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Anforderungen an die Genehmigung von
muskuloskelettalen Allografts gemäß § 21a AMG
Symposium Allograft
26. AGA-Kongress
Deutsche Arbeitsgemeinschaft für Arthroskopie
Leipzig, 19.09.2009
© FG 6/4
Paul-Ehrlich-Institut
- Federal Agency for Sera and Vaccines Section 6/4 „Non-vital Tissue Preparations,
Xenogeneic Cell Therapeutics“
Prof. Dr. Ralf R. Tönjes
eMail: [email protected]
Kombination von Forschung und Zulassung Paul-Ehrlich-Institut
Bundesamt für Sera und Impfstoffe
• 1909 Synthese von Salvarsan
Chemotherapeutikum zur Behandlung
der Syphilis
© FG 6/4
• 1908 Paul Ehrlich im Arbeitszimmer
Regelungsbereich des GWG im AMG Entnommene Gewebe werden zu Gewebezubereitungen
Herstellungserlaubnis
(§ 13 (1) AMG)
Industriell hergestellt
oder
nicht industriell und mit
unbekannten Verfahren
hergestellt
Landesbehörde,
im Benehmen
mit PEI:
GMP
GewinnungsErlaubnis
(§ 20b AMG)
Nicht industriell, mit
bekannten Verfahren
hergestellt
(klassische GewebezubereiLandesbehörde,
tungen, autologe oder
kann PEI beteiligen
gerichtet allogene BlutSpende, Beschaffung,
stammzellzubereitungen)
Testung
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Verarbeitungserlaubnis
(§ 20c AMG)
Landesbehörde,
im Benehmen
mit PEI:
GFP
Zulassung
§ 21 (1) ff
AMG
(PEI)
Qualität,
Herstellung,
Sicherheit,
Wirksamkeit
Genehmigung
für das
Inverkehrbringen
§ 21a AMG,
PEI
Qualität,
Verarbeitungsverfahren,
Sicherheit,
Funktionalität
Übersicht zum
Genehmigungsverfahren von Gewebezubereitungen
1. Begriffsbestimmungen: Organe, Gewebe und
Gewebezubereitungen, Arzneimittel, Fertigarzneimittel
2. Ausnahmen vom Anwendungsbereich -§ 4a AMG
3. Klassische Gewebezubereitungen - eine Übersicht
4. Voraussetzungen für die Genehmigung gemäß § 21a AMG Abgrenzung industriell vs. nicht industriell
5. Antrag auf Genehmigung (G-CTD-Module 1 bis 5)
6. Informationen zur Antragstellung / Anforderungen an den
Antrag
7. Eingereichte Anträge
8. Meldebögen und Gewebebericht
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1. Begriffsbestimmungen:
Organe
§ 1a TPG Begriffsbestimmungen
Im Sinne dieses Gesetzes
1. sind Organe, mit Ausnahme der Haut, alle aus verschiedenen Geweben
bestehenden Teile des menschlichen Körpers, die in Bezug auf Struktur,
Blutgefäßversorgung und Fähigkeit zum Vollzug physiologischer Funktionen
eine funktionelle Einheit bilden, einschließlich der Organteile und einzelnen
Gewebe oder Zellen eines Organs, die zum gleichen Zweck wie das ganze
Organ im menschlichen Körper verwendet werden können;
2. sind vermittlungspflichtige Organe die Organe Herz, Lunge, Leber, Niere,
Bauchspeicheldrüse und Darm im Sinne der Nummer 1, …
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1. Begriffsbestimmungen:
Gewebe und Gewebezubereitungen
§ 1a TPG Begriffsbestimmungen
Im Sinne dieses Gesetzes
4. sind Gewebe alle aus Zellen bestehenden Bestandteile des menschlichen
Körpers, die keine Organe nach Nummer 1 sind, einschließlich einzelner
menschlicher Zellen;
§ 4 AMG Sonstige Begriffsbestimmungen
(30) Gewebezubereitungen sind Arzneimittel, die Gewebe im Sinne von
§ 1a Nr. 4 des Transplantationsgesetzes sind oder aus solchen Geweben
hergestellt worden sind. Menschliche Samen- und Eizellen, einschließlich
imprägnierter Eizellen (Keimzellen), und Embryonen sind weder Arzneimittel
noch Gewebezubereitungen.
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1. Begriffsbestimmungen:
Arzneimittel
§ 2 AMG Arzneimittelbegriff
(1) Arzneimittel sind Stoffe und Zubereitungen aus Stoffen,
1. die zur Anwendung im oder am menschlichen oder tierischen Körper bestimmt
sind und als Mittel mit Eigenschaften zur Heilung oder Linderung oder zur
Verhütung menschlicher oder tierischer Krankheiten oder krankhafter
Beschwerden bestimmt sind [...]
§ 2 AMG Arzneimittelbegriff
(3) Arzneimittel sind nicht
8. Organe im Sinne des § 1a Nr.1 des Transplantationsgesetzes, wenn sie zur
Übertragung auf menschliche Empfänger bestimmt sind.
alt: die in § 9 Satz 1 des Transplantationsgesetzes genannten Organe und
Augenhornhäute, wenn sie zur Übertragung auf andere Menschen bestimmt sind
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1. Begriffsbestimmungen:
Fertigarzneimittel
§ 4 AMG Sonstige Begriffsbestimmungen
(1) Fertigarzneimittel sind Arzneimittel, die im Voraus hergestellt und in einer
zur Abgabe an den Verbraucher bestimmten Packung in den Verkehr
gebracht werden
(i.e. (17) Inverkehrbringen ist das Vorrätighalten zum Verkauf oder zu
sonstiger Abgabe, das Feilhalten, das Feilbieten, und die Abgabe an andere)
• oder andere zur Abgabe an Verbraucher bestimmte Arzneimittel, bei deren
Zubereitung in sonstiger Weise ein industrielles Verfahren zur Anwendung
kommt
• oder die, ausgenommen in Apotheken, gewerblich hergestellt werden.
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2. Ausnahmen vom Anwendungsbereich
§ 4a AMG
Dieses Gesetz findet keine Anwendung auf:
3. Arzneimittel, die ein Arzt, […], der zur Ausübung der Heilkunde
befugt ist, bei Mensch oder Tier anwendet, soweit die Arzneimittel
ausschließlich zu diesem Zweck unter der unmittelbaren
fachlichen Verantwortung des anwendenden Arztes, […],
hergestellt worden ist. (wurde mit 15. AMG-Novelle gestrichen)
4. Gewebe, die innerhalb eines Behandlungsvorgangs einer Person
3.
rückübertragen
werden.
entnommen werden, um auf diese ohne
Änderung zu
ihrer
stofflichen
Beschaffenheit rückübertragen zu werden.
(Ausnahme z.B. Schädelkalotte)
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3. Klassische Gewebezubereitungen
Potentiell antragspflichtige Gewebe und Gewebezubereitungen
Augen
Augenhornhaut (Cornea)
Augenlederhaut (Sklera)
Haut
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Kardiovaskulär
Herzklappen
Gefäße
Perikard
Muskuloskelettal
Femurkopf, thermodesinfiziert
Femurkopf, kryokonserviert
sonst. Knochenpräparationen
Komplette Knochen
Weichgewebe
Knochenmark
autolog
gerichtet allogen
Sonstige
Amnion
Plazenta
Fötales Gewebe
4. Voraussetzungen für die Genehmigung von
Gewebezubereitungen gemäß § 21a AMG
§ 21a AMG Abs.1
I.
Be- oder Verarbeitung mit nicht industriellen Verfahren
II.
Wesentliche Be- oder Verarbeitungsverfahren sind in der
Europäischen Union hinreichend bekannt
III.
Wirkungen und Nebenwirkungen sind aus dem
wissenschaftlichen Erkenntnismaterial ersichtlich
IV.
Be- oder Verarbeitungsverfahren neu, aber mit einem
bekannten Verfahren vergleichbar
V.
Verfahren dürfen die Gewebe nicht klinisch unwirksam
oder schädlich für den Patienten machen
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4. Voraussetzungen für die Genehmigung von
Gewebezubereitungen nach § 21a AMG
• mögliche Kriterien für ein „industrielles Verfahren“ (BMG)
► aufwändiges maschinelles Verfahren für die
Massenherstellung (im Ggs. zu handwerklichen,
einfachen Verfahren)
► Anspruchsvolle (bio-) technische Verfahren
• Initiale Beurteilung des Verfahrens ob industriell oder nicht
industriell erfolgt durch die Landesbehörde
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4. Voraussetzungen für die Genehmigung von
Gewebezubereitungen nach § 21a AMG
• § 20 b Erlaubnis für die Gewinnung von Gewebe und die
Laboruntersuchungen
• § 20 c Erlaubnis für die Be- oder Verarbeitung, Konservierung,
Prüfung, Lagerung oder das Inverkehrbringen von
Gewebe oder Gewebezubereitungen
¾ Zuständigkeit:
Arzneimittelüberwachungsbehörden der
Bundesländer
(Landesbehörden, Regierungspräsidien,
Bezirksregierungen)
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4. Hinderungsgründe für eine Genehmigung
von Gewebezubereitungen nach § 21a AMG
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I.
Be- oder Verarbeitung mit industriellen Verfahren
II.
Wesentliche Be- oder Verarbeitungsverfahren sind in der Europäischen
Union nicht hinreichend bekannt
III.
Wirkungen und Nebenwirkungen sind aus dem
wissenschaftlichen Erkenntnismaterial nicht ersichtlich
IV.
Be- oder Verarbeitungsverfahren neu und nicht mit einem bekannten
Verfahren vergleichbar
V.
Verfahren machen die Gewebe klinisch unwirksam oder schädlich für den
Patienten
VI.
Gamma-Bestrahlung (zulassungspflichtig gemäß § 21 AMG wegen
AMRadV)
Kriterien fü
für ein
„industrielles
Verfahren“
Verfahren“
4.
Kriterien fü
für ein
„nicht industrielles
Verfahren“
Verfahren“
1. Anspruchsvolles (bio(bio-)
technisches oder aufwä
aufwändiges
maschinelles Verfahren
1. Verarbeitung erfolgt mit
einfachen, handwerklichen
Verfahren
2. Einsatz technologisch
hochwertiger oder
komplizierter
Verfahrensschritte
2. wesentliche BeBe- und
Verarbeitungsverfahren sind in
der EU hinreichend bekannt
3. „Breite“
Breite“, maschinelle,
mechanisierte und
automatisierte
Massenherstellung
4. Produktion über 100 Stü
Stück
pro Jahr (Gewebe(Gewebe-abhä
abhängig)
5. GMP
3. Wirkungen und
Nebenwirkungen sind aus dem
wissenschaftlichen
Erkenntnismaterial ersichtlich
4. BeBe- und
Verarbeitungsverfahren neu,
aber mit bekanntem Verfahren
vergleichbar
5. GFP
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4. Übersicht potentiell zulassungspflichtiger
Gewebezubereitungen nach § 21 AMG
National oder Zentral
I.
Mit industriellen Verfahren hergestellt
II.
Tissue Engineering (Gewebezüchtung): z.B. Hautzellen,
mesenchymale Stammzellen
III.
Gene therapy medicinal products
IV. Somatic cell therapy medicinal products
¾
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II. - IV. = Advanced Therapy Medicinal Products
(gemäß Regulation EC 1394/2007)
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5. Antrag auf Genehmigung
I. Name oder die Firma und die Anschrift des Verarbeiters
II. Bezeichnung der Gewebezubereitung
III. Anwendungsgebiete sowie Art der
Anwendung bzw. Dauer der Anwendung
IV. Angaben über die Verarbeitung,
Gewinnung, Spendertestung,
Konservierung, Lagerung
V. Art der Haltbarmachung, Dauer der
Haltbarkeit, Art der Aufbewahrung
VI. Beschreibung der Funktionalität und
der Risiken
§ 21a Abs. 3 AMG
Wissenschaftliches Erkenntnismaterial:
Medizinisches Erfahrungsmaterial
Studien des Herstellers
Daten aus Veröffentlichungen
Nachträgliche Bewertungen der
Klinischen Ergebnisse
VII. Ergebnisse mikrobiologischer, chemischer
und physikalischer Prüfungen inkl. Methoden
VIII. Alle für die Bewertung zweckdienlichen Angaben und
Unterlagen
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5. Antragsmodule im Überblick
Die Antragsformulare entsprechen
dem
CTD (Common Technical Document)
unter Berücksichtigung des
deutschen Arzneimittelrechts
G-CTD-Modul 1
Arzneimittelerfassung
Zusammenfassung der
Qualitätsdaten
Klinischer
Überblick
Nicht-klinischer
Überblick
Nicht-klinische Daten
in Tabellenform
Daten zur
Qualität
G-CTDModul 3
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G-CTD-Modul 2
Klinische Daten
in Tabellenform
Nicht-klinische
Daten
Klinische
Daten
G-CTDModul 4
G-CTDModul 5
5.
Modul 1
Common Technical Document
Arzneimittelerfassung
G-CTD-Modul 1, verkürzt
Edition 2007 – PEI
Inhaltsübersicht zu Modul 1
© FG 6/4 Folie 20
1.0
Anschreiben
1.1
Inhaltsübersicht zum Antrag (Module 1-5)
1.2
Antragsformular
1.3
Produktinformation
1.4
Angaben zu den Sachverständigen
Seite
5.
Eindeutige Bezeichnung des
Arzneimittels, z.B.
Humane Augenhornhaut,
organkultiviert, Krankenhaus XY
oder
Humaner Femurkopf,
Femurkopf,
kryokonserviert,
kryokonserviert, Stä
Städt. Kliniken XY
© FG 6/4
5.
© FG 6/4 Folie 22
Angaben zu Gewinnung, Gewebetestung, Verarbeitung, Lagerung etc.
5.
Modul 2
Common Technical Document
Zusammenfassungen
G-CTD-Modul 2, verkürzt
Edition 2007 – PEI
© FG 6/4
5.
© FG 6/4
5.
Modul 3
Common Technical
Document
Qualität
Modul 3: Common Technical Document Qualität
3.1
3.2
G-CTD-Modul 3, verkürzt
EditionModul
2007 –4PEI
Common Technical
Document
Nicht-klinische Daten
G-CTD-Modul 4, verkürzt
Modul
5 – PEI
Edition
2007
Common Technical
Document
Klinische Daten
3.3
Inhaltsverzeichnis
Daten zur Beschreibung der Qualität der
eingereichten Gewebezubereitung
Literatur und Referenzen
Modul 4: Common Technical Document Präklinische
Daten
4.1
4.2
4.3
Inhaltsverzeichnis
Nicht-klinische Daten
Literatur und Referenzen
Modul 5: Common Technical Document Klinische Daten
5.1
5.2
5.3
Inhaltsvereichnis
Klinische Daten
Literatur und Referenzen
G-CTD-Modul 5, verkürzt
Edition 2007 – PEI
© FG 6/4 Folie 25
6. Informationen zur Antragstellung
© FG 6/4
9
Ein Antrag pro Gewebezubereitung
9
Einreichung individueller Anträge
9
Anträge können inhaltlich (gewebespezifisch) übereinstimmen
9
Empfohlene Verwendung der bereitgestellten Antragsformulare
9
Antragsformulare haben generellen Charakter,
gewebespezifische Anpassung erfolgt bei Antragstellung
6. Anforderungen an den Antrag
z.B. Arzneimittelerfassung
9
Eindeutige Bezeichnung der Gewebezubereitung
9
Kombinierte Gebrauchs- und Fachinformation
gemäß § 11a Abs. 4 AMG
9
Beschriftung der äußeren Umhüllung gemäß § 10 Abs. 8 AMG
9
Angaben zu den Sachverständigen für Qualität, Nicht-Klinik und Klinik
9
Kopien der Erlaubnisse gemäß §§ 20b und 20c AMG
© FG 6/4
6.
Wortlaut für die Gebrauchsinformation und Fachinformation
1.
Bezeichnung des Arzneimittels
2.
Qualitative und quantitative Zusammensetzung
3.
Darreichungsform
4.
4.1
4.2
4.3
4.4
4.5
4.6
4.7
4.8
4.9
Klinische Angaben
Anwendungsgebiete
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Gegenanzeigen
Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Schwangerschaft und Stillzeit
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen
von Maschinen
Nebenwirkungen
Überdosierung
5.
5.1
5.2
5.3
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakokinetische Eigenschaften
Präklinische Daten zur Sicherheit
6.
6.1
6.2
6.3
6.4
6.5
6.6
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
Liste der sonstigen Bestandteile
Inkompatibilitäten
Dauer der Haltbarkeit
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Art und Inhalt des Behältnisses
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
7.
Inhaber der Genehmigung nach § 21a AMG
8.
Genehmigungsnummer(n)
9.
Datum der Erteilung der Genehmigung
10.
Stand der Information
11.
Verkaufsabgrenzung
Allgemeine Hinweise
© FG 6/4
6. Anforderungen an den Antrag
z.B. Spender
9
Ausschlusskriterien gemäß TPG-GewV und ggf. BÄK-Richtlinien
9
Anamneseerhebung gemäß TPG-GewV und ggf. BÄK-Richtlinien
9
Blutentnahmezeitpunkt gemäß TPG-GewV
(max 7d vor bzw. 24h nach Spende)
9
Serologische Testung gemäß TPG-GewV (HIV 1+2, HepB u. C, Syphilis)
9
Zertifizierte Testverfahren für die Serologie bzw. NAT
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6. Anforderungen an den Antrag
z.B. Be- und Verarbeitung
© FG 6/4
9
Fließschema für die Be- und Verarbeitung, Lagerung, Transport etc.
9
Inprozesskontrollen (Eingang, Qualität, Materialien, Endprodukt etc.)
9
Steriltestung des „Endproduktes“ gemäß Ph. Eur. 2.6.1
9
Mikrobiologische Sicherheit
9
Virussicherheit (z.B. eingesetzte Materialien)
9
Freigabekriterien / Prüfparameter
6.
Gewebehotline
© FG 6/4
http://www.pei.de
6.
Antragsformulare
© FG 6/4
7.
Eingereichte Anträge auf Genehmigung von
Gewebezubereitungen gemäß §21a AMG (Stand 18.09.2009)
Gesamtübersicht
Muskulo-skelettale Gewebe: 94
Haut: 2
Augen: 36
Kardio-vaskuläre Gewebe: 27
Sonstige Gewebe (z.B. Amnion): 22
Paul-Ehrlich-Institut; Division of Medical Biotechnology; www.pei.de; [email protected]
© FG 6/4 Folie 33
8. Meldebögen und Gewebebericht
gemäß § 8d Abs.3 TPG
© FG 6/4
Paul-Ehrlich-Institut; Division of Medical Biotechnology; www.pei.de; [email protected]
8.
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www.pei.de/tpg-8
8.
© FG 6/4
www.pei.de/tpg-8
8.
Gewebeeinrichtungen –
Dokumentation der Tätigkeit
§ 8d Abs. 3 TPG
Ursprungsort
Bestimmungsort
Art und Menge
Angaben zu
Geweben
Jährlicher Bericht an die
Bundesoberbehörde, Nutzung der
bereitgestellten Formblätter
Bundesoberbehörde stellt Angaben
anonymisiert zusammen und macht
diesen öffentlich bekannt
Gewebeeinrichtungen übersenden der zuständigen Behörde
eine Liste der belieferten Einrichtungen der medizinischen
Versorgung (alle 2 Jahre oder auf Anforderung)
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8.
Informationen für Meldepflichtige
9 Verwendung des bereitgestellten Formblatts/Fragebogens der
Bundesoberbehörde in elektronischer oder schriftlicher Form
9 Formblätter werden durch die Bundesoberbehörde herausgegeben und im
Bundesanzeiger (BAnz) veröffentlicht
9 Bericht ist nach Ablauf des Kalenderjahres, spätestens bis zum 1. März
des folgenden Jahres zu übermitteln
9 Ist der Bericht einer Gewebeeinrichtung unvollständig oder liegt er bis zum
Ablauf der Frist nach Satz 5 (§ 8d Abs. 3 TPG) nicht vor, wird die für
die Überwachung zuständige Behörde unterrichtet.
© FG 6/4
8.
Fragebogen zur Meldung
gemäß § 8d Abs. 3 TPG
© FG 6/4
8.
© FG 6/4
www.pei.de/tpg-8
8.
© FG 6/4
8.
© FG 6/4
Das PEI-Gewebeteam
© FG 6/4
Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit !
© FG 6/4
Fachgebiet 6/4: [email protected]