
0
0,0
Gesamt
55
100,0
pN1
pN2
pN3
pNx
Patienten, bei denen in der histopathologischen Aufarbeitung der Tumorresektate mikroskopisch noch Karzinomzellen im Resektionsrand nachweisbar waren (R1Resektion), erhielten gänzlich eine postoperative Strahlentherapie. Von den Patienten
mit R0-Resektion erhielten 31 (11,4%) eine postoperative Strahlentherapie.
Tabelle 26.a: Postoperative Strahlentherapie in Abhängigkeit vom R-Status
Gültige
R-Status
Häufigkeit
R0
R1
Prozente
Prozent
ja
31
11,4
11,4
nein
241
88,3
88,6
Gesamt
272
99,6
100,0
Fehlend
1
0,4
Gesamt
273
100,0
ja
26
100,0
36
100,0
In der folgenden Tabelle befindet sich ein Auszug aus der erhobenen Patientendatei, in
dem die Patienten, die eine postoperative Nachbehandlung erhalten haben, nach TStatus, N-Status und R-Status aufgeführt sind.
Tabelle 27.a: Patientenfälle mit postoperativer Strahlentherapie
postoperative Strahlentherapie
Patient T-Status N-Status R-Status
Patient T-Status N-Status R-Status
1
T2
Nx
Rx
31
T2
N2
R0
2
T4
N1
Rx
32
T2
N1
R0
3
T4
N2
Rx
33
T2
N1
R0
4
T3
N0
R0
34
T4
N2
R0
5
T1
N1
R0
35
T1
N0
R1
6
T1
N2
R0
36
T2
N0
R1
7
T2
N0
R0
37
T2
N0
R1
8
T2
N0
R0
38
T1
N0
R1
9
T1
Nx
R0
39
T1
Nx
R1
10
T3
Nx
R0
40
T2
N2
R1
11
T2
N2
R0
41
T4
N0
R1
12
T2
N2
R0
42
T1
N0
R1
13
T3
N1
R0
43
T2
N0
R1
14
T3
N2
R0
44
T3
Nx
R1
15
T1
N2
R0
45
T2
N0
R1
16
T2
N1
R0
46
T3
N1
R1
17
T2
N2
R0
47
T2
N2
R1
18
T3
N2
R0
48
T3
N2
R1
19
T4
N1
R0
49
T1
N1
R1
20
T3
N1
R0
50
T2
N0
R1
21
T2
N2
R0
51
T1
N2
R1
22
T3
N2
R0
52
T3
N2
R1
23
T2
N1
R0
53
T2
N2
R1
24
T3
N1
R0
54
T2
N1
R1
25
T2
N2
R0
55
T3
N2
R1
26
T2
N2
R0
56
T3
N2
R1
27
T2
N2
R0
57
T4
N1
R1
28
T2
N2
R0
58
T3
N1
R1
29
T1
N2
R0
59
T2
N2
R1
30
T2
N1
R0
60
T3
N2
R1
Aufgrund des langen Zeitraums von 30 Jahren, der in der vorliegenden Studie erfasst
wurde (1980-2009), beinhaltet diese Aufstellung Fälle, die verschiedenen Therapiekon-
37
zepten folgten und somit unter anderen Aspekten einer adjuvanten Behandlung zugeführt wurden als dies unter Umständen heute der Fall ist.
3.1.13
Lokalrezidiv
Beim Auftreten von Rezidiven wurde in der vorliegenden Studie zwischen Lokalrezidiven und sekundären Halsmetastasen unterschieden. Bei einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 5,2 Jahren entwickelten 74 Patienten ein Lokalrezidiv. Somit kam
es bei ca. einem Viertel der Patienten (24,0%) zu einem erneuten Tumorwachstum im
Operationsgebiet.
Tabelle 28.a: Lokalrezidiv
Operiertes
Kollektiv
(N=309)
Häufigkeit
ja
74
Prozent
23,9
Gültige
Prozente
24,0
nein
234
75,7
76,0
Fehlend
1
0,3
100,0
Gesamt
309
100,0
Betrachtet man das Auftreten von Lokalrezidiven in Abhängigkeit vom pT-Status, so
kam es zu einem erneuten Tumorwachstum im Operationsgebiet bei 19,3% der Patienten mit pT1-Tumoren. Bei den pT2-Tumoren waren es 26,2%, bei den pT3-Tumoren
38,7%. Patienten mit pT4-Tumoren haben in 17,6% der Fälle ein Lokalrezidiv entwickelt.
Die Gesamtzahl in Tabelle 29.a ergibt 306 Patienten, da bei 3 Patienten anhand der Aktenlage keine eindeutige Eingruppierung in den T-Status erfolgen konnte (vergleiche
auch Tabelle 7.a).
Tabelle 29.a: Auftreten von Lokalrezidiven in Abhängigkeit vom pT-Status
Gültige
pT-Status
(N=306)
pT1
Häufigkeit
Prozent
Prozente
ja
29
19,3
19,3
nein
121
80,7
80,7
Gesamt
150
100,0
100,0
Fehlend
0
0,0
Gesamt
150
100,0
38
Gültige
pT-Status
(N=306)
Häufigkeit
Prozente
Prozent
ja
28
25,9
26,2
nein
79
73,1
73,8
Gesamt
107
99,1
100,0
Fehlend
1
0,9
Gesamt
108
100,0
ja
12
38,7
38,7
nein
19
61,3
61,3
Gesamt
31
100,0
100,0
Fehlend
0
0,0
Gesamt
31
100,0
ja
3
17,6
17,6
nein
14
82,4
82,4
Gesamt
17
100,0
100,0
Fehlend
0
0,0
Gesamt
17
100,0
pT2
pT3
pT4
Bei der Betrachtung von aufgetretenen Lokalrezidiven in Abhängigkeit vom pN-Status
bei Diagnosestellung fällt auf, dass es zu einem steigenden Prozentsatz an Lokalrezidiven mit fortgeschrittenem Lymphknotenbefall kam. 21,3% der Patienten mit pN0-Status
entwickelten im Verlauf der Nachbeobachtungszeit ein Lokalrezidiv. Bei den Patienten
mit pN1-Status waren es 29,8%, bei Patienten mit pN2-Status 35,6%. Der Patient mit
pN3-Status entwickelte ebenfalls ein Lokalrezidiv. 14,5% der Patienten, bei denen keine
Lymphadenektomie erfolgte, entwickelten ein Lokalrezidiv.
Tabelle 30.a: Auftreten von Lokalrezidiven in Abhängigkeit vom pN-Status
Gültige
pN-Status
(N=309)
pN0
Häufigkeit
Prozente
Prozent
ja
32
21,3
21,3
nein
118
78,7
78,7
Gesamt
150
100,0
100,0
Fehlend
0
0,0
Gesamt
150
100,0
39
Gültige
pN-Status
(N=309)
pN1
pN2
pN3
pNx
3.1.14
Häufigkeit
Prozente
Prozent
ja
17
29,8
29,8
nein
40
70,2
70,2
Gesamt
57
100,0
100,0
Fehlend
0
0,0
Gesamt
57
100,0
ja
16
34,8
35,6
nein
29
63,0
64,4
Gesamt
45
97,8
100,0
Fehlend
1
2,2
Gesamt
46
100,0
ja
1
100,0
100,0
nein
0
0,0
0,0
Gesamt
1
100,0
100,0
Fehlend
0
0,0
Gesamt
1
100,0
ja
8
14,5
14,5
nein
47
85,5
85,5
Gesamt
55
100,0
100,0
Fehlend
0
0,0
Gesamt
55
100,0
Sekundäre Halsmetastasen
Sekundäre Halslymphknotenmetastasen entwickelten bei einer durchschnittlichen
Nachbeobachtungszeit von 5,2 Jahren 63 der operierten Patienten (20,5%). 245 Patienten (79,5%) zeigten keine zervikale Metastasierung im Rahmen der Tumornachsorge.
Bei einem Patienten waren die Angaben bezüglich der Entwicklung von sekundären
Halsmetastasen nicht eindeutig, so dass dieser Fall als fehlend gewertet wurde.
40
Tabelle 31.a: Sekundäre Halsmetastasen
Operiertes
Kollektiv
(N=309)
Häufigkeit
Prozent
ja
63
20,4
nein
Gesamt
Fehlend
Gesamt
Gültige
Prozente
20,5
79,3
79,5
308
99,7
100,0
1
0,3
309
100,0
245
16,0% der Patienten mit pT1-Tumoren haben im Verlauf der Nachbeobachtungszeit sekundäre Halsmetastasen entwickelt. Bei den Patienten mit pT2-Tumoren waren es
28,0%, bei den Patienten mit pT3-Tumoren 9,7%. Patienten mit pT4-Tumoren haben in
23,5% der Fälle sekundäre Halsmetastasen entwickelt. Die Gesamtzahl der Patienten in
Tabelle 32.a ergibt 306 Patienten, da bei 3 Patienten anhand der Aktenlage keine eindeutige Eingruppierung in den T-Status erfolgen konnte (vergleiche auch Tab. 7.a).
Tabelle 32.a: Auftreten von sekundären Halsmetastasen in Abhängigkeit vom pT-Status
Gültige
pT-Status
(N=306)
pT1
pT2
pT3
Häufigkeit
Prozent
Prozente
ja
24
16,0
16,0
nein
126
84,0
84,0
Gesamt
150
100,0
100,0
Fehlend
0
0,0
Gesamt
150
100,0
ja
30
27,8
28,0
nein
77
71,3
72,0
Gesamt
107
99,1
100,0
Fehlend
1
0,9
Gesamt
108
100,0
ja
3
9,7
9,7
nein
28
90,3
90,3
Gesamt
31
100,0
100,0
Fehlend
0
0,0
Gesamt
31
100,0
41
Gültige
pT-Status
(N=306)
pT4
Häufigkeit
Prozent
Prozente
ja
4
23,5
23,5
nein
13
76,5
76,5
Gesamt
17
100,0
100,0
Fehlend
0
0,0
Gesamt
17
100,0
17,3% der Patienten mit pN0-Status sowie 18,2% der Patienten ohne Lymphadenektomie (pNx-Status) entwickelten im Verlauf der Nachbeobachtungszeit sekundäre Halsmetastasen. Bei Patienten mit pN1-Hals waren es 26,3%, bei Patienten mit pN2-Hals
26,7%. Der Patient mit pN3-Hals entwickelte keine erneuten zervikalen Lymphknotenmetastasen.
Tabelle 33.a: Auftreten von sekundären Halsmetastasen in Abhängigkeit vom pN-Status
Gültige
pN-Status
(N=309)
pN0
pN1
pN2
pN3
Häufigkeit
Prozent
Prozente
ja
26
17,3
17,3
nein
124
82,7
82,7
Gesamt
150
100,0
100,0
Fehlend
0
0,0
Gesamt
150
100,0
ja
15
26,3
26,3
nein
42
73,7
73,7
Gesamt
57
100,0
100,0
Fehlend
0
0,0
Gesamt
57
100,0
ja
12
26,1
26,7
nein
33
71,7
73,3
Gesamt
45
97,8
100,0
Fehlend
1
2,2
Gesamt
46
100,0
ja
0
0,0
0,0
nein
1
100,0
100,0
Gesamt
1
100,0
100,0
Fehlend
0
0,0
Gesamt
1
100,0
42
Gültige
pN-Status
ja
10
18,2
Prozente
18,2
nein
45
81,8
81,8
Gesamt
55
100,0
100,0
Fehlend
0
Gesamt
55
(N=309)
Häufigkeit
pNx
Prozent
0,0
100,0
Bei 45 Patienten (73,8%) traten die sekundären Halsmetastasen auf der ipsilateralen
Seite auf. Bei 11 Patienten (18,0%) traten die Metastasen auf der kontralateralen Seite
auf, bei 5 Patienten (8,2%) bilateral.
Tabelle 34.a: Metastasierungsseite der sekundären Halsmetastasen
Gültige
Seite der sekundären
Halsmetastasen
3.1.15
Häufigkeit
Prozent
Prozente
ipsilateral
45
71,4
73,8
kontralateral
11
17,5
18,0
bilateral
5
7,9
8,2
Gesamt
61
96,8
100,0
Fehlend
2
3,2
Gesamt
63
100,0
Rezidiv insgesamt (Lokalrezidiv und/oder sekundäre Halsmetastasen)
Betrachtet man die absolute Rezidivhäufigkeit, unabhängig davon, ob es sich um ein
Lokalrezidiv, das Auftreten von sekundären Halsmetastasen bzw. beides handelt, so
konnten wir Rezidive bei 115 Patienten (37,3 %) feststellen. 193 Patienten (62,7%) blieben rezidivfrei. Bei einem Patienten konnten keine Angaben zum Auftreten von Rezidiven gefunden werden.
Tabelle 35.a: Rezidiv insgesamt
Operiertes
Kollektiv
(N=309)
Häufigkeit
Prozent
ja
115
37,2
nein
193
62,5
Gesamt
308
99,7
Fehlend
1
0,3
Gesamt
309
100,0
Gültige
Prozente
37,3
62,7
100,0
43
Abbildung 13.a: Rezidiv insgesamt
Setzt man das Auftreten von Rezidiven in Relation zur Tumorgröße, so haben Patienten
mit pT2- und pT3-Tumoren die meisten Rezidive mit 43,9% und 41,9% entwickelt. Patienten mit pT1-Tumoren haben in 31,3% der Fälle ein Rezidiv entwickelt, Patienten mit
pT4-Tumoren in 29,4% der Fälle, wobei hier die deutlich geringere Fallzahl berücksichtigt werden muss. Des Weiteren sind der Hauptanteil der Patienten mit T4-Tumoren
primär bestrahlt und nicht operativ therapiert worden. In dem operierten Patientenkollektiv ist daher eine Auswahl an Patienten mit T4-Tumoren enthalten, die unter Organverzicht und entsprechend kompromissloser Radikalität kurativ therapiert wurden und so
eine gute Prognose hinsichtlich des Auftretens von Rezidiven und des Überlebens haben. Die Gesamtzahl der Patienten in Tabelle 36.a ergibt 306 Patienten, da bei 3 Patienten anhand der Aktenlage keine eindeutige Eingruppierung in den T-Status erfolgen
konnte (vergleiche auch Tabelle 7.a).
Tabelle 36.a: Auftreten von Rezidiven insgesamt in Abhängigkeit vom pT-Status
Gültige
pT-Status
(N=306)
pT1
Häufigkeit
Prozent
Prozente
ja
47
31,3
31,3
nein
103
68,7
68,7
Gesamt
150
100,0
100,0
Fehlend
0
0,0
Gesamt
150
100,0
44
Gültige
pT-Status
(N=306)
pT2
pT4
Häufigkeit
Prozente
Prozent
ja
47
43,5
43,9
nein
60
55,6
56,1
Gesamt
107
99,1
100,0
Fehlend
1
0,9
Gesamt
108
100,0
ja
5
29,4
29,4
nein
12
70,6
70,6
Gesamt
17
100,0
100,0
Fehlend
0
0,0
Gesamt
17
100,0
Patienten mit pN0- und pNx-Status haben mit 30,7% und 30,9% nahezu identisch hinsichtlich des Auftretens von Rezidiven abgeschnitten. Patienten mit pN1-Status haben
in 45,6 % der Fälle ein Rezidiv entwickelt, Patienten mit pN2-Hals in 55,6% der Fälle.
Der Patient mit pN3-Status hat ebenfalls ein Rezidiv entwickelt.
Tabelle 37.a: Auftreten von Rezidiven insgesamt in Abhängigkeit vom pN-Status
Gültige
pN-Status
(N=309)
pN0
pN1
pN2
Häufigkeit
Prozent
Prozente
ja
46
30,7
30,7
nein
104
69,3
69,3
Gesamt
150
100,0
100,0
Fehlend
0
0,0
Gesamt
150
100,0
ja
26
45,6
45,6
nein
31
54,4
54,4
Gesamt
57
100,0
100,0
Fehlend
0
0,0
Gesamt
57
100,0
ja
25
54,3
55,6
nein
20
43,5
44,4
Gesamt
45
97,8
100,0
Fehlend
1
2,2
Gesamt
46
100,0
45
Gültige
pN-Status
(N=309)
Häufigkeit
ja
1
100,0
100,0
nein
0
0,0
0,0
Gesamt
1
100,0
100,0
Fehlend
0
0,0
Gesamt
1
100,0
ja
17
30,9
30,9
nein
38
69,1
69,1
Gesamt
55
100,0
100,0
Fehlend
0
0,0
Gesamt
55
100,0
pN3
pNx
3.1.16
Prozente
Prozent
Rezidivtherapie
Von den Rezidiv-Patienten wurden 38,0% (N=41) operativ versorgt. 35,2% (N=38) wurden operiert und nachbestrahlt. 10,2% (N=11) wurden durch eine reine Radiatio therapiert, 16,7% (N=18) durch eine kombinierte Radiochemotherapie bzw. Chemotherapie.
Tabelle 38.a: Rezidivtherapie
Häufigkeit
Prozent
Gültige
Prozente
OP
41
38,0
38,0
RT
11
9,6
10,2
OP + RT
38
33,0
35,2
RCT/Chemo
18
15,7
16,7
Gesamt
108
93,9
100,0
Fehlend
7
6,1
Gesamt
115
100,0
46
Abbildung 14.a: Rezidivtherapie
3.1.17
Auftreten eines zweiten Rezidivs
Im Verlauf der Nachbeobachtungsperiode konnten wir bei einigen Patienten ein erneutes Rezidiv feststellen, wobei wir hier nicht zwischen dem Auftreten eines Lokalrezidivs
oder Lymphknotenmetastasen differenziert haben. 25 Patienten (8,1%) erlitten im Verlauf ihrer Tumorerkrankung ein zweites Rezidiv.
Tabelle 39.a: Zweitrezidiv
Operiertes
Kollektiv
(N=309)
Häufigkeit
ja
25
Prozent
Gültige
Prozente
8,1
8,1
nein
283
91,6
91,9
Gesamt
308
99,7
100,0
Fehlend
1
0,3
Gesamt
309
100,0
3.1.18
Durchschnittliche Dauer bis zum Auftreten von Rezidiven
Der durchschnittliche Zeitraum bis zum Auftreten eines Rezidivs nach primärer Diagnosestellung betrug beim ersten Rezidiv 1,6 Jahre. Beim Vorhandensein eines zweiten
Rezidivs trat dieses durchschnittlich 3,3 Jahre nach Diagnosestellung auf.
47
Tabelle 40.a: Dauer bis zum Auftreten von Rezidiven (Jahre)
N
Dauer bis um
1. Rezidiv
Dauer bis zum
2. Rezidiv
115
25
1,6354
3,2832
2,88037
4,90855
Gültig
Mittelwert
Standardabweichung
3.1.19
Auftreten einer weiteren Krebserkrankung in der Nachbeobachtungszeit
Im Rahmen der Tumornachsorge erkrankten 37 Patienten (10,9 %) an einer weiteren
Krebserkrankung.
Tabelle 41.a: weitere Krebserkrankung
Gültige
Prozente
ja
Häufigkeit
37
Prozent
10,9
nein
303
88,9
89,1
Gesamt
340
99,7
100,0
Fehlend
1
0,3
Gesamt
341
100,0
10,9
Tabelle 42.a: Auflistung der weiteren bösartigen Erkrankungen
Tumor
Häufigkeit Prozent
Zweitkarzinome der Mundhöhle
15
36,6
Bronchialkarzinom
8
19,5
Larynxkarzinom
6
14,6
Oro/Hypopharynxkarzinom
4
9,8
Basalzellkarzinom
2
4,9
Prostatakarzinom
1
2,4
Hepatozelluläres Karzinom
1
2,4
Ösophaguskarzinom
1
2,4
Non-Hodgkin-Lymphom
1
2,4
Tonsillenkarzinom
1
2,4
Spinaliom (Gesicht)
1
2,4
41
100,0
Gesamt
48
Die meisten Patienten mit einer weiteren Krebserkrankung in der Nachbeobachtungszeit
erkrankten an einem vom Primärtumor unabhängigen Zweitkarzinom der Mundhöhle
(36,6%).
Die Gesamtanzahl liegt hier über den in Tabelle 41.a angegebenen 37 Fällen, da zwei
Patienten an zwei weiteren bösartigen Tumoren erkrankten und ein Patient sogar an
drei weiteren bösartigen Tumoren erkrankte.
3.1.20
Beobachtungszeitraum insgesamt
Die durchschnittliche Nachbeobachtungszeit nach Diagnosestellung betrug 5,2 Jahre
(Standardabweichung 5,3 Jahre).
Tabelle 43.a: Beobachtungszeitraum (Jahre)
N
Gültig
340
Fehlend
Mittelwert
Standardabweichung
1
5,1990
5,32600
49
3.2
Überlebensanalyse nach Kaplan und Meier
3.2.1
Gesamtmortalität
Abbildung 1.b: Gesamtmortalität
Tabelle 1.b: Gesamtmortalität und Mittelwerte für die Überlebenszeit
Gesamtzahl
Anzahl
Todesfälle
Überlebende
N
340
206
Mittlere
Überlebenszeit
Standardfehler
Prozent
134
39,4
9,236
0,655
95%Konfidenzintervall
Untere
Grenze
Obere
Grenze
7,952
10,519
Insgesamt sind im Beobachtungszeitraum 206 Patienten verstorben. Somit beträgt die
Gesamtmortalität 60,6%. Die mittlere Überlebenszeit wird auf 9,2 Jahre geschätzt, wobei als Streumaß der Standardfehler angegeben ist. Die berechneten 1-, 2-, 5- und 10Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeiten ergeben sich aus Tabelle 2.b.
Tabelle 2.b: Überlebenswahrscheinlichkeiten für das Gesamtüberleben
Zeit (Jahre)
1
Prozent
80,5%
2
67,7%
5
50,6%
10
36,6%
50
3.2.2
Geschlecht
Abbildung 2.b: Mortalität bei Männern und Frauen
Tabelle 3.b: Mortalität und Mittelwerte für die Überlebenszeit bei Männern und Frauen
Anzahl
Mittlere
Standard95%Gesamt- TodesÜberlebensfehler
Konfidenzintervall
Geschlecht
zahl
fälle
Überlebende
zeit
Untere
Obere
N
Prozent
Grenze Grenze
weiblich
114
56
58
50,9
12,633
1,231
10,221
15,046
männlich
226
150
76
33,6
6,799
0,534
5,751
7,846
Gesamt
340
206
134
39,4
9,236
0,655
7,952
10,519
Frauen haben eine signifikant höhere Überlebensrate als Männer (50,9% vs. 33,6%),
wobei die Überlebenszeiten annähernd doppelt so lang waren (12,6 ± 1,2 vs. 6,8 ± 0,5
Jahre). Die Überlebenswahrscheinlichkeiten für die unterschiedlichen Geschlechter ergeben einen höchst signifikanten Unterschied (Log Rank: p<0,0001) und sind in Tabelle
4.b aufgeführt.
51
Tabelle 4.b: Überlebenswahrscheinlichkeiten nach Kaplan und Meier bei unterschiedlichem Geschlecht
Geschlecht
Zeit Prozent
(Jahre)
weiblich
1
2
5
10
84,7%
74,0%
61,0%
50,3%
männlich
1
2
5
10
78,3%
64,6%
45,6%
30,7%
3.2.3
Operative Therapie
Abbildung 3.b: Mortalität mit und ohne OP
Tabelle 5.b: Mortalität und Mittelwerte für die Überlebenszeit mit und ohne operative Therapie
Anzahl
Mittlere
Standard95%Operative TheGesamt- TodesÜberÜberlebensfehler
Konfidenzintervall
rapie
zahl
fälle
lebende
zeit
Untere
Obere
N
%
Grenze Grenze
Ja
309
179 130
42,1
9,883
0,698
8,516 11,251
Nein
Gesamt
31
27
4
12,9
2,088
0,479
1,148
3,027
340
206
134
39,4
9,236
0,655
7,952
10,519
Patienten, die nicht operiert wurden haben eine Überlebensrate von rund 13% und eine
durchschnittliche Überlebenszeit von 2,1 ± 0,5 Jahre. Im Vergleich hierzu haben Patien52
ten, die operativ versorgt wurden, eine Überlebensrate von 42,1% bei einer mittleren
Überlebenszeit von 9,9 ± 0,7 Jahren. Die Überlebenswahrscheinlichkeiten mit und ohne
operative Therapie ergeben einen höchst signifikanten Unterschied (Log Rank:
p< 0,0001) und sind in Tabelle 6.b aufgeführt.
Tabelle 6.b: Überlebenswahrscheinlichkeiten mit und ohne operative Therapie
Operative
Zeit
Prozent
Therapie
(Jahre)
ja
1
2
5
10
83,8%
71,5%
54,5%
39,6%
nein
1
2
5
10
47,8%
30,7%
13,7%
6,8%
Für die weitere Überlebensanalyse nach Kaplan und Meier wird ausschließlich das operierte Kollektiv (N=309) berücksichtigt.
3.2.4
Lokalisation
Abbildung 4.b: Mortalität bei unterschiedlicher Lokalisation (operiertes Kollektiv)
53
Tabelle 7.b: Mortalität und Mittelwerte für die Überlebenszeit bei unterschiedlicher Lokalisation
Anzahl
Mittlere
Standard95%Gesamt- TodesÜberÜberlebensfehler
Konfidenzintervall
Lokalisation
zahl
fälle
lebende
zeit
Untere
Obere
N
%
Grenze Grenze
Zungengrund
73
52
21
28,8
5,522
0,730
4,091
6,952
Zungenrücken
9
5
4
44,4
10,183
1,390
7,458
12,908
220
116
104
47,3
11,093
0,875
9,379
12,807
7
6
1
14,3
7,143
1,689
3,832
10,454
309
179
130
42,1
9,883
0,698
8,516
11,251
Zungenrand
Zungenspitze
Gesamt
Patienten mit Zungenrandkarzinomen haben mit 47,3% eine annähernd doppelt so hohe
Überlebensrate wie Patienten mit Zungengrundkarzinomen, bei denen die Überlebensrate 28,8% beträgt. Patienten mit Zungenspitzentumoren haben mit 14,3% die schlechteste Überlebensrate, wobei dieses Subkollektiv (N=7) nur eine geringe Fallzahl bietet.
Ähnliche Ergebnisse sieht man in der Analyse der Überlebenszeit. Patienten mit Zungenrandkarzinomen haben mit durchschnittlich 11,1 Jahren eine doppelt so lange Überlebenszeit wie Patienten mit Zungengrundkarzinomen, die eine durchschnittliche Überlebenszeit von 5,5 Jahren aufweisen. Patienten mit Karzinomen im Bereich des Zungenrückens haben durchschnittlich 10,2 Jahre, Patienten mit Zungenspitzenkarzinomen 7,1
Jahre überlebt. Die Überlebenswahrscheinlichkeiten für die unterschiedlichen Lokalisationen ergeben einen signifikanten Unterschied (Log Rank: p=0,005) und sind in Tabelle
8.b aufgeführt.
Tabelle 8.b: Überlebenswahrscheinlichkeiten bei unterschiedlicher Lokalisation
Lokalisation
Zeit
Prozent
(Jahre)
Zungengrund
1
2
5
10
75,0%
61,9%
39,5%
24,6%
Zungenrücken
1
2
5
10
87,5%
87,5%
87,5%
58,3%
Zungenrand
1
2
5
10
85,5%
72,5%
58,2%
44,4%
54
Lokalisation
Zeit
(Jahre)
Zungenspitze
3.2.5
1
2
5
10
Prozent
87,5%
87,5%
57,1%
28,6%
Überschreiten der Mittellinie
Abbildung 5.b: Mortalität mit und ohne Überschreiten der Mittellinie (operiertes Kollektiv)
Tabelle 9.b: Mortalität und Mittelwerte für die Überlebenszeit bei Mittellinienüberschreitung
Anzahl
Mittlere
Standard95%Gesamt- TodesÜberlebensfehler
Konfidenzintervall
Geschlecht
zahl
fälle
Überlebende
zeit
Untere
Obere
N
Prozent
Grenze Grenze
ja
6,237
16
11
5
31,3
1,468
3,359
9,115
nein
293
168
125
42,7
10,012
0,721
8,598
11,425
Gesamt
309
179
130
42,1
9,883
0,698
8,516
11,251
Patienten ohne Tumorüberschreitung der Zungenmitte haben eine höhere Überlebensrate als Patienten, bei denen es aufgrund der Tumorausdehnung zu einer Überschreitung der Mittellinie gekommen ist oder Patienten mit einem primär mittig lokalisierten
Tumor (42,7% vs. 31,3%), wobei die Überlebenszeiten durchschnittlich 4 Jahre länger
waren (10,0 ± 0,7 Jahre vs. 6,2 ± 1,5 Jahre). Die Überlebenswahrscheinlichkeiten mit
und ohne Mittellinienüberschreitung ergeben keinen signifikanten Unterschied (Log
55
Rank: p=0,356) und sind in Tabelle 10.b aufgeführt. Bei Betrachtung des Gesamtkollektivs unter Berücksichtigung der nicht operativ therapierten Patienten konnte ein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen festgestellt werden.
Tabelle 10.b: Überlebenswahrscheinlichkeiten mit und ohne Mittellinienüberschreitung
Mittellinienüberschreitung
ja
nein
3.2.6
Zeit
(Jahre)
1
Prozent
75,0%
2
68,8%
5
46,3%
10
27,8%
1
84,3%
2
71,6%
5
54,9%
10
40,3%
Grading
Abbildung 6.b: Mortalität bei unterschiedlichem Grading (operiertes Kollektiv)
56
Tabelle 11.b: Mortalität und Mittelwerte für die Überlebenszeit bei unterschiedlichem histologischen Differenzierungsgrad (Grading)
Anzahl
Mittlere
Standard95%Gesamt- TodesÜberÜberlebensfehler
Konfidenzintervall
Grading
zahl
fälle
lebende
zeit
Untere
Obere
N
%
Grenze Grenze
G1
47
24
23
48,9
14,305
1,678
11,017 17,593
G2
211
125
86
40,8
8,308
0,698
6,939
9,676
G3
45
28
17
37,8
7,292
1,204
4,861
9,723
G4
0
0
0
0,0
303
177
126
41,6
9,584
0,696
8,220
10,948
Gesamt
Patienten mit schlecht differenzierten, so genannten G3-Tumoren, haben mit 37,8% eine geringere Überlebensrate als Patienten mit gut differenzierten, so genannten G1Tumoren. Hier überlebten rund 49%. Die durchschnittliche Überlebenszeit bei Patienten
mit G1-Tumoren beträgt 14,3 Jahre und ist annähernd doppelt so lang wie bei Patienten
mit G3-Tumoren, die durchschnittlich 7,3 Jahre überlebt haben. 40,8% der Patienten mit
G2-Tumoren überlebten bei einer durchschnittlichen Überlebenszeit von 8,3 Jahren. Die
Überlebenswahrscheinlichkeiten bei unterschiedlichem histologischen Differenzierungsgrad ergeben einen signifikanten Unterschied (Log Rank: p=0,004) und sind in Tabelle
12.b aufgeführt.
Tabelle 12.b: Überlebenswahrscheinlichkeiten nach Kaplan und Meier bei unterschiedlichem histologischen Differenzierungsgrad
DifferenzierungsZeit
Prozent
grad
(Jahre)
G1
1
93,6%
G2
G3
2
89,2%
5
79,7%
10
56,4%
1
84,8%
2
71,2%
5
51,9%
10
35,6%
1
68,2%
2
52,1%
5
37,9%
10
35,2%
57
3.2.7
pT-Status
Abbildung 7.b: Mortalität bei unterschiedlichem pT-Status (operiertes Kollektiv)
Tabelle 13.b: Mortalität und Mittelwerte für die Überlebenszeit bei unterschiedlichem pT-Status
Anzahl
Mittlere
Standard95%Gesamt- TodesÜberÜberlebensfehler
Konfidenzintervall
pT-Status
zahl
fälle
lebende
zeit
Untere
Obere
N
%
Grenze Grenze
pT1
150
65
85
56,7
12,523
0,957
10,647 14,400
pT2
108
77
31
28,7
7,370
0,972
5,465
9,275
pT3
31
24
7
22,6
3,570
0,802
1,998
5,142
pT4
17
12
5
29,4
5,567
1,267
3,085
8,049
306
178
128
41,8
9,764
0,698
8,396
11,131
Gesamt
Patienten mit pT1-Tumoren haben mit 56,7% die höchste Überlebensrate. 28,7% der
Patienten mit pT2-Tumoren haben überlebt.
Patienten mit pT3-Tumoren haben mit
22,6% die schlechteste Überlebensrate. Patienten mit pT4-Tumoren haben in 29,4% der
Fälle überlebt.
Hinsichtlich der Überlebenszeit haben Patienten mit pT1-Tumoren mit durchschnittlich
12,5 ± 1,0 Jahre mehr als dreimal so lang überlebt wie Patienten mit pT3-Tumoren und
mehr als doppelt so lang wie Patienten mit pT4-Tumoren. Patienten mit pT2-Tumoren
haben im Durchschnitt 7,4 ± 1,0 Jahr überlebt. Patienten mit pT3-Tumoren haben 3,6 ±
0,8 Jahre überlebt, Patienten mit pT4-Tumoren durchschnittlich 5,6 ± 1,3 Jahre. Die
58
Überlebenswahrscheinlichkeit bei unterschiedlichem pT-Status ergeben einen höchst
signifikanten Unterschied (Log Rank: p< 0,0001) und sind in Tabelle 14.b aufgeführt.
Patienten mit pT4-Tumoren haben in der Überlebensanalyse annähernd so abgeschnitten wie Patienten mit pT2-Tumoren. Möglicherweise liegt dies an dem kleinen operativ
therapierten Kollektiv der T4-Tumore, bei denen unter Organverzicht und kompromissloser Radikalität mit kurativem Ziel eine gute Prognose erreicht werden konnte. Bei Betrachtung des Gesamtkollektivs unter Berücksichtigung des primär bestrahlten Patientenguts haben T3- und T4-Tumore nahezu gleich und deutlich schlechter als T1- und
T2-Tumore abgeschnitten.
Tabelle 14.b: Überlebenswahrscheinlichkeiten bei unterschiedlichem pT-Status
pT-Status
Zeit
Prozent
(Jahre)
pT1
1
91,9%
pT2
pT3
pT4
2
85,3%
5
70,2%
10
56,5%
1
80,9%
2
62,1%
5
42,7%
10
25,2%
1
63,0%
2
48,5%
5
21,0%
10
16,8%
1
64,7%
2
52,9%
5
44,1%
10
26,5%
59
3.2.8
pN-Status
Abbildung 8.b: Mortalität bei unterschiedlichem pN-Status (operiertes Kollektiv)
Tabelle 15.b: Mortalität und Mittelwerte für die Überlebenszeit bei unterschiedlichem pN-Status
Anzahl
Mittlere
Standard95%Gesamt- TodesÜberÜberlebensfehler
Konfidenzintervall
pN-Status
zahl
fälle
lebende
zeit
Untere
Obere
N
%
Grenze Grenze
pN0
150
71
79
52,7
11,462
0,947
9,606
13,319
pN1
57
37
20
35,1
6,387
1,002
4,424
8,350
pN2
46
39
7
15,2
2,640
0,555
1,553
3,728
pN3
1
1
0
0,0
0,364
0,000
0,364
,364
pNx
55
31
24
43,6
12,383
1,577
9,293
15,473
309
179
130
42,1
9,883
0,698
8,516
11,251
Gesamt
Patienten ohne Lymphknotenmetastasierung (sog. pN0-Hals) haben eine Überlebensrate von 52,7%. Patienten mit pN1-Status haben im Vergleich hierzu eine Überlebensrate
von 35,1%. Diese sinkt bei pN2-Hälsen auf 15,2%, bei pN3-Hälsen auf 0,0%. Patienten
mit pN0-Status haben mit 11,5 ± 0,9 Jahren annähernd doppelt so lang überlebt wie Patienten mit pN1-Status (6,4 ± 1,0 Jahre) und mehr als viermal so lang wie Patienten mit
pN3-Status (2,6 ± 0,6 Jahre).
60
Die Überlebenswahrscheinlichkeiten bei unterschiedlichem Lymphknotenstatus ergeben
einen höchst signifikanten Unterschied (Log Rank: p<0,0001) und sind in Tabelle 16.b
aufgeführt.
Tabelle 16.b: Überlebenswahrscheinlichkeiten bei unterschiedlichem pN-Status
pN-Status
Zeit
Prozent
(Jahre)
pN0
1
91,2%
2
83,2%
5
68,9%
10
49,6%
pN1
1
76,4%
2
60,7%
5
38,7%
10
24,8%
pN2
1
58,1%
2
26,6%
5
16,1%
10
8,1%
pN3
1
0,0%
2
0,0%
5
0,0%
10
0,0%
pNx
1
92,7%
2
87,1%
5
62,7%
10
48,7%
3.2.9
Anzahl der Lymphknoten gesamt
Abbildung 9.b: Mortalität bei unterschiedlicher Anzahl von Lymphknoten (operiertes Kollektiv)
61
Tabelle 17.b: Mortalität und Mittelwerte für die Überlebenszeit bei unterschiedlicher Anzahl von Lymphknoten
Anzahl
Mittlere
Standard95%LK-Anzahl geGesamt- TodesÜberÜberlebensfehler
Konfidenzintervall
samt
zahl
fälle
lebende
zeit
Untere
Obere
N
%
Grenze Grenze
Keine LK
205
102 103
50,2
12,084
0,888
10,344 13,824
1 LK
47
28
19
40,4
6,997
1,099
4,844
9,151
2 LK
23
18
5
21,7
3,328
0,845
1,671
4,985
3 oder mehr LK
32
29
3
9,4
1,906
0,478
0,968
2,843
307
177
130
42,3
9,939
0,702
8,564
11,315
Gesamt
Patienten ohne nachgewiesene Halslymphknotenmetastasierung haben eine höhere
Überlebensrate als Patienten mit Metastasierung in die Halslymphknoten zum Zeitpunkt
der Diagnosestellung, wobei die Anzahl der befallenen Lymphknoten ebenfalls einen
Einfluss hat. Patienten mit pN0-Hälsen haben eine Überlebensrate von 50,2% bei einer
durchschnittlichen Überlebenszeit von 12,1 ± 0,9 Jahren. Im Vergleich hierzu haben Patienten mit einem positiven Lymphknoten eine Überlebensrate von 40,4% bei einer
durchschnittlichen Überlebenszeit von 7,0 ± 1,1 Jahren. Patienten mit zwei nachgewiesenen Halslymphknotenmetastasen haben eine Überlebensrate von rund 22%, wobei
hier die durchschnittliche Überlebenszeit 3,3 ± 0,8 Jahre beträgt. Bei drei oder mehr befallenen Lymphknoten sinkt die Überlebensrate auf 9,4% und verkürzt sich die mittlere
Überlebenszeit auf 1,9 ± 0,5 Jahre. Die Überlebenswahrscheinlichkeiten bei unterschiedlicher Anzahl positiver Lymphknoten ergeben einen höchst signifikanten Unterschied (Log Rank: p< 0,0001) und sind in Tabelle 18.b aufgeführt.
Tabelle 18.b: Überlebenswahrscheinlichkeiten bei unterschiedlicher Anzahl positiver Lymphknoten
LK-Anzahl
Zeit
(Jahre)
Prozent
0
1
2
5
10
91,1%
84,3%
67,2%
49,6%
1
1
2
5
10
84,2%
61,7%
45,0%
38,6%
62
LK-Anzahl
Zeit
(Jahre)
Prozent
2
1
2
5
10
62,8%
43,5%
26,5%
6,6%
3 oder mehr
1
2
5
10
48,4%
22,6%
8,6%
0,0%
3.2.10
Ipsilaterale versus kontra- und bilaterale Metastasierung
Abbildung 10.b: Mortalität bei unterschiedlicher Metastasierungsseite (operiertes Kollektiv)
Tabelle 19.b: Mortalität und Mittelwerte für die Überlebenszeit bei unterschiedlicher Metastasierungsseite
Anzahl
Mittlere
Standard95%Gesamt- TodesÜberÜberlebensfehler
Konfidenzintervall
Seite
zahl
fälle
lebende
zeit
Untere
Obere
N
%
Grenze Grenze
ipsilateral
92
69
23
25,0
4,471
0,640
3,216
5,725
Kontra/bilateral
Gesamt
9
6
3
33,3
2,880
0,968
0,982
4,777
101
75
26
25,7
4,399
0,610
3,203
5,595
Patienten mit ipsilateraler Metastasierung haben mit 4,5 ± 0,6 Jahren deutlich länger
überlebt als Patienten mit kontra- bzw. bilateraler Metastasierung (2,9 ± 1,0 Jahre). Die
63
Überlebenswahrscheinlichkeiten bei unterschiedlicher Metastasierungsseite ergeben
keinen signifikanten Unterschied (Log Rank: p=0,922) und sind in Tabelle 20.b aufgeführt, wobei zu berücksichtigen ist, dass die Fallzahl der Patienten mit kontra-bzw. bilateraler Metastasierung mit N=9 sehr klein ist.
Tabelle 20.b: Überlebenswahrscheinlichkeiten bei unterschiedlicher Metastasierungsseite
Seite
Zeit
Prozent
(Jahre)
ipsilateral
Kontra/bilateral
3.2.11
1
67,2%
2
42,9%
5
29,0%
10
18,7%
1
72,9%
2
58,3%
5
14,6%
10
0,0%
Kapseldurchbruch
Abbildung 11.b: Mortalität mit und ohne Kapseldurchbruch (operiertes Kollektiv)
64
Tabelle 21.b: Mortalität und Mittelwerte für die Überlebenszeit mit und ohne Kapseldurchbruch
Anzahl
Mittlere
Standard95%KapseldurchGesamt- TodesÜberÜberlebensfehler
Konfidenzintervall
bruch
zahl
fälle
lebende
zeit
Untere
Obere
N
%
Grenze Grenze
Ja
13
12
1
7,7
1,232
0,261
0,720
1,744
Nein
Gesamt
89
63
102
75
26
27
29,2
5,139
0,711
3,745
6,532
26,5
4,617
0,634
3,375
5,859
Patienten mit Lymphknotenmetastasen und Kapseldurchbruch haben eine geringere
Überlebensrate als Patienten mit Lymphknotenmetastasen, aber ohne Kapseldurchbruch (29,2% vs. 7,7%). Diese Patienten haben mit einer geschätzten Überlebenszeit
von 5,1 ± 0,7 Jahren annähernd fünfmal so lang überlebt wie Patienten mit Kapseldurchbruch, die durchschnittlich 1,2 ± 0,3 Jahre überlebt haben. Die Überlebenswahrscheinlichkeiten mit und ohne Kapseldurchbruch ergeben einen signifikanten Unterschied (Log Rank: p=0,001) und sind in Tabelle 22.b aufgeführt.
Tabelle 22.b: Überlebenswahrscheinlichkeiten mit und ohne Kapseldurchbruch
KapseldurchZeit
Prozent
bruch
(Jahre)
ja
nein
1
33,3%
2
16,7%
5
0,0%
10
0,0%
1
73,0%
2
48,8%
5
33,1%
10
22,4%
65
3.2.12
Operationsverfahren
Abbildung 12.b: Mortalität bei unterschiedlichen OP-Verfahren
Tabelle 23.b: Mortalität und Mittelwerte für die Überlebenszeit mit und ohne operative Therapie
Anzahl
Mittlere
Standard95%Operative TheGesamt- TodesÜberÜberlebensfehler
Konfidenzintervall
rapie
zahl
fälle
lebende
zeit
Untere
Obere
N
%
Grenze Grenze
transoral
171
80
91
53,2
12,540
1,020
10,542 14,539
transmandibulär
100
78
22
22,0
5,241
0,580
4,103
6,379
pull through
32
18
14
43,8
9,652
0,693
1,232
3,948
nur OP LK
4
2
2
50,0
2,590
0,693
1,232
3,948
307
178
129
42,0
9,906
0,699
8,536
11,276
Gesamt
Patienten mit transoraler Tumorresektion haben mit 53,2% die höchste Überlebensrate.
Patienten, die mit der Pull-through-Technik operiert wurden, haben eine Überlebensrate
von 43,8%. Patienten, bei denen lediglich die regionären Halslymphknoten operativ entfernt wurden, der Tumor jedoch primär bestrahlt wurde, eine Überlebensrate von 50%,
wobei hier zu berücksichtigen ist, dass dieses Subkollektiv (N=4) sehr klein ist. Patienten mit temporärer Unterkieferdurchtrennung haben mit 22,0% die niedrigste Überlebensrate. Betrachtet man die durchschnittliche Überlebenszeit, so haben Patienten mit
transoralem Operationsverfahren mit 12,5 ± 1,0 Jahren mehr als doppelt so lang überlebt wie Patienten mit transmandibulärer Tumorresektion, die eine durchschnittliche
66
Überlebenszeit von 5,2 ± 0,6 Jahren aufweisen. Patienten, bei denen der Tumor primär
bestrahlt wurde, die Halslymphknoten jedoch entfernt wurden, haben mit durchschnittlich 2,6 ± 0,7 Jahren die geringste Überlebenszeit. Die Überlebenswahrscheinlichkeiten
bei unterschiedlichem Operationsverfahren ergeben einen höchst signifikanten Unterschied (Log Rank: p< 0,0001) und sind in Tabelle 24.b aufgeführt.
Tabelle 24.b: Überlebenswahrscheinlichkeiten bei unterschiedlichen OP-Verfahren
OP-Verfahren
Zeit
Prozent
(Jahre)
transoral
1
91,0%
transmandibulär
pull through
nur OP der LK
2
81,2%
5
63,1%
10
50,4%
1
73,5%
2
55,6%
5
40,2%
10
20,8%
1
81,3%
2
74,8%
5
58,0%
10
50,5%
1
75,0%
2
50,0%
5
0,0%
10
0,0%
Detaillierte Auflistung der 4 Patientenfälle mit primärer Radiatio der Tumorregion und
operativer Entfernung der zervikalen Lymphabflusswege:
Fall1:
-
männlicher Patient
-
Lokalisation: Zungengrund, funktionell inoperabel
-
Mittellinienüberschreitung
-
T-Status: cT4
-
Lymphknotenstatus: pN2 (2 ipsilaterale Lymphknoten ohne Kapseldurchbruch befallen)
-
Histologischer Differenzierungsgrad: G2 (mäßig differenziert)
-
Chirurgische Therapie der zervikalen Lymphabflusswege:
67
o Ipsilateral: Radikale Neck dissection mit Resektion des M. sternocleidomastoideus, V. jugularis interna, N. accessorius
o Kontralateral: selektive Neck dissection im Sinne einer supraomohyoidalen
Blockausräumung (Level I-III)
-
Primäre Radiochemotherapie mit insgesamt 59,4 Gy (auswärts durchgeführt)
-
Lokalrezidiv (Zungengrund) 6 Monate nach Diagnosestellung
-
Rezidivtherapie: interstitielle Brachytherapie der Rezidivregion mit 35 Gy
-
Weichteilmetastase Kieferwinkel rechts 8 Monate nach Diagnosestellung
-
Rezidivtherapie: OP (R0-Resektion).
-
Gleichzeitig V.a. multiple subkutane Metastasen links zervikal mit der Empfehlung einer palliativen Chemotherapie.
-
Tod des Patienten 15 Monate nach Diagnosestellung an einer massiven Tumorblutung
Fall 2:
-
weiblicher Patient
-
Lokalisation: Zungenrand- Zungenspitze
-
Mittellinienüberschreitung
-
T-Status: cT3
-
Lymphknotenstatus: pN2 (2 ipsilaterale Lymphknoten ohne Kapseldurchbruch befallen)
-
Histologischer Differenzierungsgrad: G2 (mäßig differenziert)
-
Chirurgische Therapie der zervikalen Lymphabflusswege:
o Ipsilateral: modifiziert radikale Neck dissection mit Resektion des M. sternocleidomastoideus und der V. jugularis interna
o Kontralateral: Selektive Neck dissection im Sinne einer supraomohyoidalen Blockausräumung (Level I-III)
-
Primäre Brachytherapie (17,5 Gy mit 2 Sitzungen täglich à 2,5 Gy) der Zunge und
anschließende perkutane Radiatio bis 60 Gy der Tumorregion sowie 50 Gy der
zervikalen Lymphabflusswege beidseits. Eine Chemotherapie wurde aufgrund
des Allgemeinzustandes von der Patientin abgelehnt.
-
Nach der Radiatio Osteoradionekrose des Unterkiefers Regio 34-36. Eine weitere
Therapie wurde abgelehnt.
68
-
Im Verlauf kein Rezidiv, jedoch erhebliche Verschlechterung des Allgemeinzustandes.
-
Letzte Info: Tod der Patientin 4,5 Jahre nach Diagnosestellung
Fall 3:
- Männlicher Patient
-
Lokalisation: Zungengrund
-
Mittellinienüberschreitung
-
T-Status: cT3
-
Lymphknotenstatus: pN2 (15 ipsilaterale Lymphknoten mit Kapseldurchbruch befallen)
-
Histologischer Differenzierungsgrad: G2 (mäßig differenziert)
-
Chirurgische Therapie der zervikalen Lymphabflusswege:
o Ipsilateral: Radikale Neck dissection mit Resektion des M. sternocleidomastoideus, V. jugularis interna und N. accessorius
o Kontralateral: Selektive Neck dissection im Sinne einer supraomohyoidalen Blockausräumung
-
Primäre perkutane Radiochemotherapie bis 70 Gy mit 2 Kursen Chemotherapie
(Carboplatin/Taxol)
-
Vollremission
-
Rezidive:
o Lokalrezidiv 11 Monate nach initialer Operation (Zungengrund/Fossa tonsillaris rechts)
-
Rezidivtherapie: palliative interstitielle HDR-Brachytherapie (AfterloadingTechnik) bis 35 Gy; hyperfraktioniert mit 2 Bestrahlungen à 2,5 Gy täglich
-
Letzte Info: Tod des Patienten 1,6 Jahre nach Diagnosestellung
Fall 4:
- Männlicher Patient
-
Lokalisation: Zungengrund (mittig, links betont, zusätzlich am Zungengrund beidseits Carcinoma in situ)
-
Mittellinienüberschreitung
-
T-Status: cT4
-
Lymphknotenstatus: pN2 (3 ipsilaterale Lymphknoten ohne Kapseldurchbruch
befallen)
69
-
Histologischer Differenzierungsgrad: G3 (schlecht differenziert)
-
Chirurgische Therapie der zervikalen Lymphabflusswege:
o Ipsilateral: Radikale Neck dissection mit Resektion des M. sternocleidomastoideus, V. jugularis interna und N. accessorius
o Kontralateral: Selektive Neck dissection im Sinne einer supraomohyoidalen Blockausräumung
-
Primäre perkutane Radiochemotherapie des Primärtumors (5 Kurse Taxol und
Carboplatin), Bestrahlung mit insgesamt 68 Gy der Tumorregion und 60 Gy der
zervikalen Lymphabflusswege beidseits
-
Vollremission
-
Kein Rezidiv
-
Letzte Info: seit 7 Jahren rezidivfrei
3.2.13
Neoadjuvante Therapie
Abbildung 13.b: Mortalität mit und ohne neoadjuvante Therapie (operiertes Kollektiv)
70
Tabelle 25.b: Mortalität und Mittelwerte für die Überlebenszeit mit und ohne neoadjuvante Therapie
Anzahl
Mittlere
Standard95%Neoadjuvante
Gesamt- TodesÜberÜberlebensfehler
Konfidenzintervall
Therapie
zahl
fälle
lebende
zeit
Untere
Obere
N
%
Grenze Grenze
Ja
30
22
8
26,7
6,515
1,713
3,157
9,873
Nein
279
158
122
43,6
10,116
0,734
8,677
11,554
Gesamt
309
180
130
41,9
9,852
0,696
8,488
11,216
Patienten, die neoadjuvant eine Strahlentherapie oder kombinierte Radiochemotherapie
erhielten, haben eine niedrigere Überlebensrate als Patienten ohne präoperative Therapie (26,7% vs. 43,6%). Die Überlebenszeit bei Patienten mit neoadjuvanter Therapie ist
mit 6,5 ± 1,7 Jahren im Vergleich zu 10,1 ± 0,7 Jahren bei Patienten ohne präoperative
Vorbehandlung deutlich kürzer. Die Überlebenswahrscheinlichkeiten mit und ohne neoadjuvante Therapie ergeben einen signifikanten Unterschied (Log Rank:
p = 0,014) und sind in Tabelle 26.b aufgeführt.
Tabelle 26.b: Überlebenswahrscheinlichkeiten mit und ohne neoadjuvante Therapie
Neoadjuvante
Zeit
Prozent
Therapie
(Jahre)
ja
1
66,7%
nein
2
43,3%
5
36,4%
10
28,6%
1
85,7%
2
74,3%
5
56,3%
10
40,6%
71
3.2.14
Resektionsstatus
Abbildung 14.b: Mortalität bei unterschiedlichem R-Status
Tabelle 27.b: Mortalität und Mittelwerte für die Überlebenszeit bei unterschiedlichem R-Status
Anzahl
Mittlere
Standard95%Gesamt- TodesÜberÜberlebensfehler
Konfidenzintervall
R-Status
zahl
fälle
lebende
zeit
Untere
Obere
N
%
Grenze Grenze
R0
273
153 120
44,0
10,262
0,744
8,804 11,720
R1
Gesamt
26
20
6
23,1
4,238
1,130
2,024
6,453
299
173
126
42,1
9,842
0,706
8,458
11,225
Patienten, bei denen eine R0-Resektion erreicht werden konnte, haben eine annähernd
doppelt so hohe Überlebensrate wie Patienten ohne Tumorresektion im Gesunden
(44,0% vs. 23,1%). Die Überlebenszeit bei Patienten mit R0-Resektion ist mit 10,3 ± 0,7
Jahren mehr als doppelt so lang wie bei Patienten mit R1-Resektion, die eine durchschnittliche Überlebenszeit von 4,2 ± 1,1 Jahren haben. Die Überlebenswahrscheinlichkeiten bei unterschiedlichem R-Status ergeben einen signifikanten Unterschied (Log
Rank: p=0,001) und sind in Tabelle 28.b aufgeführt.
72
Tabelle 28.b: Überlebenswahrscheinlichkeiten bei unterschiedlichem R-Status
R-Status
Zeit
Prozent
(Jahre)
R0
1
85,0%
R1
3.2.15
2
73,8%
5
57,1%
10
42,2%
1
72,2%
2
43,2%
5
25,9%
10
14,4%
Postoperative Strahlentherapie
Abbildung 15.b: Mortalität mit und ohne postoperative Strahlentherapie (operiertes Kollektiv)
Tabelle 29.b: Mortalität und Mittelwerte für die Überlebenszeit mit und ohne postoperative Strahlentherapie
Anzahl
Mittlere
Standard95%Postoperative
Gesamt- TodesÜberÜberlebensfehler
Konfidenzintervall
Strahlentherapie
zahl
fälle
lebende
zeit
Untere
Obere
N
%
Grenze Grenze
ja
60
47
13
21,7
3,556
0,615
2,351
4,760
nein
248
132
116
46,8
11,125
0,798
9,562
12,689
Gesamt
308
179
129
41,9
9,811
0,696
8,447
11,174
73
Während die Überlebensrate bei Patienten ohne postoperative Strahlentherapie bei
46,8% liegt, überlebten 21,7% der Patienten mit adjuvanter Strahlentherapie. Dabei beträgt die mittlere Überlebenszeit bei Patienten ohne Radiatio 11,1 ± 0,8 Jahre, während
die durchschnittliche Überlebenszeit bei Patienten mit postoperativer Radiatio mit 3,6 ±
0,6 Jahren angegeben ist. Die Überlebenswahrscheinlichkeiten mit und ohne postoperative Strahlentherapie ergeben einen höchst signifikanten Unterschied (Log Rank:
p< 0,0001) und sind in Tabelle 30.b aufgeführt.
Tabelle 30.b: Überlebenswahrscheinlichkeiten mit und ohne postoperative Strahlentherapie
Postoperative
Zeit
Prozent
Strahlentherapie (Jahre)
ja
1
68,6%
nein
3.2.16
2
42,6%
5
24,1%
10
10,5%
1
87,3%
2
78,1%
5
61,4%
10
46,0%
Lokalrezidiv
Abbildung 16.b: Mortalität mit und ohne Lokalrezidiv (operiertes Kollektiv)
74
Tabelle 31.b: Mortalität und Mittelwerte für die Überlebenszeit mit und ohne Lokalrezidiv
Anzahl
Mittlere
Standard95%Gesamt- TodesÜberÜberlebensfehler
Konfidenzintervall
Lokalrezidiv
zahl
fälle
lebende
zeit
Untere
Obere
N
%
Grenze Grenze
ja
74
58
16
21,6
6,821
1,049
4,765
8,878
nein
234
120
114
48,7
10,918
0,868
9,216
12,619
Gesamt
308
178
130
42,2
9,914
0,699
8,543
11,285
Patienten mit einem Lokalrezidiv haben mit 21,6% eine geringere Überlebensrate im
Vergleich zu Patienten ohne Lokalrezidiv, die eine Überlebensrate von 48,7% aufweisen. Die mittlere Überlebenszeit der Patienten mit Lokalrezidiv beträgt 6,8 ± 1,0 Jahr.
Patienten ohne Lokalrezidiv haben eine durchschnittliche Überlebenszeit von 11,0 ± 0,9
Jahre. Die Überlebenswahrscheinlichkeiten mit und ohne Lokalrezidiv ergeben einen
höchst signifikanten Unterschied (Log Rank: p< 0,0001) und sind in Tabelle 32.b aufgeführt.
Tabelle 32.b: Überlebenswahrscheinlichkeiten mit und ohne Lokalrezidiv
Lokalrezidiv
Zeit
Prozent
(Jahre)
ja
1
74,1%
nein
2
52,1%
5
32,5%
10
25,9%
1
87,3%
2
78,3%
5
62,5%
10
44,6%
75
3.2.17
Sekundäre Halsmetastasen
Abbildung 17.b: Mortalität mit und ohne sekundäre Halsmetastasen (operiertes Kollektiv)
Tabelle 33.b: Mortalität und Mittelwerte für die Überlebenszeit mit und ohne sekundäre Halsmetastasen
Anzahl
Mittlere
Standard95%Sekundäre
Gesamt- TodesÜberÜberlebensfehler
Konfidenzintervall
Halsmetastasen
zahl
fälle
lebende
zeit
Untere
Obere
N
%
Grenze Grenze
Ja
63
54
9
14,3
4,627
0,749
3,158
6,095
nein
245
124
121
49,4
11,575
0,839
9,929
13,220
Gesamt
308
178
130
42,2
9,914
0,699
8,543
11,285
Patienten mit sekundären Halsmetastasen haben eine Überlebensrate von 14,3%.
Patienten ohne Rezidiv der Halslymphknoten haben in 49,4% der Fälle überlebt. Die
geschätzte Überlebenszeit der Patienten mit Vorhandensein von sekundären Halsmetastasen beträgt 4,6 ± 0,7 Jahre vs. 11,6 ± 0,8 Jahre bei Patienten ohne sekundäre Halsmetastasen. Die Überlebenswahrscheinlichkeiten mit und ohne sekundäre Halsmetastasen ergeben einen höchst signifikanten Unterschied (Log Rank: p<0,0001) und sind
in Tabelle 34.b aufgeführt.
76
Tabelle 34.b: Überlebenswahrscheinlichkeiten mit und ohne sekundäre Halsmetastasen
Sekundäre
Zeit
Prozent
Halsmetastasen (Jahre)
ja
1
80,7%
nein
3.2.18
2
54,4%
5
29,5%
10
11,0%
1
85,0%
2
76,4%
5
61,8%
10
48,3%
Rezidiv insgesamt (Lokalrezidiv und/oder sekundäre Halsmetastasen)
Abbildung 18.b: Mortalität mit und ohne Rezidiv (operiertes Kollektiv)
Tabelle 35.b: Mortalität und Mittelwerte für die Überlebenszeit mit und ohne Rezidiv
Anzahl
Mittlere
Standard95%Rezidiv insgeGesamt- TodesÜberÜberlebensfehler
Konfidenzintervall
samt
zahl
fälle
lebende
zeit
Untere
Obere
N
%
Grenze Grenze
Ja
115
92
23
20,0
6,169
0,768
4,664
7,674
nein
193
86
107
55,4
12,674
1,004
10,706
14,643
Gesamt
308
178
130
42,2
9,914
0,699
8,543
11,285
77
Einige Patienten hatten sowohl ein Lokalrezidiv als auch sekundäre Halsmetastasen. An
dieser Stelle soll die Überlebensrate und Überlebenszeit zwischen Patienten mit und
ohne Rezidiv verglichen werden, wobei es keine Rolle spielt, ob es sich um ein Lokalrezidiv, eine aufgetretene zervikale Metastasierung oder beides handelt. Patienten ohne
Rezidiv haben eine Überlebensrate von 55,4% vs. 20,0% bei Patienten mit Rezidiv. Die
durchschnittliche Überlebenszeit der Patienten mit Rezidiv beträgt 6,2 ± 0,8 Jahre. Die
geschätzte Überlebenszeit der Patienten ohne Rezidiv beträgt mit 12,7 ± 1,0 Jahr annähernd doppelt so lang. Die Überlebenswahrscheinlichkeiten mit und ohne Rezidiv ergeben einen höchst signifikanten Unterschied (Log Rank: p< 0,0001) und sind in Tabelle
36.b aufgeführt.
Tabelle 36.b: Überlebenswahrscheinlichkeiten mit und ohne Rezidiv
Rezidiv insgeZeit
Prozent
samt
(Jahre)
ja
1
2
5
10
76,2%
53,8%
32,8%
21,3%
nein
1
2
5
10
88,9%
83,1%
69,3%
52,5%
3.2.19
Rezidivtherapie
Abbildung 19.b: Mortalität bei unterschiedlicher Rezidivtherapie (operiertes Kollektiv)
78
Tabelle 37.b: Mortalität und Mittelwerte für die Überlebenszeit bei unterschiedlicher Rezidivtherapie
Anzahl
Mittlere
Standard95%Gesamt- TodesÜberÜberlebensfehler
Konfidenzintervall
Rezidivtherapie
zahl
fälle
lebende
zeit
Untere
Obere
N
%
Grenze Grenze
OP
41
26
15
36,6
10,902
1,561
7,843 13,961
RT
11
10
1
9,1
2,508
0,829
0,883
4,133
OP+RT
38
34
4
10,5
4,135
0,871
2,428
5,842
RCT/Chemo
18
15
3
16,7
2,792
0,958
0,914
4,670
108
85
23
21,3
6,500
0,809
4,915
8,085
Gesamt
Verschiedene Therapieansätze bei der Behandlung der Rezidive kamen in der vorliegenden Studie zum Einsatz. Die höchste Überlebensrate haben die Patienten, die operativ versorgt wurden mit einem Prozentsatz von 36,6%. Patienten, die operativ versorgt
und zusätzlich bestrahlt wurden, haben mit 10,5% ungefähr die Überlebensrate, die
auch Patienten mit Radiochemotherapie bzw. Chemotherapie erreicht haben (16,7%).
Patienten mit alleiniger Bestrahlung haben eine Überlebensrate von 9,1%.
Betrachtet man die Überlebenszeit, so haben Patienten, die operiert wurden, mit einer
durchschnittlichen Überlebenszeit von 10,9 ± 1,6 Jahren mehr als doppelt so lang überlebt wie Patienten mit Operation und anschließender Bestrahlung, die geschätzte 4,2 ±
0,9 Jahre überlebt haben. Patienten, die ausschließlich eine Strahlentherapie erhalten
haben, haben ungefähr die gleiche geschätzte Überlebenszeit wie Patienten mit Radiochemotherapie bzw. Chemotherapie (2,5 ± 0,8 Jahre vs. 2,8 ± 1,0 Jahr).
Die Überlebenswahrscheinlichkeiten bei unterschiedlicher Rezidivtherapie ergeben einen höchst signifikanten Unterschied (Log Rank: p<0,0001) und sind in Tabelle 38.b
aufgeführt.
79
Tabelle 38.b: Überlebenswahrscheinlichkeiten bei unterschiedlicher Rezidivtherapie
Rezidivtherapie
Zeit
Prozent
(Jahre)
OP
1
90,2%
Radiatio
OP+Radiatio
RCT/Chemo
2
80,2%
5
62,4%
10
40,0%
1
63,6%
2
36,4%
5
9,1%
10
9,1%
1
78,9%
2
49,0%
5
21,4%
10
14,3%
1
59,5%
2
35,7%
5
17,9%
10
8,9%
80
3.3
Regressionsanalyse
Für Survivalanalysen verwendet man als multivariate Analyse die Cox-Regression. Wie
Sterbetafeln und die Kaplan-Meier-Überlebensanalyse ist auch die Cox-Regression eine
Methode zum Modellieren von Daten, welche in Gegenwart zensierter Fälle die Zeit bis
zum Eintreten des Ereignisses angeben. Allerdings kann man bei der Cox-Regression
zusätzliche Einflussvariablen (Kovariablen) berücksichtigen. Dies bedeutet, dass die
Cox-Regression eine multivariate Analyse ist, mit deren Hilfe man unabhängige Determinanten der Mortalität identifizieren kann. Das bedeutet, dass die zu untersuchenden
Parameter gemeinsam auf ihre unabhängige Bedeutung bezüglich einer Zielvariabeln
(z.B. Mortalität) untersucht werden. Die Parameter, für die in der multivariaten Analyse
eine Signifikanz nachgewiesen werden kann, haben unter gemeinsamer Berücksichtigung eine Bedeutung hinsichtlich der Mortalität.
Für diese Regressionsanalyse werden zunächst die Parameter in die Analyse aufgenommen, für die in der univariaten Kaplan-Meier-Analyse eine Signifikanz gezeigt werden konnte. In das Modell der multiplen Regression gehen die Variablen ein, die in der
vorab durchgeführten einfachen Regression einen Trend zur Signifikanz gezeigt haben
(p≤ 0,2).
3.3.1
Multiple Regressionsanalyse
Tabelle 1.c: Auswertung der Fallverarbeitung
N
Für Analyse
verfügbare
Fälle
Nicht verwendete Fälle
Prozent
Ereignis(a)
138
40,5%
Zensiert
100
29,3%
Insgesamt
238
69,8%
103
30,2%
341
100,0%
Fälle mit fehlenden Werten
Insgesamt
(a) Abhängige Variable: Beobachtungszeitraum (Jahre)
81
Tabelle 2.c: Multiple Cox-Regression - Variablen in der Gleichung
Variable
95% Konfidenzinterv. für
HR
Test-
Freiheits-
statistik
grade
p-Wert
Untere
Grenze
HR
Obere
Grenze
Geschlecht (w vs. m)
2,886
1
0,089
0,692
0,453
1,058
Lokalisation gesamt
6,125
3
0,101
-
-
-
Mitte überschritten
0,175
1
0,676
1,220
0,480
3,060
Grading gesamt
2,815
2
0,245
-
-
-
T-Stadium gesamt
4,765
3
0,190
-
-
-
N-Stadium gesamt
14,201
3
0,003
-
-
-
N1 vs. N0
0,327
0,568
1,165
0,690
1,967
N2 vs. N0
9,948
0,002
2,634
1,443
4,808
N3 vs. N0
6,072
0,014 16,702
1,779
156,8
Anzahl LK ges
0,035
1
0,851
1,010
0,911
1,119
Kapseldurchbruch
9,552
1
0,002
4,033
1,666
9,765
R-Status (R0 vs. R1)
5,939
1
0,015
0,491
0,278
0,870
OP
-
0(a)
-
-
-
-
Präop. Vorbehandlung
2,975
1
0,085
1,637
0,935
2,865
OP-Verfahren gesamt
6,529
3
0,089
-
-
-
Lokalrezidiv
0,424
1
0,515
1,273
0,616
2,629
Sek. Halsmetastasen
0,318
1
0,318
1,214
0,619
2,383
Rezidiv insgesamt
0,763
1
0,763
1,486
0,611
3,611
(a) Freiheitsgrad wegen konstanter oder linear abhängiger Kovariaten reduziert
Als unabhängige prognostische Faktoren wurden folgende Variablen in der CoxRegression identifiziert:
-
N-Status
-
Kapseldurchbruch
-
R-Status
82
4
Diskussion
Trotz erheblicher Verbesserungen der Therapiekonzepte und der chirurgischen Rekonstruktionsmöglichkeiten hat sich die 5-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit für Patienten mit Zungenkarzinomen in den letzten Jahrzehnten mit 50-55% nicht herausragend
verbessert (Daisuke und Myers, 2007), was durch die 5-Jahres-Überlebensrate von
50,6% aus der vorliegenden Studie bestätigt wird. Deshalb ist es wichtig, Einflussfaktoren für das Überleben sowie prognostische Faktoren zu ermitteln und gezielte multimodale Therapien für Patienten mit erhöhtem Risiko zu entwerfen.
In der Literatur ist es weit verbreitet, dass Mundhöhlenkarzinome vorherrschend beim
männlichen Geschlecht auftreten, zum Einfluss des Geschlechts auf das Überleben jedoch findet man nur wenige Studien mit kontroversen Ergebnissen (Choi u. Mitarbeiter,
2006; Franco u. Mitarbeiter, 1993; Funk u. Mitarbeiter, 2002; Langdon und Rapidis,
1979; Pimenta u. Mitarbeiter, 2004; Vargas u. Mitarbeiter, 2000;). Bei einigen Tumoren,
wie z.B. dem kleinzelligen Bronchialkarzinom oder dem kolorektalen Karzinom, hat sich
das weibliche Geschlecht als protektiv herausgestellt (Garavello u. Mitarbeiter, 2008).
So ist es von Interesse, ob das Geschlecht beim Zungen- bzw. Mundhöhlenkarzinom
ebenfalls von prognostischer Relevanz ist. Frauen haben in der vorliegenden Studie
signifikant länger überlebt und eine höhere Überlebenswahrscheinlichkeit als Männer.
Als unabhängiger prognostischer Faktor in der Multivarianzanalyse (p=0,089; HR für w
vs. m:0,69) hat sich das Geschlecht jedoch nicht herausgestellt, wobei ein deutlicher
Trend zur Signifikanz besteht. Garavello und Mitarbeiter haben in ihrer Studie von 2008
ebenfalls herausgefunden, dass das Geschlecht keinen Einfluss auf die Prognose der
Patienten mit Mundhöhlenkarzinomen hat. Im Gegensatz hierzu haben diverse andere
Studien bei oropharyngealen Tumoren einen signifikanten Einfluss des Geschlechts auf
die Mortalität in der multivariaten Analyse beschrieben (Carvalho u. Mitarbeiter, 2004;
Johansen u. Mitarbeiter, 2000; Rusthoven u. Mitarbeiter, 2008).
Zungengrundkarzinome sind in der vorliegenden Studie mit einer höheren Mortalität assoziiert. Zwischen den unterschiedlichen Lokalisationen der Zungenkarzinome ergab
sich in der univariaten Kaplan-Meier-Analyse ein signifikanter Unterschied (p=0,005).
Unterschiedliche Studien haben den Einfluss der Lokalisation auf das Überleben untersucht und ähnliche Ergebnisse hervorgebracht. Gorsky und Mitarbeiter haben in ihrer
83
Fallanalyse von 2004 mit einem Patientenkollektiv von 322 Patienten herausgefunden,
dass 92% der Zungengrundtumore bei Diagnosestellung bereits im fortgeschrittenen
Tumorstadium sind (T3- und T4-Tumore) und die Assoziation zwischen Lokalisation und
Größe signifikant ist (Gorsky u. Mitarbeiter, 2004). Auch Malone und Mitarbeiter beschreiben ein fortgeschrittenes Tumorstadium für Zungengrundtumore bei Diagnosestellung (Malone u. Mitarbeiter, 2004). Dies ist möglicherweise ein Grund für die schlechtere Prognose dieser Patienten. Auch in der vorliegenden Studie sind die Zungengrundkarzinome fortgeschrittenen Stadiums. Warum das Zungengrundkarzinom erst im fortgeschrittenen Stadium entdeckt wird, kann mehrere Ursachen haben. Der Zungengrund
ist im Verhältnis zu anderen Lokalisationen der Zunge schlechter einsehbar. Des Weiteren verursachen diese Karzinome scheinbar seltener und später Symptome (Gorsky u.
Mitarbeiter, 2004), was dazu führt, dass die Patienten erst zu einem späten Zeitpunkt
zur abklärenden Untersuchung erscheinen. Als weiterer Einflussfaktor für die schlechtere Prognose der Patienten mit Zungengrundkarzinomen haben Gorsky und Mitarbeiter
den histologischen Differenzierungsgrad untersucht, der sich als signifikanter prognostischer Faktor für das Überleben herausstellte. Gut differenzierte Tumore wurden in 27%
im Bereich des Zungengrundes gefunden, zu 47% im sonstigen Zungenbereich.
Schlecht differenzierte Tumore wurden hingegen zu 32% am Zungengrund gegenüber
14% im restlichen Zungenbereich gefunden (Gorsky u. Mitarbeiter, 2004). Einer der
wichtigsten prognostischen Indikatoren ist das Vorhandensein von zervikalen Lymphknotenmetastasten (Daisuke und Myers, 2007; Grandi u. Mitarbeiter, 1985; Schuller u.
Mitarbeiter, 1980; Snow u. Mitarbeiter, 1982). Gorsky und Mitarbeiter haben im gesamten Kollektiv eine Metastasierung in die regionären Halslymphknoten von 15% gefunden, jedoch bei 73% der Patienten mit Zungengrundtumoren (Gorsky u. Mitarbeiter,
2004). So ist es von Interesse, in weiteren Studien einen Fokus auf das Wachstumsund Metastasierungsverhalten von Zungengrundtumoren zu legen, ein geeignetes Therapieregime zu entwerfen und eine engmaschige und lang andauernde Tumornachsorge durchzuführen, um das Überleben dieser Patienten signifikant zu verbessern.
Ca. ein Drittel unserer Patienten zeigten bei Diagnosestellung Metastasen in den regionären Lymphabflusswegen. Trotz der Anatomie der Zunge mit ihrem dichten lymphatischen Netzwerk (Lindberg, 1972) und Lymphgefäßanastomosen durch das Septum linguae mit Lymphabflussbahnen zur Gegenseite haben wir in unserem Kollektiv nur eine
verhältnismäßig geringe Anzahl an kontralateralen bzw. bilateralen Metastasen gefun-
84
den. Betrachtet man die Therapie der regionären Lymphabflusswege in der vorliegenden Studie, so fällt auf, dass ein Großteil der Patienten auf der kontralateralen Halsseite
keine chirurgische Therapie erhalten hat, was ein Grund für diese geringe Anzahl an
kontra/bilateralen Metastasen sein kann. Von den Patienten, die im Verlauf der Tumornachsorge dann sekundäre Halsmetastasen entwickelten, traten 18% der Filiae auf der
kontralateralen Halsseite auf. Der Zeitraum der Datenerfassung in dieser Studie umfasst
mehrere Jahrzehnte (1980-2009). In dieser Zeit haben sich Therapieregime zugunsten
eines aggressiven chirurgischen Vorgehens am Hals verändert. Zahlreiche Studien haben belegt, dass orale Plattenepithelkarzinome einen hohen Anteil an okkulten zervikalen Lymphknotenmetastasen aufweisen, der in der Literatur mit 24 - 42% (Brugere u.
Mitarbeiter, 1996; Khafif u. Mitarbeiter, 1991; Kowalski und Sanabria, 2007; Manni und
van der Hoogen, 1991) angegeben wird. So ist anzunehmen, dass ein gewisser Prozentsatz unserer Patienten mit klinischem N0-Hals okkulte Metastasen hatte, die insbesondere auf der kontralateralen Seite aufgrund der zurückhaltenden chirurgischen Therapie unentdeckt blieben. Dies ist von enormer Bedeutung, da die Prognose der Patienten mit Zungenkarzinomen stark mit dem zervikalen Lymphknotenstatus korreliert (Daisuke und Myers, 2007; Grandi u. Mitarbeiter, 1985; Greenberg u. Mitarbeiter, 2003;
Masumi u. Mitarbeiter, 2002; Schuller u. Mitarbeiter, 1980; Shingaki u. Mitarbeiter, 2003;
Snow u. Mitarbeiter, 1982). Anhand der vorliegenden Studie konnte belegt werden, dass
nicht nur der N-Status, sondern auch die Anzahl der betroffenen Lymphknoten in der
univariaten Kaplan-Meier-Analyse einen signifikanten Einfluss auf das Überleben der
Patienten hat (Log Rank: p<0,0001). Ob die Metastasen ipsilateral oder kontra- bzw.
bilateral auftraten, hatte dabei keinen signifikanten Einfluss. Kokemüller und Mitarbeiter
beschreiben in ihrer retrospektiven Fallanalyse von Patienten mit Neck dissection bei
Mundhöhlenkarzinomen die Anzahl an positiven Lymphknoten als den dominierenden
prognostischen Faktor hinsichtlich des Auftretens von Rezidiven und des Überlebens
(Kokemüller u. Mitarbeiter, 2002). Arduino und Mitarbeiter beschreiben in ihrer Studie
mit 334 Patienten eine Mortalitätsrate von 91,7% nach 10 Jahren für Patienten mit N2und N3-Status, was sich annähernd mit den Ergebnissen der vorliegenden Studie deckt.
Das Vorhandensein von Lymphknotenmetastasen ist ein unabhängiger prognostischer
Faktor für Patienten mit oralen Plattenepithelkarzinomen (Arduino u. Mitarbeiter, 2008;
Fan u. Mitarbeiter, 2007). Unsere Ergebnisse der Multivarianzanalyse stimmen mit dieser Aussage überein (p=0,003; HR für N2 vs. N0: 2,634; HR für N3 vs. N0: 16,702). Zusammenfassend sind der N-Status und die Anzahl befallener Lymphknoten für das
85
Überleben der Patienten mit Zungenkarzinomen entscheidend, so dass die Indikation
zur chirurgischen Therapie der regionären Lymphabflusswege großzügig gestellt werden sollte. Zwetyenga und Mitarbeiter befürworten selbst bei Patienten mit klinischem
N0-Hals (Einschränkung für T1-Tumore mit oberflächlichem Wachstum) ein aggressives
chirurgisches Vorgehen mit einer ipsilateralen supraomohyoidalen Blockausräumung
bei Karzinomen der mobilen Zunge und einer bilateralen supraomohyoidalen Blockausräumung bei Zungengrundkarzinomen, Karzinomen mit Mittellinienüberschreitung und
Zungenspitzentumoren (Zwetyenga u. Mitarbeiter, 2003). Mehrere Studien haben die
Ergebnisse der elektiven Neck dissection gegenüber der abwartenden Beobachtung
von Patienten mit frühem Stadium des Zungenkarzinoms und klinischen N0-Status beschrieben. Die Überlebensrate der beobachteten Patienten fiel im Vergleich zu den Patienten mit elektiver Neck dissection schlechter aus (Ho u. Mitarbeiter, 1992; Lydiatt u.
Mitarbeiter, 1993; Persky u. Mitarbeiter, 1999). Dennoch wird über die elektive Neck
dissection als Therapie des frühen Zungenkarzinoms kontrovers diskutiert (Veness u.
Mitarbeiter, 2005; Yuen u. Mitarbeiter, 1997, Haddadin u. Mitarbeiter, 1999, Keski-Säntti
u. Mitarbeiter, 2006). Die elektive Bestrahlung des Halses wird von einigen Autoren als
Alternative zur Neck dissection mit dem Vorteil der bilateralen Erfassung der regionären
Lymphabflusswege angesehen. Eine Strahlendosis von 50 Gy wird bei der Therapie von
okkulten Metastasen dabei als effektiv eingestuft (Meoz u. Mitarbeiter, 1982).
Nicht nur das Vorhandensein von Lymphknotenmetastasen hat einen Einfluss auf das
Überleben, sondern auch die Tatsache, ob es bei den Metastasen zu einem Durchbruch
von Tumorzellen durch die Lymphknotenkapsel gekommen ist. In der univariaten Analyse ergab sich ein signifikanter Unterschied zwischen Patienten mit Lymphknotenmetastasen und Kapseldurchbruch und Patienten mit Lymphknotenmetastasen ohne Kapseldurchbruch (Log Rank: p=0,001). Auch die Multivarianzanalyse hat eine Signifikanz
ergeben (p=0,002; HR für Kapseldurchbruch vs. ohne Kapseldurchbruch: 4,033). Die
Literatur liefert hierzu widersprüchliche Aussagen. Einerseits wird der Kapseldurchbruch
als ein weiterer Faktor für eine schlechtere Prognose (Daisuke und Myers, 2007;
Greenberg u. Mitarbeiter, 2003; Myers u. Mitarbeiter, 2001) und als signifikanter Faktor
für die Entwicklung von Fernmetastasen und Rezidiven angegeben (Greenberg u. Mitarbeiter, 2003; Schuller u. Mitarbeiter, 1980), andererseits haben mehrere Autoren den
Kapseldurchbruch nicht als prognostischen Faktor identifizieren können (Ferlito u. Mitarbeiter 2002; Pinsolle u. Mitarbeiter, 1997; Zwetyenga u. Mitarbeiter, 2003). Um die
86
Überlebensraten der Patienten mit Kapseldurchbruch zu verbessern, bedarf es nach
Ansicht vieler Autoren neben der chirurgischen auch einer adjuvanten Therapie. Sowohl
Myers als auch Fan und Mitarbeiter fordern für Patienten mit Kapseldurchbruch als adjuvantes Therapieverfahren die konkomitante Radiochemotherapie, um neben den regionalen Rezidiven auch die Entwicklung von Fernmetastasen zu reduzieren (Fan u.
Mitarbeiter, 2007; Myers u. Mitarbeiter, 2001).
Der prognostische Wert des histologischen Differenzierungsgrades bleibt kontrovers
(Odell u. Mitarbeiter, 1994). Während diverse Studien das Grading als eines der wichtigsten unabhängigen prognostischen Faktoren für das Überleben identifiziert haben
(Arduino u. Mitarbeiter, 2008; Fan u. Mitarbeiter, 2007; Gorsky u. Mitarbeiter, 2004; Kademani u. Mitarbeiter, 2005), zeigt sich in anderen Studien hier keine Signifikanz (AlRajhi u. Mitarbeiter, 2000; El-Husseiny u. Mitarbeiter, 2000; Kantola u. Mitarbeiter,
2000). Nach den Ergebnissen der vorliegenden Studie konnte lediglich in der univariaten Analyse ein signifikanter Einfluss auf das Überleben nachgewiesen werden, was
sich in der multivariaten Analyse nicht bestätigte. Die Einbeziehung des histologischen
Differenzierungsgrades vermag zusätzliche Informationen bezüglich der biologischen
Aktivität eines Tumors liefern, so dass möglicherweise über die üblichen Behandlungsrichtlinien hinaus bei schlecht differenzierten Tumoren eine Ausdehnung des therapeutischen Spektrums in Betracht gezogen werden sollte (Arduino u. Mitarbeiter, 2008, Kademani u. Mitarbeiter, 2005). Wang und Mitarbeiter empfehlen bereits in frühen Stadien
bei mäßig und schlecht differenzierten Tumoren ein deutlich aggressiveres chirurgisches Vorgehen sowie adjuvante Therapieverfahren in Form von prä- und postoperativer Chemotherapie, um die Rate an Rezidiven zu reduzieren und die Prognose dieser
Patienten zu verbessern (Wang u. Mitarbeiter, 2009). Es bestehen verschiedene Korrelationen zwischen dem Grading und anderen Parametern. Gorsky und Mitarbeiter haben herausgefunden, dass bei Zungengrundkarzinomen ein größerer Anteil schlecht
differenzierter Tumore vorkommt als in anderen Lokalisationen der Zunge (Gorsky u.
Mitarbeiter, 2004). Wang und Mitarbeiter haben einen Zusammenhang zwischen dem
Auftreten von Rezidiven und dem histologischen Differenzierungsgrad herausgefunden.
Mäßig und schlecht differenzierte Tumore neigen eher zu Rezidiven (Wang u. Mitarbeiter, 2009). Ähnliche Ergebnisse liefern auch Arduino und Mitarbeiter mit einer Rezidivrate von 25,5% bei G1-Tumoren, 29,1% bei G2-Tumoren und 38,2% bei G3-Tumoren.
Des Weiteren beschreiben sie einen Zusammenhang zwischen dem Grading und dem
87
T- und N-Status bei Diagnosestellung. Je schlechter die Zelldifferenzierung, desto höher
der T- und N-Status (Arduino u. Mitarbeiter, 2008). Möglicherweise ist nicht der histologische Differenzierungsgrad als alleiniger prognostischer Faktor der Schlüssel, sondern
die Betrachtung und Analyse einer Kombination verschiedener Parameter.
Ein weiterer wichtiger Punkt für das Überleben der Patienten ist der Resektionsstatus.
Die Cox-Regression der vorliegenden Studie zeigt, dass Patienten mit R1-Status ein
doppelt so hohes Risiko aufweisen zu versterben als Patienten mit R0-Status (p=0,015;
HR für R0 vs. R1: 0,491). Verbliebene Karzinomzellen in den Resektionsrändern führen
außerdem zu einem hohen Risiko an Lokalrezidiven (Loree und Strong, 1990; Ravasz
u. Mitarbeiter, 1991). Byers und Mitarbeiter beschreiben eine Rezidivrate von 15 - 30%
bei zufriedenstellenden Resektionsrändern (> 5mm Sicherheitsabstand zum Tumor) im
Vergleich zu 50 - 80% bei Resektionsrändern mit verbliebenen Karzinomzellen (Byers u.
Mitarbeiter, 1998). Dennoch scheint das Vorhandensein tumorfreier Resektionsränder
kein sicherer Garant für Rezidivfreiheit zu sein. Im Gegensatz zu den meisten Autoren
(Byers u. Mitarbeiter, 1998; Loree und Strong, 1990; Ravasz u. Mitarbeiter, 1991) behaupten einzelne Studien (Kademani u. Mitarbeiter, 2005), dass der R-Status keinen
signifikanten Einfluss auf das Überleben habe. Nach gegenwärtigem Erkenntnisstand
und allgemeiner Übereinstimmung besteht jedoch das chirurgische Ziel darin, durch die
Operation freie Resektionsränder zu erzielen. Was hier als sichere Distanz zwischen
Tumorzelle und Resektionsrand gilt, bleibt unklar (Weijers u. Mitarbeiter, 2004). Ergänzend zur chirurgischen Therapie stellt die R1- oder R2-Resektion eine Indikation zur
postoperativen Strahlentherapie dar.
Weitere Indikationen für eine postoperative Strahlentherapie sind schlecht differenzierte
Tumore, multiple Lymphknotenmetastasen, Kapseldurchbrüche und perineurale Invasion bzw. Gefäßinvasion (Peters u. Mitarbeiter, 1993; Vikram, 1998; Zwetyenga u. Mitarbeiter, 2003). In der vorliegenden Studie haben vor allem Patienten im fortgeschrittenen Tumorstadium, mit multiplen Lymphknotenmetastasen und R1-Resektion eine adjuvante Therapie erhalten. Diese Patienten haben in der Kaplan-Meier-Analyse signifikant schlechter abgeschnitten (p<0,0001). Der Grund der schlechteren Prognose der
Patienten mit adjuvanter Therapie liegt vermutlich im vorangeschrittenen Erkrankungsstadium. Ähnliche Ergebnisse findet man in einer Studie von Sessions und Mitarbeiter,
in der Patienten mit lokaler Tumorresektion eine signifikant bessere Überlebensrate
88
aufweisen als Patienten, die eine operative Therapie des Lokalbefundes samt regionärer Lymphabflusswege und eine adjuvante Strahlentherapie erhalten haben, was auch
hier auf das Stadium der Erkrankung zurückgeführt wurde (Sessions u. Mitarbeiter,
2002). Aus demselben Grund haben bei Betrachtung der neoadjuvanten Therapie unsere Patienten, die vorbehandelt wurden, in der Kaplan-Meier-Analyse möglicherweise
signifikant schlechter abgeschnitten (p=0,014). Diverse Studien, in denen jedoch die
verschiedenen therapeutischen Ansätze verglichen wurden, haben eine Überlegenheit
kombinierter Therapieverfahren im Vergleich zur alleinigen chirurgischen Therapie herausgefunden (Hua u. Mitarbeiter, 2003; Wang u. Mitarbeiter, 2009). So haben beispielsweise in einer prospektiven randomisierten Multicenterstudie der DÖSAK
(Deutsch-Österreichisch-Schweizerischer Arbeitskreis für Tumoren im Kiefer- und Gesichtsbereich) Patienten mit fortgeschrittenem Mundhöhlen- oder Oropharynxkarzinom
mit kombinierten Behandlungsverfahren besser abgeschnitten als mit alleiniger chirurgischer Therapie. Die Rezidivrate lag bei alleiniger chirurgischer Therapie bei 31% gegenüber 15% bei kombinierter Therapie. Die Todesrate lag bei 28% gegenüber 18,6%
(Mohr u. Mitarbeiter, 1994). Diskussionsbedarf besteht jedoch bezüglich der Überlegenheit verschiedener kombinierter Therapiekonzepte gegenüber anderen multimodalen
Ansätzen. So geben Kovács und Mitarbeiter die Priorität der postoperativen Strahlentherapie gegenüber der neoadjuvanten Radiatio (Kovács u. Mitarbeiter, 2005). Auch
Waldfahrer und Mitarbeiter sehen die Vorteile der präoperativen Radiotherapie eher in
der Theorie, da sie zu einer Unsicherheit bezüglich der Radikalität der Tumorresektion
führe. Zugleich steige durch einsetzende Fibrosierungsvorgänge das Risiko postoperativer Komplikationen. Eine Reihe von Risikofaktoren könne in der postoperativen histopathologischen Untersuchung ohne vorangegangene Strahlentherapie besser eingeschätzt werden, weshalb die präoperative Strahlentherapie gegenüber der postoperativen Therapie an Bedeutung verliere (Waldfahrer u. Mitarbeiter, 2008). Wichtig scheint
die Verknüpfung der Strahlentherapie mit einer Chemotherapie. So erreicht man bessere Überlebensraten durch die Behandlung mit einer konkomitanten Radiochemotherapie
im Vergleich zur alleinigen Strahlentherapie (Kovács u. Mitarbeiter, 2005; Malone u.
Mitarbeiter, 2004). Laut Waldfahrer und Mitarbeitern hat die postoperative simultane
Radiochemotherapie bei Patienten mit einem hohen lokoregionären Rezidivrisiko als
neuer Standard zu gelten (Waldfahrer u. Mitarbeiter, 2008).
Beim Vergleich von alleiniger chirurgischer Therapie gegenüber neoadjuvanter Chemotherapie mit anschließender Chirurgie postulieren Semrau und Mitarbeiter letzteres,
89
auch wenn es bislang wenige Studien gibt, die den Beweis einer Überlebensverlängerung durch eine neoadjuvante Chemotherapie liefern. An der Effektivität kombinierter
Behandlungsschemata fortgeschrittener Kopf-Hals-Tumore bestehe dennoch kein Zweifel. Nach Ansicht der Autoren sei es gelungen, die lokale Tumorkontrolle zu verbessern
und positive Effekte auf das Überleben der Patienten nachzuweisen (Semrau u. Mitarbeiter, 2007).
Dennoch ist die Therapie des Zungenkarzinoms bislang primär chirurgisch. Das Operationsverfahren hat in der vorliegenden Studie in der univariaten Analyse einen höchst
signifikanten Einfluss auf das Überleben (p<0,0001). Dabei ist die transmandibuläre
Operation mit einer höheren Mortalität behaftet. Patienten, die transoral operiert wurden,
haben die höchste Überlebenswahrscheinlichkeit. In der Literatur findet man zum Vergleich der verschiedenen Operationsverfahren keine Aussagen. Das bessere Abschneiden der Patienten mit transoraler Tumorresektion liegt vermutlich daran, dass hier
hauptsächlich Tumore in frühen Tumorstadien entfernt wurden, die einer Resektion gut
zugänglich waren. Ein Grund für die höhere Mortalität nach transmandibulärer Resektion mag die Tatsache sein, dass dieses Operationsverfahren oftmals insbesondere bei
ausgedehnten Tumoren im chirurgisch weitaus schwerer zugänglichen Zungengrundbereich angewandt wurde.
Tumorrezidive von Zungenkarzinomen – als Lokalrezidiv oder sekundäre Halsmetastasen - sind nicht ungewöhnlich und treten meist innerhalb der ersten ein bis zwei Jahre
nach Diagnosestellung auf (Al-Rajhi u. Mitarbeiter, 2000), was insbesondere in diesem
Zeitraum eine engmaschige Tumornachsorge mit kurzen Intervallen erfordert. Die Häufigkeit von Rezidiven wird in der Literatur mit 16 - 42% angegeben (El-Husseiny u. Mitarbeiter, 2000; Hosal u. Mitarbeiter, 1998; Kantola u. Mitarbeiter, 2000; Ünal u. Mitarbeiter, 1999; Wang u. Mitarbeiter, 2009; Zwetyenga u. Mitarbeiter, 2003) und stimmt mit
den Ergebnissen der vorliegenden Studie überein. Hua und Mitarbeiter als auch Wang
und Mitarbeiter haben mit einer Multivarianzanalyse statistisch belegt, dass die Rezidiventwicklung das Überleben direkt bestimmt und fordern bereits für frühe Tumorstadien adjuvante Therapieverfahren, da signifikant niedrigere Rezidivraten bei Patienten mit
kombinierter Behandlung (15%) im Vergleich zu Patienten mit alleiniger chirurgischer
Therapie (28%) beobachtet wurden (Hua u. Mitarbeier, 2003; Wang u. Mitarbeiter,
2009). Die Ergebnisse von Al-Rajhi und Mitarbeiter zum Auftreten von sekundären
90
Halslymphknotenmetastasen haben gezeigt, dass diese bei 35% der Patienten ohne
Therapie der regionären Lymphabflusswege, bei 19% der Patienten mit alleiniger Neck
dissection und bei 39% der Patienten mit alleiniger Bestrahlung des Halses (Al-Rajhi u.
Mitarbeiter, 2000) auftraten. Dies unterstreicht die Resultate anderer Studien, die eine
elektive Neck dissection auch beim klinischen N0-Hals sowie bei frühen Stadien des
Zungenkarzinoms fordern (Ho u. Mitarbeiter, 1992; Lydiatt u. Mitarbeiter, 1993; Persky
und Lagmay, 1999; Zwetyenga u. Mitarbeiter, 2003).
Zu der Frage, welche Faktoren das Auftreten von Rezidiven begünstigen, findet man
diverse Antworten in der Literatur. Der Zusammenhang zwischen dem Auftreten von
Rezidiven und dem histologischen Differenzierungsgrad, dem R-Status und Kapseldurchbruch wurde bereits diskutiert. Darüber hinaus haben Arduino und Mitarbeiter einen Zusammenhang zwischen dem T-Status und der Rezidivneigung beschrieben. In
der vorliegenden Studie zeigte sich ein signifikanter Einfluss für den T-Status nur in der
univariaten Analyse, der sich in der multivariaten Analyse jedoch nicht als unabhängiger
Faktor erwies. Hua und Mitarbeiter haben als weitere Risikofaktoren für das Auftreten
von Rezidiven das Vorhandensein von Lymphknotenmetastasen bei Diagnosestellung
und Alkoholkonsum in der Vorgeschichte beschrieben (Hua u. Mitarbeiter, 2003). Olsen
und Mitarbeiter sehen insbesondere im histopathologischen Lymphknotenbefall das
größte Risiko für die Entstehung von Tumorrezidiven mit signifikanten Unterschieden
zwischen pN0-, pN1- und pN2-Status bezüglich des rezidivfreien Überlebens (Olsen u.
Mitarbeiter, 1994). In der vorliegenden Studie erwies sich der pN-Status sowohl in der
univariaten als auch in der multivariaten Analyse als prognostischer bzw. unabhängiger
prognostischer Faktor.
Es bleibt unklar, warum einige Patienten mit lokal fortgeschrittenem Tumorleiden langsam, andere Patienten mit kleineren Tumoren früh und aggressiv sekundäre Halsmetastasen entwickeln. Es gilt daher als wahrscheinlich, dass weitere Faktoren, welche
durch die gegenwärtig verfügbare Diagnostik bislang nicht erfasst werden, die Prognose
von Patienten mit Zungenkarzinomen wesentlich beeinflussen. Die Fähigkeit vorherzusagen, welche Läsionen zu einer frühen Metastasierung neigen, würde eine individualisierte und aggressivere Therapie sowie die intensivierte Früherkennung für Patienten
mit erhöhtem Risiko für lokoregionäre Rezidive ermöglichen und somit möglicherweise
die Prognose verbessern (Kademani u. Mitarbeiter, 2005).
91
Bei der Therapie von lokalen Tumorrezidiven und sekundären Halsmetastasen kommen
dieselben Therapieverfahren zum Einsatz, die auch in der Primärtherapie der Zungenkarzinome angewandt werden. Hier scheint die erneute operative Therapie mit einer
besseren Überlebensrate assoziiert zu sein als nicht chirurgische Behandlungsalternativen. Auch Eckardt und Mitarbeiter haben in ihrer retrospektiven Fallanalyse zu Tumorrezidiven im Mund-, Kiefer- und Gesichtsbereich eine signifikante Lebensverlängerung
für ausschließlich chirurgisch therapierte Patienten verglichen mit nichtchirurgisch behandelten Patienten herausgefunden (Eckardt u. Mitarbeiter, 2004). Die unterschiedlichen Möglichkeiten der Rezidivtherapie sollten in Abhängigkeit von der vorausgegangenen Vorbehandlung und dem aktuellen Befund individuell mit dem Patienten und seinem
Umfeld sorgfältig gegeneinander abgewogen werden. Scheint eine R0-Resektion des
Rezidivs unwahrscheinlich, sollten resektionsbedingte Mutilationen möglichst gering
ausfallen, um für die verbleibende Lebenszeit eine möglichst hohe Lebensqualität zu
erhalten. Im Falle eines möglichen erneuten kurativen Therapieansatzes mit radikaler
Chirurgie sollte in Anbetracht der häufig zu erwartenden funktionellen und ästhetischen
Einbußen die Überlebenspräferenz als Therapieziel klar definiert werden.
92
5
Zusammenfassung
In der vorliegenden retrospektiven Analyse wurden insgesamt 341 Patienten mit primären Zungenkarzinomen erfasst, die im Zeitraum von 1980 bis 2009 in der Klinik und
Poliklinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie der Medizinischen Hochschule Hannover behandelt wurden. Das Durchschnittsalter bei Diagnosestellung betrug 58,8 Jahre. 66,3% der Patienten waren männlich. Durchschnittlich wurden die Patienten 5,2
Jahre nachbeobachtet. Die häufigste Lokalisation war der Zungenrand (67,7%), gefolgt
von Zungengrund (26,7%), Zungenrücken (3,2%) und Zungenspitze (2,4%). Eine Mittellinienüberschreitung wiesen etwa 10 % der Tumore auf. Knapp die Hälfte der Patienten
zeigten einen T1-Tumor (45,1%), gefolgt von T2- (32,7%) sowie von T3- und T4Tumoren (jeweils 11,1%). 309 Patienten wurden einer operativen Behandlung zugeführt. 32 Patienten erhielten keine Operation und wurden primär bestrahlt. Knapp 10 %
der operierten Patienten erhielten eine neoadjuvante Radiochemotherapie (9,7%). Die
Resektion erfolgte transoral (55,7%), transmandibulär (32,6%) oder in Pull-throughTechnik (10,4%). Bei vier Patienten (1,3%) wurden lediglich die regionalen Lymphabflusswege operiert und der Primärtumor bestrahlt. Bei 22,3% der operierten Patienten
wurde der Hals nicht in die Resektion einbezogen. Von den operierten Patienten erhielten 33,7% ipsilateral eine supraomohyoidale Ausräumung und 44,0% eine umfassende
Neck dissection. Der kontralaterale Hals wurde nur bei 37,9% der operierten Patienten
in die Resektion einbezogen. Eine R0-Resektion bestätigte sich histopathologisch bei
91,3% der Patienten. Insgesamt 32,7% der operierten Patienten wiesen tumorinfiltrierte
Lymphknoten auf. Der Anteil von kontra- und bilateralen Lymphknotenmetastasen lag
bei den operierten Patienten bei 2,9%. Bei 12,7% der Patienten mit Lymphknotenbefall
kam es zu einem Kapseldurchbruch. 19,5% der operierten Patienten erhielten eine
postoperative Radiatio. 37,3% des operierten Kollektivs entwickelte ein lokales oder regionales Tumorrezidiv, welches nach durchschnittlich 1,6 Jahren auftrat. Die Überlebenswahrscheinlichkeit für das Gesamtkollektiv wurde nach 1, 2, 5 und 10 Jahren mit
80,5%, 67,7 %, 50,6 % und 36,6 % berechnet. In der univariaten Kaplan-Meier-Analyse
(Log Rank-Test) wurden folgende Variablen als signifikante Einflussgröße (Log Rank: p
< 0,05) auf das Überleben identifiziert: Geschlecht (p<0,0001), Tumorlokalisation
(p=0,005), pT-Status (p<0,0001), pN-Status (p<0,0001), Anzahl der befallenen Lymphknoten (p<0,0001), histologischer Differenzierungsgrad (p=0,004), Kapseldurchbruch
(p=0,001), operative Therapie (p<0,0001) und angewandtes Operationsverfahren
93
(p=0,001), R-Status (p=0,001), neoadjuvante Therapie (p=0,014), postoperative Strahlentherapie
(p<0,0001),
Lokalrezidiv
(p<0,0001),
sekundäre
Halsmetastasen
(p<0,0001), Rezidiv insgesamt (p<0,0001), Rezidivtherapie (p<0,0001). Die multivariate
Cox-Regression (Cox proportional hazard model) konnte folgende Variablen als unabhängige prognostische Faktoren ermitteln: N-Status (p=0,003), Kapseldurchbruch
(p=0,002), R-Status (p=0,015). In Anbetracht der hohen Rezidivraten sollte ein aggressives chirurgisches Vorgehen auch bei kleineren Tumoren durchgeführt und die Indikation zur Lymphknotenchirurgie großzügig gestellt werden. Bei ausgedehnten Resektionen (totale/subtotale Glossektomie) sollte das Therapieverfahren in enger Absprache
mit Patient und Umfeld individuell abgestimmt werden.
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105
7
Tabellenverzeichnis
Tabelle 1.a:
Tabelle 2.a:
Tabelle 3.a:
Tabelle 4.a:
Tabelle 5.a:
Tabelle 6.a:
Tabelle 7.a:
Tabelle 8.a:
Tabelle 9.a:
Tabelle 10.a:
Tabelle 11.a:
Tabelle 12.a:
Tabelle 13.a:
Tabelle 14.a:
Tabelle 15.a:
Tabelle 16.a:
Tabelle 17.a:
Tabelle 18.a:
Tabelle 19.a:
Tabelle 20.a:
Tabelle 21.a:
Tabelle 22.a:
Tabelle 23.a:
Tabelle 24.a:
Tabelle 25.a:
Tabelle 26.a:
Tabelle 27.a:
Tabelle 28.a:
Tabelle 29.a:
Tabelle 30.a:
Tabelle 31.a:
Tabelle 32.a:
Tabelle 33.a:
Tabelle 34.a:
Tabelle 35.a:
Tabelle 36.a:
Tabelle 37.a:
Tabelle 38.a:
Tabelle 39.a:
Tabelle 40.a:
Tabelle 41.a:
Alter................................................................................................................... 18
Geschlecht ........................................................................................................ 19
Lokalisation ....................................................................................................... 19
Lokalisation in Abhängigkeit vom T-Status ........................................................ 20
Mittellinienüberschreitung .................................................................................. 21
Grading ............................................................................................................. 21
T-Status ............................................................................................................ 23
N-Status ............................................................................................................ 24
N-Status in Abhängigkeit vom T-Status ............................................................. 25
Metastasierungsseite ........................................................................................ 26
LK-Anzahl gesamt ............................................................................................. 27
LK-Anzahl ipsilateral .......................................................................................... 27
LK-Anzahl kontralateral ..................................................................................... 28
Kapseldurchbruch ............................................................................................. 28
Kapseldurchbruch in Abhängigkeit vom pN-Status ............................................ 28
Neoadjuvante Therapie ..................................................................................... 29
Abhängigkeit der neoadjuvanten Therapie vom pT-Status ................................ 30
Operative Therapie............................................................................................ 31
OP-Verfahren .................................................................................................... 32
R-Status ............................................................................................................ 33
Hals-Therapie ipsilateral .................................................................................... 33
Hals-Therapie kontralateral ............................................................................... 33
Postoperative Strahlentherapie ......................................................................... 34
Postoperative Strahlentherapie in Abhängigkeit vom pT-Status ........................ 35
Postoperative Strahlentherapie in Abhängigkeit vom pN-Status ........................ 35
Postoperative Strahlentherapie in Abhängigkeit vom R-Status .......................... 36
Patientenfälle mit postoperativer Strahlentherapie............................................. 37
Lokalrezidiv ....................................................................................................... 38
Auftreten von Lokalrezidiven in Abhängigkeit vom pT-Status ............................ 38
Auftreten von Lokalrezidiven in Abhängigkeit vom pN-Status ............................ 39
Sekundäre Halsmetastasen .............................................................................. 41
Auftreten von sekundären Halsmetastasen in Abhängigkeit vom pT-Status ...... 41
Auftreten von sekundären Halsmetastasen in Abhängigkeit vom pN-Status ...... 42
Metastasierungsseite der sekundären Halsmetastasen ..................................... 43
Rezidiv insgesamt ............................................................................................. 43
Auftreten von Rezidiven insgesamt in Abhängigkeit vom pT-Status ................. 44
Auftreten von Rezidiven insgesamt in Abhängigkeit vom pN-Status ................. 45
Rezidivtherapie ................................................................................................. 46
Zweitrezidiv ....................................................................................................... 47
Dauer bis zum Auftreten von Rezidiven (Jahre) ................................................ 48
weitere Krebserkrankung................................................................................... 48
106
Tabelle 42.a: Auflistung der weiteren bösartigen Erkrankungen.............................................. 48
Tabelle 43.a: Beobachtungszeitraum (Jahre).......................................................................... 49
Tabelle 1.b:
Tabelle 2.b:
Tabelle 3.b:
Tabelle 4.b:
Tabelle 5.b:
Tabelle 6.b:
Tabelle 7.b:
Tabelle 8.b:
Tabelle 9.b:
Tabelle 10.b:
Tabelle 11.b:
Tabelle 12.b:
Tabelle 13.b:
Tabelle 14.b:
Tabelle 15.b:
Tabelle 16.b:
Tabelle 17.b:
Tabelle 18.b:
Tabelle 19.b:
Tabelle 20.b:
Tabelle 21.b:
Tabelle 22.b:
Tabelle 23.b:
Tabelle 24.b:
Tabelle 25.b:
Tabelle 26.b:
Tabelle 27.b:
Tabelle 28.b:
Tabelle 29.b:
Tabelle 30.b:
Gesamtmortalität und Mittelwerte für die Überlebenszeit ................................... 50
Überlebenswahrscheinlichkeiten für das Gesamtüberleben .............................. 50
Mortalität und Mittelwerte für die Überlebenszeit bei Männern und Frauen ....... 51
Überlebenswahrscheinlichkeiten nach Kaplan und Meier bei unterschiedlichem
Geschlecht ........................................................................................................ 52
Mortalität und Mittelwerte für die Überlebenszeit mit und ohne operative
Therapie ............................................................................................................ 52
Überlebenswahrscheinlichkeiten mit und ohne operative Therapie ................... 53
Mortalität und Mittelwerte für die Überlebenszeit bei unterschiedlicher
Lokalisation........................................................................................................ 54
Überlebenswahrscheinlichkeiten bei unterschiedlicher Lokalisation .................. 54
Mortalität und Mittelwerte für die Überlebenszeit bei Mittellinienüberschreitung 55
Überlebenswahrscheinlichkeiten mit und ohne Mittellinienüberschreitung ......... 56
Mortalität und Mittelwerte für die Überlebenszeit bei unterschiedlichem
histologischen Differenzierungsgrad (Grading) .................................................. 57
Überlebenswahrscheinlichkeiten nach Kaplan und Meier bei unterschiedlichem
histologischen Differenzierungsgrad .................................................................. 57
Mortalität und Mittelwerte für die Überlebenszeit bei unterschiedlichem
pT-Status ........................................................................................................... 58
Überlebenswahrscheinlichkeiten bei unterschiedlichem pT-Status .................... 59
Mortalität und Mittelwerte für die Überlebenszeit bei unterschiedlichem
pN-Status .......................................................................................................... 60
Überlebenswahrscheinlichkeiten bei unterschiedlichem pN-Status ................... 61
Mortalität und Mittelwerte für die Überlebenszeit bei unterschiedlicher Anzahl
von Lymphknoten .............................................................................................. 62
Überlebenswahrscheinlichkeiten bei unterschiedlicher Anzahl positiver
Lymphknoten ..................................................................................................... 62
Mortalität und Mittelwerte für die Überlebenszeit bei unterschiedlicher
Metastasierungsseite ......................................................................................... 63
Überlebenswahrscheinlichkeiten bei unterschiedlicher Metastasierungsseite.... 64
Mortalität und Mittelwerte für die Überlebenszeit mit und ohne Kapseldurchbruch ................................................................................................................. 65
Überlebenswahrscheinlichkeiten mit und ohne Kapseldurchbruch .................... 65
Mortalität und Mittelwerte für die Überlebenszeit mit und ohne operative
Therapie ............................................................................................................ 66
Überlebenswahrscheinlichkeiten bei unterschiedlichen OP-Verfahren .............. 67
Mortalität und Mittelwerte für die Überlebenszeit mit und ohne neoadjuvante
Therapie ............................................................................................................ 71
Überlebenswahrscheinlichkeiten mit und ohne neoadjuvante Therapie ............. 71
Mortalität und Mittelwerte für die Überlebenszeit bei unterschiedlichem
R-Status ............................................................................................................ 72
Überlebenswahrscheinlichkeiten bei unterschiedlichem R-Status ..................... 73
Mortalität und Mittelwerte für die Überlebenszeit mit und ohne postoperative
Strahlentherapie ................................................................................................ 73
Überlebenswahrscheinlichkeiten mit und ohne postoperative Strahlentherapie . 74
107
Tabelle 31.b: Mortalität und Mittelwerte für die Überlebenszeit mit und ohne Lokalrezidiv ...... 75
Tabelle 32.b: Überlebenswahrscheinlichkeiten mit und ohne Lokalrezidiv .............................. 75
Tabelle 33.b: Mortalität und Mittelwerte für die Überlebenszeit mit und ohne sekundäre
Halsmetastasen ................................................................................................. 76
Tabelle 34.b: Überlebenswahrscheinlichkeiten mit und ohne sekundäre Halsmetastasen ...... 77
Tabelle 35.b: Mortalität und Mittelwerte für die Überlebenszeit mit und ohne Rezidiv ............. 77
Tabelle 36.b: Überlebenswahrscheinlichkeiten mit und ohne Rezidiv ..................................... 78
Tabelle 37.b: Mortalität und Mittelwerte für die Überlebenszeit bei unterschiedlicher
Rezidivtherapie .................................................................................................. 79
Tabelle 38.b: Überlebenswahrscheinlichkeiten bei unterschiedlicher Rezidivtherapie ............. 80
Tabelle 1.c:
Tabelle 2.c:
Auswertung der Fallverarbeitung ....................................................................... 81
Multiple Cox-Regression - Variablen in der Gleichung ....................................... 82
108
8
Abbildungsverzeichnis
Abbildung 1.a:
Abbildung 2.a:
Abbildung 3.a:
Abbildung 4.a:
Abbildung 5.a:
Abbildung 6.a:
Abbildung 7.a:
Abbildung 8.a:
Abbildung 9.a:
Abbildung 10.a:
Abbildung 11.a:
Abbildung 12.a:
Abbildung 13.a:
Abbildung 14.a:
klinische Stadien des Zungenkarzinoms ............................................................ 5
Lymphknotenregionen des Halses................................................................... 10
Altersverteilung................................................................................................ 18
Lokalisation ..................................................................................................... 20
Grading ........................................................................................................... 22
T-Status (pT- und cT-Status) ........................................................................... 23
N-Status (pN- und cN-Status) .......................................................................... 24
N-Status in Abhängigkeit von der Tumorgröße ................................................ 26
Kapseldurchbruch in Abhängigkeit vom pN-Status .......................................... 29
Neoadjuvante Therapie in Abhängigkeit vom pT-Status .................................. 30
OP-Verfahren .................................................................................................. 32
Therapie der Halsseite ipsi- und kontralateral .................................................. 34
Rezidiv insgesamt ........................................................................................... 44
Rezidivtherapie................................................................................................ 47
Abbildung 1.b:
Abbildung 2.b:
Abbildung 3.b:
Abbildung 4.b:
Abbildung 5.b:
Abbildung 6.b:
Abbildung 7.b:
Abbildung 8.b:
Abbildung 9.b:
Abbildung 10.b:
Abbildung 11.b:
Abbildung 12.b:
Abbildung 13.b:
Abbildung 14.b:
Abbildung 15.b:
Abbildung 16.b:
Abbildung 17.b:
Abbildung 18.b:
Abbildung 19.b:
Gesamtmortalität ............................................................................................. 50
Mortalität bei Männern und Frauen .................................................................. 51
Mortalität mit und ohne OP .............................................................................. 52
Mortalität bei unterschiedlicher Lokalisation (operiertes Kollektiv) ................... 53
Mortalität mit und ohne Überschreiten der Mittellinie (operiertes Kollektiv) ...... 55
Mortalität bei unterschiedlichem Grading (operiertes Kollektiv) ........................ 56
Mortalität bei unterschiedlichem pT-Status (operiertes Kollektiv) ..................... 58
Mortalität bei unterschiedlichem pN-Status (operiertes Kollektiv)..................... 60
Mortalität bei unterschiedlicher Anzahl von Lymphknoten (operiertes Kollektiv)61
Mortalität bei unterschiedlicher Metastasierungsseite (operiertes Kollektiv) ..... 63
Mortalität mit und ohne Kapseldurchbruch....................................................... 64
Mortalität bei unterschiedlichen OP-Verfahren................................................. 66
Mortalität mit und ohne neoadjuvante Therapie (operiertes Kollektiv) .............. 70
Mortalität bei unterschiedlichem R-Status........................................................ 72
Mortalität mit und ohne postoperative Strahlentherapie (operiertes Kollektiv) .. 73
Mortalität mit und ohne Lokalrezidiv (operiertes Kollektiv) ............................... 74
Mortalität mit und ohne sekundäre Halsmetastasen (operiertes Kollektiv) ....... 76
Mortalität mit und ohne Rezidiv (operiertes Kollektiv) ...................................... 77
Mortalität bei unterschiedlicher Rezidivtherapie (operiertes Kollektiv) .............. 78
109
9
Anhang
110
Datenerhebungsbogen
Erläuterung der Verschlüsselung
Name
Adresse
Haus-/Zahnarzt
Geburtsdatum
Geschlecht
Weiblich = 1
Männlich = 2
Eintrittsstatus
Erste Krebserkrankung = 1
Weitere Krebserkrankung =2
Datum Probeexzision
Lokalisation
Zungengrund = 1
Zungenrücken = 2
Zungenrand = 3
Zungenspitze = 4
Seitenangabe
Rechts = 1
Links = 2
Mittig = 3
Mittellinienüberschreitung
Ja = 1
Nein = 2
111
Verhornung
Ja = 1
Nein = 2
Grading
G1 = 1
G2 = 2
G3 = 3
G4 = 4
T-Stadium
T1=1
T2=2
T3=3
T4=4
Tx = 5
(identisch für pT- und cT-Stadium)
N-Stadium
N0 = 0
N1 = 1
N2 = 2
N3 = 3
Nx = 4
(identisch für pN- und cN-Stadium)
M-Stadium
M0 = 0
M1 = 1
Mx = 2
(identisch für pM- und cM-Stadium)
Anzahl befallener
Lymphknoten gesamt
Anzahl befallener
Lymphknoten ispilateral
Anzahl befallener
112
Lymphknoten kontralateral
Kapseldurchbruch
Ja = 1
Nein = 2
Operative Therapie
Ja = 1
Nein = 2
OP-Datum
Operationsverfahren
Transoral = 1
Transmandibulär = 2
Pull through = 3
Nur OP der regionären Lymphabflußwege = 4
Präoperative Therapie
Ja = 1
Nein = 2
Resektionsstatus
R0 = 0
R1 = 1
R2 = 2
Therapie ipsilateraler Hals
Nichts = 1
SOHA = 2
Neck dissection = 3
Therapie kontralateraler Hals
Nichts = 1
SOHA = 2
Neck dissection = 3
Postoperative Radiatio
Ja = 1
Nein = 2
Lokalrezidiv
Ja = 1
Nein = 2
Sekundäre Halsmetastasen
Ja = 1
113
Nein = 2
Datum erstes Rezidiv
Re-Rezidiv
Ja = 1
Nein = 2
Datum Re-Rezidiv
Seite der sekundären
Halsmetastasen
Ipsilateral = 1
Kontralateral = 2
Bilateral = 3
Rezidivtherapie
OP = 1
OP + Radiatio = 2
Radiatio = 3
RCT/Chemo = 4
Roborierend = 5
Zweite Krebserkrankung in
der Nachbeobachtung
Ja = 1
Nein = 2
Tumorentität der zweiten
Krebserkrankung in der
Nachbeobachtung
Versterben
Ja = 1
Nein = 2
Letzte Info
Mit dem Statistikprogramm SPSS für Windows, Version 18.0 (SPSS Inc., USA) konnten
weitere Variablen definiert werden, die sich aus den vorhandenen Parametern erschließen ließen.
114
___________________________________________________________________________
Danksagung
Ich bedanke mich bei Herrn Univ.-Prof. Dr. Dr. N.-C. Gellrich, Direktor der Abteilung
für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie der Medizinischen Hochschule Hannover, für
die freundliche Bereitstellung aller notwendigen Patientendaten und bei meinem Doktorvater, Herrn PD Dr. Dr. H. Kokemüller, Abteilung für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie der Medizinischen Hochschule Hannover , für die große Geduld und Hilfsbereitschaft, die er mir während meiner Zeit als Doktorandin stets entgegengebracht hat.
Frau Dr. A. Zapf danke ich für ihre Hilfe und die Beantwortung statistischer Fragen.
Des Weiteren bedanke ich mich bei meinem Mann, meinen Eltern, meiner Schwiegermutter und meinem kleinen Sohn Maximilian dafür, dass sie mir die notwendige
Arbeitszeit ermöglicht haben.
115
___________________________________________________________________________
Lebenslauf
Nachname:
Vorname:
Rublack, geb. Quillet
Jennifer
Geburtsdatum:
Geburtsort:
15.11.1977
Hannover
Adresse:
Jürgenweg 23
30419 Hannover
Schulbesuche:
1984-1988
Grundschule Kreuzriede, Hannover
1988-1990
Orientierungsstufe Entenfangweg, Hannover
1990-1997
Goethegymnasium, Hannover
Schulabschluss:
Abitur
Universitäre Ausbildung:
Oktober 1997 – April 2004
Studium Humanmedizin
Medizinische Hochschule Hannover
Oktober 2001 – September 2006
Studium Zahnmedizin
Medizinische Hochschule Hannover
Beruflicher Werdegang:
seit Mai 2007
Assistenzärztin in der Abteilung für
Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie der
Universitätsmedizin Göttingen
116
___________________________________________________________________________
Erklärung nach § 2 Abs. 2 Nr. 5 und 6 der Promotionsordnung
Ich erkläre, dass ich die der Medizinischen Hochschule Hannover zur Promotion eingereichte Dissertation mit dem Titel „Das Zungenkarzinom – Eine uni- und multivariate
Analyse prognostischer Faktoren“ in der Klinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie der Medizinischen Hochschule Hannover unter der Betreuung von Herrn PD Dr.
Dr. H. Kokemüller mit der Unterstützung durch Herrn Univ.-Prof. Dr. Dr. N.-C. Gellrich
ohne sonstige Hilfe durchgeführt und bei der Abfassung der Dissertation keine anderen als die dort aufgeführten Hilfsmittel benutzt habe.
Die Gelegenheit zum vorliegenden Promotionsverfahren ist mir nicht kommerziell
vermittelt worden. Insbesondere habe ich keine Organisation eingeschaltet, die gegen
Entgelt Betreuerinnen und Betreuer für die Anfertigung von Dissertationen sucht oder
die mir obliegenden Pflichten hinsichtlich der Prüfungsleistungen für mich ganz oder
teilweise erledigt.
Ich habe diese Dissertation bisher an keiner in- oder ausländischen Hochschule zur
Promotion eingereicht. Weiterhin versichere ich, dass ich den beantragten Titel bisher
noch nicht erworben habe.
Hannover, den 30.08.2010
117