Zur Sonderstellung des «lymphoepithelialen
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Zur Sonderstellung des «lymphoepithelialen» Nasopharynxkarzinoms Lymphoepithelial Carcinoma of nasopharynx: a special tumor? P . M E I S T E R , W . N A T H R A T H (a. G . ) , E . W I L M E S (a. G . ) u n d H . W O L F (a. G . ) Pathologisches Institut, Max-v.-Pettenkofer-Institut, Hals-Nasen-Ohren Klinik der L M U München Mit 2 Abbildungen Summary SCHMINCKE (1921) originally characterized « n a s o p h a r y n g e a l lymphoepithelial tumors» by 1. intimate contact between neoplastic epithelial cells and lymphocytes and 2. by their relatively good prognosis, partially depending on radiosensitivity. Within the last 15 years an almost obligatory association of this type of nasopharyngeal cancer with Epstein-Barr-Virus (EBV) became evident - not only in endemic regions. We succeded in demonstrating Epstein-Barr Virus Nuclear Antigen (EBNA) and virus associated immunglobulins immunohistochemically, on formalin fixed, paraffin embedded material, in 62 patients. A) Intimate contact between Carcinoma cells and lymphocytes, as prerequisite for B) association of this Cancer with lymphotropic E B V , underline the exclusiveness of lymphoepithelial Carcinoma of the nasopharynx. S C H M I N C K E hat i n seiner Originalbeschreibung ( 1 9 2 1 ) z w e i M e r k m a l e der l y m p h o - epithelialen Nasopharynxkarzinome besonders hervorgehoben: 1. D i e innige Verbin- dung zwischen K a r z i n o m z e l l e n und L y m p h o z y t e n u n d 2 . die relativ günstige Prognose, z. T . i m Zusammenhang m i t der Strahlenempfindlichkeit. E r faßte diese Tumoren als K a r z i n o m e des entodermalen Epithels auf, die jedoch wegen der erwähnten Eigenschaften eine Sonderstellung einnehmen. I n der W H O - K l a s s i f i z i e r u n g der Tumoren des oberen Respirationstraktes ( S H A N M U G A R A T N A M , 1 9 7 8 ) w i r d diese Sonderstellung der lymphoepithelialen Karzinome weniger beachtet. D i e Nasopharynxkarzinome sind hier i n 3 Gruppen eingeteilt: 1. Verhornte Plattenepithelkarzinome, 2 . nicht verhornte K a r z i n o m e u n d 3 . undifferenzierte Karzinome. Es ist jedoch beachtenswert, daß bei Anwendung der W H O - K l a s s i f i z i e r u n g und zusätzlicher getrennter Auflistung der L y m phozytenbeteiligung am häufigsten u n d am stärksten ausgeprägt L y m p h o z y t e n bei 3., dem undifferenzierten K a r z i n o m u n d am geringsten bei 1. dem verhornten Plattenepithelkarzinom z u finden waren ( S H A N M U G A R A T N A M et a l . , 1 9 7 9 ) . D i e « K ö l n e r Modifizierung der Klassifizierung ( K R U E G E R et a l . , 1 9 8 1 ) , bei der sowohl bei 2 . dem nicht verhornten u n d 3 . beim undifferenzierten K a r z i n o m Formen ohne u n d mit L y m phozytenbeteiligung unterschieden werden, erleichtert die Zuordnung der klassischen T y p e n der lymphoepithelialen Karzinome z u m W H O - S c h e m a : D e r T y p Regaud entspricht demnach II b, d. h. dem nicht verhornten K a r z i n o m m i t L y m p h o z y t e n und der T y p Schmincke I I I b, d. h. undifferenzierte K a r z i n o m e mit Lymphozytenbeteiligung. D a keine wesentlichen Unterschiede i n der Prognose für die lymphoepithelialen Karzinome v o m T y p Regaud und Schmincke bekannt sind u n d auch Ubergangsformen existieren mit Anteilen, die den für den T y p Regaud typischen geschlossenen Epithelverband und den v o n Entzündungszellen durchsetzten charakteristischen «SchminckeT u m o r » mit nur kleinen Epithelzellnestern aufweisen, haben w i r beide T y p e n z u einer Gruppe des lymphoepithelialen Karzinoms zusammengefaßt ( Y E H , 1 9 6 2 ; B A T S A B I S , 1979). Bei beiden «lymphoepithelialen» K a r z i n o m t y p e n fanden sich neben L y m p h o z y t e n auch regelmäßig zahlreiche lymphoplasmazytoide und typische Plasmazellen sowie größere aktivierte lymphatische Zellen. Außer dieser histologischen Besonderheit hat i n den letzten 1 5 Jahren ein anderer Charakterzug der lymphoepithelialen K a r z i n o m e des Nasopharynx besondere A u f merksamkeit auf sich gelenkt: nämlich die fast obligate Assoziation mit dem EpsteinBarr-Virus ( E B V ) , nicht nur i n den endemischen Bereichen sondern auch bei E i n z e l fällen ( H E N D E R S E N , 1 9 7 4 ; D E - T H E and G E S E N , 1 9 7 4 ; A B L A S H I et a l . , 1 9 8 1 ) . D a b e i er- gaben sich i n unserem Untersuchungsgut v o n 6 2 Patienten mit Abstand die höchsten Werte für Antikörper gegen das Epstein-Barr-nukleäre Antigen ( E B N A ) , sowie I g A Antikörper gegen das «frühe Antigen» u n d I g A , sowie IgG-Antikörper gegen das Viruscapsid-Antigen ( V C A ) bei der Gruppe der «lymphoepithelialen» K a r z i n o m e . Die Titer der Antikörper bei nicht verhornten u n d undifferenzierten K a r z i n o m e n ohne Lymphozytenbeteiligung (nach der «Kölner»-Modifizierung der Klassifizierung Tumoren der Gruppe I I a u n d I I I a) waren weitaus geringer. Eine Ausnahme machte dabei nur eine wenigerdeutliche Erhöhung der IgG-Antikörper gegen das «frühe A n t i gen» bei der lymphoepithelialen Karzinomgruppe ( W I L M E S et al., 1 9 7 9 ) . Das H a u p t z i e l dieser Untersuchung w a r , das immunmorphologische Korrelat dieser Virus-assoziierten serologischen Befunde i m erwähnten Patientenkollektiv darzustellen. Es wurde 1. versucht E B N A durch menschliche Antikörper gegen E B N A u n d V C A durch die direkte u n d durch die Komplement-Methode m i t u n d ohne Pronase-Vorbehandlung nachzuweisen. 2. wurden die Immunglobuline I g A , G , E , D u n d M immunhistochemisch durch entsprechende Kaninchen-Antikörper dargestellt. Z u r Verfügung stand formolfixiertes paraffineingebettetes M a t e r i a l . 1. die besten Ergebnisse zeigt die direkte Methode, ohne Pronase-Behandlung, w o durch sich mit der Peroxydase unregelmäßig geformte positive, eng beieinanderliegende Zellen b z w . Zellkerne darstellen ließen. Stärkere Vergrößerung u n d die Kernfär- bung erwies, d a ß es sich hier um eine positive R e a k t i o n i n den K e r n e n der K a r z i n o m zellen beim lymphoepithelialen K a r z i n o m handelt, wie es nach den Untersuchungsergebnissen v o n W O L F et a l . ( 1 9 7 3 ) zu erwarten war ( A b b . 1 a + b). Abb. 1: a) Lymphoepitheliales Karzinom mit mehreren markierten, dunklen Zellen bzw. Zellkernen, die Atypie erkennen lassen. Human A n t i - E B N A + Capsid, direkte Immunperoxydase ohne G e g e n f ä r b u n g (Paraffin eingebettet), X 6 3 0 . - b) Der gleiche Tumor mit dunklen, z . T . erkennbar körnig markierten Kerne der Karzinomzellen. Daneben die für lymphoepitheliale Karzinome typischen blasigen hellen Zellkerne, ohne reaktive A n f ä r b u n g . Human A n t i - E B N A + Capsid, direkte Immunperoxydasereaktion mit H ä m a l a u n - K e r n f ä r b u n g (Paraffin eingebettet), xiooo. Abb. 2 : Dichte l y m p h o - p l a s m a z y t ä r e Infiltration mit einzelnen Zellen, die eine körnige positive Reaktion im Zytoplasma erkennen lassen (->, linke B i l d h ä l f t e ) : Karzinomanteil (rechts) von nicht markierten Lymphozyten durchsetzt. Kanin Antihuman IgA (schwere Ketten), indirekte Immunperoxydasereaktion (Paraffin eingebettet), X 6 3 0 . Eine v o n uns durchgeführte Kontrolluntersuchung an den Zellkulturen (Raji-Zellen) zeigte, d a ß nicht alle, jedoch eine beträchliche Z a h l der Tumorzellen auch nach Formalin-Fixierung noch eine positive Reaktion erkennen ließen (ca. 60 °/o). 2 . D i e Reaktion mit den Antikörpern gegen die Immunglobuline ergab positive Befunde m i t I g A u n d I g G ( A b b . 2 ) . Dabei fielen die Ergebnisse zwischen den einzelnen Fällen unterschiedlich aus. Außerdem lagen auch innerhalb der einzelnen Tumoren regionale Unterschiede v o r . D i e positive Reaktion w a r auch nicht abhängig v o n der Dichte der zellulären Reaktion. Es fanden sich auch immer zwischen den K a r z i n o m zellen L y m p h o z y t e n u n d Plasmazellen, die keine positive Reaktion mit A n t i - I g A erkennen ließen. Eher fanden sich m i t I g G positiv markierte Zellen zwischen den K a r zinomzellen, wobei auch, w i e anderswo beschrieben, gelegentlich auf den K a r z i n o m z e l len u n d vielleicht i m Zytoplasma eine schwach positive Reaktion mit Antikörpern gegen I g G z u erkennen war. Eine K o r r e l a t i o n zwischen G r a d der histochemischen Reaktion u n d G r a d der serologischen Antikörper-Titer ließ sich auch i n unserem M a t e r i a l an den hier durchgeführten Untersuchungen nicht nachweisen ( K O N O R Z A et al., 1 9 7 9 ) . Abschließend soll daran erinnert werden, d a ß die Sonderstellung des lymphoepithelialen Kar zinom s i n letzter Zeit i n erster Linie v o n D O E R R ( 1 9 5 6 ) sowie v o n D Ö H N E R T ( 1 9 7 7 ) v o n Heidelberg aus vertreten wurden. A u c h ohne auf das v o n S C H M I N C K E ( 1 9 2 1 ) zitierte M e r k m a l der Strahlenempfindlichkeit einzugehen, nehmen unseres Erachtens die lymphoepithelialen K a r z i n o m e eine Sonderstellung ein, 1. wegen der innigen Verbindung zwischen K a r z i n o m z e l l e n u n d L y m p h o z y t e n , die wiederum bei dem lymphotropen Virus die Voraussetzung ist für den P u n k t 2 , nämlich der A s soziation mit dem Epstein-Barr-Virus. - 1. u n d 2 . spielen eine R o l l e bei der Entstehung des K a r z i n o m s . A m A n f a n g steht eine Virusinfektion der L y m p h o z y t e n des Waldeyer'schen Rachenrings, die i n Deutschland meist i m A l t e r zwischen 1 0 u n d 1 5 Jahren ( Z U R H A U S E N , 1 9 8 1 ) , i n Südchina schon i n den ersten 3 Lebensjahren v o r sich geht. D a s V i r u s m a t e r i a l w i r d auf eine noch nicht genau bekannte A r t , z . B . durch Fusion Epithelzellen Einwirkung von an die benachbarten weitergegeben. Unter pflanzlichen, mikrobiologischen oder chemischen Induktoren u n d Promotoren, sowohl auf die E p i t h e l z e l l e n w i e auch auf die infizierten L y m p h o z y t e n , kann ein l y m p h o epitheliales K a r z i n o m entstehen. D u r c h die veränderten Epithelzellen werden wiederum die umgebenden L y m p h o z y t e n z u r B i l d u n g v o n Immunglobuline stimuliert. F ü r die Praxis a m wichtigsten ist dabei die Erhöhung des Serum-Titers für das I g A , das sowohl bei der Früherkennung w i e auch bei der Erfassung v o n Risiko-Patienten, bei der Stadieneinteilung u n d auch bei der Verlaufskontrolle v o n Bedeutung ist ( W I L M E S et a l , 1979). F ü r die Z u k u n f t besteht die H o f f n u n g , daß sich aus einer besseren K e n n t nis der Biologie der lymphoepithelialen K a r z i n o m e des N a s o p h a r y n x auch mögliche Ansatzpunkte für eine spezifische Therapie oder P r o p h y l a x e ergeben werden, die besonders für die Patienten i n den Endemiegebieten dringend erforderlich ist ( M U I R and S H A N M U G A R A T N A M , 1967; A B L A S H I et al., 1981). Literatur ABLASHI, D . , G . K R U E G E R , and E . G R U N D M A N N : Meeting Report. International Symposium on Nasopharyngeal Carcinoma - Basic Research as Applied to Diagnosis and Treatment. 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