IgG - INSTAND eV

Liquordiagnostik
Wissensbasis und integrierender
Befundbericht
Hansotto Reiber
www.horeiber.de
INSTAND, Berlin , 3.7.09
Liquor-Programm
Verdachtsdiagnose, Fragestellung
Visuelle Inspektion
Zellzahl,
Gesamt Protein
Lactat
Zelldifferenzierung
Albuminquotient
Immunglobuline
Oligoklonales IgG
Spezifische Antikörper
Surrogatmarker
Schrankenfunktions-Störung
Entzündlicher Prozeß
Intrathekale Antikörper-Synthese
Demenztyp
Primärtumor , Metastasen
Kommentare
Oligoklonales
IgG
Intrathekale Antikörper-Synthese
Antikörper-Index AI= Qspez / QIgG
AK (Ls) +AKloc
AI =
___________________
IgG (Ls) + IgGloc
:
___________________
AK (S)
IgG (S)
Einfluss des Serumwertes auf AI (bei constantem Qspec = 0,02 als (normalem )
Ausgangspunkt mit der durch intrathekale Synthese bedingten Erhöhung um 1)
Niedriger Serumwert Qspez = AK(Ls): AK(S) = 1:500
Hoher Serumwert: Qspez = AK(Ls): AK(S) = 5: 2500
(1+1) /500 = 2.0 /500
(5+1) /2500 = 1.2 /500
Der integrierende Befundbericht
Alle Daten eines Patienten in einem Befundbericht:
1. Krankheitstypisches Datenmuster
(Differentialdiagnose)
•
Interpretation einzelner Daten im Kontext
•
Hinweis auf weiterführende Analytik
2. Plausibilitätskontrolle (Quality Assessment)
•
Analytisch
•
Medizinisch
Chronisch entzündlicher Prozess des ZNS
I.
CMV-AI
0.9
Toxopl.-AI
4.2
Polyspezifische
Immunreaktion
bei MS
Masern-AI
18
Röteln- AI
VZV-AI
CMV-AI
33
18
0.9
Toxopl.-AI
4.2
Chronisch entzündlicher Prozess des ZNS
II.
CMV-AI
0.9
Toxopl.-AI
4.2
HIV –Enzephalopathie
und
Opportunistische
Toxoplasmose
Toxoplasmose im ZNS
CMV-AI
HIV-AI
Toxopl.-AI
ZZ/µl
0.9
5.2
4.2
QAlb
Ig Klassen
CMV-AI
Toxopl.-AI
0.9
4.2
Beispiele von Borrelien Antikörper Index-Werten bei
verschiedenen akuten und chronisch entzündlichen
Erkrankungen des ZNS
Masern-V
Röteln-V
VZV
HSV
HIV
Borrelia (IgG)
Borrelia (IgM)
1
2
3
4
5
5.3
24.0
9.3
5.1
3.1
1.1
6.4
2.3
17.8
12.3
Basis-Prinzipien der Liquordiagnostik
1. Schranken-Störung ist reduzierter Liquorfluss
2. Dynamik der Serumproteine im Liquor folgt einer
Hyperbelfunktion, die der Hirnproteine einer
linearen Funktion
3. Es gibt keinen Isotypen-Switch im ZNS
4. Jede Immunreaktion ist polyspezifisch
Flow1
Flow2
Flow 3
Kammerwasser
Produktionsort:Pigmentepithel am Ziliarkörper
Fluss: Das KW fliesst von der hinteren
Augenkammer durch die Pupille in die vordere
Augenkammer. Die Entnahme erfolgt aus der
vorderen Augenkammer (Kanüle)
Seitenansicht
Abfluss:Das KW fliesst von der
Augenkammer über das mit Trabekeln
durchzogene Maschenwerk in den
Schlemmkanal (blau) und dann in die
Kammerwasser-Venen der
Konjunctiva(rot)
Draufsicht d.h. Ansicht von vorn
Diffusion und Fluss
(Molekülstrom, molecular flux)
Basis-Prinzipien der Liquordiagnostik
1. Schranken-Störung ist reduzierter Liquorfluss
2. Dynamik der Serumproteine im Liquor folgt einer
Hyperbelfunktion, die der Hirnproteine einer
linearen Funktion
3. Es gibt keinen Isotypen-Switch im ZNS
4. Jede Immunreaktion ist polyspezifisch
Serumproteine
Konzentration der Serumproteine ist
QAlb-abhängig, d.h. abhängig vom
Liquor-Fluß
Die biologische Variation
ist molekülgrößenabhängig
aber konstant,
d.h. unabhängig von QAlb-Werten:
diffusionskontrollierte Reaktion,
kein Leakage
NSE
Hirnproteine
(aus Glia und Neuronen)
S 100b
Tau
Konzentration nicht
abhängig von QAlb,
d.h. nicht abhängig
vom Liquor-Fluß
Normaler
Immunglobulinbefund
Basis-Prinzipien der Liquordiagnostik
1. Schranken-Störung ist reduzierter Liquorfluss
2. Dynamik der Serumproteine im Liquor folgt einer
Hyperbelfunktion, die der Hirnproteine einer
linearen Funktion
3. Es gibt keinen Isotypen-Switch im ZNS
4. Jede Immunreaktion ist polyspezifisch
Neuroimmunologie:
Kein Isotypenswitch
Beispiel: Neuroborreliose
1.
Wechsel von IgM zur IgG Klasse im Blut
2.
Konstantes Verhältnis der intrathekalen IgG
und IgM Klassenreaktion (Ig IF) über ein Jahr
bei sich normalisierender Schrankenfunktion
(Fluss)
3.
Abnehmende Menge der intrathekalen Synthese
parallel zum sich normalisierendem
Albuminquotienten (Ig loc)
Bakterielle
Erkrankungen
1-,2-oder 3Immunglobulinklassen-Reaktion
„Dominanz“
Neurotuberkulose
Neurosyphilis
Neuroborreliose
Unerwarteter Befund
TB???
Zellzahl
Laktat
PCR
Fazialis
parese
Spezifische Antikörper
Varizella Zoster
Borrelien
Basis-Prinzipien der Liquordiagnostik
1.
2.
Schranken-Störung ist reduzierter Liquorfluss
Dynamik der Serumproteine im Liquor folgt einer Hyperbelfunktion,
die der Hirnproteine einer linearen Funktion
Es gibt keinen Isotypen-Switch im ZNS
Jede Immunreaktion ist polyspezifisch
3.
4.
•
•
•
Unabhängig von Persistenz oder Abwesenheit des Antigens
Lokale Reaktion
variable B-Zell Invasion ins ZNS
Oligoklonales IgG = Polyspezifisch
Oligoklonal: Antikörperspezies die von wenigen verschiedenen
B-Zellklonen stammen. (AK gegen dasselbe oder verschiedene
Antigene)
Polyspezifisch: Verschiedene Antikörperspezies vorhanden, die
je ein spezifisches Antigen (Masern, Röteln…) binden
Häufigkeiten der polyspezifischen intrathekalen
Antikörper bei MS
Frequency [%]
Antibody-Species
Adult
Children Cuba
Measles (M)
78
80
78
Rubella (R)
60
30
30
Varizella Zoster (Z)
55
50
59
Herpes simplex (H)
28
26
Total M, R, Z (and/or)
89
75
Chlamydia
30
EBV (EBNA+EBV-VCA)
10
Borrelia
25
ds-DNA
19
Toxoplasma
10
25
Fuchs Heterochromie Zyklitis
Normales Partnerauge
FHZ mit Katarakt
Intensität der intraokularen Röteln Antikörper
Synthese bei der FHZ (kausal) und MS (Mitreaktion)
Antibody - Index
AI
Median
Specific fraction of
antibodies in aqueus hu.
Fs (%)
Range
Median
Range
FHC
20.6
1.5-309
2.6
0.14 - 45.9
MS
3.0
0.7-35
0.06
0.01-0.25
AK gegen ursächliches AG oder Mitreaktion
Avidität
Anteil am Ges.IgG
Liqor Gesamtbefund
Ursächlich
Mitreaktion
Niedrig (Akut)
Hoch
10-20%
0,1-0,5%
Krankheitstypische Muster
QAlb
hoch
niedrig
Zellzahl
hoch
niedrig
Oligoklonale Banden in CSF und AH
desselben MS Patienten (B)
CSF
Serum
Aqu. humor
Serum
CSF
AH
QAlb
7.8
9.9
QIgG
8.9
16.1
QIgA
2.1
11.9
QIgM
0.5
10.2
Oligocl.Bds
Type 3
Type 3
M-AI
R-AI
VZV-AI
HSV-AI
1.1
4.0
2.6
0.9
3.7
1.4
0.6
0.8
CMV-AI
nd
0.8
Toxo-AI
nd
1.0
IgG IF
34%
52%
IgA IF
0
55%
IgM IF
0
73%
IgGser
14.7
13.6
72 mg/L
146 mg/L
IgGloc(mean)
CSF/AH-Vergleich:
Lokale
Immunreaktion
LP 7 Tage nach AH Punction
desselben Patienten mit def. MS
CSF und AH des
MS Patienten (B)
Created with CSF Statistics Toolwww.comed-com.de
MRZ –AK Synthese bei
pädiatrischer MS
• Die MRZ Reaktion ist bereits bei der klinischen
Erstmanifestion, z.B im frühen Kindesalter vorhanden
• Die Menge der intrathekal synthetisierten Menge bleibt im
einzelnen Patienten relativ konstant (im Gegensatz zur
Abnahme bei der akuten Infektion)
• Das intrathekal synthetisierte AK-Muster ist verschieden
von dem AK-Muster im Blut
• Das Muster der AK Synthese im ZNS bleibt über Jahre
konstant
Klinische Relevanz der M-;R-;ZAntikörperreaktion
Die Kombination von M+R, M+Z, R+Z Antikörpern macht eine nichtkausale, polyspezifische Immunreaktion plausibel (Nicht aber Z+H)
Befund: Hinweis auf eine chronisch- entzündliche Erkrankung. DD :
Multiple Sklerose oder Autoimmunerkrankung mit Beteiligung des ZNS,
auch chronische Neuroborreliose
Als chronisch entzündlicher Prozess erkennbar
• bereits zum Zeitpunkt der klinischen Erstmanifestation
• oder bei monosymptomatischer Form (Optikusneuritis)
Interpretation einer humoralen
Immunreaktion im ZNS
• 1. Akuter Prozess
• 2.Chronischer Prozess
• 3.“Narbe“ einer ausgeheilten Erkrankung
Zeitverlauf der
intrathekalen IgG Synthese
bei Neurosyphilis
Ursache der lokalen Antikörper bei einer
humoralen Immunreaktion im ZNS
• 1. Akuter Prozess
– Präsenz des kausalen Antigens
– Polyspezifische Mitreaktion (aber MRZ-Kombination
vernachlässigbar selten)
• 2.Chronischer Prozess
– Persistenz des kausalen Antigens (FHZ, SSPE)
– Polyspezifische Mitreaktion ohne Persistenz des Antigens
• MRZ-Kombination häufig (MS, Autoimmun.Erkrankungen
mit ZNS Beteiligung, NeuroBorr)
• 3.“Narbe“ einer ausgeheilten Erkrankung
Beispiele von Borrelien Antikörper Index-Werten bei akuten
und chronisch entzündlichen Erkrankungen des ZNS
Masern-V
Röteln-V
VZV
HSV
HIV
Borrelia (IgG)
Borrelia (IgM)
1
2
3
4
5
5.3
24.0
9.3
5.1
3.1
1.1
6.4
2.3
17.8
12.3
Neue Labor Software
Graphik, Berechnungen und Statistik in Quotienten
diagrammen:
CSF Statistics Tool: COMED
www. Comed-com.de.
Neue Literatur
H Reiber, M Teut, D Pohl, K.M. Rostasy, F. Hanefeld
Pediatric Multiple Sclerosis: Age Related Differences and time course of
the neuroimmunological response in CSF. Multiple sclerosis, 2009
www. horeiber.de .
Beispiele von Borrelien Antikörper Index-Werten bei akuten
und chronisch entzündlichen Erkrankungen des ZNS
3
4
5
0.8
1.0
0.9
1.0
2
3.2
7.9
0.9
2.6
15.6
10.7
3.9
1.2
3.2
10.1
0.9
0.8
0.6
0.9
5.3
24.0
9.3
5.1
3.1
1.1
6.4
2.3
17.8
12.3
1
Masern-V
Röteln-V
VZV
HSV
HIV
Borrelia (IgG)
Borrelia (IgM)
Beispiele von Borrelien Antikörper Index-Werten bei
verschiedenen akuten und chronisch entzündlichen
Erkrankungen des ZNS
Neuroborreliose
MS
MS+
NB
Narbe
3J. nach
NB
4
5
Akut
Chronisch
Masern-V
Röteln-V
VZV
HSV
0.8
1.0
0.9
1.0
3.2
7.9
0.9
2.6
15.6
10.7
3.9
1.2
3.2
10.1
0.9
0.8
0.6
0.9
ZZ /µl
Diff.
3
QAlb x 10
Ig Dominanz
270
12
8
78
4
15
IgM
4.2
IgG(+IgA)
7.1
IgG
18
IgM
3.8
IgG/IgM
5.3
24.0
9.3
5.1
3.1
1.1
6.4
2.3
17.8
12.3
Borrelia (IgG)
Borrelia (IgM)
Ly (Gran)
Typischer Befund
Neuroborreliose