Biochemie-Seminar 19

Biochemie-Seminar 19 - Vitamine
Erarbeitet von Leif, Enno
Biochemie-Seminar 19
Verweise mit [L] beziehen sich auf „Biochemie und Pathobiochemie“ von Löffler, Petrides, Heinrich in
8. Auflage. [VL] bezieht sich auf das Vorlesungsskript „ernaehrung_2010.pdf“.
Strukturgrafiken der Vitamine entstammen der Wikipedia und sind „public domain“.
Vitamine allgemein
von Enno, Leif
-
können vom Körper nicht synthetisiert werden (evolutionäre Funktionseinbuße)
haben essentielle Funktionen z.B. als Coenzyme oder Cofaktoren
 essentielle Nahrungsbestandteile [wie einige Aminosäuren und mehrfach ungesättigte FS]
-
in wasserlösliche und fettlösliche Vitamine eingeteilt (keine Bedeutung für Fkt.)
[L] S. 681 Tab. 23.1
-
täglicher Bedarf variiert in Abhängigkeit von:
o individuellen Schwanken
o veränderter Bedarf bei erhöhtem / erniedrigtem Kalorienverbrauch
o Wachstum
o Schwangerschaft und Stillzeit
-1-
Biochemie-Seminar 19 - Vitamine
Erarbeitet von Leif, Enno
Pathobiochemie
-
leichte Mangelversorgung  Hypovitaminose
schwere Mangelversorgung  Avitaminose
o unzureichende Zufuhr
o gestörte intestinale Resorption
o genetische Defekte
-
da Vitamine oft Coenzyme (v.a. wasserlösliche Vit.) kommt es zu Störungen des
Intermediärstoffwechsels
betroffen sind v.a. Gewebe mit hohem Stoffwechsel (Myocard, Gastrointestinaltrakt) oder
hoher Zellteilungsrate (Blutbildendes Gewebe des Knochenmarks, epitheliale Gewebe)
Vitaminmangel kann durch Bestimmung von Metaboliten (z.B. im Urin) erfasst werden
in westlichen Ländern v.a.
o ältere Menschen (wg. einseitiger Ernährung) und
o Schwangere und Stillende getroffen
-
-
Hypervitaminosen sehr selten
o v.a. durch fettlösliche Vitamine (da nicht mit Urin ausgeschieden)
o meist ausgelöst durch Vitaminpräparate
-
Schritte des Vitaminstoffwechsels
o Vitamin
 intestinale Resorption
 Transport im Blut
 Aufnahme in Zelle
 Umwandlung in Coenzym
 Assoziation mit Apoenzym
 Holoenzym
-
Antivitamine sind Derivate von Vitamine, die biologischen Wirkungsmechanismus hemmen
o hohe strukturelle Ähnlichkeit mit dem Vitamin
o verdrängt dieses von (meist) Enzym  therapeutische Anwendung
-2-
Biochemie-Seminar 19 - Vitamine
Erarbeitet von Leif, Enno
B-Vitamine
von Leif
Vitamin B1 (Thiamin)
Struktur
- substituierter Pyrimidinring, Thiazolrest als zentrale
Strukturelemente
- saure CH-Gruppe zwischen N- und S-Atom
 Dissoziation erzeugt Carbanion
 Addition von Aldehyden und Ketonen möglich
Vorkommen
- weite Verbreitung
- viel in ungemahlenem Getreide, Innereien
- Verluste durch langes Kochen
Stoffwechsel
- Nahrung enthält v.a. Thiaminpyrophosphat (TPP)
- Resorption: nach Abspaltung des PP-Rests über Thiamintransporter THTR-2, Abgabe ins Blut
über THTR-1
- Leber: intramitochondrial Phosphorylierung zum TPP
- Niere: nach Dephosphorylierung Ausscheidung als konjugierter Sulfatester oder in freier
Form
biochemische Funktionen
- Wirkform = TPP
- Coenzym bei der dehydrierenden Decarbarboxylierung von α-Ketocarbonsäuren (zus. mit
Liponsäure, CoA, NAD, FAD)
o Pyruvatdehydreogenase
o α-Ketoglutaratdehydrogenase
o Abbau verzweigtkettiger Aminosäuren
- weitere Funktion des TPP:
Coenzym der Transketolase  Aktivitätssenkung in Erythrozyten bei Thiaminmangel
allgemeines Reaktionsprinzip
- Anlagerung der Carbonylgruppe der a-Ketocarbonsäure an das dem N-Atom benachbarte CAtom des Thiazolrings
- Ring wirkt als Elektronenakzeptor  Erleichterung der nachfolgenden Decarboxylierung
Bedarf
- abhängig vom Kohlenhydratgehalt der Nahrung
- ca. 0,1-0,12 mg/ 1000 kJ
- erhöht bei Fieber, Schwangerschaft
-3-
Biochemie-Seminar 19 - Vitamine
Erarbeitet von Leif, Enno
Hypovitaminose
- Thiamin besonders wichtig für Organe mit intensivem KH-Stoffwechsel (Herz, ZNS, GI-Trakt)
- klassische Hypovitaminose: Beri-Beri (endemisch in Gebieten mit poliertem Reis als Hauptnahrungsmittel)
- Symptome:
o anfangs unspezifisch, später:
o neurologische Störungen durch degenerative Nervenveränderungen (Neuritiden, Paresen)
o Störungen der Herztätigkeit (Tachykardie, Insuffuzienz)
o Ödeme, Ergüsse in seröse Höhlen
- Mangel auch möglich bei Alkoholmissbrauch und in Schwangerschaft
Vitamin B2 (Riboflavin)
Struktur
- Isoalloxazinringsystem und Ribitol als zentrale
Strukturelemente:
Baustein der Coenzyme FAD und FMN
Stoffwechsel
- Phosphorylierung zum FMN in der Darmmukosa
- Bluttransport gekoppelt an spezifische Plasmaproteine
- intrazelluläre Phosphorylierung durch Flavokinase
- FAD-Bildung durch FAD-Synthase
Biochemische Funktion
- prosthetische Gruppe zahlreicher Oxidoreduktasen
(Flavoproteine), u.a.:
o Wasserstoffübertragung in der Atmungskette
(Komplex I enthält FMN, II FAD)
o Dehydrierungen unter Einführung von Doppelbindungen zwischen C-Atomen
z.B. Acyl-CoA-Dehydrogenase
o oxidative Desaminierungen
z.B. D-Aminooxidasen (FAD), L-Aminooxidasen (FMN)
o Transhydrogenierungen, z. B.
Dihydrolipoatdehydrogenase als Teilaktivität der PDH
o Oxidationen von Aldehyden zu Säuren
z.B. Xanthinoxidase
- außerdem: hoher Riboflavingehalt der Retina  Beteiligung am Sehvorgang? (ungeklärt)
Vorkommen
- Bildung durch Pflanzen und in Mikroorganismen
- hoher Gehalt in Blattgemüsen, Hefe, Milch. Leber, Fisch
Bedarf
- ca. 0,1 mg/ 1000 kJ
- erhöht in Schwangerschaft und Stillzeit
-4-
Biochemie-Seminar 19 - Vitamine
Erarbeitet von Leif, Enno
Hypovitaminose
- selten isoliert; meist mit anderen Mangelzuständen vergesellschaftet
- Entzündungen der Schleimhäute des Mundes und des Verdauungstrakts (Glossitis, Mundwinkelrhagaden)
- Vaskularisierung und Entzündung der Cornea
- seborrhoische Dermatitis
- Skelettanomalien beim Feten
Vitamin B6 (Pyridoxin)
Struktur
Stoffwechsel
- ATP-abh. Phosphorylierung zum Pyridoxalphosphat durch Pyridoxalkinase
- Hauptausscheidungsprodukt: Pyrodoxinsäure
o entsteht durch Oxidation von Pyridoxal durch Aldehydoxidase der Leber
- weitere Auscheidungsprodukte: Pyridoxal, Pyridoxamin
Biochemische Funktionen
- typisches Coenzym des Aminosäurestoffwechsels:
Bildung einer Schiff´schen Base zwischen Aldehydgruppe des Pyridoxals und Aminogruppe
der Aminosäure
 Labilisierung von Bindungen an α-C-Atomen durch elektronenanziehende Wirkung des
Pyridoxinstickstoffs
Katalysierte Reaktionen: 4 Grundtypen
- Transaminierungen, Bsp.: ASAT (GOT), ALAT (GPT)
- Decarboxylierungen: Entstehung biogener Amine, Bsp.: Histidin  Histamin (Gewebshormon) Tryptophan  Tryptamin (Serotoninstoffwechsel)
- α-,β - Eliminierungen: Abspaltung des H-Atoms vom α-C-Atoms sowie eines Substituenten
vom β-C-Atoms, Bsp.: Serin, Cystein  Pyruvat
- Adolspaltungen: Spaltung der Bindung zwischen a- und b-C-Atom, Bsp.: Threonin à Glycin +
Acetaldehyd weitere Funktion des Pyridoxalphosphats: Coenzym der Glycogenphosphorylase
Vorkommen
- Bildung durch Mikroorganismen, Pflanzen
- hohe Konzentrationen in Getreide, Leber, Hefe
- geringere in Milch, Eiern, grünem Gemüse
- Darmbakterien tragen zur Versorgung bei (Anteil?)
Bedarf
- abhängig von zugeführter Proteinmenge
- ca. 1,5 – 2 mg/ 100 g Protein
-5-
Biochemie-Seminar 19 - Vitamine
Erarbeitet von Leif, Enno
Hypovitaminose
- wegen weiter Verbreitung des Vitamins selten
- möglich bei Kindern und in der Schwangerschaft
- Symptome
o bei Kindern: epileptiforme Krämpfe, Überregbarkeit
 verminderte Glutamatdecarboxylase-Aktivität
 herabgesetzte GABA- Konzentration
o bei Erwachsenen: Anämie, Neuritis, Muskeldystrophien, Dermatosen
o Schwangerschaft: Übelkeit, Erbrechen
Nachweis
- Tryptophanbelastungstest vermehrte Ausscheidung von Kynuren- und Xanthurensäure im
Urin
-
Tuberkulostatikum INH wirkt als B6-Antagonist
genetische Defekte einiger Pyridoxalphosphatabhängiger Enzyme mit verminderter Affinität
des Enzymproteins zum Cosubstrat bekannt à manchmal Behandlung durch Gabe sehr hoher
Pyridoxindosen möglich; Bsp.: Homocystinurie
Vitamin B12
Struktur
- Corrinringsystem
- 4 substituierte, teilweise hydrierte Pyrrolringe, verknüpft über 3 Methinbrücken (Ringe I und IV: direkt)
- koordinativ gebundenes Kobalt: 4 Bindungen zu den
Ringen, eine zur Seitenkette von Ring IV, eine zum
variablen Rest
in Abhängigkeit vom Rest zwei Coenzymformen:
o Methylcobalamin
o 5‘-Desoxyadenosylcobalamin
o [Aquocobalamin (R=H2O) als Speicherform
in der Leber]
Stoffwechsel
- Resorption im Ileum gebunden an Intrinsic-Faktor
aus Belegzellen (sialinsäurehaltiges Glycoprotein)
- Enterozyten: rezeptorvermittelte Endozytose
- Transport im Blut gekoppelt an Transcobalamin II
- Aufnahme in Körperzellen ebenfalls Rezeptorvermittelt
- Speicherung in Leber: Transcobalamin I beteiligt
- Ausscheidung mit der Galle als Aquocobalamin; enterohepatischer Kreislauf
Bildung der Coenzymformen
- Methylierung im Zytosol
- 5‘-Desoxyadenosylcobalamin:
o zunächst Reduktion des Kobalts (drei-  einwertig) mittels FADH2 und NADHH+
o dann Übernahme der 5‘-Desoxyadenosylgruppe von ATP
-6-
Biochemie-Seminar 19 - Vitamine
Erarbeitet von Leif, Enno
Biochemische Funktionen
- Adenosylcobalamin
o Beteiligung an intramolekularer Umlagerung von Alkylresten
o Coenzym der Methylmalonyl-CoA-Mutase
 Abbau ungeradzahliger Fettsäuren
 Abbau von Valin, Threonin, Methionin
 Thyminabbau
- Methylcobalamin
o Remethylierung von Homocystein zu Methionin
 Zusammenwirken mit Tetrahydrofolsäure
 Verknüpfung des Stoffwechsels zweier Vitamine
Bakterien: B12-abhängige Ribonukleotidreduktase bekannt
Vorkommen
- Synthese nur durch Mikroorganismen
- Aufnahme nur über tierische Lebensmittel (Rinderleber!)
Bedarf:
- 1-2 mg/Tag
Hypovitaminose
- meist durch Mangel an Intrinsic Faktor
o als spezifische Autoimmunerkrankung
o früher nach Magenresektionen
- schwere intestinale Resorptionsstörungen (z. B. Sprue)
- hereditäre Störungen des Cobalaminstoffwechsels
- Ernährungsbedingt: Veganer
- Symptome erst nach Monaten-Jahren (Leberspeicher!)
Krankheitsbild: Perniziöse Anämie
- megaloblastäre Anämie aufgrund gestörter Erythrozytenreifung (auch Leuko- und
Thrombopenie)
- neurologische Symptome: peripheres und zentrales Nervensystem betroffen
o periphere Sensibilitätsstörungen, gesteigerte Reflexe
o später: Ataxien, Paralysen
- neurologische Symptome können zeitlich vor oder unabhängig von der Anämie auftreten
Perniziöse Anämie: Grundlagen
- toxische Effekte des Methylmalonats?
- verminderte Cholin- und damit Phospholipidsynthese?
- Störungen des Nukleinsäurestoffwechsels
- Störungen des Folsäurestoffwechsels durch Minderverbrauch des 5-Methyl-THF
Laborchemischer Nachweis
- verminderte B12-Spiegel im Blut (Direktnachweis)
- gesteigerte Urinausscheidung von Methylmalonat
- erhöhte LDH-Aktivität im Serum (aus Megaloblasten)
-7-
Biochemie-Seminar 19 - Vitamine
Erarbeitet von Leif, Enno
Therapie
- parenterale Gabe: 1 mg/ Tag ausreichend für Remission der Symptome
- Langzeittherapie:1 mg Aquocobalamin deckt Bedarf für ca. 100 Tage
- auch orale Präparate verfügbar (nicht in der Akutbehandlung des Mangels)
Vitamine C und E
von Leif
Vitamin C
Struktur
- Synthese aus Glucose
Stoffwechsel
- nach intestinaler Resorption Transport im Blut in
der Dehydroform
- Aufnahme in Zellen über Glucosetransporter 1 und
3 oder durch Na-abhängigen Vitamin C-Transporter
- in Geweben Reduktion zum Ascorbat
- höchster Gehalt in Nebennierenrinde, Leber, Milch
- Ausscheidung (nach Oxidation) als Diketogulonsäure bzw. Oxalat
o nach Aufnahme großer Mengen: Ausscheidung des freien Vitamins
Biochemische Funktionen
1) Wirkung als Antioxidans
- beruht auf der Wirkung als Redoxsystem
- entscheidend: Möglichkeit einer zweimaligen Ein-Elektronen-Übertragung
- Zwischenstufe: Ascorbylradikal
- Beseitigung von Lipid-Peroxylradikalen
- Zusammenwirken mit Vitamin E
[L] S.697 Abb.23.15
- Radikal R kann auch das Tocopherylradikal sein!
- Tocopherolhydrochinon reagiert zunächst mit Peroxylradikal
- Dehydroascorbat reagiert dann mit Tocopherylradikal Regeneration des
Tocopherolhydrochinons
2) Elektronendonator bei enzymatischen Reaktionen
- Dopamin-b-Monooxigenase (Noradrenalinsynthese)
- p-Hydroxyphenylpyruvathydroxylase (Phenylalaninabbau)
- Peptidylglycin-amidierende-Monooxigenase (amidiert Peptide mit C-term. Glycin 
Peptidhormonsynthese)
- Steroidhormonsynthese in NNR
- Hydroxylierung des Transkriptionsfaktors HIF  Sauerstoffsensor-Protein  reguliert Expression von Genen mit Bedeutung für Sauerstoffhomöostase, wie Erythropoietin und VEGF
- allgemeine Merkmale: Beteiligung von molekularem Sauerstoff und Metallionen (Fe, Cu)
-8-
Biochemie-Seminar 19 - Vitamine
Erarbeitet von Leif, Enno
3) Spezifische Funktion bei der Kollagensynthese
- Prolyl-4-, Prolyl-3- und Lysylhydroxylase
o benutzen a-Ketoglutarat als Reduktionsmittel
o Fe2+ im aktiven Zentrum
o Reaktion mit molekularem Sauerstoff
o ein O-Atom  Kollagen
o anderes  α-Ketoglutaratoxidation (Succinatbildung)
In Abwesenheit des Substrats (Lysin, Prolin):
o erstes O-Atom verbleibt am Eisen
o Abspaltung als Superoxidanion, Eisen zu Fe3+ oxidiert Ascorbat notwendig zur Eisenreduktion (Schutzfunktion)
-
ähnliches Prinzip bei Trimethyllysin-Hydroxylase (Carnitinsynthese)
Vorkommen
- Citrusfrüchte, grünes Gemüse, Paprika, Tomaten
- Verluste durch Kochen!
Bedarf:
- 70-100 mg pro Tag (Säuglinge: 30 mg)
- erhöht bei körperlicher und psychischer Belastung, Fieber, Rauchern
Hypovitaminose
- massiver Mangel: Skorbut
- Störung des Kollagenstoffwechsels
- Blutungsneigung (subperiostal, Unterhaut, Zahnfleisch, Muskulatur  erhöhte Kapillarfragilität)
- Störungen des Knochenstoffwechsels, Hautrisse, Zahnausfall
- Symptome erst nach mehrmonatiger Latenz wegen langer Halbwertszeit des Kollagens
- unbehandelt tödlich
kein Nutzen unphysiologisch hoher Vitamin C-Gaben !
Vitamin E (Tocopherol)
Struktur
- Gruppenbezeichnung für Substanzfamilie mit
Tocolgrundgerüst
- Chomanring mit isoprenoider Seitenkette
- 4 Tocopherole (gesättigte Seitenkette und 4 Tocotrienole (3 Doppelbindungen in Seitenkette)
- α-, β-, γ, δ-Tocopherol unterscheiden sich in der Zahl der Methylgruppen am Chromanring
- für Wirksamkeit essenziell: Hydroxyl- und mindestens eine Methylgruppe
Stoffwechel
- Gallensäuren-abhängige Resorption zusammen mit Lipiden  Einbau in Chylomikronen 
Lymphe
- in Leber Bindung des α-Tocopherols an weitgehend spezifisches Transportprotein  VLDL 
Blut
- Aufnahme in Zellen: Lipidtransferproteine; Rezeptorvermittelt
- nach Aufnahme großer Mengen Ausscheidung im Harn als glucoronidierte
Carboxyethylhydroxychromane
-9-
Biochemie-Seminar 19 - Vitamine
Erarbeitet von Leif, Enno
Biologische Wirkungen
- [VL] Folie 29
- Antioxidans  beruht auf der Wirkung als Redoxsystem
- Schutz von Membranlipiden und subzellulären Partikeln vor Peroxidation ( Radikalbildung)
- Unterbrechung von Radikalketten
- Verhinderung der Oxidation von ungesättigten Fettsäuren, Vitamin A, Thiogruppen u.a.
Entscheidend dabei:
- Möglichkeit von 1-Elektronenreaktionen mit Peroxylradikalen:
ROO° + Tocopherol-OH  ROOH + Tocopherol-O°
- Tocopherylradikal wird seinerseits durch Reaktion mit anderen Antioxidantien (besonders
Vit. C) beseitigt
Weitere Wirkungen
- α-Tocopherol:
o antientzündliche und proapoptotische Effekte durch Hemmung der Freisetzung von
Zytokinen (IL-1) und Enzymhemmung (u. a. Phospholipase A2)
o Hemmung der Plättchenaggregation und Blutgerinnung
o antiproliferative Wirkung auf glatte Muskelzellen
- γ-Tocopherol: Hemmung der Cyclooxygenase 2
- Effekte auf der Genexpressionsebene: vielfältig
o Zytokine, Rezeptoren, Matrixproteine, Zellzyklusregulatoren u.a.
-
Zusammenhänge zu antikanzerogenen und antiatherosklerotischen Wirkungen des Vitamins
sind unklar
wenig Erklärung für essenziellen Charakter von Vit. E
Tiere: weitere Vitamin E-Effekte bekannt
o Verhinderung von Muskeldystrophie, Anämie
o Aufhebung der toxischen Wirkung bestimmter Nahrungsformen (Lebernekrose nach
Eiweißmangel)
Vorkommen von Vitamin E
- Synthese nur in Pflanzen
- hohe Konzentration in keimenden Getreidekörnern
- 10 -
Biochemie-Seminar 19 - Vitamine
Erarbeitet von Leif, Enno
Bedarf
- 0,5 mg/kg beim Säugling, später 0,1-0,2 mg/kg
- abhängig von Aufnahme ungesättigter Fettsäuren
Hypovitaminosen
- beim Menschen wenig ausgeprägt
- genetisch bedingter Mangel an α-Tocopherol-Transferprotein führt zu neurologischen Störungen (v.a. Ataxien)
- Tiere: u.a. Fertilitätsstörungen, Dystrophien, Nekrosen,Störungen der Gefäßpermeabilität
(speziesabhängig)
- Hypothetische primär-präventive Wirkung antioxidativer Vitamine bei Herz-/Kreislauf- und
Krebserkrankungen durch aktuelle Studien nicht belegt, z.T. widerlegt!
-
Mangelzustände vermeiden
Überdosis nutzlos (Vitamin C), oder sogar gefährlich (Vitamin A)
Vitamine A und K
von Leif, Enno
Vitamin A (Retinol)
Struktur
- Vitamin A = alle Verbindungen, die qualitativ die
gleiche Aktivität wie Retinol haben
o Retinoide = alle natürlichen Formen von Vitamin A + synthetische Analoga
- besteht aus 4 Isopreneinheiten (20 C-Atome)
- C 1-6 zu Iononring geschlossen
- 5 Doppelbindungen
- polare Gruppe am acyclischen Ende, kann
o Alkohol (Retinol)
o Aldehyd (Retinal)
o Säure (Retinsäure = Retinoat) sein
- Provitamin A = Carotinoide
(8 Isopreneinheiten )
o -Carotin ist ergiebigste Vitamin A-Vorstufe
- 11 -
Biochemie-Seminar 19 - Vitamine
Erarbeitet von Leif, Enno
[L] S.683 Abb.23.3
Vorkommen
- tierische Quellen  Retinol [Retinoide, liegen als langkettige Fettsäureester vor (v.a. als
Retinylpalmitat)]
v.a. Butter, Leber, Milch, Eigelb, Fisch
- pflanzliche Quellen  β-Carotin
v.a. gelbes Gemüse (z.B. Karotten) und grüne Blätter (z.B. Spinat, Fenchel, Grünkohl)
Funktion
- verschiedene Formen von Vitamin A haben spezifische Funktionen
o verestertes Retinol

Speicherform von Vitamin A
o Retinal

für Rhodopsinzyklus im Auge essentiell
o Retinsäure

steuert Wachstum und Entwicklung von Zellen
(über Regulation der Genaktivität)
Molekulare Vorgänge bei der Photorezeption
- siehe Physiologie!
- 12 -
Biochemie-Seminar 19 - Vitamine
Erarbeitet von Leif, Enno
Regulation der Genexpression
- viele biologische Vorgänge sind Vitamin A-abhängig, Retinsäure-abhängig v.a.
o Reproduktion
o Embryogenese
 Spermatogenese
 Implantation des Embryos
 Entwicklung von Herz, Lunge, Skelett, Gefäß- und Nervensystem
 Ausbildung der Extremitäten, Polarisierung der Körperachse
o Morphogenese
o Wachstum und Differenzierung
- Retinsäure reguliert Genexpression durch Bindung an Liganden-abhängige nukleäre Rezeptoren
- diese aktivieren Transkriptionsfaktoren, die zur Transkription führen;
Genaueres siehe [L] S. 687
Hypovitaminose
- klassisches Frühsymptom: Nachtblindheit (Hemeralopie)
o durch Störung der Rhodopsinregenerierung
- Mangel zu stark  Plasmaspiegel sinkt
o Sekretorisches Epithel durch verhorntes Epithel ersetzt
 wird leicht von Mikroorganismen angegriffen
- spätes Symptom ist Xerophthalmie  zur Blindheit führende Verhornung der Cornea
o durch Wegfall der Epithelschutzfunktion
o in Entwicklungsländern Hauptursache für Blindheit
- bei Jugendlichen Störungen des Wachstums und Knochenbildung
- fetale Missbildungen
Hypervitaminose
- durch Aufnahme zu hoher Dosen von Vitamin A-Präparaten
- Hauptsymptome: Schmerzattacken, Verdickung des Periosts der langen Knochen, Haarverlust
(Alopezie), Gelenkschmerz, vorzeitiger Epiphysenfugenschluss
- während Schwangerschaft auch teratogene Wirkungen
- 13 -
Biochemie-Seminar 19 - Vitamine
Erarbeitet von Leif, Enno
Vitamin K
-
zwei natürliche und zahlreiche synthetische Vertreter
Struktur
- Vitamin K1 = Phyllochinon
- Vitamin K2 = Menachinon
- Vitamin K3 = Menadion
- gemeinsamer Grundkörper: 2-Methyl-1,4Naphthochinon (Menadion; Vit. K3, R=H)
o Vitamin K1: Phytylseitenkette
o Vitamin K2: Difarnesylrest (4-13
Isopreneinheiten)
Stoffwechsel
- Gallensäuren-abhängige Resorption zusammen mit
Lipiden
- in der Leber: Farnesylierung nach Abspaltung evtl.
vorhandener anderer Reste
- Difarnesylnaphthochinon (K2) als biologische
Wirkform
Biochemische Funktionen
- Co-Faktor bei γ-Carboxylierung von Glutamatresten in Proteinen
- medizinisch besonders wichtig: Carboxylierung der Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X sowie
der Inhibitoren Protein C und S
 höhere Zahl negativer Ladungen verstärkt; Wechselwirkungen mit Phospholipiden und
Calcium
- Aktivierung von Prothrombin: Abspaltung des N-terminalen Peptids (mit carboxylierten
Glutamatresten); Freisetzung aktiven Thrombins in die Blutbahn
Weitere Proteine mit carboxylierten Glutamatresten:
- Osteocalcin im Knochens (à Calciumbindung)
- Matrix-Gla-Protein (Knochen); Wachsumsregulation u.a.
- Atherocalcin (bei Atherosklerose; pathologisch)
Mechanismus Vitamin K-abhängiger Carboxylierungen
- [VL]Folie35
- Phyllochinon wird zum Hydrochinon reduziert
- Reaktion mit O2  Vitamin K-Alkoxid entsteht
- Alkoxid zieht Proton von Glutamatrest ab, ermöglich
- CO2-Anlagerung
- Vit. K Epoxid muss zum Phyllochinon reduziert werden
Vorkommen, Bedarf
- in grünen Pflanzen
- Synthese durch Darmbakterien
- Bedarf in der Größenordnung von 100 mg pro Tag
- 14 -
Biochemie-Seminar 19 - Vitamine
Erarbeitet von Leif, Enno
Hypovitaminose
- nur bei Resorptionsstörungen oder langzeitiger Antibiotikatherapie + Mangelzufuhr
- therapeutischer funktioneller Mangel bei Cumarintherapie (Infarktprophylaxe, Thrombosen)
- Gefahren: Blutungen, Osteoporose (Osteocalcin)
Kollagensynthese und Kollagenabbau
von Leif
Kollagene allgemein
-
Moleküle aus Polypeptidketten, zusammengelagert zu tripelhelicalen Strukturen
Kombination von tripelhelicalen und globulären Domänen
 Vielzahl von Proteinen mit unterschiedlichen Eigenschaften
[L] S.717 Tab. 24.1
-
-
-
Konformation ist bedingt durch monoton wiederholte Triplet Sequenzen aus Gly-X-Y
o X und Y häufig Prolin und Hydroxyprolin
o Y-Position bisweilen Hydroxylysin (wichtig für Quervernetzungen)
einzelne Kollagentypen unterscheiden sich strukturell durch
o Länge der tripelhelicalen Abschnitte
o kurze Unterbrechungen in der Tripelhelix
o Auftreten zusätzlicher globulärer Domänen
Kombination dieser Module und Merkmale
 spezifische biologische Eigenschaften der Kollagene
fibrilläre Kollagene
- wichtigste Vertreter sind die „klassischen“ Typen I, II, III, V, und XI
- Aufgabe der fibrillären Kollagene ist die Bildung von festen Fasern für Druck- oder Zugbelastungen
- elektronenmikrosokopisch lässt sich ein Aufbau aus quergestreiften Fibrillen erkennen;
Anordnung und Dicke in verschiedenen Geweben recht unterschiedlich – den Anforderungen
entsprechend optimiert
o Sehnen (überwiegend Typ-I-Kollagen): alle Fibrillen parallel angeordnet
 maximale Stabilitat in Richtung einer Zugbelastung
o Haut (v.a. Typ-I- und Typ-III-Kollagen): kreuz und quer angeordnet
 Dehnung in alle Richtungen möglich
o Knorpel (überwiegend Typ-II-Kollagen): dreidimensionales Netzwerk
 auf Druckbelastung ausgelegte
- 15 -
Biochemie-Seminar 19 - Vitamine
Erarbeitet von Leif, Enno
Kollagenbiosynthese am Beispiel von Typ -I-Kollagen
„i.z. wird Prokollagen gebildet – weist charakteristische Hydroxylierungen von Prolinen und Lysin auf“
intrazellulare Biosyntheseschritte
- [L] S.719 Abb.24.3a
- Kollagenketten werden am rER gebildet
-
-
-
-
Synthese erfolgt in das Lumen des rER, hierbei Abspaltung der Signalsequenz (Prasequenz)
(1) ca. 50% der Proline und einige Prozent der Lysine werden in der Y-Position des Gly-X-YTriplets cotranslational hydroxyliert
(Vitamin C-abhängig)
(2) Propeptide bilden im ER intramolekulare Disulfidbrucken;
das C-Propeptid wird zusatzlich noch N-glycosidisch glykosyliert (Gal, Glu)
(3) Freisetzung der Polypeptidkette
(Propeptide mit SS-Brücken und N-Glykosylierungen)
(4) Assemblierung von drei Polypeptidketten zur Prokollagen-Tripelhelix
o eingeleitet durch Aneinanderlagerung der C-terminalen Pro-Domänen
o Struktur dieser Domänen legt Bildung von Homo- oder Heterotrimeren fest (nicht alle Assoziationen stabil)
(5) Bildung des fertigen tripelhelicalen Prokollagens
Hydroxylierung absolut essentiell für die Strukturfunktion des Kollagens
o Kollagene mit wenig Hydroxyprolin [z.B. bei vielen in kaltem Wasser lebenden Organismen] besitzen Schmelzpunkte [Entfaltung der Tripelhelix] unter 37 °C
 würden sich im Menschen nicht falten und daher abgebaut werden
o durch Hydroxylierung wird der Schmelzpunkt auf über 40°C heraufgesetzt
Hydroxylierung ist Vitamin-C abhangig!
[Skorbut hauptsächlich durch Fehlen von neu gebildetem Kollagen bedingt]
Extrazellulare Biosyntheseschritte
- [L] S.719 Abb.24.3b-c
- (1) im EZR erfolgt totale oder partielle Abspaltung der N- und C-Propeptide durch
Aminopropeptidase und Carboxypropep tidase
- (2) tripelhelicale Moleküle aggregieren zu langen Mikrofibrillen
- (3) kovalente Quervernetzungen (s. „Quervernetzungsreaktionen“)
- 16 -
Biochemie-Seminar 19 - Vitamine
Erarbeitet von Leif, Enno
Quervernetzungsreaktionen zwischen Kollagen -Polypeptidketten
-
miteinander wechselwirkenden Aminosäuren sind in vier homologen Regionen (D1-D4) angeordnet; je 67 nm lang
dadurch lagern sich Moleküle jeweils um 67 nm versetzt aneinander für maximale hydrophobe und elektrostatische Wechselwirkungen mit den Nachbarmolekülen
 elektronenmikroskopisch zu beobachtende Querstreifung
„Kollagenfibrillen werden zur Stabilisierung miteinander quervernetzt“
-
-
-
[L] S.720 Abb.25.5a-d
Quervernetzungen bilden sich zwischen
o Lysinen/Hydroxylysinen im N-terminalen Telopeptid
o dem benachbarten Bereich der Tripelhelix mit entsprechenden Resten im Cterminalen Telopeptid und dem davor liegendenTeil der Tripelhelix
Voraussetzung ist die Oxidation eines Teils der Lysin/Hydroxylysinreste zu Allysin durch das
kupferabhängige Enzym Lysyloxidase
durch die Amadori-Umlagerung kann dieses Produkt zu einem nicht mehr säureempfindlichen Produkt umgelagert werden
[L] S.720 Abb.25.5c
[es sind auch erheblich kompliziertere Reaktionen beobachtet worden, bei denen drei Aminosäuren unter Ausbildung von Pyridin-Derivaten beteiligt sind.]
„Prokollagen wird in Extrazellulär-Kompartimenten prozessiert und zu Fibrillen aneinander gelagert“
-
-
intrazellular synthetisierte Prokollagen-Moleküle werden nicht „einfach“ sezerniert:
Prozessierung und Bildung fibrillärer Segmente in extrazellularen Kompartimenten des Fibroblasten ([L] S.719 Abb.24.3c)
sekretorische Vakuolen mit Prokollagen fusionieren miteinander und mit der Zellmembran
 lange enge Kanäle entstehen in denen die Fibrillenbildung abläuft
im Extrazellulärraum erfolgt dann Aneinanderlagerung der fibrillären Segmente
[und Zusammenlagerung zu Bündeln  können gewebsspezifisch organisiert werden]
- 17 -
Biochemie-Seminar 19 - Vitamine
Erarbeitet von Leif, Enno
Kollagenabbau
-
-
-
-
biologische HWZ der Proteine abhängig von Struktur und Vernetzung
z.B. HWZ Kollagene: Leber: 30 d
Muskel: 60 d
Aorta: 300 d
Kollagenasen als Proenzyme u.a. von Fibroblasten u. Chondrozyten produzieren MatrixMetallproteinasen (MMPs)
(enthalten Zn2+ oder Ca2+)
im EZR Aktivierung durch limitierte Proteolyse (u.a. durch Plasmin)
MMPs sind teilweise sehr spezifisch für Kollagentyp und Art der Peptidbindung,
Kollagenspaltprodukte werden durch andere Proteasen zu AS abgebaut
o Freisetzung von Hydroxyprolin, Ausscheidung über Harn  Maß für Kollagenumsatz.
MMPs werden gehemmt durch TIMPs (tissue inhibitors of metalloproteinases), ausgewogenes Gleichgewicht für Geweberemodeling erforderlich.
Pathobiochemie
Osteogenesis imperfecta („Glasknochenkrankheit“)
- selten (etwa 4-7 pro 100 000 Einwohner)
- autosomal dominanter Erbgang
- Ursachen
o verschiedene Mutationen im Typ-I-Kollagen (z.B. Glycin ersetzt durch andere AS)
 Tripelhelixbildung verlangsamt oder keine Faltung
 Ketten in Fibroblasten abgebaut
 geringere Stabilität des Kollagens
- Symptome
o extrem hohe Knochenbrüchigkeit (insbes. lange Röhrenknochen); Minderwuchs; Skelettdeformierungen
o überdehnbare Gelenke; Schwerhörigkeit; Herzklappenfehlbildungen
o schwache Muskulatur
o blaue Skleren
- Therapie
o nur symptomatische Behandlung (Marknagelung, Physiotherapie)
o Biphosphonatbehandlung (stabile P-C-P-Verbindung)
nach Anlagerung an Hydroxylapatit-Oberflächen  Hemmung der Knochenresorption von Osteoklasten
Ehlers-Danlos-Syndrom
- Ursachen
o sehr unterschiedliche Ursachen  Einteilung in versch. Typen
 Typ IV:
Defekte in Kollagen Typ III-Synthese Gefäßrupturen
 Typ V:
Quervernetzung gestört, da Lysyloxidase defekt
 Typ VI:
Quervernetzung gestört, da Lysylhydroxylase defekt
 Typ VII:
Abspaltung der Propeptide gestört
- Symptome
o Überdehnbarkeit der Haut
o Überstreckbarkeit der Gelenke
- 18 -
Biochemie-Seminar 19 - Vitamine
Erarbeitet von Leif, Enno
Alports-Syndrom („Nephropathie-Taubheits-Syndrom“)
- X-chromosomal oder autosomal-rezessiv vererbt
- Ursachen
o Mutationen am Typ IV Kollagen (α3-, α4- oder α5-Kette)
 Strukturveränderungen der glomerulären Basalmembran
- Symptome
o Nephropathie
o Innenohr-Taubheit mit progressivem Verlauf
- Therapie
o Hämodialyse
o Nierentransplantation
o Gehörbehandlung
Chondrodysplasien
- Ursachen
o Vielzahl von Mutationen im Kollagen-II-Gen
 Kollagen-II-Synthesestörungen  gestörte Knorpelbildung [und gestörte
enchondrale Ossifikation]
- Symptome
o Zwergwuchs
o Gelenkdeformationen
o andere Skelettfehlbildungen
-
Chondrodysplasia metaphysaria vom Typ Schmid
o Mutationen des Typ X-Kollagens
 Verkürzung der Gliedmaßen und verkrümmte Beine
Epidermis bullosa dystrophica
- erbliche Krankheit
- durch minimale Verletzungen wird Blasenbildung hervorgerufen
- Ursachen
o Mutationen in den Genen für Proteine des Verankerungskomplexes
 Verminderung des dermoepidermalen Zusammenhalts
o 3 Hauptgruppen werden unterschieden:
 EB simplex
Spaltbildung im Stratum basale
 EB junctionalis
Spaltbildung entlang Lamina lucida
 EB dystrophica
Spaltbildung unterhalb Lamina densa
-
EB dystrophica
o Spaltung unterhalb der Lamina densa auf der Ebene der Verankerungsfibrillen
o Verankerungsfibrillen entweder abnormal oder in ihrer Anzahl vermindert
o für alle molekular identifizierten EBD-Varianten sind Mutationen im Gen für Kollagen
Typ VII verantwortlich
- 19 -