Zur Sonderstellung des «lymphoepithelialen

Zur Sonderstellung des «lymphoepithelialen» Nasopharynxkarzinoms
Lymphoepithelial Carcinoma of nasopharynx: a special tumor?
P . M E I S T E R , W . N A T H R A T H (a. G . ) , E . W I L M E S (a. G . ) u n d H . W O L F (a. G . )
Pathologisches Institut, Max-v.-Pettenkofer-Institut, Hals-Nasen-Ohren Klinik
der L M U München
Mit 2 Abbildungen
Summary
SCHMINCKE (1921) originally characterized « n a s o p h a r y n g e a l lymphoepithelial tumors» by
1. intimate contact between neoplastic epithelial cells and lymphocytes and 2. by their relatively good prognosis, partially depending on radiosensitivity. Within the last 15 years an
almost obligatory association of this type of nasopharyngeal cancer with Epstein-Barr-Virus
(EBV) became evident - not only in endemic regions. We succeded in demonstrating
Epstein-Barr Virus Nuclear Antigen (EBNA) and virus associated immunglobulins immunohistochemically, on formalin fixed, paraffin embedded material, in 62 patients. A) Intimate
contact between Carcinoma cells and lymphocytes, as prerequisite for B) association of this
Cancer with lymphotropic E B V , underline the exclusiveness of lymphoepithelial Carcinoma of
the nasopharynx.
S C H M I N C K E hat i n seiner Originalbeschreibung ( 1 9 2 1 ) z w e i M e r k m a l e der l y m p h o -
epithelialen Nasopharynxkarzinome besonders hervorgehoben: 1. D i e innige Verbin-
dung zwischen K a r z i n o m z e l l e n und L y m p h o z y t e n u n d 2 . die relativ günstige Prognose,
z. T . i m Zusammenhang m i t der Strahlenempfindlichkeit. E r faßte diese Tumoren als
K a r z i n o m e des entodermalen Epithels auf, die jedoch wegen der erwähnten Eigenschaften eine Sonderstellung einnehmen. I n der W H O - K l a s s i f i z i e r u n g der Tumoren
des oberen Respirationstraktes ( S H A N M U G A R A T N A M , 1 9 7 8 ) w i r d diese Sonderstellung
der lymphoepithelialen Karzinome weniger beachtet. D i e Nasopharynxkarzinome sind
hier i n 3 Gruppen eingeteilt: 1. Verhornte Plattenepithelkarzinome, 2 . nicht verhornte
K a r z i n o m e u n d 3 . undifferenzierte Karzinome. Es ist jedoch beachtenswert, daß bei
Anwendung der W H O - K l a s s i f i z i e r u n g und zusätzlicher getrennter Auflistung der L y m phozytenbeteiligung am häufigsten u n d am stärksten ausgeprägt L y m p h o z y t e n bei 3.,
dem undifferenzierten K a r z i n o m u n d am geringsten bei 1. dem verhornten Plattenepithelkarzinom z u finden waren ( S H A N M U G A R A T N A M et a l . , 1 9 7 9 ) . D i e « K ö l n e r Modifizierung der Klassifizierung ( K R U E G E R et a l . , 1 9 8 1 ) , bei der sowohl bei 2 . dem
nicht verhornten u n d 3 . beim undifferenzierten K a r z i n o m Formen ohne u n d mit L y m phozytenbeteiligung unterschieden werden, erleichtert die Zuordnung der klassischen
T y p e n der lymphoepithelialen Karzinome z u m W H O - S c h e m a : D e r T y p Regaud entspricht demnach II b, d. h. dem nicht verhornten K a r z i n o m m i t L y m p h o z y t e n und
der T y p Schmincke I I I b, d. h. undifferenzierte K a r z i n o m e mit Lymphozytenbeteiligung. D a keine wesentlichen Unterschiede i n der Prognose für die lymphoepithelialen
Karzinome v o m T y p Regaud und Schmincke bekannt sind u n d auch Ubergangsformen
existieren mit Anteilen, die den für den T y p Regaud typischen geschlossenen Epithelverband und den v o n Entzündungszellen durchsetzten charakteristischen «SchminckeT u m o r » mit nur kleinen Epithelzellnestern aufweisen, haben w i r beide T y p e n z u einer
Gruppe des lymphoepithelialen Karzinoms zusammengefaßt ( Y E H , 1 9 6 2 ; B A T S A B I S ,
1979).
Bei beiden «lymphoepithelialen» K a r z i n o m t y p e n fanden sich neben L y m p h o z y t e n
auch regelmäßig zahlreiche lymphoplasmazytoide und typische Plasmazellen sowie größere aktivierte lymphatische Zellen.
Außer dieser histologischen Besonderheit hat i n den letzten 1 5 Jahren ein anderer
Charakterzug der lymphoepithelialen K a r z i n o m e des Nasopharynx besondere A u f merksamkeit auf sich gelenkt: nämlich die fast obligate Assoziation mit dem EpsteinBarr-Virus ( E B V ) , nicht nur i n den endemischen Bereichen sondern auch bei E i n z e l fällen ( H E N D E R S E N , 1 9 7 4 ; D E - T H E and G E S E N ,
1 9 7 4 ; A B L A S H I et a l . , 1 9 8 1 ) . D a b e i
er-
gaben sich i n unserem Untersuchungsgut v o n 6 2 Patienten mit Abstand die höchsten
Werte für Antikörper gegen das Epstein-Barr-nukleäre Antigen ( E B N A ) , sowie I g A Antikörper gegen das «frühe Antigen» u n d I g A , sowie IgG-Antikörper gegen das
Viruscapsid-Antigen ( V C A ) bei der Gruppe der «lymphoepithelialen» K a r z i n o m e .
Die Titer der Antikörper bei nicht verhornten u n d undifferenzierten K a r z i n o m e n
ohne Lymphozytenbeteiligung (nach der «Kölner»-Modifizierung der Klassifizierung
Tumoren der Gruppe I I a u n d I I I a) waren weitaus geringer. Eine Ausnahme machte
dabei nur eine wenigerdeutliche Erhöhung der IgG-Antikörper gegen das «frühe A n t i gen» bei der lymphoepithelialen Karzinomgruppe ( W I L M E S et al., 1 9 7 9 ) .
Das H a u p t z i e l dieser Untersuchung w a r , das immunmorphologische Korrelat dieser
Virus-assoziierten serologischen Befunde i m erwähnten Patientenkollektiv darzustellen.
Es wurde 1. versucht E B N A durch menschliche Antikörper gegen E B N A u n d V C A
durch die direkte u n d durch die Komplement-Methode m i t u n d ohne Pronase-Vorbehandlung nachzuweisen.
2. wurden die Immunglobuline I g A , G , E , D u n d M immunhistochemisch durch
entsprechende Kaninchen-Antikörper dargestellt. Z u r Verfügung stand formolfixiertes
paraffineingebettetes M a t e r i a l .
1. die besten Ergebnisse zeigt die direkte Methode, ohne Pronase-Behandlung, w o durch sich mit der Peroxydase unregelmäßig geformte positive, eng beieinanderliegende
Zellen b z w . Zellkerne darstellen ließen. Stärkere Vergrößerung u n d die Kernfär-
bung erwies, d a ß es sich hier um eine positive R e a k t i o n i n den K e r n e n der K a r z i n o m zellen beim lymphoepithelialen K a r z i n o m handelt, wie es nach den Untersuchungsergebnissen v o n W O L F et a l . ( 1 9 7 3 ) zu erwarten war ( A b b . 1 a + b).
Abb. 1: a) Lymphoepitheliales Karzinom mit mehreren markierten, dunklen Zellen bzw. Zellkernen, die Atypie erkennen lassen. Human A n t i - E B N A + Capsid, direkte Immunperoxydase
ohne G e g e n f ä r b u n g (Paraffin eingebettet), X 6 3 0 . - b) Der gleiche Tumor mit dunklen, z . T .
erkennbar körnig markierten Kerne der Karzinomzellen. Daneben die für lymphoepitheliale
Karzinome typischen blasigen hellen Zellkerne, ohne reaktive A n f ä r b u n g . Human A n t i - E B N A +
Capsid, direkte Immunperoxydasereaktion mit H ä m a l a u n - K e r n f ä r b u n g (Paraffin eingebettet),
xiooo.
Abb. 2 : Dichte l y m p h o - p l a s m a z y t ä r e Infiltration mit einzelnen Zellen, die eine körnige positive
Reaktion im Zytoplasma erkennen lassen (->, linke B i l d h ä l f t e ) : Karzinomanteil (rechts) von
nicht markierten Lymphozyten durchsetzt. Kanin Antihuman IgA (schwere Ketten), indirekte
Immunperoxydasereaktion (Paraffin eingebettet), X 6 3 0 .
Eine v o n uns durchgeführte Kontrolluntersuchung an den Zellkulturen (Raji-Zellen)
zeigte, d a ß nicht alle, jedoch eine beträchliche Z a h l der Tumorzellen auch nach Formalin-Fixierung noch eine positive Reaktion erkennen ließen (ca. 60 °/o).
2 . D i e Reaktion mit den Antikörpern gegen die Immunglobuline ergab positive Befunde m i t I g A u n d I g G ( A b b . 2 ) . Dabei fielen die Ergebnisse zwischen den einzelnen
Fällen unterschiedlich aus. Außerdem lagen auch innerhalb der einzelnen Tumoren
regionale Unterschiede v o r . D i e positive Reaktion w a r auch nicht abhängig v o n der
Dichte der zellulären Reaktion. Es fanden sich auch immer zwischen den K a r z i n o m zellen L y m p h o z y t e n u n d Plasmazellen, die keine positive Reaktion mit A n t i - I g A erkennen ließen. Eher fanden sich m i t I g G positiv markierte Zellen zwischen den K a r zinomzellen, wobei auch, w i e anderswo beschrieben, gelegentlich auf den K a r z i n o m z e l len u n d vielleicht i m Zytoplasma eine schwach positive Reaktion mit Antikörpern
gegen I g G z u erkennen war.
Eine K o r r e l a t i o n zwischen G r a d der histochemischen Reaktion u n d G r a d der serologischen Antikörper-Titer ließ sich auch i n unserem M a t e r i a l an den hier durchgeführten Untersuchungen nicht nachweisen ( K O N O R Z A et al., 1 9 7 9 ) .
Abschließend soll daran erinnert werden, d a ß die Sonderstellung des lymphoepithelialen Kar zinom s i n letzter Zeit i n erster Linie v o n D O E R R ( 1 9 5 6 ) sowie v o n
D Ö H N E R T ( 1 9 7 7 ) v o n Heidelberg aus vertreten wurden. A u c h ohne auf das v o n
S C H M I N C K E ( 1 9 2 1 ) zitierte M e r k m a l der Strahlenempfindlichkeit einzugehen, nehmen
unseres Erachtens die lymphoepithelialen K a r z i n o m e eine Sonderstellung ein, 1. wegen
der innigen Verbindung zwischen K a r z i n o m z e l l e n u n d L y m p h o z y t e n , die wiederum
bei dem lymphotropen Virus die Voraussetzung ist für den P u n k t 2 , nämlich der A s soziation mit dem Epstein-Barr-Virus. - 1. u n d 2 . spielen eine R o l l e bei der Entstehung des K a r z i n o m s . A m A n f a n g steht eine Virusinfektion der L y m p h o z y t e n des
Waldeyer'schen Rachenrings, die i n Deutschland meist i m A l t e r zwischen 1 0 u n d 1 5
Jahren ( Z U R H A U S E N , 1 9 8 1 ) , i n Südchina schon i n den ersten 3 Lebensjahren v o r sich
geht. D a s V i r u s m a t e r i a l w i r d
auf eine noch nicht genau bekannte
A r t , z . B . durch
Fusion
Epithelzellen
Einwirkung von
an die benachbarten
weitergegeben.
Unter
pflanzlichen, mikrobiologischen oder chemischen Induktoren u n d Promotoren, sowohl
auf die E p i t h e l z e l l e n w i e auch auf die infizierten L y m p h o z y t e n , kann ein l y m p h o epitheliales K a r z i n o m entstehen. D u r c h die veränderten Epithelzellen werden wiederum
die umgebenden
L y m p h o z y t e n z u r B i l d u n g v o n Immunglobuline stimuliert. F ü r
die Praxis a m wichtigsten ist dabei die Erhöhung des Serum-Titers für das I g A , das
sowohl bei der Früherkennung w i e auch bei der Erfassung
v o n Risiko-Patienten, bei
der Stadieneinteilung u n d auch bei der Verlaufskontrolle v o n Bedeutung ist ( W I L M E S
et a l , 1979). F ü r die Z u k u n f t besteht die H o f f n u n g , daß sich aus einer besseren K e n n t nis der Biologie der lymphoepithelialen K a r z i n o m e des N a s o p h a r y n x
auch mögliche
Ansatzpunkte für eine spezifische Therapie oder P r o p h y l a x e ergeben werden, die besonders für die Patienten i n den Endemiegebieten dringend erforderlich ist ( M U I R and
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