Dem Lernen auf der Spur On the tracks of learning - Max

Jahrbuch 2008/2009 | Bonhoeffer, Tobias | Dem Lernen auf der Spur
Dem Lernen auf der Spur
On the tracks of learning
Bonhoeffer, Tobias
Max-Planck-Institut für Neurobiologie, Martinsried
Korrespondierender Autor
E-Mail: [email protected]
Zusammenfassung
W issenschaftler beginnen zu verstehen, w as im Gehirn passiert, w enn es lernt oder vergisst. Gleich eine
ganze Reihe von Entdeckungen zeigt, w ie und w o Nervenzellen Kontakte zu Nachbarzellen aufbauen, oder
w as passiert, w enn der Informationsfluss unterbrochen w ird oder nach längerer Pause erneut aufgebaut
w erden soll. Die Ergebnisse geben Einblick in grundlegende Vorgänge des Gehirns.
Summary
Scientists are beginning to get the gist of w hat happens in the brain w hen it learns or forgets something. A
w hole series of discoveries now show s how and w here nerve cells create contacts betw een each other, or
w hat happens, w hen the flow of information is disrupted or needs to be reestablished after a period of time.
The results provide an intimate view into the fundamental functions of the brain.
Cogito ergo sum – Ich denke, also bin ich. Dieser Grundsatz des französischen Philosophen René Descartes
zeigt, w elche zentrale Rolle die Fähigkeit zu denken im menschlichen Bew usstsein einnimmt. Denken, das ist
die innerliche Beschäftigung mit Begriffen, Erinnerungen und Vorstellungen; ein Prozess, in den neue
Erfahrungen einfließen und aus dessen Gesamtanalyse individuelle Schlussfolgerungen gezogen w erden. Dass
Denken im Gehirn stattfindet, steht mittlerw eile außer Frage. Doch w ie speichern die dort ansässigen
Nervenzellen eine Erfahrung? W ie ist es möglich, neue Dinge zu lernen? Und w ie finden Erinnerungen und neu
gelernte Informationen zu einem Gedanken zusammen? Diese Fragen beschäftigen Naturw issenschaftler und
Philosophen schon seit langem. Den W issenschaftlern des Max-Planck-Instituts für Neurobiologie gelang nun
gleich eine ganze Reihe neuer Einblicke in die Funktionsw eise des Gehirns.
© 2009 Max-Planck-Gesellschaft
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Je de Ne rve nze lle k om m unizie rt übe r vie le ta use nd
Konta k tste lle n m it ihre n Na chba rze lle n. De r fle x ible Auf- und
Abba u die se r Konta k te e rm öglicht e s, Inform a tione n zu
ve ra rbe ite n und zu spe iche rn.
© Ma x -P la nck -Institut für Ne urobiologie /Hofe r
Flexible Datenverarbeitung
Das menschliche Gehirn besteht aus rund hundert Milliarden Nervenzellen (Abb. 1). Doch das ist erst der
Anfang: Jede dieser Zellen ist über viele tausend Kontaktstellen mit ihren Nachbarzellen verbunden.
W issenschaftler gehen davon aus, dass erst der flexible Auf- und Abbau dieser Kontaktstellen es ermöglicht,
Informationen zu verarbeiten und zu speichern. Um etw as zu lernen, also neue Informationen verarbeiten zu
können, gehen Nervenzellen neue Verbindungen miteinander ein. Steht zum Beispiel eine Information an, für
die es noch keinen Verarbeitungsw eg gibt, w achsen von der entsprechenden Nervenzelle feine Fortsätze auf
ihre Nachbarzellen zu. Bildet sich am Ende des Fortsatzes eine spezielle Kontaktstelle, eine Synapse, ist der
Austausch von Informationen zw ischen den Zellen möglich – die neue Information w ird gelernt. Löst sich der
Kontakt w ieder auf, w ird das Gelernte vergessen. Auch andere Gehirnfunktionen sind nur dann möglich, w enn
Nervenzellen zur richtigen Zeit und am richtigen Ort über solche Kontakte Informationen austauschen können.
Leitsystem für Informationen
An den Synapsen fließt die neuronale Information entlang einer Einbahnstraße: von der Sendeeinheit zur
Empfangseinheit der nachgeschalteten Zelle. W issenschaftler können beobachten, w ie von nachgeschalteten
Zellen aktiv Fortsätze ausw achsen oder sich w ieder zurückziehen, w enn Informationen verarbeitet w erden.
Der anscheinend eher statischen Sendeeinheit maßen sie daher nur eine reagierende Rolle beim Aufbau neuer
Synapsen zu. Diese Annahme w ar jedoch falsch, w ie die Martinsrieder Neurobiologen nun zeigen konnten [1].
Erstmals gelang es ihnen, nicht nur die Empfänger-Seite, sondern auch die Sendestationen über einen
längeren
Zeitraum
zu
beobachten.
Hierzu
markierten
sie
einige
Nervenzellen
mit
einem
roten
Fluoreszenzfarbstoff und färbten die mit ihnen verbundenen Zellen grün. Mithilfe eines hochauflösenden Zw eiPhotonen-Mikroskops konnten sie so die Veränderungen beider Synapsenseiten im Zeitraffer beobachten.
Schnell w ar klar, dass die Sendeeinheit einer Synapse eine deutlich aktivere Rolle bei deren Auf- und Abbau
spielt als bisher gedacht. Verringert sich der Informationsfluss, den eine Nervenzelle w eitergeben muss, so
w erden viele der nun überflüssigen Sendestationen abgebaut.
Unerw artet w ar, dass die durchschnittliche Anzahl der Sendestationen gleich blieb. So w urde ihre Anzahl zw ar
bei einer Verringerung des Informationsflusses reduziert; im gleichen Zeitraum entstanden jedoch an anderen
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Stellen neue Sendestationen. Da nur die ursprünglich miteinander kommunizierenden Nervenzellen farblich
markiert w aren, konnten die W issenschaftler nicht erkennen, ob die neuen Sender Informationen an bisher
nicht an der Kommunikation beteiligte Nervenzellen w eitergaben. Es könnte sein, dass hier Synapsen zu
hemmenden Nervenzellen entstehen, die eine Weitergabe des abgeschw ächten Informationsflusses w eiter
reduzieren. Ob das der Fall ist, w ollen die W issenschaftler nun mit neuen Methoden untersuchen.
Inform a tione n we rde n von e ine r Ne rve nze lle zur nä chste n
übe r Syna pse n we ite rge ge be n. Es gibt he m m e nde und
inform a tionsförde rnde Syna pse n, die sich in Aufba u und La ge
unte rsche ide n.
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Bremsen an vorgegebenen Kreuzungen
W ie erw ähnt gibt es neben den Synapsen, die den Informationsfluss zw ischen zw ei Nervenzellen fördern,
auch Synapsen, die die Informationsübertragung hemmen. Hemmende Synapsen stellen rund ein Fünftel aller
Kontakte zw ischen Nervenzellen. W ie sie entstehen, w ar bislang jedoch völlig unklar.
Erregende Synapsen befinden sich auf den Dendriten der sendenden Nervenzelle und hier an den Enden der
ausw achsenden Fortsätze. Hemmende Synapsen sitzen dagegen direkt auf dem „Schaft“ der Dendriten (in
Abb. 2 schematisch dargestellt). Solch eine Schaft-Synapse kann entstehen, w enn sich ein Dendrit und das
Axon der Empfängerzelle berühren. Bisher nahmen die W issenschaftler an, dass Nervenzellen auch bei
hemmenden Synapsen erst suchende Fortsätze ausschicken, um die beste Stelle für eine Schaft-Synapse zu
finden. Diese Annahme w urde nun von W issenschaftlern des Max-Planck-Instituts für Neurobiologie w iderlegt
[2]. Bei ihren Beobachtungen entstanden hemmende Synapsen nur dort, w o bereits ein physischer Kontakt
zw ischen einem Dendriten und dem Axon einer anderen Nervenzelle bestand.
Diese Ortsbeschränkung auf direkte Kontaktstellen könnte jedoch problematisch sein: Im Gegensatz zu den
bew eglichen Fortsätzen können w eder die Dendriten noch das Axon einer Nervenzelle ihre Position nach
vollendeter Gehirnentw icklung ändern. Doch obw ohl dies die möglichen Stellen für hemmende Synapsen im
erw achsenen Gehirn begrenzt, bleibt auch hier Raum für Flexibilität. Nur an ungefähr 40 Prozent der
Überkreuzungen von Dendriten und Axonen fanden die W issenschaftler eine Synapse. So können je nach
Bedarf hemmende Synapsen an noch freien Überkreuzungen aufgebaut w erden; der Abbau von nicht mehr
benötigten Synapsen macht Überkreuzungen für einen späteren Bedarf w ieder frei.
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Effiziente Kontaktsuche
Dieser ständige Auf- und Abbau von hemmenden und erregenden Synapsen verschlingt viel Energie. Jedoch
könnte der Energieverbrauch noch viel höher sein. Denn für jede erregende Synapse lassen Nervenzellen
unzählige kontaktsuchende Fortsätze auf ihre Nachbarzellen zuw achsen. Kommt es zum Zellkontakt, müssen
Informationen über den Wert der Verbindung ausgetauscht w erden: Passen die Zellen nicht optimal
zusammen, w ird der Fortsatz nach w enigen Sekunden bis Minuten w ieder abgebaut. Bisher nahm man an,
dass Nervenzellen Informationen nur über Synapsen austauschen können. Es dauert jedoch bis zu zw ei
Tagen, bevor eine Synapse funktionstüchtig ist – verschw endete Zeit und Energie, w enn der Kontakt w ieder
abgebaut w ird. Die Entw icklung des Gehirns könnte viele hundert Jahre in Anspruch nehmen, w enn an jedem
Zellkontakt erst eine Synapse reifen müsste.
Anscheinend können Nervenzellen also auch ohne Synapsen Informationen über ihre Nachbarn einholen. W ie
sie das schaffen, konnten die Martinsrieder Neurobiologen ebenfalls im vergangenen Jahr klären [3]. Die
W issenschaftler markierten einzelne Nervenzellen mit Fluoreszenzfarbstoffen und beobachteten sie unter
einem speziellen Mikroskop. So fanden sie das Geheimnis des Informationsaustauschs: Lokale Kalzium-Signale
übermitteln den Zellen schnell alle nötigen Informationen. Erst w enn Zelle und Kontaktstelle für einen
langfristigen Kontakt geeignet sind, entsteht tatsächlich eine Synapse. Konkret passiert Folgendes: Trifft ein
ausw achsender Fortsatz auf eine Nachbarzelle, so löst dies eine Kalzium-Ausschüttung an der Basis des
Fortsatzes aus. Dieses Kalzium-Signal funktioniert dann w ie ein Stoppschild und der Fortsatz stellt sein
Wachstum ein. Gleichzeitig enthält das Signal bereits alle w ichtigen Informationen über die Qualität des neuen
Kontakts. Denn nur w enn das Kalzium-Signal deutlich höher ist als der umgebende Kalzium-Spiegel der Zelle,
bleibt der Kontakt bestehen. Ansonsten zieht sich der Fortsatz zurück und die Nervenzelle sucht an anderer
Stelle nach einer geeigneten Partnerzelle. Mithilfe dieser erstaunlich effizienten Technik spart das Gehirn Zeit
und Energie und sammelt w ichtige Informationen sozusagen im Vorbeigehen.
Auch im Alter flexibel
Die W issenschaftler konnten viele Fragen zu den Mechanismen des ständigen Umbaus im Gehirn klären. Doch
w ie flexibel ist das System w irklich, w enn es zum Beispiel darum geht, einen Ausfall im Informationsfluss
auszugleichen? Werden zum Beispiel durch einen Unfall Tastsinneszellen der Haut zerstört oder die Netzhaut
des Auges beschädigt, so erhalten die für den beschädigten Bereich zuständigen Nervenzellen keine
Informationen mehr. Verkümmern diese Zellen dann?
Keinesfalls, w ie die Max-Planck W issenschaftler zeigen konnten [4]. Denn auch im Gehirn gilt: Freie
Kapazitäten w erden nicht verschw endet. W ie gründlich die Nervenzellen dieses Prinzip jedoch beherzigen,
erstaunte die Experten. Die W issenschaftler konnten zeigen, dass nach einer kleinen punktförmigen NetzhautLäsion eine komplette „Neuverdrahtung“ der zuvor für diesen Bereich zuständigen Nervenzellen stattfindet.
Bereits nach w enigen Tagen bildeten die Nervenzellen, die nun keine Informationen mehr von „ihren“
Netzhautzellen bekamen, dreimal so viele Fortsätze aus w ie nichtbetroffene Nachbarzellen. Das Ergebnis
dieser gesteigerten Aktivität konnten die W issenschaftler nach knapp zw ei Monaten bestaunen: Die
Nervenzellen hatten ihre vorherigen Kontakte, die durch die Läsion nutzlos gew orden w aren, nahezu
vollständig durch neue Kontakte ersetzt.
Durch diese massive Umstrukturierung der Zellkontakte konnten die zw ischenzeitlich arbeitslos gew ordenen
Nervenzellen nun eingehende Signale aus anderen Netzhautbereichen verarbeiten. Der Schaden kann so
w ahrscheinlich
teilw eise
kompensiert
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w erden.
Besonders
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überraschend
w ar,
dass
diese
massive
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Neuverdrahtung auch im erw achsenen Gehirn stattfindet. Eine neue Erkenntnis, die ganz neue Denkanstöße
zu den Regenerationsmöglichkeiten bei Verletzungen der Sinnesorgane gibt.
Informationsleitungen auf Vorrat
Durch die sich ständig verändernden Zellverbindungen kann das Gehirn neue Informationen verarbeiten,
Überflüssiges
vergessen
und
Schäden
zum
Teil
w ieder
ausgleichen.
Doch
können
solche
Strukturveränderungen auch das bekannte Phänomen erklären, dass es deutlich leichter ist, etw as
Vergessenes w iederzuerlernen als etw as ganz neu zu lernen? Die Erfahrung zeigt, dass einmal gelerntes
Radfahren schnell w iederkommt, egal w ie lange es nicht geübt w urde.
Die Martinsrieder W issenschaftler konnten nun zeigen, dass es tatsächlich deutliche Unterschiede im
Ausw achsen von Zellkontakten gibt – je nachdem, ob eine Information neu oder erneut gelernt w ird [5]. So
w achsen von Nervenzellen deutlich mehr Fortsätze aus, w enn der Informationsfluss von „ihrem„ Auge
zeitw eise unterbrochen w urde. Nach zirka fünf Tagen hatten sich die Nervenzellen sow eit neu verbunden,
dass sie nun auf Informationen aus dem anderen Auge reagieren konnten – das Gehirn hatte gelernt, sich mit
nur einem Auge zurechtzufinden. Kamen nun w ieder Informationen von dem zw ischenzeitlich inaktiven Auge,
nahmen die Nervenzellen schnell ihre ursprüngliche Arbeit w ieder auf und reagierten kaum mehr auf Signale
aus dem anderen Auge. Überraschend w ar jedoch, dass ein Großteil der neu entstandenen Fortsätze
bestehen blieb. Alle Beobachtungen deuten darauf hin, dass häufig nur die Synapsen inaktiviert und so die
Informationsübertragungen unterbrochen w erden. Da eine einmal gemachte Erfahrung vielleicht später noch
einmal gebraucht w ird, scheint das Gehirn ein paar Fortsätze sozusagen „auf Vorrat“ zu behalten. Und
tatsächlich: W urde das gleiche Auge zu einem späteren Zeitpunkt noch einmal inaktiviert, verlief die
Neuorganisation der Nervenzellen deutlich schneller – und das, obw ohl keine neuen Fortsätze entstanden.
Diese Beständigkeit einiger der einmal gebildeten Fortsätze erleichtert ein späteres W iedererlernen, da nur
die
Synapse
w ieder
aufgebaut
w erden
muss.
Eine
bedeutende
Erkenntnis
zum
Verständnis
der
grundlegenden Vorgänge beim Lernen und Erinnern.
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Vork om m e n und Aufba u de r Syna pse n ge be n Einblick e in
vie le Ge hirnfunk tione n. Ein scha rfe r Blick a uf die
Se nde e inhe ite n (a uf de n rote n Ze lle n) und die
Em pfa ngssta tione n (a uf de n grüne n Ze lle n) ist da he r ä uße rst
wichtig.
© Ma x -P la nck -Institut für Ne urobiologie /Nä ge rl
Eine vielversprechende Entwicklung
W ie dieser Bericht zeigt, gelang den Martinsrieder Neurobiologen in relativ kurzer Zeit eine ganze Reihe neuer
Einblicke in die Vorgänge im Gehirn. Ein limitierender Faktor bei allen Untersuchungen ist jedoch immer die
Auflösung der benutzen Mikroskope. Die Auflösungsgrenze herkömmlicher Lichtmikroskope liegt bei 0.2
Mikrometern (im Vergleich: Ein menschliches Haar hat einen Durchmesser von 120 Mikrometern). Die von
Nervenzellen zur Kontaktsuche ausgeschickten Fortsätze können daher gut mit diesen Mikroskopen
beobachtet w erden – ihre Wachstumsbew egungen liegen in einer Größenordnung von 0.2 bis 2 Mikrometern
(Abb. 3). Um jedoch feinere Details zu beobachten, w ie zum Beispiel die Veränderungen einer Synapse, reicht
die Auflösung nicht mehr aus. Solche Details liegen zum Teil im Bereich von nur 0.04 Mikrometern und w aren
bislang nur mit dem Elektronenmikroskop zu beobachten. Der große Nachteil des Elektronenmikroskops ist
jedoch, dass untersuchtes Zellmaterial im Vorfeld fixiert w erden muss. Reaktionen und Veränderungen
lebender Zellen zu beobachten ist daher unmöglich.
Doch auch hier gelang den W issenschaftlern im letzten Jahr ein Durchbruch [6]. In enger Zusammenarbeit mit
W issenschaftlern des Max-Planck-Instituts für biophysikalische Chemie gelang die Beobachtung lebender
Nervenzellen unter dem revolutionären STED-Mikroskop. Dieses spezielle Mikroskop hat eine bis zu 10fach
verbesserte Auflösung gegenüber herkömmlichen Mikroskopen. So können w inzige Zellstrukturen mit einer
Größe von 0.02 bis 0.05 Mikrometern getrennt voneinander beobachten w erden. In Reihenaufnahmen von bis
zu hundert Bildern konnten die W issenschaftler nun Veränderungen des Kopfes eines Nervenzellfortsatzes in
einer nie dagew esenen Auflösung beobachten. Mit diesem neuen Werkzeug scheint es nur eine Frage der Zeit
zu sein, bis w eitere Details aus den verborgenen Vorgängen des Gehirns geklärt w erden können.
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[1] N. Becker, C. Wierenga, R. Fonseca, T. Bonhoeffer, U. V. Nägerl:
LTD induction causes morphological changes in presynaptic boutons and reduces their contacts with
spines.
Neuron 60, 590-597 (2008).
[2] C. J. Wierenga, N. Becker, T. Bonhoeffer:
GABAergic synapses are formed without the involvement of dendritic protrusions.
Nature Neuroscience, 24. August 2008 [epub ahead of print].
[3] C. Lohmann, T. Bonhoeffer:
A role for local calcium signaling in rapid synaptic partner selection by dendritic filopodia.
Neuron 59, 253-260 (2008).
[4] T. Keck, T. D. Mrsic-Flogel, M. Vaz Alfonso, U. T. Eysel, T. Bonhoeffer, M. Hübener:
Massive restructuring of neuronal circuits during functional reorganization of adult visual cortex.
Nature Neuroscience 11, 1162-1167 (2008).
[5] S. B. Hofer, T. D. Mrsic-Flogel, T. Bonhoeffer, M. Hübener:
Prior experience enhances plasticity in adult visual cortex.
Nature 457, 313-317 (2008).
[6] U. V. Nägerl, K. I. Willig, B. Hein, S. W. Hell, T. Bonhoeffer:
Live-cell imaging of dendritic spines by STED microscopy.
Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 105, 18982-18987 (2008).
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