Antikörper bei rheumatischen Erkrankungen (C30)

Antikörper bei rheumatischen Erkrankungen (C30)
Prof. Dr. med. J. von Kempis, Klinik für Rheumatologie, Kantonsspital St. Gt. Gallen
ANA
ANA= =Anti-Nukleäre
Antinukleäre Antikörper
Antikörper
ANA
ANA= =Anti-Nukleäre
Antinukleäre Antikörper
Antikörper
Autoantikörper gegen Ribo-Nukleoproteine (RNP), Enzyme, Nukleinsäuren,
Lipoproteine im Zellkern, Nukleolus oder im Zytoplasma, die bei Zellteilung
und/oder Proteinsynthese beteiligt sind
• Häufigkeit in der Normalbevölkerung
•
13 % 1:80, 5% 1:160, 3% 1:160 Tan EM et al. Arthritis Rheum 1997;40;1601-11
•
im Alter etwas häufiger
•
bei Frauen häufiger
•
bei Infektionen niedrigtitrige, transiente ANA häufiger
• ANA-Screening auf HEp2-Zellen (HEp2-Screening)
•
•
•
•
hohe Sensitivität
hoher negativer NPV (= ohne ANA keine Kollagenose), niedriger PPV
niedrige Spezifität
nachgewiesen mittels indirekter Immfluoreszenz
• ANA > 1:320 mit grösserer Wahrscheinlichkeit für Autoimmunerkrg.
• ANA können Autoimmunerkrg. um Jahre vorausgehen
• ANA bei Kollagenosen und auch anderen Autoimmunerkrg. etc., z.B.:
•
•
•
•
Autoimmun-Hepatitis (100%)
M. Basedow (50%)
primär sklerosierende Cholangitis (100%)
primäre pulmonale Hypertonie (40%)
JK, 08/2017
JK, 08/2017
ANA = Anti-Nukleäre
Antikörper
«ENA» sind ANA
Autoantikörper gegen Ribo-Nukleoproteine (RNP), Enzyme, Nukleinsäuren,
Lipoproteine im Zellkern, Nukleolus oder im Zytoplasma, die bei Zellteilung
und/oder Proteinsynthese beteiligt sind
ENA = Extrahierbare Nukleäre Antigene
• Nachgewiesen werden Antikörper gegen ENA
• z.B. Ak gegen U1-RNP, Sm, SSA/SSB (Ro/La), Jo-1, Scl-70
• Antikörper gegen ENA sind ANA
• hohe Spezifität
• hoher PPV, niedriger NPV
• nachgewiesen meistens in ELISA (oder ähnlichen Verfahren)
Chan KL et al (2015) Report of the first international consensus
on standardized nomenclature of antinuclear antibody Hep-2 cell
patterns 2014-2015. Front Immunol 6: 1-13 (412)
JK, 08/2017
ANA: Ak gegen DSF70/LEDGF
Empfehlungen ANA-Bestimmung
• Sonderfall Kernfluoreszenz dense fine speckled (dicht fein gesprenkelt)
• HEp2-Zell-Screening
• Ak gegen DSF70 (= epithelium derived growth factor LEDGF)
direkt kombiniert mit Ak gegen SSA/SSB und ENA-Screen
• Vorkommen
SS-A, SS-B, Scl-70, Jo-1, Sm, U1-RNP und CENP B:
• v.a. bei jüngeren Personen
ergibt oft nur summatorisches pos. oder neg. Resultat
• gehäuft bei z. B. Psoriasis, Alsopcia areata, Morphea, seborrhoischer
Dermtatitis, Herpes zoster, atyp. Retinadegeneration, Kataratk bei atopischer
dermatitis, Prostato-CA, andere Neoplasien, Autoimmunthyreoidits
• fast nicht bei Kollagenosen (selten bei Sjögren-Syndrom)
• Im Alter keine zunehmende Häufigkeit
• Nachweis ohne Kollagenose-typische Symptome extreme Rarität
• diesbezüglich fast so aussagekräftig wie negative ANA
Mierau R, Z Rheumatol 2016 ,75:372–380
JK, 08/2017
JK, 08/2017
16
ANA-Differenzierung
HEp-2
Screening
ENAScreen
ANA-Differenzierung: Beispiel 1
Ak gegen
SSA/SSB
HEp-2
Screening
ENAScreen
Ak gegen
SSA/SSB
Alle pathologisch signifikanten ANA erfasst
inkl. zytoplasmatische
Weitere Differenzierung rel. selten diagnostisch
= 137 Fr
JK, 08/2017
JK, 08/2017
ANA-Differenzierung: Beispiel 1
HEp-2
Screening
ENAScreen
ANA-Differenzierung: Beispiel 2
Ak gegen
SSA/SSB
HEp-2
Screening
ENAScreen
Ak gegen
n
SSA/SSB
B
Die ANA des HEp-2 Screenings entsprechen Ak gegen SSA/SSB
Der pos. ENA-Screen kommt höchstwahrscheinlich nur durch diese Ak zustande
JK, 08/2017
JK, 08/2017
ANA-Differenzierung: Beispiel 2
HEp-2
Screening
HEp-2
homogen
mit/ohne
Chromosomen
ds-DNS-Ak
ENAScreen
HEp-2
fein/grob
gefleckt
HEp-2
feingefleckt
U1-RNP
Sm
HEp-2
nukleolär
Scl-70
ANA-Differenzierung: Beispiel 2
Ak gegen
n
B
SSA/SSB
HEp-2
zentromer
CENP
HEp-2
Screening
HEp-2
zytoplasmatisch
Jo-1
JK, 08/2017
HEp-2
homogen
mit/ohne
Chromosomen
ENAScreen
HEp-2
fein/grob
gefleckt
HEp-2
nukleolär
Ak gegen
n
B
SSA/SSB
HEp-2
zentromer
HEp-2
zytoplasmatisch
HEp-2
feingefleckt
JK, 08/2017
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ANA-Subspezifitäten (ENA-Ak): häufige Fluoreszenzmuster und assoziierte Erkrankungen
SLE
homogen /
Chromatinassoziiert
feingefleckt
ss/ds-DNAg,
Nukleosome
g/ Histoneg,
Lamin, Sm,
PCNAÇ
SSA-52/60 kD, SSB,
(U1-RNP), Mi-2, und
noch viele andere
grob gefleckt
nukleolär
Zentromere /
Diskrete
nuclear dots
zytoplasmatisch
Sm,
Nucleolin (h),
ASE-I (h)
*
ribosomale
retikulär
granulär
U1/U2-RNP,
hnRNPs
*
2 Bestimmungsmethoden:
P-Proteine,
SSB,
Golgi
(perinukleär)
LEGF/DSF70
(dfg)Ç
MCTD
ANCA = Anti Neutrophilen Cytoplasma Antikörper
1. Indirekte Immunfluoreszenz
nfluoreszenz (IF) auf Granulozyten c/p-ANCA:
c/psensitiv
2. ELISA/EIA auf PR3 / MPO: spezifisch
SSA -52/60 kD,
U1/U2-RNP
*
*
*
Ku,
(U1-RNP)
SjögrenSyndrom
*
SSA-52/60 kD, SSB
*
Nucleolin (h)
CENP-A, B, C,
D
Systemische
Sklerose
Scl-70 ‡ g
RNA-Polymerase II/III;
Ku
Scl-70;
hnRNPs,
U1/U2-RNP
Scl-70 (rg);
CENP-A, B, C,
D/
SSB,
Golgi
Myositis
RNAPolymerase
II/III
(U1-RNP); SSA
U1-RNP
PM-Scl (hm);
Fibrillarin/U3RNP
(sg); RNAPolymerase I (gn);
NOR-90 (p); Th/To
(hm)
PM-Scl (hm)
SS-56
Immunfluoreszen
nz!
z! Falls
Fal
Fa
F
allls negativ, ELISA/EIA
a
ELIS
Zum Screening nur Immunfluoreszenz!
unnötig
hter klinischer
klinische
che
ch
c
he
h
er Zustand,
Zu
us
ust
s and, dann IF + EIA z
Ausnahme: schlechter
zur Zeitersparnis!!
SP-100
P80-Coilin
*
SRP; tRNASynthetasen
(z.B. Jo-1)
Ku
hm = homogen nukleolär sg = schollig nukleolär p= punktiert nukleolär
rg = ringförmig nukleolär gran = granulär nukleolär
‡granulär, auch als grob gefleckt aufgefasst
g = mit Chromosomen
Ç pleomomorphes (granuläres) Muster in mitotischen Zellen
(U1-RNP): häufiger als grob gefleckt beschrieben
* selten, mit unbekannten Zielantigenen
unterstrichen = kann auf HEp2-Zellen neg. sein
J. von Kempis, 05/2017 ©
JK, 2011
ANCA: Paradigmawechsel in der Labordiagnostik
Aktuelle internationale Konsensus-Empfehlung zur Bestimmung
• bei V. a. Kleingefässvaskulitis: keine Immunfluoreszenz als Screening
mehr empfohlen
• indirekte Immunfluoreszenz birgt Gefahr falsch-negativer Ergebnisse
(und ist zeit- und personalaufwendig)
Czernok D, Kempiners N., Hellmich B., Z Rheumatol 2017 ,76:143-48
Damoiseaux J, et al. Ann Rheum Dis 2017;76:647–653
JK, 08/2017
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Arthritis-Abklärung (B13)
Dr. med. T. Langenegger, Rheumatologie und Osteoporose, Medizinische Klinik, Zuger Kantonsspital
Differentialdiagnose
nach Häufigkeit
nicht-entzündlich
Arthritis Abklärung
entzündlich
•aktivierte Arthrose
•
Rheumatop Workshop
24.8.2017 Pfäffikon
Thomas Langenegger
Leitender Arzt Rheumatologie/Osteoporose Zuger Kantonsspital
Anamnese:
•
Anamnese und Klinik >80 % der Diagnostik in Rheumatologie
•
Viele wichtige Punkte: z.B. Morgensteifigkeit etc.
•
Gelenkverteilung
- monoartikulär
- oligoartikulär (2-4 Gelenke)
- polyartikulär (> 5 Gelenke)
- symmetrisch - asymmetrisch
- grosse – kleine Gelenke
Routine - Labor
•
BSR (CRP), Blutbild
•
Transaminasen, alk. Phosphatase
•
Kreatinin, Harnsäure, Calcium
•
TSH, Ferritin
•
Urinstatus
Kristallarthropathie
• mechanisch (z.B. Meniskus)
• Osteonekrose
• Koagulopathie
• Tumor
• villonoduläre Synovitis
• andere
• Rheumatoide Arthritis
• Spondylarthritiden
•Kollagenosen
• infektiös:
-Borrelien/Go-Arthritis, viral
-Bakterien, Pilze, Mykobakterien
• andere
Klinische Untersuchung
•
Ganzer Status inkl. Bewegungsapparat, Nervensystem
und Integument
•
•
•
•
•
•
•
Synovitis ?
Erguss ?
Evtl. US zur Differenzierung
Bursitis ?
Tenovaginitis ?
Rötung ?
Überwärmung ?
Mechanisches Hindernis ?
Spezielles Labor
•
•
•
•
Immunologie
- ANA, Rheumafaktor und ACPA* (CCP AK)
- HLA-B 27
- Evtl. ANCA
Urin PCR auf Clamydien (1. Portion Morgenurin !!)
Knochenparameter
- 25-OH-Vit D, Parathormon
Immunologie
ACPA = Anti Citrullinated Peptide Antibodies
CCP -AK Cyclic Citrullinated Peptide
19
Spezielles Labor
•
Proteinelektrophorese, Immunfixation
•
Infektserologie:
- Borrelien (Hepatitis B,C, HIV, fakult. Parvovirus, Rubellen)
- Serologien sonst wenig aussagekräftig (z.B. Salmonellen,
Shigellen etc.)
besser Stuhlbakteriologie, falls Diarrhoe
•
Rheumafaktoren
•
Rheumafaktor(en)= IgM (IgA/IgG/IgE) gegen IgG-Fc
•
IgM-RF positiv bei ca. 70(-90) % der Pat. mit RA
•
diag. Sensitität/Spezifität 62/84%
•
in <5 % der Normalbevölkerung positiv, im Alter bis 25 %
•
bei vielen weiteren Autoimmunerkrankungen, z.B. bis 30% bei SLE,
MCTD, 50-50%, Sjögren75-95%
•
hohe Werte für RF insbes. bei gemischter Kryoglobulinämie (Typ II),
bei Infektionen, z.B. Endokarditis bis 50%, Hep.B/C bis 75%
•
RF im Serum, kein RF in der Synovialflüssigkeit: hochwahrscheinlich
keine RA
Blutgerinnung (nichttraumatischer Hämarthros)
Anti-CCP Antikörper
•
Antikörper gegen cyclische Citrullin-haltige Peptide (CCP)
•
CCP-Ak bei 70% der RA-Patienten mit sehr früher Erkrankung
Antinukleäre Antikörper
(ANA)
(Citrullin= deaminiertesArginin, Bestandteil von Filaggrin)
•
Autoantikörper gegen Ribo-Nukleoproteine (RNP), Enzyme,
Nukleinsäuren, Lipoproteine im Zellkern, Nukleolus oder im
Zytoplasma, die bei Zellteilung und/oder Proteinsynthese beteiligt sind
•
47% aller späteren RA-Patienten 3.3 Jahre vor Manifestation
•
Häufigkeit in der Normalbevölkerung: 13 % 1:80, 5% 1:160, 3% 1:320
•
CCP-Ak hoch spezifisch(> 98%) für RA und sensitiv(> 70%)
•
bei Infektionen niedrigtitrige ANA häufiger
•
Selten bei Tbc, Lepra, Down-Syndrom, Kollagenosen (niedrigeTiter)
•
ANA > 1:320 mit grösserer Wahrscheinlichkeit für Autoimmunerkrg.
•
CCP-Ak korrelieren mit erosivem Verlauf
•
ANA können Erkrankung um Jahre vorausgehen
•
häufiger bei früher RA nachweisbar als Rheumafaktoren
•
ANA ausser bei Kollagenosen und auch anderen Autoimmunerkrg. :
•
sinnvolle Ergänzung zu Rheumafaktoren bei Vd. a. RA
Antiphospholipid AK
•
Antikörper gegen verschiedene Phospholipide
•
Cardiolipin (CL) / b2-Glykoprotein (b2-GP)
•
Lupus antikoagulans(LA) = verschiedene Phospholipide
•
•
•
•
Autoimmun-Hepatitis (100%)
M. Basedow (50%)
primär sklerosierende Cholangitis(100%)
primäre pulmonale Hypertonie (40%)
ANCA Antikörper
– verlängert die (a)PTT
•
2-5% Normalbevölkerung
•
Vorkommen:
– 100% bei Anti-Phospholipid-Ak-Syndrom (primär/sekundär)
– 40-50% bei SLE (50% der Pat. mit LA haben SLE)
– kommen parainfektiös vor (meist anti-CL-IgM)
•
beste Evidenz für Thrombosegefährdung
MPA= mikroskopische Polyangiitis, RLV = renal limited
vasculitis
20
HLA - B27
Streptokokkentests
• Antistreptolysin sensitiv aber sehr tiefe Spezifität
– D.h. pos. bei vielen entzündlichen Erkrankungen
• Klasse-II-MHC-Antigen = Oberflächen-Protein
• Vorkommen:
–
–
–
–
6-8% der Normalbevölkerung
10% bei RA
30% bei juveniler chronischer Arthritis
Spondylarthritiden:
» 14-20% bei reaktiven Arthritiden
» 90% bei M. Bechterew
» 40% bei M. Reiter
» 10-50% bei Psoriasis-Arthritis
» 10%-70% bei enteropathischer Arthritis
» Assoziation bei Wirbelsäulenbeteiligung
• Bestimmung nur sinnvoll bei V.a. Streptokokken assoziierte
Erkrankung (reaktive Arthritis, GN, Karditis, Rheumatisches Fieber)
und dann:
– Spezifischere Streptokokkentests
• Antistreptodornase B
• Antihyaluronidase
Gelenkpunktat
Gelenkpunktionstechnik
•
EDTA- Röhrchen (Zellzahl)
•
Nativröhrchen (Kristall und Gramfärbung)
•
Bakteriologie-Medium (selten Pilze, Tbc)
•
Spezielle (PCR Borrelien, M. Whipple, eubakterielle PCR
etc.) durch Spezialisten
•
Biopsien der Synovia selten notwendig, nur leicht höhere
Sensitivität als Ergussanalyse (evtl. spezielle Infektionen)
Siehe Richtlinien Schweizerische Gesellschaft für
Rheumatologie
Take Home Message
Gelenkpunktat
Hämarthros
Knochenmarkbestandteile
> 2000/—l Leukozyten
> 75% Polynukleäre
Trauma, Tumor,
Koagulopathie,
Kristallarthropathie
Charcotgelenk
<2000/—l Leukozyten
Fraktur
Aktivierte Arthrose
(+)
positiver
Kristallnachweis
Kristallarthropathie
www.rheuma-net.ch
(+)
pos. Bakteriologie
bakterielle Arthritis
(+)
•
•
•
•
Anamnese
Status inkl. Haut und Schleimhäute
Röntgen (selten MRI)
Labor: BSR, CRP, BB, Krea, Transaminase, Calcium, alk.
Phosphatase, Ferritin, ANA, ACPA, Rheumafaktor,
Borrelienserolgie, Urinstatus
• Gelenkpunktat
steriles
Gelenkspunktat
Rheumatoide Arthritis, Konnektivitis
Spondarthropathie inkl. reaktive Arthritis
Sarkoidose, metabolische Arthropathien.
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Gicht und Pseudogicht – ein Update (A5)
Dr. med. A. Krebs, Klinik für Rheumatologie, UniversitätsSpital Zürich
Die Gicht und Calcium-Pyrophosphat-Ablagerungserkrankung (CPPD, Pseudogicht, Chondrokalzinose) werden zusammen mit der Hydroxyapatit-Ablagerungserkrankung als Kristallarthropathien bezeichnet. Gemeinsames Merkmal ist die Einlagerung von Kristallpartikeln
(Natrium-Urat, Calcium-Pyrophosphat oder Hydroxyapatit) in artikuläre und/oder periartikuläre Strukturen.
Dies kann dann klinisch zu einer akuten Arthritis, Bursitis, Tenovaginitis oder Periarthritis führen (typischerweise perakut auftretend mit starken Schmerzen, begleitender Rötung/Ueberwärmung und Entzündungszeichen
im Labor, allenfalls auch Fieber – Differentialdiagnose
immer Infekt). Seltener sind oligo- oder polyartikuläre
oder chronische Verlaufsformen. Die Kristallarthropathien können auch zu Destruktionen der Gelenke (sekundäre Arthrosen) oder periartikulärer Strukturen (zB.
Rotatorenmanschette) führen.
Gicht (Natrium-Urat)
Klinische Manifestationen: asymptomatische Hyperurikämie (cave zumindest Koinzidenz (oder sogar Kausalzusammenhang ?) mit Hypertonie/metabolischem
Syndrom); akuter Gichtanfall („Podagra“); chronische
Gicht (Arthropathie, Weichteile (Tophi), Knochen); viszerale Manifestation (Uratnephropathie, Urolithiasis).
Akuter Gichtanfall: meist akute Monarthritis (>50 %
MTP-Gelenk I, am zweithäufigsten Knie oder OSG; obere Extremitäten seltener (im Alter, bei Frauen und mit
Bevorzugung arthrotisch veränderter Fingergelenke,
auf häufiger oligoartikulär); seltener akute Bursitis oder
Tenovaginitis. Häufiger als bisher angenommen und diagnostisch schwierig: Wirbelsäule.
Anfallsauslösend: purinreiche Mahlzeiten, Fasten, Medikamente, Stress, akute Erkrankung, Dehydrierung,
Beginn harnsäuresenkende Therapie
NB: Gicht kommt bei prämenopausalen Frauen praktisch nicht vor.
Chronische Gicht: Uratablagerungen in Weichteilen
(und Knochen) = sog. Tophi, periartikulär, Schleimbeutel (zB Bursa olecrani), Sehnenscheiden, Carpalkanal,
Ohrmuschel etc. Seltener ist eine chronisch-destruktive
Gichtarthropathie, meist im Mittelfuss, selten auch oligoartikulär zB Hände.
Diagnose: Anamnese, typisches klinisches Bild und
Nachweis von Harnsäurekristallen im Punktat (cave:
oft niedrige Sensitivität im Kristallnachweis in Grosslabors!) oder gemäss den neuen Klassifikationskriterien
ACR 2015 ebenfalls spezifischer Nachweis von Uratablagerungen entweder im hochauflösenden Ultraschall
(double contour, cave pitfalls) oder Dual-Energy-CT
(DE-CT, braucht aber eine gewisse Harnsäuredichte
bzw Tophusgrösse!). Erst bei rezidivierenden Anfällen
im selben Gelenk im Verlauf auch typisches konventionelles Röntgenbild (runde, wie ausgestanzte Erosionen
bei meist erhaltenem Gelenkspalt; Tophi allenfalls als
Weichteilschatten mit Mikroverkalkungen).
NB: Bestimmung der Serumharnsäure im akuten Anfall oft wenig hilfreich, da oft normal bzw niedriger als
sonst!
Differentialdiagnosen: Infekt; andere Kristallarthritis;
andere Arthritis (zB Spondyloarthritis);
Therapie des Gichtschubes: Intraartikuläre Steroidinfiltration; nicht-steroidale Antirheumatika; Steroide peroral; Colchizin (0,5 mg stündlich bis max. 3 mg/d). Evtl
in Spezialfällen: IL1-Antagonisten (zB Anakinra)
Prophylaxe weiterer Gichtschübe (wenn >1- 3 Anfälle/Jahr, bei tophöser Gicht, bei Niereninsuffizienz, bei
Gelenksdestruktionen, bei Uratsteinen) und Therapie
der chronischen Gicht: Ziel Senkung der Serumharnsäure in den unteren (!) Normbereich (< 360 – 300 μmol/l).
Allgemein bzw. nicht-medikamentös: falls adipös: allgemeine Reduktionsdiät. DASH-Diät. Weniger tierisches
Eiweiss, mehr Milchprodukte! Wenig Alkohol, kein
Bier!; adäquate Trinkmenge. Cave Fructose (Fruchtsäfte
und Süssgetränke)! Regelmässiger Kaffeekonsum (> 4
Tassen pro Tag). Vitamin C.
Vermeiden von Medikamenten, die die Harnsäure erhöhen (zB. Diuretika, Cyclosporin A, niedrig-dosiertes
Aspirin).
Urikostatika: Allopurinol (cave Hypersensitivitätssyndrom). Einschleichende Dosierung (100 mg bei normalem Kreatinin), schrittweise Steigerung alle 3-4 Wochen
bis Zielwert (s.o.). Maximaldosis 600-800 mg/d. Therapiebeginn ausserhalb eines akuten Schubes; allenfalls
medikamentöse Prophylaxe oder mindestens Reservemedikation (Steroide, NSAR).
Bei Niereninsuffizienz: noch einschleichender dosieren
(50 mg bis 100 mg), Zieldosen: Clearance 60-90 ml/
Min: 200 mg/d; bei 30-60 ml/Min: 100 mg/d; Clearance<30 ml/Min: 100 mg alle 2-3 d). Cave Interaktion mit
Azathioprin (Imurek)!
Alternative: Febuxostat (selektiver Xanthinoxidasehemmer), keine Hypersensitivität, auch bei leichter und mittelschwerer Niereninsuffizienz möglich (bei GFR < 30
ml/min wenig Daten). Gegenüber Allopurinol fraglich
mehr kardiovaskuläre und hepatisch NW, höherer Preis.
Dosis 40 mg/d (so beginnen!) – 120 mg/d.
Urikosurika: in CH zZt nur Probenecid (Santuril®) verfügbar – cave Interaktionen! Für andere Indikationen
22
zugelassene Medikamente mit leichter urikosurischer
Wirkung: Losartan (Cosaar®); Fenofibrat (Lipanthyl®);
Ca-antagonisten, Vitamin C.
Colchizin niedrig dosiert (0,5 – 1mg täglich): zur Anfallsprophylaxe. Muss im Ausland beschafft werden.
Uricase parenteral: extrem potente Harnsäuresenkung
(rekombinante Harnsäure-Oxydase). Offizielle Indikation Tumorlyse-Syndrom; sehr teuer!
Interaktionen: Allopurinol verstärkt Wirkung von: Azathioprin, Cyclosporin, Antikoagulantien; Aminopenicilline verstärken Exanthemrisiko. Probenecid erhöht
Plasmaspiegel von: Betalactam-AB, Chinolone, Tuberkulostatika, Sulfonylharnstoffe, NSAR u.a.
Colchicin: gefährliche Interaktionen mit Makroliden,
Cyclosporin, Statinen!
Therapie: Akute Monarthritis: Steroidinfiltration;
nicht-steroidale Antirheumatika; evtl. kurzzeitig Steroide peroral; [Colchizin]. Prophylaxe: Magnesium; [Colchizin]; evtl Therapie Grunderkrankung. Chronisch-arthrotische Form: symptomatisch, wie Arthrose. Cave Hyaluronsäure. Cave Meniskusoperationen bei CPPD.
„Polyarthritische“ Form: evtl. Basistherapie-Versuch
(Hydroxychloroquin oder Methotrexat).
Verlauf/Compliance: entscheidend ist gute Information und Führung der Patienten! Regelmässiges Monitoring wie zB bei Diabetes. NB: Es kann auch bei korrekter
Therapie noch mehrere Monate lang zu Gichtanfällen
kommen! Häufigster Grund für Therapieversagen: Malcompliance, ungenügende Dosis der Uricostatica, Alkohol.
Calcium-Pyrophosphat-Ablagerungs-Erkrankung (CPPD, „Chondrokalzinose“)
Klinische Manifestation: bei älteren Patienten häufig asymptomatischer Röntgenbefund („Chondrokalzinose“, va. Hände, Knie, Becken). Akute Monarthritis
(„Pseudogichtanfall“), typische Gelenke sind: Knie,
Handgelenk, Schulter, Hüftgelenk. Auslösend zB Stress,
perioperativ. Seltene Lokalisationen Intervertebralgelenke, Ligamente flava, Diskus intervertebralis, Lig transversa atlantis (=crowned dens -> „Pseudomeningitis“).
Gelegentlich chronisch polyartikuläre Verlaufsform (wie
rheumatoide Arthritis, gelegentlich auch polymyalgisches Syndrom). Im Verlauf Auftreten von Arthrosen an
atypischer Lokalisation (zB Schultergelenke, Handwurzel (STT), MCP-Gelenke, Sprunggelenke). Selten rasch
progrediente destruktive Arthropathie (wie Hydroxyapatit, v.a. Hüft- oder Schultergelenk).
Assoziierte Erkrankungen: Hyperparathyreoidismus,
Hämochromatose, Hypophosphatasie, Hypomagnesiämie, M. Wilson, (Gicht?)
Diagnose: Anamnese und klinisches Bild! Typisches
Gelenkbefallsmuster. Kristallnachweis im Punktat.
Nachweis von Knorpelverkalkungen sonografisch (interkartilaginär!) oder radiologisch.
Bei Patienten < 50j. an familiäre Form oder assoziierte
Erkrankungen (s.o.) denken.
23
Häufige intestinale Probleme (A9)
Prof. Dr. med. St. Vavricka, Gastroenterologie und Hepatologie, Stadtspital Triemli
Akute Diarrhoe – chronische Diarrhoe
• Akute Diarrhoe
• Dauer: < 7-14 Tage
• meist infektiös
Häufige intestinale Probleme
Prof. Dr. med. Stephan Vavricka
• Chronische Diarrhoe
• Dauer: > 4 Wochen
• Verschiedene Ursachen
[email protected]
Rheuma TOP, 24.8.2017
Ursachen der infektiösen Diarrhoe
• Viren
4 6
12 24
36 48 72h 5 14
18
21 Tage
Staph. aureus
• Bakterien
EPEC/ETEC
Salmonellen
Clostridium perfringens
Vibrio cholerae
Shigellen
Rotavirus
Campylobacter
Cryptosporidien
Aeromonas
Giardia lamblia
• Parasiten
•
Akute Diarrhoe: Inkubationszeiten
Pilze
Klinische Kategorie / Test and treat
Obstipation - Anamnese
Chronische Diarrhoe
Wässrig
Entzündlich
Osmotisch Sekretorisch
•contra funktionell
Fettig
Stuhl anschauen!
Nach einer Einteilung ist sowohl eine
weitere Diagnostik als auch eine
(probatorische) Therapie einfacher
• Verschlechterung
• Alarmbefunde
• Blut im Stuhl
• Schmerzen
• Gewichtsabnahme
• Fieber
• Erbrechen
• Alter > 40 J
• nach Operationen
Abklärung
24
Formen der Obstipation
Sekundäre Obstipationsursachen
Obstipation
Akute Obstipation
Chronische
Obstipation
Primäre
Obstipation
Verlangsamter
Transit
„Slow Transit“
Obstipation
Sekundäre
Obstipation
Normaler Transit
Defäkationsstörung
(„outlet obstruction“
„Normal Transit“
Obstipation
Grafik adaptiert nach
Degen L. et al. 2008
Degen L. et al. Fakten und Mythen zur Obstipation – State of the Art. Schweiz Med Forum 2008;8(47):913–918.
Heuss L. et Degen L. Chronische Obstipation. Schweiz Med Forum 2004;4:683–689
Diagnostik: V.a. IBS
„Dyspepsie“
Epigastr. Sz
so früh wie möglich mit geringen apparativen und finanziellem Aufwand
Obligate
Basisdiagnostik
x Typisches Symptommuster
x Fehlen von Alarmsymptomen
x Normaler klinischer Status
Diarrhöe
Abwehrsp.
IBS - IBD
Peritonitis
Sz re/Flanke
Leber/Galle,
Pankreas
Raritäten
Differenzialdiagnose, Hrsg. E. Battegay, 21. Auflage, Thieme, Stuttgart 2017
Individualisierter
Ausschluss
relevanter DD
x
x
x
x
x
x
x
x
Routinelabor (gr. BB, BSG/CRP)
Sprue-Serologie und Ges.-IgA
TSH Æ bei klin. Verdacht
Stuhl auf Parasiten, Bakt.
H2-Atemtest
initial 1x Sono Abdomen
Endoskopie bei Pat. > 45 Jahren
Calprotectin
DGVS-Leitlinien - Z Gastroenterol 1999; 37:685-700
25
Manualtherapie für den Praktiker (A2)
Dr. med. P. Brühlmann, Dr. med. B. Meier, RheumaClinic Bethanien AG
Ursachen von Rückenschmerzen
Manualtherapie: Kurs für Praktiker
Rheuma Top 2017
Donnerstag, 24. August 2017
Pius Brühlmann
Mechanisch 97%
Nichtmechanisch 3%
Funktionelle Pathologie 70%
Infektionen (Spondylodiszitis,
Epiduralempyem) 0.01%
- Intervertebrale Blockierung
- Muskuläre Dysbalance,
Überlastung
- Ligamentäre
Überbeanspruchung
Strukturelle Pathologie 27%
Degenerative Veränderungen
- Diskushernie
- Osteochondrose
- Fazettenarthrose
- Spinalkanalstenose
Frakturen bei Osteoporose
oder in Folge von Trauma
Entzündlich-rheumatische
Erkrankungen 0.3%
- Spondarthropathien
- RA (nur zervikal)
- Kristallablagerungserkrankungen
Viszerale Erkrankungen
(pulmonal, kardial, gastrointestinal, urogenital, vaskulär) 2%
Neoplasien (Metastasen, selten
primäre Tumore) 0.7%
Ziswiler H. und Hämmerle 2005
Klinische Wirbelsäulensyndrome
Indikationen
• Vertebrale Syndrome
• Vertebrale Syndrome
• Spondylogene Syndrome
• Spondylogene Syndrome
- nerval (sensibel – motorisch – vegetativ)
- vasal
- tendomyogen
• Kompressionssyndrome
- radikulär
- medullär
- vaskulär
Zervikozephales Syndrom
mit Dysfunktion
intervertebrale Gelenke
kostovertebrale Gelenke
bei
Wirbelsäulenfehlstatik
Hypermobilitätssyndrom
degenerativen Veränderungen
Osteochondrosen
Spondylarthrosen
• ISG-Syndrome
Befunde
Zervikobrachiales Syndrom
Befunde
(spondylogenes Syndrom untere HWS)
(spondylogenes Syndrom obere HWS)
Rotation
Achsenskelett
obere HWS
Rotation
untere HWS
26
Befunde
HWS Traktionsmobilisation ohne Impuls
BWS Mobilisation mit Impuls (Videos werden auf der
LWS Mobilisation mit Impuls (Videos werden auf der
Homepage aufgeschaltet)
Homepage aufgeschaltet)
Ileosakralgelenks-Syndrom
•
•
Druckdolenz über ISG
Spine-Test
• Vorlaufphänomen
Kontraindikationen
Zusammenfassung
•
•
Akute Diskushernien
Manuelle Medizin
Akute Weichteilverletzung HWS
• Diagnostik hilfreich zur Lokalisation
•
•
•
Osteoporose / Osteopathie
•
(vier bis acht Wochen)
Tumore Wirbelkörper / Rückenmark
Entzündliche Mitbeteiligung der Wirbelsäule
-
bei RA
bei Spondarthropathie
Missbildungen Wirbelsäule
- segmentaler Funktionsstörungen
- von Störungen der Muskulatur
• Therapie
-
rasch wirksam
technisch einfach
kostengünstig
wenig Nebenwirkungen
- selten einzige Massnahme im Therapieplan
27
Muskel und Statine (A1)
PD Dr. med. B. Maurer, Klinik für Rheumatologie, UniversitätsSpital Zürich
B. Maurer, Klinik für Rheumatologie, USZ
B. Maurer, Klinik für Rheumatologie, USZ
Mechanismen der Statintoxizität
MUSKELN UND STATINE
PD Dr. med. Britta Maurer, Leitende Ärztin, Klinik für Rheumatologie, USZ
Rheuma Top 24.08.17
Hemmung der HMG-CoA-Reduktase
• Verminderte Verfügbarkeit von
• Cholesterol
• Verminderte Membranerregbarkeit der
Muskelzelle
• Ubichinon (Coenzym Q10)
• Erhöhte mitochondriale Toxizität
• Isoprenylierten Proteinen
• Gesteigerte Apoptose von Muskelzellen
B. Maurer, Klinik für Rheumatologie, USZ
Mechanismen der Statintoxizität
Genetische Prädisposition
• SNP (rs436367) des SLCO1B1-Gens auf
Chromosom 12
B. Maurer, Klinik für Rheumatologie, USZ
Statin-assoziierte Muskelbeschwerden
• Subtypen
• Asymptomatische HyperCKämie 5%
• Myalgien ± CK 9-25%
• Kodiert das Enzym, das für den Leberuptake
• Muskelschwäche ± CK 0.5%
der Statine verantwortlich ist
• Langsamerer Uptake steigert Toxizitätsrisiko
• Rhabdomyolyse <0.1%
• Heterozygotie für C-Allel steigert OR auf 4.4,
Homozygotie auf 17.4
• Immunvermittelte nekrotisierende Myopathie
ca. 0.04%
• Auftreten Wochen bis Jahre nach Beginn
B. Maurer, Klinik für Rheumatologie, USZ
Statine - Toxizität
B. Maurer, Klinik für Rheumatologie, USZ
Statine - Medikamenteninteraktionen
• Hemmung der HMG-CoA-Reduktase
• Abhängig von Metabolismus durch Zytochrom P450
CYP3A4 (lipophil)
CYP2C9 (hydrophil)
Renal (hydrophil)
Simvastatin (Zocor)
Atorvastatin (Sortis)
Lovastatin (Mevacor)
Rosuvastatin (Crestor) Pravastatin (MevaFluvastatin (Lescol)
/Pravalotin/Selipran)
• Begünstigende Faktoren
• Endogen
• Alter, hepatische/renale Dysfunktion, Hypothyreose
• Exogen
• Begleitmedikation, insb. CYP3A4-Hemmer
Starke Inhibitoren
Moderate Inhibitoren
Starke Induktoren
Isoniazid
Ketaconazol
Nicardipin
Voriconazol
Clarithromycin
Amiodaron
Ciclosporin/Tacrolimus
Ciprofloxacin/Norfloxacin
Erythromycin
Fluconazol
Metronidazol
Tetrazyklin
Diazepam
Haloperidol
Grapefruitsaft
Valproinsäure
Dexamethason
Bosentan
Phenytoin
Carbamazepin
Rifampicin
Tabakrauch (Teer)
28
B. Maurer, Klinik für Rheumatologie, USZ
Diagnostik bei medikamentös-tox. Myopathien
B. Maurer, Klinik für Rheumatologie, USZ
Statine - Empfehlungen
• CK-Bestimmung vor Statintherapie
• Anamnese
• Medikamente, Nahrungsergänzungsmittel, Drogen
• Muskelbiopsie nur zum Ausschluss chronischer
Myopathien
• Unspezifisch (Nekrose, Entzündung, Akkumulation
von Lysosomen, autophagische Vakuolen,
mitochondriale Toxizität, Typ II-Faser-Atrophie)
• Frühe Diagnose wichtig, da im Frühstadium nach
Absetzen des Medikaments potentiell reversibel
• Risikofaktoren für erhöhte Statintoxizität
• Alter, eingeschränkte Leber-/Nierenfunktion, Hypothyreose
• Begleitmedikation mit CYP3A4-Inhibitoren
• Präparatewechsel, Dosisreduktion, alternierendes Schema
• Vitamin D-Mangel, chronischer Alkoholkonsum
• Stopp Statintherapie bei
• CK-Erhöhung >10x ULN
• Myalgien/Muskelschwäche
• Symptomregredienz/-freiheit nach 3 (6) Monaten
• Evtl. additiv Coenzym Q bis 300mg/d (keine Kassenleistung)
• CAVE! Demaskierung einer vorbestehenden Myopathie,
DD immun-vermittel-nekrotisierende Myopathie
B. Maurer, Klinik für Rheumatologie, USZ
B. Maurer, Klinik für Rheumatologie, USZ
Immunvermittelte nekrotisierende Myopathie
Anti-HMGCR-AK
• Expression von HMGCR in den Muskelzellen
gesteigert bei
• Statineinnahme
• Muskelregenerationsprozessen
• Chronische Immunaktivierung infolge Auto-AK gegen
• Inzidenz ca. 2/Mio./J.
• Genetische Prädisposition: HLA-DRB1*11
• Anti-HMGCR-AK-Nachweis
• In Individuen mit Statinexposition (40-60%)
• Aber auch in Individuen ohne
• Myalgien
• Proximal betonte Muskelschwäche
• Mild bis schwer (1/4 rollstuhlpflichtig)
• Affektion paravertebraler Muskulatur, der Schlund-, Atem- oder
HMGCR auf Muskelzellen
• CAVE!
• In Individuen mit Statinexposition (40-60%), aber auch ohne!
• ANA, myositis-spez./-assoziierte Auto-AK meist
negativ
Herzmuskulatur!
• Rhabdomyolyse (CK um 10`000 U/l, häufig Myoglobinurie)
• MRI: Ödem (fettige Atrophie)
• Muskelbiopsie: nekrotische Fasern, spärliche entzündliche
Infiltrate, v.a. Makrophagen, plasmozytoide dendritische Zellen
• Fragliche Korrelation der Titer mit CK / Schwäche
B. Maurer, Klinik für Rheumatologie, USZ
B. Maurer, Klinik für Rheumatologie, USZ
Immunvermittelte nekrotisierende Myopathie
Statine und Myopathie
• Therapie
• Stopp Statin
• Immunsuppression
• Selbstlimitierend nach Stopp
Toxisch
• Prednison
• (Konventionelle DMARDs)
• Rituximab/IVIG
• Outcome
• (Erhöhtes Malignomrisiko)
• Ansprechen von fast allen Patienten mit vorheriger Statinexposition
und Nachweis von Anti-HMGCR-AK
• Schlecht in solchen ohne oder in Diabetikern!
• Rezidiv in ca. 70% nach Reduktion/Stopp Immunsuppression
•
•
•
•
/ Präparatewechsel /
Dosisanpassung
CK selten • 10x ULN
Keine Positivität für AntiHMGCR-AK
Weiterführende Diagnostik
nur indiziert, wenn nach 3-6
Mo Statinstopp keine
Besserung
Keine Indikation für
Immunsuppression
Immunvermittelt nekrotisierend
• Nicht selbstlimitierend
• Perpetuierung der Aktivität
des Immunsystems
• Statin-Stopp obligat!
• Positivität für Anti-HMGCR-
AK in 40-60%
• Diagnose-Workup inkl.
Tumorscreening
• Wahl der Immunmodulation
< Schweregrad
29
Neuropathische Schmerzen (C23)
Prof. Dr. med. H.-H. Jung, Klinik für Neurologie, UniversitätsSpital Zürich
Neurogene Schmerzen
Schmerzformen
• Schmerzen im Ausbreitungsgebiet eines
Nerven: Neuralgie oder neuropathischer
Schmerz
Physiologischer
Nozizeptorschmerz
• Neuralgie: Lanzinierend (paroxysmal);
z.B. Trigeminus-Neuralgie
Pathologischer
Nozizeptorschmerz
• Neuropathischer Schmerz: Dauerschmerz,
in Ruhe/nachts verstärkt ("ziehend",
"schneidend", "bohrend")
Neuropathischer
Schmerz
• Sekundäres Restless Legs Syndrom
3
Schmerzformen –
nozizeptiv / neuropathisch
WHO-Stufenschema
Neurogener Schmerz
Therapieprinzipien
• Nicht-medikamentös
• Transkutane elektrische Nervenstimulation
(TENS), Schmerzpsychologie
• Lokal
• Capsaicin 0.025 – 0.075%
• Systemisch
• Membranstabilisation (Gabapentin,
Pregabalin, Oxcarbamazepin etc.)
• Schmerzdistanzierung (Amitryptilin,
Duloxetin, Venlafaxin etc.)
6
Finnerup et al. Pain 2005
* >50% der Studien ohne signifikanten Effekt
7
30
Niere und Medikamente (A8)
Prof. Dr. med. Th. Fehr, Department Innere Medizin, Kantonsspital Graubünden
Medikamente und Niere
Pathophysiologie medikamentöser Nierenschäden
1. Dysregulation der
glomerulären Hämodynamik
2. Nephrotoxizität im engeren
Sinne (Tubuluszellschaden)
3. Entzündlicher Nierenschaden
Medikamentöse Nierenschäden
Medikamente
•
•
Niereninsuffizienz
Tubulointerstitielle Nephritis
Glomerulonephritis (seltener)
4. Vaskulopathie
5. Thrombotische
Mikroangiopathie
6. Osmotische Nephrose
7. Intratubuläre Kristallbildung
Dosisanpassung
Cippà/Fehr, Hausarzt Praxis 2010
Praxis-relevante Beispiele
Rheumamittel „mit nephrologischem Impact“
• Entzündungshemmer
– Kortikosteroide
– Nicht steroidale Antirheumatika (NSAR):
• Hämodynamische Effekte, akute tubuläre Schädigung, akute
tubulointerstitielle Nephritis, Minimal change Nephropathie
• Basistherapeutika (DMARD)
– Gold, Penicillamin: Membranöse Nephropathie (nephrot. Syndrom)
– Methotrexat: Intratubuläre Kristallbildung Æ akutes Nierenversagen
durch Tubulusobstruktion
,Glomerulonephritis
• Mittel gegen Osteoporose und Gicht
– Allopurinol: Akute interstitielle Nephritis (Hypersensitivitätssyndrom)
– Biphosphonate
Cippà/Fehr, Hausarzt Praxis 2010
NSAR: Hinweise für die Praxis
NSAR und Niere
• Hämodynamische Auswirkungen auf die Niere
– Konstriktion des Vas afferens Æ Reduktion der glomerulären Perfusion
Æ klinisch: akutes Nierenversagen (Prädisponierende Faktoren!)
– Salz- und Wasserretention, Hyperkaliämie
• Welche PatientInnen sind gefährdet für ein akutes
Nierenversagen durch Prostaglandinhemmer und ACEHemmer/ARB?
– Patienten mit Hypoperfusion der Nieren
• Hypovolämie (Diuretika, Durchfall, Schock, ...)
• Herzinsuffizienz, Leberinsuffizienz, nephrotisches Syndrom
• Akute tubuläre Schädigung
– Akute Tubulusnekrose (ischämisch oder toxisch)
Æ klinisch: akutes Nierenversagen
– Vorbestehende Niereninsuffizienz
• Entzündliche Erkrankung der Niere
– Häufiger: tubulointerstitielle Nephritis
Æ klinisch: subakutes Nierenversagen (Fallbeispiel)
– Seltener: Glomerulopathie in Form der Minimal-change Nephropathie
Æ klinisch: nephrotisches Syndrom
• Ein Wort zu ACE-Hemmern/ARBs in der Niereninsuffizienz
–
–
–
–
Indiziert zur Nephroprotektion (V.a. bei Diabetes / hoher Proteinurie!)
Kreatinin und Kalium 1-2 Wochen nach erster Gabe kontrollieren!
Kreatininanstieg bis 25% tolerierbar
Kombination mit Prostaglandinhemmern (NSAR!) VERMEIDEN!
Brater, Sem Arthritis Rheum 2002
31
Bisphosphonat-assoziierte Nephrotoxizität
• Pamidronat (Aredia ®)
Medikamente und Niere
Medikamentöse Nierenschäden
– Collapsing FSGS
– Klinisch: nephrotische Proteinurie
• Zoledronat (Zometa ®)
– Akute Tubulusnekrose
– Klinisch: akutes, z.T. dialysepflichtiges Nierenversagen
Medikamente
• Orale Gabe von Biphosphonaten
– Akute interstitielle Nephritis
– Klinisch: akutes Nierenversagen
Niereninsuffizienz
• Biphosphonat mit geringster renaler Toxizität:
– Ibandronat (Bonviva®): bei Clearance <30 ml/min nicht mehr als 2 mg
alle 2 Monate in 500 ml über 2h
Dosisanpassung
Perazella, Kid Int 2008
Medikamentendosierung bei Niereninsuffizienz
•
Individuelle Eliminationsfraktion Q
eines Medikaments
• Variante 1: Dettli
Nomogramm
Q = Q0 + (1-Q0)* CrCl
100
renale Ausscheidung
Q0 = extrarenale Dosisfraktion
•
Wann anpassen?
– Faustregel 1:
Q > 0.8 Æ keine Dosisanpassung
– Faustregel 2:
Dosisanpassung ist kritisch, wenn
a) Kreatininclearance < 50 ml/min und
b) Extrarenale Dosisfraktion Q0 < 0.5
Andere Quellen für Dosisanpassung
• Variante 2: Webseite kardiolab USB
– Auf dieser Website findet sich ein Rechner für die Dettli-Formel
– http://www.kardiolab.ch/Dettli_NI2.html
• Variante 3: App KidneyCalc ®
– Basisinformation zur Pharmakokinetik
– Wahl Dosisintervall
– Wahl aktuelle GFR
Methotrexat und Niere
• 1. Problem: Nephrotoxizität
– Tritt nur auf bei Hochdosistherapie (>50 mg/m2); inexistent bei
rheumatologischer Dosierung (bis 15-20 mg/Woche)
– Mechanismus: intratubuläre Kristallbildung
– Prophylaxe: Hydrierung und Urinalkalinisierung
• 2. Problem: Akkumulation bei Niereninsuffizienz
– Extrarenale Dosisfraktion = 0.1; plus Akkumulation im Gewebe
– Haupttoxizität: Knochenmark Æ Panzytopenie
– Faustregel bei Vorliegen einer Niereninsuffizienz:
• GFR < 30 ml/min: VERBOTEN
• GFR 30-60 ml/min: VORSICHT, Dosisreduktion mindestens 50%
32