Leberzirrhose - Uniklinik RWTH Aachen
Werbung
Medizinische Klinik III, UKA, RWTH Aachen Leberzirrhose histologische Veränderungen makroskopischer Aspekt Medizinische Klinik III, UKA, RWTH Aachen Definition der Leberzirrhose • Untergang von Lebergewebe (mit/ohne Entzündung) • diffuse Bindegewebsvermehrung • knotenförmige Regeneration (Neubildung) von Lebergewebe • Aufhebung und Umbau der Läppchenstruktur im Bereich der gesamten Leber • Störung der Gefäßversorgung/Durchblutung der Leber Medizinische Klinik III, UKA, RWTH Aachen Ursachen der Leberzirrhose Alkohol, NASH Medikamente/ Gifte Infektion Hepatitis B, C, D Bilharziose autoimmun AIH Stoffwechselerkrankungen Gallenwegserkrankungen Kupfer, Eisen PBC, PSC, sekundär Medizinische Klinik III, UKA, RWTH Aachen Leberschädigung Medizinische Klinik III, UKA, RWTH Aachen Aufgaben der Leber: Zentrales Organ des Stoffwechsels • Verstoffwechslung körpereigener und -fremder Substanzen (Harnstoffsynthese...) • Synthese der Gerinnungsfaktoren, Albumin • Entgiftung, v. a. von körperfremden Stoffen (Genuß-, Arzneimittel, Umweltschadstoffe) • Umwandlung und Abbau von Hormonen • (unspezifische) Abwehr von Krankheitserregern (v. a. von Erregern aus dem Magen-DarmBereich) • Regulation des Säure-Basen-Haushalts Medizinische Klinik III, UKA, RWTH Aachen Klinische Differentialdiagnose der chronischen Lebererkrankungen Gruppe 2 toxisch Genaue Anamnese Medikamente etc. Gruppe 1 viral Gruppe 4 biliär AMA, p-ANCA, IgM ERC (MRC) HBs, anti-HBc anti-HAV, anti-HCV Gruppe 3 autoimmun γ-Globuline ANA, ASMA, LKM, SLA Gruppe 5 metabolisch Cu- & Fe-Parameter, α1-globulins, Genetik Medizinische Klinik III, UKA, RWTH Aachen Leberarchitektur bei Leberzirrhose Normale Leber • • • Basal lamina -like ECM in space of Disse Quiescent vitamin A-rich Ito (stellate) cells Hepatocytic microvilli and sinusoidal fenestrae Leber mit fibrotischem Umbau • Fibrillar ECM in space of Disse • Activated Ito ( stellate ) cells and myofibroblasts • Loss of hepatocytic microvilli and sinusoidal fenestrae Medizinische Klinik III, UKA, RWTH Aachen Initiation und Aufrechterhaltung der Fibrogenese Medizinische Klinik III, UKA, RWTH Aachen Initiation und Aufrechterhaltung der Fibrogenese normale Leber M Φ MΦ TT ruhende Sternzelle Zytokine Leberepithelien Endothel portaler Fibroblast Myofibroblast Medizinische Klinik III, UKA, RWTH Aachen Initiation und Aufrechterhaltung der Fibrogenese normale Leber M Φ MΦ TT ruhende Sternzelle Zytokine Viren repetitiver Toxine Cholestase „second Lipidperoxide Autoimmunität Hypoxie Leberepithelien Endothel portaler Fibroblast Myofibroblast Schaden hit“ Medizinische Klinik III, UKA, RWTH Aachen Initiation und Aufrechterhaltung der Fibrogenese normale Leber M Φ MΦ TT ruhende Sternzelle Zytokine Viren repetitiver Toxine Cholestase „second Lipidperoxide Autoimmunität Hypoxie Leberepithelien Schaden hit“ Endothel fibrotische Leber ↑↑ Kollagensynthese portaler Fibroblast MMP-1/3/13 ↓ Myofibroblast TIMP-1 ↑ TIMP-2 ↑ OrganVersagen Kollagenakkumulation Medizinische Klinik III, UKA, RWTH Aachen Ursachen und Häufigkeit der Leberzirrhose Medizinische Klinik III, UKA, RWTH Aachen Klinische Symptome der Leberzirrhose Latente Zirrhose: keine Beschwerden (ca. 15-25 %) Manifeste Zirrhose: • eingeschränkte Leistungsfähigkeit + rasche Ermüdbarkeit • abdominelle Beschwerden • Gewichtsabnahme • Libido- u. Potenzverlust • generelle Blutungsneigung • Sistieren der Monatsblutungen 60-80 % 50-60 % 30-40 % 25-35 % ca. 10 % Medizinische Klinik III, UKA, RWTH Aachen Klinische Symptome der Leberzirrhose • • • • • Gefäßspinnen Palmarerythem (Rötung der Handflächen) Lacklippen, Lackzunge Ikterus mit Juckreiz und zerkratzter Haut beim Mann Verlust der Brust- und Bauchbehaarung • Brustentwicklung (Gynäkomastie) • bei der Frau ggf. Menstruationsstörungen • Tastbefund: Leber vergrößert, verhärtet, höckerig, später geschrumpft Medizinische Klinik III, UKA, RWTH Aachen Klinik der Leberzirrhose Medizinische Klinik III, UKA, RWTH Aachen Klinik der Leberzirrhose Medizinische Klinik III, UKA, RWTH Aachen Essentielle Laboruntersuchungen bei Leberzirrhose AST/GOT ALT/GPT ALP γ-GT Albumin γ-Globulin Quick Bilirubin MCV hepatozellulärer Schaden, Verlauf GOT / GPT > 1: alkoholischer Schaden Cholestase, Gallengangsprozeß Cholestase, alkohol. Schaden Synthesleistung Zirrhose, chron. Hepatitis Syntheseleistung metabolische Leistung Folsäuremangel, alkohol. Schaden Medizinische Klinik III, UKA, RWTH Aachen Synthesefunktion der zirrhotischen Leber Gestörte Gerinnung Andere Proteine • • • • • Albumin Quick PTT Fibrinogen Faktoren II, VII, IX, X, V, IX, XII, XIII • AT III, Proteine C + S → wichtigstes Plasmaprotein → Ödeme, Aszites → prognostisch bedeutsam • Cholinesterase → sensitiver Parameter Sonstige Syntheseparameter erhöhte Blutungsneigung prognostisch bedeutsam • Cholesterin Medizinische Klinik III, UKA, RWTH Aachen Labor bei Leberzirrhose Bilirubin alkalische Phosphatase GOT γ-Globuline Copenhagen Study Group for Liver Diseases Medizinische Klinik III, UKA, RWTH Aachen Beispiel: „ausgebrannte“ alkoholtoxische Leberzirrhose Medizinische Klinik III, UKA, RWTH Aachen Child-Pugh-Klassifikation Score-Punkte 1 Enzephalopathie Aszites Bilirubin (µmol/l) bei PBC, PSC Albumin (g/l) Quick (%) keine nicht <35 <69 <35 >70 2 Grad 1-2 leicht 35-51 69-170 28-35 40-70 3 Grad 3-4 Mittelgrad/schwer < 51 < 170 < 28 < 40 Child A: 5-6 Punkte; Child B 7-9 Punkte, Child C 10-15 Punkte Medizinische Klinik III, UKA, RWTH Aachen Diagnose der Leberzirrhose durch Ultraschall - Oberfläche unregelmäßig - unterer Leberrand plump - Echomuster inhomogen - Lebervenen rarefiziert - Pfortader erweitert mit verlangsamtem Fluß - vergrößerte Milz - Umgehungskreisläufe (Umbilikalvene) - Aszites - Splenomegalie - ggf. Pfortaderthrombose mit cavernöser Transformation Medizinische Klinik III, UKA, RWTH Aachen Feingewebliche Untersuchung (Histologie) der Leberzirrhose Möglichkeiten der Leberbiopsie • • • • Perkutan Transjugulär Lapraskopisch Feinnadel-Aspiration Medizinische Klinik III, UKA, RWTH Aachen Leberbiopsie Hopper et al., Radiology 1993 Medizinische Klinik III, UKA, RWTH Aachen Histologische Beurteilung der Leber • Grading = Entzündung (insgesamt 18 Punkte) A. periportal oder periseptale Hepatitis (0-4 P.) B. konfluierende Nekrosen (0-6 P.) C. Nekrose, Apoptose (0-4 P.) D. portale Entzündung (0-4 P.) • Staging = Umbau der Leber (0-6 Punkte) Veränderung der Leberarchitektur, Fibrose, Zirrhose Ishak et al. 1995 Medizinische Klinik III, UKA, RWTH Aachen Indikationen zur Leberbiopsie • Grading und Staging (AIH, Virushepatitis) • Grading, Staging und Diagnose (Steatohepatitis, PBC, PSC, Hämochromatose, M. Wilson, nach LTx) • Unklare Erhöhung der Leberenzyme im Rahmen der differenzierten Abklärung • Abklärung der Effektivität einer Therapie • Abklärung von unklaren Leberraumforderungen Medizinische Klinik III, UKA, RWTH Aachen Indikation für transjuguläre Leberbiopsie • • • • • Ausgeprägte Gerinnungsstörung Massiver Aszites Ausgeprägte Fettleibigkeit Erfolglose perkutane Leberbiopsie Anschließend geplante vaskulärer Eingriff (z.B. TIPS) Medizinische Klinik III, UKA, RWTH Aachen Transjuguläre Leberbiopsie Medizinische Klinik III, UKA, RWTH Aachen Transjuguläre Leberbiopsie Medizinische Klinik III, UKA, RWTH Aachen Komplikationen der Leberzirrhose Portale Hypertension Ascites bakt. Peritonitis Varizen Hypertensive Gastropathie Nierenfunktionsstörungen Blutungen Malnutrition Eiweiß Kalorienmangel Muskelschwund unverträglichkeit Prognose Enzephalopathie verschlechtert Karzinogenese HCC CCC Medizinische Klinik III, UKA, RWTH Aachen Überleben: kompensierte versus dekompensierte Leberzirrhose Überleben Überleben Dekompensation: A B mittleres Überleben A kompensierte Zirrhose 8.9 Jahre B nach der ersten 1.6 Jahre Dekompensation Ginès et al. Hepatology 1987; 7: 122-8 Erstes Auftreten von klinischen Komplikationen bei Leberzirrhose (z.B. Aszites, Ösophagusvarizenblutung oder Enzephalopathie Medizinische Klinik III, UKA, RWTH Aachen Prognose bei Leberzirrhose Medizinische Klinik III, UKA, RWTH Aachen Pathophysiologie portale Hypertension Backward-Flow-Theorie • Prinzip: Rückstau des portalen Bluts durch einen erhöhten Flußwiderstand der Leber • Fixe Komponente: Strömungsbehinderung durch abgelagerte extrazelluläre Matrix und Verlust an Sinusoiden • variable Komponente: Sinusoide Lumenreduktion durch eine potentielle Kontraktion der hepatischen Sternzellen (NO, Endothelin) Medizinische Klinik III, UKA, RWTH Aachen Pathophysiologie portale Hypertension Forward-Flow-Theorie • Prinzip: Erhöhter arterieller Einstrom in das Splanchnikusgebiet über die Milz und den Darm durch Vasodilatation • Sympathikoadrenerges System: – erhöhte Katecholaminspiegel bei Leberzirrhose – α-Rezeptoren, β2-Rezeptoren im Splanchnikusgebiet – nicht-kardioselektive β-Blockade führt zur splanchnischen Vasokonstruktion Medizinische Klinik III, UKA, RWTH Aachen Ösophagusvarizen bei Leberzirrhose Normale Speiseröhre: Ausgeprägte Varizen: Medizinische Klinik III, UKA, RWTH Aachen Leberzirrhose: Varizen Medizinische Klinik III, UKA, RWTH Aachen Varizen bei Leberzirrhose: • Häufigkeit: 30 - 60 % bei der Erstdiagnose einer Zirrhose • Warnsymptome: in der Regel keine • Blutung: Bluterbrechen, Teerstuhl • (Risikofaktoren: Größe, „rote Zeichen“, frühere Blutung) • Rezidivblutungsrisiko ohne Therapie: > 60% innerhalb eines Jahres Medizinische Klinik III, UKA, RWTH Aachen Entwicklung von Ösophagusvarizen bei Leberzirrhose keine Ösophagusvarizen 4-5% / Jahr geringradige Ösophagusvarizen D‘Amico et al., Semin Liver Dis 1999 Medizinische Klinik III, UKA, RWTH Aachen Entwicklung von Ösophagusvarizen bei Leberzirrhose keine Ösophagusvarizen 4-5% / Jahr geringradige Ösophagusvarizen 10% 2 Jahre ÖsophagusvarizenÖsophagusvarizenBlutung Blutung D‘Amico et al., Semin Liver Dis 1999 Medizinische Klinik III, UKA, RWTH Aachen Entwicklung von Ösophagusvarizen bei Leberzirrhose Medizinische Klinik III, UKA, RWTH Aachen Therapie der Varizen bei Leberzirrhose • Prophylaxe (primär, vor Blutung): - medikamentös (β-Blocker: Propanolol) - Ligatur (Ösophagusvarizen ab red spots ) • Therapie: - akute Blutung: Sklerosierung > Endoskopische Ligatur Somatostatin (250 µg Bolus, 250 µg/h) Ballonsonden - Rezidivprophylaxe: Ligatur > Sklerosierung, β-Blocker, TIPS Medizinische Klinik III, UKA, RWTH Aachen Ösophagusvarizenligatur (Unterbindung der Krampfadern)