37. DAS CYTOSKELETT I: MIKROFILAMENTE (Molekulare

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37. DAS CYTOSKELETT I: MIKROFILAMENTE
(Molekulare Zellbiologie: Seiten 813-838, 847-852)
Cytoskelett
Funktionen:- bestimmt die Zellgestalt
- ermöglicht aktive Zellbewegung
- Transport von Organellen
- ermöglicht Zellteilung
Komponenten: - Mikrofilamente (Durchmesser: 7 nm)
- Intermediärfilamente (Durchmesser: 10 nm)
- Mikrotubuli (Durchmesser: 25 nm)
Mikrofilamente
Struktur und Zusammenlagerung
Actin
Proteinfamilie
Monomer: G-Actin, Filament: F-Actin
Actinpolymerisation (Abb. 37.1)
G-Actin → Keimbildung → Verlängerung von F-Actin
Plus-Ende und Minus-Ende
dynamische Instabilität (“Tretmühle-Mechanismus”, Abb. 37.2)
Wachstum bei dem Plus-Ende – Depolymerisation bei dem Minus-Ende
Actin • ATP-Komplexe binden sich an das Plus-Ende → ATP-Hydrolyse →
Actin • ADP-Komplexe werden am Minus-Ende freigesetzt
actinbindende Proteine
Profilin - sequestriert G-Actin
Gelsolin – fragmentiert Mikrofilamente
Inhibitoren der Funktion von Mikrofilamenten (Cytochalasin, Phalloidin)
Abbildung 37.1. Der Mechanismus der Actinpolymerisation
Abbildung 37.2
Der “Tretmühle-Mechanismus” der Bildung von Mikrofilamenten.
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Myosine
= Actin-aktivierte ATPasen
Motorproteine
Myosin II (Abb. 37.3)
2 schwere + 4 leichte Ketten
ATP-Hydrolyse → Myosin bewegt sich zum Plus-Ende vom Mikrofilament
z.B. Muskelkontraktion (Gleitfasermodell sliding filament model, Abb. 37.4.)
Myosin I
vesikulärer Transport entlang Microfilamenten (Abb. 37.5.)
Abbildung 37.3.
Die Struktur von Myosin II.
Abbildung 37.4.
Das Modell der Funktion von Myosin.
90
Abbildung 37.5.
Der vesikuläre Transport entlang Mikrofilamenten.
Organisation von Mikrofilamenten
Actinbündel (Abb. 37.6.)
parallele Mikrofilamente
werden mit actinbindenden Proteinen (z.B. Fimbrin, α-Actinin usw.) zusammengehalten
z.B. Stressfasern, Microvilli
Actinnetzwerk
flexible quervernetzende Proteine (z.B. Filamin)
z.B. corticales Netzwerk
Abbildung 37.6.
Die Struktur von Actinbündel (A) und Actinnetzwerk (B).
Zellmembran-Mikrofilament-Verbindung
z.B. Adhäsionsplaque, Gürteldesmosomen
Duchenne-Muskeldystrophie
X-chromosomal rezessiver Erbgang
Abwesenheit von Dystrophin → progressive Muskeldegeneration → Tod
Dystrophin - verankert die Mikrofilamente zu der Zellmembran (Abb. 37.7.)
spezielle actinhaltige Strukturen
Microvilli (Abb. 37.8.), Pseudopodien, Lamellipodien, Filopodien
91
Abbildung 37.7.
Die Funktion von Dystrophin.
Abbildung 37.8.
Die Struktur von einem Microvillus.
92
38. CYTOSKELETT II: INTERMEDIÄRFILAMENTE
UND MIKROTUBULI
(Molekulare Zellbiologie: Seiten 861- 913)
Intermediärfilamente
sichert ein mechanisches Gerüst der Zelle
Monomer-Struktur
Kopfgruppe - α-helikale stabförmige Region (Stäbchen) - Schwanz
Organisation (Abb. 38. 1)
Monomer → Dimer → Tetramer → Protofilament → Intermediärfilament
Typen
Intermediärfilament-Proteine sind gewebespezifisch
- Keratine
z.B. Cytokeratine in Epithelzellen
- Vimentin
Bindegewebe, glattere Muskelzelle, Leukocyt
- Desmin
Muskel
- Peripherin
Neuronen des peripheren Nervensystems
- Neurofilamente
Neuronen des zentralen Nervensystems
- Lamine
nucleäre Lamina (ubiqitäre Proteine)
Intermediärfilament-Krankheiten
Epidermolysis bullosa simplex
Mutation von den Cytokeratingenen
familiäre Kardiomyopathie
Mutation von den Desmingenen
amyotrophische Lateralsklerose (Lou Gehrig-Krankheit)
Ätiologie: multiple genetische Faktoren und Umweltfaktoren
kann durch Mutation von Neurofilamentgenen verursacht werden → Aggregate von
Neurofilamenten in Motoneuronen → progressiver Verlust von Motoneuronen →
Muskelatrophie, Paralyse
Abbildung 38.1
Die Struktur von Intermediärfilamenten.
93
Mikrotubuli
bestehen aus αβ-Tubulindimeren → Protofilament → Mikrotubulus (Abb. 38.2.)
Plus-Ende, Minus-Ende
Abbildung. 38.2.
Die Struktur der Mikrotubuli.
dynamische Instabilität
Mikrotubuliorganisationszentrum (MTOC) = Centrosom = 2 Centriolen
+ pericentrioläres Material (Abb. 38.3.)
Keimbildung → Bindung von Dimer • GTP-Komplexen am Plus-Ende → Freisetzung
von Dimer •GDP-Komplexen am Minus-Ende
Inhibitoren von Mikrotubuluspolymerisation
Colchicin, Vincristin, Vinblastin, Griseofulvin
Abbildung 38.3.
Die Struktur vom Centrosom.
Mikrotubulimotorproteine (Abb. 38.4.)
betätigt durch ATP-Hydrolyse
Kinesin
bewegt sich zum Plus-Ende
Dynein
bewegt sich zum Minus-Ende
94
Abbildung 38.4.
Die Mikrotubulimotorproteine.
95
39. DIE STRUKTUR VON LIPOPROTEIN-MEMBRANEN. ZELL-ZELL-VERBINDUNGEN
(Molekulare Zellbiologie, Seiten: 84-89, 172-183, 656-659, 787)
Zellmembran
- selektives Filter
- erhaltet einen Ionengradient
- konvertiert Signale
Struktur von Membranen (Abb. 39.1)
Fluid-Mosaik-Modell
Lipiddoppelschicht + Proteine
Abbildung 39.1.
Die Struktur von Lipoproteinmembranen: das Fluid-Mosaik-Modell.
Lipiddoppelschicht
enthält amphipathische Lipide
- Phospholipide
Phosphoglyceride
Sphingomyelin
- Glykolipide
- Cholesterin
laterale Bewegungen, Rotation, Flip-Flop-Bewegung (Flippase)
asymmetrische Doppelschicht
Phasenübergang
Liposom
unilamellares, multilamellares ( Abb. 39.2)
Verwendung: Forschung
Therapie (Abb. 39.3)
96
Abbildung 39.2.
Die Struktur von unilamellaren und multilamellaren Liposomen.
Abbildung 39.3.
Die möglichen Mechanismen der Einführung von den Medikamenten mit
Liposomen in eine Zielzelle. A: Diffusion, B: Lipidaustausch, C: Endocytose, D:
Membranfusion.
Membranproteine
amphipathische Proteine
integrale Proteine
Transmembranproteine
periphere Proteine
asymmetrische Struktur
Caveolae (Abb. 39.4.)
spezialisierte, stabile Membrandomänen
enthalten Caveolin
reich an Cholesterin, Sphingolipiden
Funktion: nicht klar
- Endocytose?
97
-
Abbildung 39.4.
transendothelialer Transport?
Transport von Cholesterin?
Signalübertragung?
Die Struktur der Caveolae.
98
40. ZELL-ZELL VERBINDUNGEN
(kleine Alberts: 650-659
Lodish: 1048-1055)
Zell-Zell Kontakten
vorläufige Verbindungen
z.B. Leukocyt - Endothelzelle Wechselwirkung
Selectinen
stabile Verbindungen (Fig. 40.1.)
undurchlässige Verbindungen
tight junction (zonula occludens)
z.B. zwischen Epithelzellen des Dünndarms
Occludin (Fig. 40.2.)
Figure 40.1
Stabile Verbindungen von Epithelzellen in der Dünndarm.
Figure 40.2. Die Struktur von tight junction.
Haftverbindungen
99
Aktinfilamentverknüpfte Verbindungen
Gürteldesmosom(Adhäsionsgürtel, zonula adherens, belt desmosom;Fig. 40.3.A.)
Cadherine, Catenine
Fokalkontakten
verbinden to the extracelluläre Matrix
intermediäre Filamentverknüpfte Verbindungen
Punktdesmosom (macula adherens, spot desmosom; Fig. 40.3.B.)
Cadherinen, Catenine, cytoplasmatische Plaque
Hemidesmosome
verbinden Zellen mit die Basallamina
Pemphigus vulgaris (Autoimmunkrankheit, Autoantikörper gegen Desmosomen)
Figure 40.3. Die Struktur des Gürteldesmosoms (A.) und Punktdesmosoms (B.)
kommunizierende Verbindungen
gap junction (Nexus), (Fig. 40.4.)
Konnexon Kanale
z.B. zwischen Herzmuskelzellen
Figure 40.4. Die Struktur der gap junction.
100
41. TRANSPORT DURCH MEMBRANE
(kleine Alberts: 395-425
Lodish: 627-663)
Typen von Transport durch Membrane (Fig. 41.1.)
-
passiver Transport
aktiver Transport
Figure 41.1. Typen von Membrantransportvorgänge.
Passive Transportvorgänge
entlang einem Konzentrationsgradienten
einfache Diffusion
z.B. Gase (O2, CO2), kleine, apolare Moleküle (Chloroform), kleine, polare, ungeladene
Moleküle (Wasser, Harnstoff)
Osmose
z.B. osmotische Hämolyse
erleichterte Diffusion
Kanalproteine
spannungsregulierte Kanäle
ligandregulierte Kanäle
Membranpotential, Aktionspotential (Fig. 41.2.)
Depolarisation-Repolarisation
CFTR-Protein
= der Transmembranregulator der cystischen Fibrose (Cl- -Kanalprotein)
Aquaporin
z.B. in Linse (Mutation → angeborene Katarakt)
in Harnkanälchen (Mutation → renale Diabetes insipidus)
101
Figure 41.2. Das Aktionspotential.
Carrierproteine (Trägerproteine)
Uniporter
z.B. Glucosetransporter
Cotransporter
Symporter (z.B. Na+/Glucose Symportprotein)
Antiporter (z.B. Na+/Ca++ -Antiporter)
Aktive Transportvorgänge
entwickeln Konzentrationsgradiente
ATP-getriebene Pumpen
hydrolysieren ATP
Ionpumpen der Klasse P (P-Typ ATPase)
werden phosphoryliert im Verlauf des Transportprozesses
z.B. Na+K+ ATPase (Na+-K+-Pumpe), (Fig. 41.3.)
α2β2 Tetramer
Bindung von 3Na+-Ionen → Phosphorylierung → Auswärtstransport von Na+
Ionen → Bindung von 2K+→ Dephosphorylierung → Einwärtstransport von K+
Ca++ ATPase
unterstützen niedrige Ca++ Konzentration in Cytosol
Figure 41.3
Mechanismus der Aktion der Na+-K+-Pumpe.
Ionpumpen der Klasse V (V-Typ ATPase)
Protonpumpen (z.B. Lysosomen, Endosomen)
Ionpumpen der Klasse F (F-Typ ATPase)
F0F1-Komplex (z.B. in Mitochondrien)
funktioniert als ATP-Synthase
ABC-Proteine
z.B. Multidrugtransportproteine (MDR) (Fig. 41.4.)
102
Figure 41.4. Die Struktur des Multidrug-Transportproteins.
Ion-dependent transporters
Cotransporter
aktiver Transport von eines Moleküls ist mit passiver Transport von eines Iones
verbindet
z.B. Na+/Glucose Symportprotein
Transport von Glucose durch Epithelzellen (Fig. 41.5.)
Figure 41.5. Transport von Glucose durch Darmepithelzellen.
103
42. VERBINDUNGEN ZWISCHEN DIE ZELLMEMBRAN UND DIE
EXRACELLULÄRE MATRIX
(kleine Alberts: 641-650
Lodish:1055-1072)
Extracelluläre Matrix
Funktionen: - bildet ein Gerüst (scaffold) zwischen Zelle
- Morphogenese
- bestimmt die Gestalt der Zellen
- ist beteiligt an Signalübertragung
- kann Genexpression beeinflussen
Proteine, welche in Membran-Matrix Verbindungen teilnehmen (Fig. 42.1.)
- Kollagene
- Proteoglykane
- multiadhäsive Proteine
- Integrine
Figure 42.1. Verbindungen zwischen die Zellmembran und extracelluläre Matrix.
Kollagene
fibrilläre Proteine
tripelhelikale Struktur (Fig. 42.2.)
enthalten hydroxylierte Aminosäuren
Figure 42.3. Die tripelhelikale Struktur von Kollagen fibers.
werden synthetisiert am endoplasmatischen Reticulum → Translokation ins Lumen (lösliche
Prokollagen) → Hydroxylierung, Glycosylierung → Tripelhelix → Golgi-Apparat → Exocytose →
104
Tropokollagen → Quervernetzung → Kollagenfaser (Fig. 42.3.)
105
Figure 42.3. Die Schritten der Kollagensynthese und Processierung.
Typen von Kollagene
- fibrilläre Kollagene
(z.B. Knochen, Ligamente usw.)
Osteogenesis imperfecta
- fibrillen-assoziierte Kollagene
- schichtenbildende Kollagene
z.B. Basalmembrane
Glykosaminoglykane, Proteoglykane
Figure 42.4. Die Struktur von Aggrekan-Komplexes.
106
Glykosaminoglykane
sehr hydrophile Polysaccharide→ bilden hydrierte Gele
z.B. Hyaluronan in Knorpel
Proteoglykane
= Proteine + Glykosaminoglykane
extrazelluläre Proteoglykane
z.B. Aggrekan (Fig. 42.4.)
= Proteinkern + Chondroitinsulfat + Keratansulfat + Verknüpfungsprotein
Zelloberflächenproteoglykane (Fig. 42.5.)
z.B. Syndecan
Fibroglycan
Figure 42.5
Zelloberflächenproteoglykane.
Multiadhäsive Proteine
bindet sich mit Zelloberflächerezeptoren, Kollagene, Proteoglykane
z.B. Laminin in Basallamina
Fibronectin in Bindegewebe
Integrine (Fig. 42.6.)
Transmembranproteine
Rezeptorproteine
αβ Heterodimere
sind stark/hoch gewebespezifisch
binden sich zu den Aktinfilamente (Fokalkontakte)
binden sich zu den intermediäre Filamente (Hemidesmosome)
abnormale Integrine
in: Tumore
Leukocyte Adhesion Deficiency (LAD)
107
Figure 42.6
Verbindungen der Integrine mit Bestandteile der extrazelluläre Matrix und des
Cytoskeletts.
108
43. SIGNALÜBERTRAGUNG I: SIGNALMOLEKÜLE
UND IHRE REZEPTOREN
(Molekulare Zellbiologie: Seiten 917-922,429)
Phasen der Signalübertragung (Signaltransduktion)
interzelluläre und intrazelluläre Signalisierung
signalgenerierende Zelle → Ligand → Zielzelle → intrazelluläre Signalisierung →
biologische Antwort
Die Typen der chemischen Signalisierung (Abb. 43.1.)
endocrine Signalisierung
Ligand: Hormon
Der Blutstrom ist beteiligt
parakrine Signalisierung
Ligand: lokale chemische Mediatoren
juxtakrine Signalisierung
Ligand: Zelloberflächenprotein
direkte Kontakt zwischen Zellen
autokrine Signalisierung
die sekretorische und die Zielzelle ist die selbe
z.B. manche Tumorzellen
intrakrine Signalisierung
der Ligand und der receptor sint beide intrazellulär (Orphan-rezeptoren, verwaiste
Rezeptoren)
gehören zur Steroidrezeptorfamilie
funktionieren als ligandaktivierte Transkriptionsfaktoren
regulieren Gene von Triglycerid-, Gallensäuren- und Xenobiotika-Stoffwechsel
Abbildung 43.1.
Die Arten der chemischen Signalisierung: A. endokrine; B. parakrine; C.
juxtakrine; D. autokrine; E. intrakrine Signalisierung.
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Typen der Rezeptoren (Abb. 43.2.)
intrazelluläre Rezeptoren
für kleinen, hydrophoben Liganden
(z.B. Steroide, Schilddrüsenhormone, Retinsäure)
Zelloberflächenrezeptoren (membranständige Rezeptoren)
für geladene oder große Liganden
(z.B. Adrenalin, Insulin, Wachstumsfaktoren)
Abbildung 43.2
Zelloberflächenreceptoren (A.) und intrazelluläre (B.) Rezeptoren.
110
44. SIGNALÜBERTRAGUNG II: HETERO-TRIMER G-PROTEINVERMITTELTE SIGNALISIERUNG
(Molekulare Zellbiologie: Seiten 922-926, 932-942, 956-978)
Signalübertragung durch Zelloberflächenrezeptoren (Abb. 44.1.)
Abbildung 44.1.
Die
allgemeine
Struktur
der
Zelloberflächenrezeptoren ausgehen.
Signaübertragungswege
die
von
Typen von Zelloberflächenrezeptoren
- Ionenkanalrezeptoren
= Ligand-regulierte Kanäle
- G-Protein-gekoppelte Rezeptoren
- katalytische Rezeptoren (Rezeptoren mit eigener enzymatischer Aktivität)
z.B. Tyrosin-Proteinkinase-Rezeptoren = Rezeptor-Tyrosin-Kinasen
- Tyrosin-Kinase-gekoppelte Rezeptoren
G-proteine
GDP-bindender (inaktiver) und GTP-bindender (aktiver) Zustand
heterotrimere G-Proteine
αβγ Untereinheiten
Signalisierung durch heterotrimere G-Proteine (Abb. 44.2.)
Der Ligand bindet sich zu den Rezeptor → GDP/GTP Austausch auf der α-Untereinheit
→ α•GTP dissoziiert von βγ → stimuliert Effektorproteine → Hydrolyse von GTP durch GTPase der
α-Untereinheit → α•GDP bindet sich zu den βγ-Dimer
G-Protein-gekoppelte Rezeptoren
heptahelikale Proteine
111
Abbildung 44.2.
Der Aktivations-Inaktivationszyklus von heterotrimeren G-Proteinen. (A. inaktiver
Zustand; B. Rezeptorstimulierung → Guaninnucleotidaustausch; C. α dissoziiert
von βγ; D. Effektoraktivierung; E. GTP-Hydrolyse).
Der cAMP-Weg (Abb. 44.3.)
z.B. β-adrenerger-Rezeptor-mediierte(vermittelte) Signalisierung
Bindung von Adrenalin → G-Protein → Adenylat-Cyclase → cAMP von ATP →
(inaktiviert zu AMP durch cAMP- Phosphodiesterase) → Aktivierung von
Proteinkinase A durch cAMP → Serin-/Threonin-Phosphorylierung von Zielproteine (z.B. Enzyme,
Membranproteine, Transkriptionsfaktoren)
CREB = cAMP response element binding protein
Gs- und Gi-Proteine
112
Abbildung 44.3.
Der cAMP-Signalweg.
Der Inositol-Phospholipid-Weg (Abb. 44.4., Abb. 44.5.)
z.B. Acetylcholin im exokrinen Pankreas
Bindung zu Rezeptor → Gq-Protein → Phospholipase C → Hydrolyse von
Phosphatidylinositol-bisphosphat (PIP2) zu Diacylglycerin (DAG) und Inosittrisphosphat (IP3)
DAG → Proteinkinase C → ZielProteine
(z.B. AP-1 Transkriptionsfaktor)
IP3 → Ca++-Kanäle im endoplasmatischen Reticulum → erhöhtes cytosolisches Ca++ →
Calmodulin → Ca++/Calmodulin-abhängige Proteinkinase (CaM kinase) →
Phosphorylierung der Zielproteine (z.B. CREB)
Abbildung 44.4.
Die Phospholipase C-Reaktion.
113
Abbildung 44.5. Der Inositol-Phospholipid-Signalweg.
114
45. SIGNALÜBERTRAGUNG III: SIGNALISIERUNG DURCH TYROSINPROTEINKINASE-REZEPTOREN
(Molekulare Zellbiologie: Seiten 922-926, 942-955, 960-978)
Tyrosin-Proteinkinase Rezeptoren
katalytishce Rezeptoren
Liganden: Wachstumsfaktoren (growth factors) (Abb. 45.1.)
Funktionen: - Mitogenese (Förderung von Mitose)
- Differenzierung
- Überleben
- Stoffwechsel
z.B. PDGF (= platelet-derived growth factor) (=Blutplättchenwachstumsfaktor)
EGF (= epidermal growth factor) (=epidermaler Wachstumsfaktor)
FGF (= fibroblast growth factor) (=Fibroblastenwachstumsfaktor)
NGF (= nerve growth factor) (=Nervenwachstumsfaktor)
Insulin
IGF (= insulin-like growth factor) (=insulinähnlicher Wachstumsfaktor)
VEGF (= vascular endothelial growth factor) (=vaskuläre endotheliale
Wachstumsfaktor)
Domänenstruktur
Ligandenbindungsdomän
Transmembrandomän
Kinasedomän
Abbildung 45.1.
Domänenstruktur von Rezeptoren für Wachstumsfaktoren.
Rezeptoraktivierung (Abb. 45.2.)
Ligandenbindung → Rezeptordimerisierung → Autophosphorylierung → Bindung von
Signalproteinen (z.B. Adapterproteine, PLC usw.) → Tyr-Phosphorylierung → Aktivierung
SH2-Domän → pTyr-Bindung (Abb. 45.3.)
SH3-Domän → Zielprotein-Bindung
115
Abbildung 45.2. Der Mechanismus der Aktivierung von Wachstumsfaktorrezeptoren (1.
Ligandenbindung; 2. Rezeptordimerisierung; 3. Autophosphorylierung; 4. Bindung
und Phosphorylierung von Signalproteinen).
Abbildung 45.3. Signalproteine mit SH2- und SH3-Domänen.
116
Der Ras/ERK-Weg (Abb. 45.4.)
Ras-Proteine
monomere G-Proteine
Der Mechanismus der Aktivierung (Abb. 45.5.)
aktivierter Rezeptor → Adapterprotein → Guaninnucleotidaustauschfaktor(GEF) (G
nucleotide exchange factor) → GDP/GTP Austausch → Ras•GTP (aktiv) → Effektorproteine → GTP
hydrolyse zu GDP (GAP hilft = GTPase-aktivierende Protein)
MAPK- Kaskaden
= mitogenaktivierte Proteinkinase
MAPKKK → MAPKK → MAPK
Der ERK-Weg
= extrazelluläres-Signal-regulierte Kinase
aktiviertes Ras → Raf aktivierung → MEK (= MAPK/ERK-Kinase) → ERK →
Phosphorylierung von Zielproteinen (z.B. Transkriptionsfaktoren)
SRE = Serum-Response-Element
Enhancer
SRF = Serum-Response-Faktor
Abbildung 45.4.
Der Ras/ERK-Signalweg.
117
Abbildung 45.5.
Der Ras-zyklus.
Zusätzliche Signalwege
Der Phospholipase C (PLC)-Weg
→ Generierung von second-messenger-Molekülen (DAG, IP3) aus Phospholipiden
Der Phosphatidylinosit-3-Kinase (PI3K)-Weg (Abb. 45.6.; 45.7.)
PI3K
> PIP3 (Phosphatidylinosit-trisphosphat) → Zielproteine (z.B. PKB,
PIP2
Actinfilamente)
Spielt Rolle in Zellüberleben, Proliferation
Abbildung 45.6. Der Phosphatidylinosit-3-Kinase Reaktion.
PTEN (= Phosphatase und Tensin homolog)
Lipidphosphatase
inaktiviert PIP3
118
Abbildung 45.7. Der PI3K-Signalweg.
119
46. SIGNALÜBERTRAGUNG IV. STRESSANTWORT, CYTOKINE,
INTEGRIN-SIGNALISIERUNG
(Molekulare Zellbiologie: Seiten 922, 953, 975-978, 430-431)
Stress-Signalübertragung
Die Stressantwort kann von Strahlungen, Hitzeschock, DNA-Schäden, oxidativem Stress,
extrazellulären Liganden, osmotischem Schock, toxischen Stoffen usw. hervorgerufen
werden
Überleben-Signalisierung (ERK-Weg, PI3K-Weg)
Apoptose-Signalisierung (JNK-Weg, p38-Weg)
JNK-Weg (Abb. 46.1.)
= c-Jun N-terminale Kinase
JNK phosphoryliert c-Jun im AP-1 Komplex
Abbildung 46.
MAPK Signalübertragungswege in Säugetierzellen. (Nur die Namen der wichtigsten
Komponenten sind hier gezeigt.)
NFκB-Weg (Abb. 46.2.)
Transkriptionsfaktorfamilie
Sequestriert (zurückgezogen, abgeschlossen) im Cytoplasma durch IκB
Stress → IκB-Kinase → Phosphorylierung und Abbau von IκB → NFκB-Translokation
in den Zellkern → Genaktivierung
120
Cytokin-Signalisierung
Cytokinfamilie
polypeptide Liganden
z.B. Interferone, Interleukine, Erythropoetin, Somatotropin (growth hormone), Prolactin
Der Mechanismus der Signalisierung (Abb. 46.3.)
Ligandenbindung → Rezeptordimerisierung → Bindung von cytosolischer (non-)nichtRezeptor-Tyrosin-Kinase (z.B. JAK = Janus-Kinase) → JAK-Phosphorylierung → Bindung von SH2enthaltenden STAT-Proteinen (= Signaltransduktor und Aktivator der Transkription)→
STAT dimer → Translokation in den Zellkern → Induktion der Zielgene
Abbildung 46.2. Stressantwort durch NFκB.
121
Abbildung 46.3. Cytokin-Signalisierung.
Integrin-Signalisierung
Integrine
Transmembranproteine
koppelt die extrazelluläre Matrix zu dem Cytoskelett
nimmt Teil an: Zelladhäsion
Bestimmung der Zellgestalt
Zellbewegungen
Signalübertragung
Der Mechanismus der signalisierung (Abb. 46.4.)
Bindung von extrazellulärer Matrix, mechanischer Stress → αβ-Integrin-Dimer →
Fokalkontakt-Kinase (focal adhesion kinase,FAK)/Src → Tyrosin-Phosphorylierung
→ Bindung von SH2-enthaltenden Signalproteinen →
122
- Actin-Bindungsproteine (actin binding proteins)→ Stressfasern → CytoskelettReorganisierung → Wandlung der Zellgestalt, Zellbewegungen
- Ras/ERK-Weg → Zellproliferation, Differenzierung, Migration, und/oder
Überleben
- JNK-Weg → Stressantwort
- PI3K-Weg → Überleben
Anoikis
Die Zellen lösen sich von der Matrix: Zelltot (Apoptose) erfolgt normalerweise
häufig das funktioniert nicht in Tumorzellen → Metastase
Abbildung 46.4. Integrin-Signalwege vermittelt von Fokalkontakten.
123
47. SIGNALÜBERTRAGUNG V. ALLGEMEINE SCHLUSSFOLGERUNGEN,
KLINISCHE ASPEKTE
(Molekulare Zellbiologie: Seiten 917-926, 938, 943, 959, 966-971, 663)
Allgemeine Eigenschaften der Signalübertragung
Spezifizität der Signalisierung
redundante Signalisierung
= verschiedene Liganden → ähnliche Effekte
überlappende Signalwege
pleiotrope Effekte
= derselbe Ligand → verschiedene Antworten in unterschiedlichen Zellen
molekuläre Mechanismen in der Signalisierung
second-messengers
= kleine, diffusionsfähige Moleküle
haben allosterische Effekte auf Zielproteine
wasserlösliche Agenzien (z.B. cAMP, IP3, Ca++) oder Lipide (z.B. DAG, PIP3)
Proteinphosphorylierung
durch Proteinkinasen
- Ser/Thr-spezifische Kinasen
- Tyr-spezifische Kinasen
- Dual-spezifische Kinasen
Makromolekuläre Wechselwirkungen
Protein-Protein Wechselwirkungen
z.B. SH2-Domänen
SH3-Domänen
Kompartmentalisierung der Signalproteine
Lipid-Protein Wechselwirkungen
z.B. DAG-Proteinkinase C
DNA-Protein Wechselwirkungen
z.B. Transkriptionsfaktor-Enhancer
Abbildung 47.1. Die Signalverstärkung des cAMP-Weges.
124
Signalverstärkung (Abb. 47.1.)
Signalterminierung (-unterbrechung)
Signalnetzwerke (Abb. 47.2.)
divergierende und konvergierende Signalwege
kombinatorische Signalisierung
Abbildung 47.2. Signalwege, die von einem Wachstumsfaktorrezeptor divergieren (A.) und
konvergieren auf den fos-Promotor (B.).
Klinische Aspekte
Nicht-Insulinabhängiger Diabetes mellitus(= non-insulin dependent diabetes mellitus,
NIDDM) = Typ-II-Diabetes mellitus
Insulin-Signalisierung (Abb. 47. 3.)
Abbildung 47.3. Insulin-Signalisierung.
Insulin → Rezeptor → Insulinrezeptorsubstrat (IRS)-Proteine →
125
→ Ras/Erk-Signalweg → mitogene Antwort
→ PI3K-Signalweg → Exocytose der Glucosetransporterprotein-enthaltenden
vesikeln → erhöhtes Glucoseaufnahme
NIDDM
Mutationen im Rezeptor-, IRS- usw. Genen
nephrogene Diabetes insipidus
Mutationen im Vasopressinrezeptorgen
im Aquaporingen
Cholera
Choleratoxin → Aktivierung von einem Gs-Protein → Verlust von Wasser und Salzen
chronisch entzündliche Erkrankungen
z.B. rheumatoid Arthritis
Colitis ulcerosa
der NFκB-Signalweg ist häufig konstitutiv aktiviert
Tumor
Mutationen in Genen die für Proteine der mitogenen Signalisierung kodieren