Neue Entwicklungen bei der Behandlung der rheumatoiden Arthritis

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Neue Entwicklungen bei der
Behandlung der rheumatoiden Arthritis:
Fokus auf „Small Molecules“
Diese Fortbildungsmaßnahme wird durch einen unabhängigen Fortbildungszuschuss von
Eli Lilly gefördert.
www.medscape.org/lecture/rheumatoid-arthritis
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Neue Entwicklungen bei der Behandlung der rheumatoiden Arthritis: Fokus auf „Small Molecules“
www.medscape.org/lecture/rheumatoid-arthritis
Diese Schulung ist für ein internationales Publikum von nicht-US-amerikanischen medizinischen Fachkräften gedacht. Sie richtet
sich insbesondere an Rheumatologen, klinische Immunologen sowie Allgemeinmediziner, die Patienten mit rheumatoider
Arthritis (RA) behandeln.
Das Ziel dieser Schulung ist, die Anerkennung der Rolle des Januskinase (JAK)-Signalwegs bei der Pathophysiologie der RA, der
Logik des Abzielens auf den JAK-Signalweg bei der Behandlung der RA und der Ergebnisse der klinischen Studien, bei denen JAKInhibitoren hinsichtlich ihrer Sicherheit und Wirksamkeit evaluiert wurden, durch die Ärzteschaft zu verbessern.
In der Schulung werden folgende Inhalte vermittelt:
•
•
•
Die Rolle der JAK bei der Pathophysiologie der RA
Die neuartigen Behandlungsziele bei RA, einschließlich des JAK-STAT-Signalwegs (Januskinase-Signaltransduktoren und
Aktivatoren der Transkription)
Die potenziellen klinischen Implikationen des Abzielens auf JAK-STAT-Signalwege ggü. anderen Zielen
Informationen über Autoren/Fakultätsmitglieder und Offenlegungserklärungen
WebMD Global verlangt von jeder Person, die an Fortbildungsangeboten beteiligt ist und deren Inhalt beeinflussen kann, alle
finanziellen Beziehungen der vergangenen 12 Monate, die einen Interessenkonflikt darstellen könnten, offenzulegen.
Peter C. Taylor, MA, PhD, FRCP, FRCPE
Norman Collisson Professor für Muskuloskelettale Forschung; Leiter Klinische Forschung, Botnar-Forschungszentrum, Nuffield
Abteilung für Orthopädie, Rheumatologie und Muskuloskelettale Forschung, Universität von Oxford, Oxford, Vereinigtes
Königreich
Offenlegung:
Peter C. Taylor, MA, PhD, FRCP, FRCPE, hat folgende relevanten finanziellen Beziehungen offengelegt:
•
•
•
Hat als Berater oder Gutachter agiert für: Biogen Idec Inc.; Eli Lilly and Company; Galapagos; GlaxoSmithKline; Janssen
Pharmaceuticals; Merck & Co., Inc.; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Pfizer Inc.; Roche; Sandoz; Sanofi; UCB
Hat als Referent oder Mitglied eines Referenten-Büros agiert für: AbbVie Inc.; Bristol-Myers Squibb Company; Janssen
Pharmaceuticals
Hat finanzielle Mittel für klinische Forschung erhalten von: Abide Therapeutics; Galapagos; GlaxoSmithKline; UCB
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Neue Entwicklungen bei
der Behandlung der
rheumatoiden Arthritis:
Fokus auf „Small Molecules“
Vortragender
Peter C. Taylor, MA, PhD, FRCP, FRCPE
Norman Collisson Professor für Muskuloskelettale Forschung
Leiter für Klinische Forschung, Botnar-Forschungszentrum
Nuffield Abteilung für Orthopädie, Rheumatologie und
Muskuloskelettale Forschung, Universität von Oxford
Oxford, Vereinigtes Königreich
Peter Taylor: Hallo, mein Name ist Peter Taylor, ich bin Norman Collisson Professor für Muskuloskelettale Forschung und Leiter
für Klinische Forschung am Botnar-Forschungszentrum, Universität von Oxford, Vereinigtes Königreich. Willkommen zu dieser
Fortbildungsmaßnahme mit dem Titel Neue Entwicklungen bei der Behandlung der rheumatoiden Arthritis: Fokus auf „Small
Molecules“.
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Neue Entwicklungen bei der Behandlung der rheumatoiden Arthritis: Fokus auf „Small Molecules“
Einführung/Hintergrund
•  ZusätzlichzuTNF-ɑwurdeneineReiheweiterer
wichPgerSignalwegeundinflammatorischer
MediatorenbeiderPathogenesederRAdiskuPert.
DiessindunteranderemIL-6,IL-17,GMCSFundganz
neuderJAK-STAT-Signalweg
•  ZurHemmunggestörterintrazellulärerJAK-STATSignalwegewurdeeineAnzahlvonWirkstoffen
entwickelt,diebeirheumatoiderArthriPs(RA)
SicherheitundWirksamkeitgezeigthaben
Einleitend ist zu sagen, dass zusätzlich zu TNF-alpha eine Anzahl weiterer wichtiger Signalwege und inflammatorischer Mediatoren
bei der Pathogenese der rheumatoiden Arthritis diskutiert wurde. Dies sind unter anderem Interleukin 6, Interleukin 17,
GMCSF und ganz neu der JAK-STAT-Signalweg. Physiologisch ist der evolutionär konservierte JAK-STAT-Signalweg für einen
großen Bereich zellulärer Prozesse wie die Hämatopoese und die Immunreaktion von essentieller Bedeutung. Diese Regulierung
des JAK-STAT-Signalwegs wurde jedoch mit der Pathogenese und Progredienz einer Reihe von Autoimmunerkrankungen wie
rheumatoider Arthritis in Zusammenhang gebracht. Zur Hemmung gestörter interzellulärer JAK-STAT-Signalwege wurde eine
Anzahl von Wirkstoffen entwickelt, die bei rheumatoider Arthritis eine Wirksamkeit gezeigt haben.
Im Folgenden sind einige der zentralen Diskussionspunkte aufgeführt. Lassen Sie uns zunächst über eine klinische Beschreibung
der rheumatoiden Arthritis und einige ihrer Folgeschäden nachdenken.
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RAisteinheterogeneskomplexes
Syndrom[a-d]
• RAisteinpolygenes,mulPfaktoriellesSyndrom
–  HeterogenesKrankheitsbild
–  HeterogeneKrankheitsevoluPon
–  HeterogenepathobiologischeProzesse
–  HeterogenesAnsprechenaufzielgerichteteTherapien
• DochmitGemeinsamkeitenhinsichtlichder
klinischenManifestaPonen,die
Klassifizierungskriterienerfüllen
a.McInnesI.AnnRheumDis.2015;74:694-702;b.ScherJU,etal.NatRevRheum.2011;7:569-578;
c.YahyaA,etal.ModRheumatol.2014;24:271-274;d.StoltP,etal.AnnRheumDis.2010;69:1072-1076.
Die Prävalenz rheumatoider Arthritis ist im weltweiten Vergleich relativ konstant, sie liegt zwischen 0,5 und 1 % der Bevölkerung.
Rheumatoide Arthritis kann jedoch etwas korrekter eher als ein heterogenes komplexes Syndrom denn als eine singuläre
Erkrankung beschrieben werden. Welche Belege gibt es dafür? Wir wissen, dass rheumatoide Arthritis ein polygenes,
multifaktorielles Syndrom ist, weil ihr Krankheitsbild heterogen ist, weil ihre Krankheitsentwicklung heterogen ist und weil
ihr pathobiologischer Prozess heterogen ist, und wir wissen dies aufgrund des heterogenen Ansprechens auf verschiedene
zielgerichtete Therapien. Nichtsdestotrotz erkennen wir unter diesen verschiedenen Phänotypen Gemeinsamkeiten hinsichtlich
der klinischen Manifestationen. Das bedeutet, dass diese Patienten Klassifizierungskriterien erfüllen, die bei ihnen eine
rheumatoide Arthritis diagnostizieren würden.
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RA:KlinischeBeschreibungund
Folgeschäden
VorherrschendeManifestaPoneinerRA
liegtindenGelenkenundderSynoviPs,
dochRAisttatsächlicheine
Entzündungserkrankungmitsystemischen
ImplikaPonenundKomorbiditäten
ScherJU,etal.NatRevRheum.2011;7:569-578.
Lassen Sie uns weiter über einige der klinischen Beschreibungen und Folgeschäden nachdenken. Die vorherrschende
Manifestation einer rheumatoiden Arthritis liegt in den Gelenken, in der Form von Synovitis, einer Entzündung der synovialen
Gelenkinnenhaut. Rheumatoide Arthritis ist jedoch trotz der Tatsache, dass sich ihre vorherrschende Manifestation in den
peripheren Gelenken zeigt, tatsächlich eine Entzündungserkrankung mit systemischen Implikationen und Komorbiditäten.
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DasSchicksaleinerunbehandeltenRA
•  SchmerzenundZerstörung
•  FunkPonsverlust
•  SystemischeErkrankung
•  BeeinträchPgungder
Arbeitsfähigkeit
•  WirtschamlicheVerluste
•  VorzeiPgerTod
FoliemitfreundlicherUnterstützungvonPeterC.Taylor,MA,PhD,FRCP,FRCPE.
Was ist das Schicksal einer unbehandelten rheumatoiden Arthritis? Sie kann potenziell zu chronischen Schmerzen und
Zerstörungen führen, mit einer Zerstörung der Gelenke und dem daraus folgenden Funktionsverlust. Mögliche systemische
Komponenten der Erkrankung könnten zum Beispiel ein Gewichtsverlust und sogar leichtes Fieber sein. Im Laufe der Zeit kann
es zu einer Beeinträchtigung der Arbeitsfähigkeit kommen, was erhebliche wirtschaftliche Verluste auf der persönlichen, der
familiären und der gesellschaftlichen Ebene zur Folge hat. Es gibt Belege dafür, dass eine Nichtbehandlung dieser Krankheit zu
vorzeitigem Tod führen kann.
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Was wissen wir über Immun- und Entzündungsreaktionen bei rheumatoider Arthritis und insbesondere über die Pathogenese
von Synovitis, die ein Merkmal der rheumatoiden Arthritis ist? Diese Abbildung ist in zwei Teile geteilt. Ein Teil steht für normale
synoviale Gelenke, der andere Teil für das rheumatoide Gelenk. Im Fall des gesunden, normalen Gelenks auf der linken Seite
haben wir zwei Knochen, die zusammenlaufen und ein Gelenk bilden. In diesem besonderen Fall sehen wir ein synoviales
Gelenk mit Gelenkknorpel am Ende der Knochen. Und es gibt die synoviale Gelenkinnenhaut, die beim gesunden Gelenk ein
oder zwei Zellschichten stark ist und aus Makrophagen- und Fibroblasten-ähnlichen Zellen besteht. Wenn wir uns andererseits
rechts in der Abbildung das Gelenk mit rheumatoider Arthritis anschauen, dann erkennen wir, dass eines der frühzeitigsten
Merkmale darin besteht, dass die Schicht der Gelenkinnenhaut hyperplastisch wird und sich hinsichtlich der Makrophagen- und
Fibroblasten-ähnlichen Zellen ausdehnt. Es besteht eine erhöhte Angiogenese bzw. Blutgefäßbildung, und dadurch gelangen
inflammatorische Zellen von der Peripherie in das Gelenk und verbleiben dort. Neutrophile gelangen in die synoviale Flüssigkeit
und bleiben tendenziell nicht in der Gelenkinnenhaut, sondern andere inflammatorische Zellen lagern sich in der Schicht unter
der Gelenkinnenhaut ab, was zu einer übermäßigen hyperplastischen und vergrößerten synovialen Zellmasse führt, die sich bei
Patienten mit einer Erkrankung der Gelenkinnenhaut als pastöse Schwellung bzw. Synovitis ertasten lässt. Dies sind einige der
Merkmale einer klinischen Synovitis und ihre histopathologischen Korrelate.
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IL-6beiEntzündung,Immunitätund
Erkrankung
IL-6-InhibiWon
Neutrophile[a]
CD11c+ myeloide
dendritische
Zellen[a]
Makrophagen[b]
Regulatorische
B-Zellen[c,d]
B-Gedächtniszellen,
B-Zellen in
der Synovialmembran[c]
Th17 T-Zellen,[e]
T-Zellen-Zytokin,
und ChemokinProduktion
Regulatorische
T-Zellen[e]
a.RichezC,etal.JRheumatol.2012;39:1192-1197.
b.KasamaT,etal.RheumatolInt.2013;34:429-433.
c.RollP,etal.Arthri6sRheum.2011;63:1255-1264.
d.SnirA,etal.ClinExpRheumatol.2011;29:697-700.
e.SamsonM,etal.Arthri6sRheum.2012;64:2499-503.
Wir haben zudem aus den vergangenen mehr als drei Jahrzehnten erfahren, dass an der Pathobiologie der rheumatoiden
Arthritis viele Zytokine beteiligt sind. Eines davon ist IL-6, das an der Entzündung, der Immunität und der Erkrankung beteiligt
ist. Die Inhibition von IL-6 im Kontext einer rheumatoiden Arthritis hat eine Reihe verschiedener Auswirkungen auf verschiedene
Zelltypen. Einer dieser Zelltypen ist das Neutrophil. Wie Sie sehen können, resultiert die IL-6-Inhibition in einer Reduktion der
Anzahl der Neutrophilen im peripheren Blut. Gleichermaßen gibt es eine Reduktion der Anzahl der myeloiden dendritischen
Zellen, der exprimierten CD11c und der Makrophagen. Im Gegensatz zur TNF-Inhibition, bei der all das Vorgenannte zutrifft,
ergeben sich hier einige Unterschiede. So resultiert zum Beispiel die IL-6-Rezeptor-Blockade in einer Reduktion der Anzahl an
TH-17-Zellen und T-Zell-Zytokinen sowie in einer Reduktion der Chemokin-Produktion und in einer Erhöhung der Anzahl an
regulatorischen Zellen. Es gibt eine Erhöhung der Anzahl an regulatorischen B-Zellen und eine Verringerung der Kompartimente
der für die Speicherung zuständigen B-Zellen in der Synovialmembran. Durch die Kombination der TNF-Blockade mit der
Methotrexat-Blockade wiederholen sich einige dieser Merkmale; im Fall der IL-6-Blockade können wir dies jedoch beobachten,
ohne dass eine Kombination mit dem konkomitantem Methotrexat erforderlich wäre.
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Neue Entwicklungen bei der Behandlung der rheumatoiden Arthritis: Fokus auf „Small Molecules“
IL-6undRA-Pathogenese
•  IL-6isteinpotenter,proinflammatorischerWirkstoff,
dereinewichPgeRollebeiderPathogeneseder
systemischenEntzündungserkrankungspielt
•  BeiRAwurdeIL-6sowohlmitderGelenkzerstörung
alsauchmitdensystemischenManifestaPonender
ErkrankunginZusammenhanggebracht
MdYusofMY,etal.Drugs.2013;73:341-356.
Was wissen wir noch über IL-6 und die Pathogenese der rheumatoiden Arthritis? IL-6 ist ein potenter, proinflammatorischer
Wirkstoff, der eine wichtige Rolle bei der Pathogenese der systemischen Entzündungserkrankung spielt, und das wird
wohl am besten dadurch verdeutlicht, dass er das Ansprechen im akuten Stadium forciert, sowie durch den Anstieg bei
C-reaktivem Protein (CRP) oder bei der Erythrozytensedimentationsrate (ESR), die häufig Begleiterscheinungen chronischer
Entzündungserkrankungen und insbesondere rheumatoider Arthritis sind. CRP ist ein von der Leber und den Hepatozyten unter
dem Einfluss von IL-6 gebildetes Protein. Im Fall der rheumatoiden Arthritis wurde IL-6 sowohl bei der Gelenkzerstörung als auch
bei den systemischen Manifestationen der Erkrankung diskutiert, und weitere systemische Manifestationen wären unter anderem
die Anämie, die wir so häufig bei unseren Patienten beobachten können.
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VieleZytokineundWachstumsfaktoren
laufenimJAK-Signalwegzusammen[a-c]
Zelloberfläche
IL-12/23
Epo
Gp130
Zytoplasma
P
JAK P
IFN
Nukleus
GMCSF
IL-6
IL-6R
STAT
IL-2/4/7/15/21
⇌
STAT P
STAT P
STAT P
STAT P
TranskripWon
=Phosphorylierung
a.AhmedB,etal.MolCancerTher.2007;6:2386-2390.
b.O'SheaJJ,etal.AnnuRevMed.2015;66:311-328.
c.NormanP.ExpertOpinInves6gDrugs.2014;23:1067-1077.
Daraus ergibt sich die Frage, wie IL-6 eigentlich die Reaktion in der Responderzelle im Kontext der rheumatoiden Arthritis
einleitet? Viele Zytokine, einschließlich IL-6, und zahlreiche Wachstumsfaktoren laufen am JAK-STAT-Signalweg zusammen, und
das wird in dieser Abbildung illustriert. Um eine Reaktion in einer Responderzelle einzuleiten, muss ein Zytokin einen Rezeptor
erkennen, der auf der Zelloberfläche exprimiert ist, wie dies bei einer Subgruppe von Zytokinen − die dennoch eine große Familie
bilden − der Fall ist, den sogenannten Typ-1/2-Zytokinen. Diese speziellen Rezeptoren müssen auf den Januskinase-Signalweg
zurückgreifen, der sich im Zytoplasma einer Responderzelle befindet. Beim hier illustrierten Fall leiten die IL-12- und -23-Zytokine
ihre Signale über diesen Signalweg weiter. Dies trifft auch auf Erythropoietin, einen Wachstumsfaktor, auf Interferone, GMCSF, IL-6
und IL-2, 4, 17, 15 und 21 zu.
Wie wir im weiteren Verlauf sehen werden, gibt es vier Januskinaseenzyme in der Familie, und es handelt sich um unterschiedlich
gepaarte Enzyme, die von diesen verschiedenen Zytokinen zur Einleitung einer Reaktion in einer Zelle verwendet werden,
nachdem das Zytokin an die Zelloberfläche gebunden wurde.
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Neue Entwicklungen bei der Behandlung der rheumatoiden Arthritis: Fokus auf „Small Molecules“
JAK-STAT-SignalwegbeiRA[a-c]
•  Typ-1/2-ZytokineleitenihreSignaleüberden
JAK-STAT-Signalwegweiter
•  JAK-STAT-AkPvierungistbeiRAmiterhöhten
IL-6-Wertenverbunden
a.AhmedB,etal.MolCancerTher.2007;6:2386-2390.
b.O'SheaJJ,etal.AnnuRevMed.2015;66:311-328.
c.NormanP.ExpertOpinInves6gDrugs.2014;23:1067-1077.
Was wissen wir über die JAK-STAT-Signalwege bei rheumatoider Arthritis? Wie erwähnt, leitet die Familie der Typ-1/2-Zytokine ihre
Signale über den JAK-STAT-Signalweg weiter. Die JAK-STAT-Aktivierung bei rheumatoider Arthritis ist, wie Sie sich denken können,
mit erhöhten IL-6-Werten assoziiert; daher sind dies auch Patienten mit einem Ansprechen im akuten Stadium bezüglich ESR
und CRP.
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FokusaufJAK-STAT-Signalweg:
PhysiologischeRollen
JAK-STAT-SignalwegunddieImmunantwort[a]
•  BeiSäugePerenistderJAK-STAT-Signalwegder
wichPgsteSignalweiterleitungsmechanismusfüreine
großeAnzahlverschiedenerZytokineund
Wachstumsfaktoren[a]
JAK-STAT-SignalwegekommeninvielenZellenvorund
könnendiejeweiligeReakPonderZellenregulieren,
einschließlichderphysiologischenProzessewie
Entwicklung,dieHämatopoeseunddieEntzündung[b]
•  Z.B.:DieProliferaPonunddasÜberlebender
erythroidenZellen,diemitderAkPvierungdesJAKSTAT-Signalwegskorrelieren[b]
a.O'SheaJJ,etal.Immunity.2012;36:542-550;b.CokicVP,etal.JTransla6onalMed.2012;10:116.
Lassen Sie uns nun unsere Aufmerksamkeit auf einige der physiologischen Rollen des JAK-STAT-Signalwegs richten. Es ist wichtig
anzuerkennen, dass dieser spezielle Signalweg sowohl bei gesunden als auch bei kranken Personen von Bedeutung ist. Der JAKSTAT-Signalweg spielt eine sehr zentrale Rolle bei der Immunreaktion, und bei Säugetierarten ist dieser Signalweg der wichtigste
Signalweiterleitungsmechanismus für eine große Anzahl verschiedener Zytokine und Wachstumsfaktoren. Die herausragende
Arbeit zu diesem Thema durch John O’Shea hat dies sehr überzeugend gezeigt. JAK-STAT-Signalwege kommen in vielen Zellen
vor und können die jeweilige Reaktion der Zellen regulieren, einschließlich der physiologischen Prozesse wie Entwicklung, die
Hämatopoese und die Entzündung. Ein Beispiel dafür wäre die Proliferation und das Überleben der erythroiden Zellen, die mit der
Aktivität des JAK-STAT-Signalwegs korrelieren.
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JAK-STAT-Signalwegunddie
ImmunreakWon
LPS
TNF-ɑ
IFNγ
MHCII
IL-13
IL-4
STAT6
IRF4
STAT3
STAT1
IRF5
STAT1
IRF5
iNOS
IL-10
Klassisch
akWvierterM1
Makrophage
IL-1 IL-6 CCL9 CCL10
IL-12 TNF-ɑ NO
Mikrobizid
STAT6
IRF4
Arg1
STAT3
Abwechselnd
akWvierterM2
Makrophage
IL-10 CCL27 CCL22
Immunsuppression
Wundheilung
Gewebereparatur
STAT1istalsZytokin-responsiverFaktorbekannt,deranderMakrophage1IndukPonbeteiligtist.DieIndukPondes
Makrophage2PhänotypshängtvonSTAT6,einemdurchIL-4undIL-13akPviertenSignalmolekül,ab.STAT3spielt
aucheineetablierteRollebeiderUnterdrückungderProdukPonproinflammatorischerZytokineinMakrophagen
undNeutrophilen.
LiHS,etal.ImmunolRev.2014;261:84-101.
Im Fall der Immunreaktion gibt es mehrere Hinweise zu den Rollen der verschiedenen Zytokine, JAKs und STATs bei der
Regulierung der Auswirkungen der Zytokine, die bei der Immunregulation, der Wirtsabwehr und der Immunpathologie Typ-1und Typ-2-Zytokin-Rezeptoren verwenden. STAT3, zum Beispiel, ist besonders wichtig bei der TH-17-Zelldifferenzierung sowohl
bei Mäusen als auch bei Menschen, und es reguliert von IL-23 und IL-26 gesendete Signale. STAT5, und hier wird unter anderem
in STAT5a und STAT5b unterschieden, ist für das Überleben der viral-spezifischen, CD8-positiven T-Zellen sowie für die Expression
von B-Zellen essentiell. Die Bedeutung von STAT1 bei der Regulierung der Interferon-Auswirkungen wird seit langem anerkannt,
so wie dies auch für die Rolle von STAT3 bei den IL-6-Signalwegen und dem Ansprechen im akuten Stadium gilt, durch das die von
uns bei Bluttests von Patienten im Labor gemessenen CRP-Werte ansteigen.
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DiebiologischeBedeutungderSignalwege
überverschiedeneJAK-KombinaWonen
MulWplepathophysiologischeZiele[a-d]
IL-6
IL-11
IL-12
IL-23
IFN-γ
TYK2
JAK1
JAK2
•  Differenzierungnaiver
T-Zellen
•  T-Zellen-Homöostase
•  Entzündungen
•  Granulopoese
JAK1
JAK2
JAK2
TYK2
•  AngeboreneImmunität
•  AnWviral
•  Entzündungen
•  Differenzierung/
ProliferaWonderTh17Zellen
•  Entzündungen
a.O'SullivanLA,etal.MolImmunol.2007;44:2497-2506;b.GhoreschiK,etal.ImmunolRev.2009;228:273-287;
c.VijayakrishnanL,etal.TrendsPharmacolSci.2011;32:25-34;d.SanjabiS,etal.CurrOpinPharmacol.2009;9:447-453.
In dieser Abbildung können Sie nun mehrere verschiedene Merkmale des JAK-STAT-Signalwegs und der Immunreaktion erkennen.
Wie bereits erwähnt, verwenden Typ-1/2-Zytokine die Januskinaseenzyme zur Weiterleitung eines Signals, denn ihre Rezeptoren
haben keine endogene Kinaseaktivität und müssen sich daher diese vom Zytoplasma einer Responderzelle ausleihen. Was Sie hier
erkennen können, ist, dass die Januskinaseenzyme in Paaren arbeiten. Diese Paare sind häufig heterodimerisch, das heißt, dass
zwei verschiedene Januskinaseenzyme ein Paar bilden; in einigen Fällen, etwa bei JAK2, können homodimerische Paare vorliegen,
bei denen GMCSF und Erythropoietin Signale tatsächlich über eine homodimerische Paarung von JAK2 leiten. Die häufigen
Gamma-Ketten-Zytokine leiten Signale über JAK1 und 3. IL-10 und IL-22 leiten Signale über JAK1 und TYK2. Und IL-6 leitet
beispielsweise Signale über JAK1- und JAK2-Paarungen oder JAK1- und TYK2-Paarungen. Interferon leitet Signale gleichfalls über
JAK1 und JAK2. Es kann der Eindruck entstehen, dass verschiedene Zytokine, die Signale über diese JAK-Paarungen leiten, bei
gesunden und kranken Personen unterschiedliche Funktionen wahrnehmen. So hängt das Wachstum und die Reifung lymphoider
Zellen sehr stark von den Gamma-Ketten-Zytokinen ab. Die IL-10- und IL-22-Signalwege sind wichtig hinsichtlich der antiviralen
Wirkung, der Entzündung und der Autoimmunität. IL-6 ist von großer Bedeutung bei der Differenzierung naiver T-Zellen, der
T-Zellen-Homöostase sowie der Entzündung und der Granulopoese, bei Interferonen und der antiviralen Wirkung auf die
Entzündung. IL-12 und IL-23 bei angeborener Immunität und die Differenzierung der TH-17-Zellen sind sehr wichtig bei Psoriasis
und bei seronegativer Arthritis. Und Wachstumsfaktoren wie Erythropoietin sind bei der Erythropoese von großer Bedeutung. Es
kann noch viele weitere Beispiele geben, aber mit diesem erhalten Sie eine Vorstellung über den großen Funktionsbereich der
Typ-1/2-Zytokine sowohl bei gesunden als auch bei kranken Personen.
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DasmenschlichekanonischeModell
desJAK-STAT-Signalwegs
Prä-dimerisierteKomplexe
einesSignalweg-Rezeptors
(grau)undvonJAKs(rot)
sindnachderBindungder
Liganden(blau)akPviert
P
Zytoplasma
DiePhosphorylisierung(lila
Kreise)derJAKsundder
Rezeptorenerzeugt
Andockstellenfürdie
Kernporenkomplex
normalerweise
zytosolischenSTATs,diefür
denakPvenKomplex
rekruPertwerden
Nukleus
TTCnnnGAA
ArbouzovaNI,etal.Development.2006;133:2605-2616.
P
=Phosphorylierung
Dies wirft die Frage auf, wie mechanistisch diese Zytokine arbeiten. In dieser Abbildung sehen Sie nun das menschliche
kanonische Modell der JAK-STAT-Signalwege. Lassen Sie mich dies erläutern. Wir können diesen Komplex in einzelne Schritte
aufteilen. Zunächst einmal bindet das fragliche Zytokin, zum Beispiel IL-6, den auf der Oberfläche der Zelle exprimierten Rezeptor,
und wie zu erkennen ist, hat der Rezeptor auch ein intrazytoplasmatisches Ende. Die Bindung des Zytokins an seinen Rezeptor
leitet die Phosphorylierung des intrazytoplasmatischen Endes ein, was zu einer konformativen Änderung führt, durch die ein
Andocken der gepaarten JAKs, die in diesem speziellen Fall von Bedeutung sind, möglich wird. Und die JAKs phosphorylieren sich
gegenseitig. Dies leitet eine weitere konformative Änderung ein, durch die ein Andocken der STATs, die bei diesem Signalweg
von Bedeutung sind, möglich wird, und sie werden auch phosphoryliert und gepaart. Sobald sie sich gepaart haben, gelangen
sie zum Zellkern. Sie translozieren also durch die Kernmembran, wo sie eine eindeutige DNA-Sequenz erkennen, die dann eine
Hochregulierung der DNA-Transkription und eine Vielzahl proinflammatorischer Aktivitäten einleitet. Auf diese Weise verfügt ein
proinflammatorisches Zytokin tatsächlich über einen Mechanismus, über den im Inneren der Zelle eine Entzündungsreaktion
ausgelöst wird, nachdem es den Zytokinrezeptor aktiviert hat.
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FehlregulierterJAK-STAT-Signalweg
undRA-Pathogenese
•  JAK-STAT-AkPvierungistbeiRAmiterhöhtenIL-6-Werten
verbunden
•  EinzelnukleoPd-PolymorphismeninnerhalbderSTAT-Gene,
verbundenmiteinerReihevonAutoimmunerkrankungen,
unteranderemrheumatoideArthriPsundSpondyliPs
ankylosans
•  ErhöhteExpressionvonSTAT1,3,4und6Proteinenwährend
derakPvenEntzündungderSynovialmembranbeiRA
•  ErhöhteExpressionvonSTAT1undSTAT3indenperipheren
BlutleukozytenunddenZellendersynovialenFlüssigkeitbeiRA
–  KorrelaPonzwischenderSTAT-Expressionundder
KrankheitsakPvitätvonRA
IvashkivLB,etal.Arthri6sRheum.2003;48:2092-2096.
Lassen Sie uns nun einen Blick auf den fehlregulierten JAK-STAT-Signalweg im Kontext der Pathogenese der rheumatoiden
Arthritis werfen. Wir haben bereits gesehen, dass die JAK-STAT-Aktivierung bei rheumatoider Arthritis mit erhöhten IL-6Werten verbunden ist. Wir wissen auch, dass Einzelnukleotid-Polymorphismen innerhalb der STAT-Gene mit einer Reihe
von Autoimmunerkrankungen einhergehen, unter anderem mit rheumatoider Arthritis und Spondylitis ankylosans. Eine
erhöhte Expression bestimmter STATs, zum Beispiel STAT1, 3, 4 und 6, während der aktiven Entzündung der Synovialmembran
bei rheumatoider Arthritis ist ein Merkmal, und es kann eine erhöhte Expression von STAT1 und STAT3 in den peripheren
Blutleukozyten und den Zellen der synovialen Flüssigkeit bei rheumatoider Arthritis auftreten.
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Neue Entwicklungen bei der Behandlung der rheumatoiden Arthritis: Fokus auf „Small Molecules“
ErhöhteExpressionvonSTAT3bei
PaWentenmitfrüherRA
•  Pra3undKollegenversuchtenBiomarkerzuidenPfizieren,
diezurPrognosevonPaPentenmitUA,dieinderFolgeeine
RAentwickeln,verwendetwerdenkonnten
•  Eine12-Gen-transkripPonale„Signatur“idenPfiziertedie
UA-PaPentenmiterhöhtemRisikoderEntwicklungvonRA
•  STAT3-induzierbareGenewareninderSignatur
überrepräsenPert,insbesondereinderACPA-negaPven
PopulaPon
•  ZwischenderCD4T-ZellexpressiondesperipherenBluts
mehrererSTAT3-induzierbarerGeneunddenSerum-IL-6KonzentraPonenwurdeeineKorrelaPonbeobachtet,was
nahelegt,dassdieseventuelleinZielzurInhibiPonder
ProgredienzeinerfrühenRAseinkönnte
Pra3AC,etal.AnnRheumDis.2012;71:1374-1381.
Es gibt eine gewisse Korrelation zwischen der STAT-Expression und der Krankheitsaktivität der rheumatoiden Arthritis. Eine sehr
gute, vor nicht allzu langer Zeit veröffentlichte Studie von Arthur Pratt und Kollegen aus Newcastle untersuchte die Erhöhung
der STAT3-Werte in der Synovialmembran von Patienten mit rheumatoider Arthritis. In diese Studie versuchten die Prüfärzte
Biomarker zu identifizieren, die zur Prognose von Patienten mit undifferenzierter Arthritis, die in der Folge eine rheumatoide
Arthritis entwickeln und die Klassifizierungskriterien erfüllen könnten, verwendet werden können. Sie identifizierten eine
12-Gen-transkriptionale Signatur, welche die Subgruppe von Patienten mit undifferenzierter Arthritis, bei denen das Risiko der
nachfolgenden Entwicklung einer rheumatoiden Arthritis bestand, identifizierte. Es ist zu erwähnen, dass STAT3-induzierbare
Gene in der Signatur überrepräsentiert waren, insbesondere in der ACPA-negativen Population, und das ist natürlich eine
interessante Erkenntnis. Zwischen der CD4 T-Zellexpression mehrerer STAT3-induzierbarer Gene im peripheren Blut und der
Serum-IL-6-Konzentration konnte eine Korrelation beobachtet werden, was nahelegt, dass dies eventuell ein Ziel zur Inhibition der
Progredienz einer frühen rheumatoiden Arthritis sein könnte − eine Hypothese, die zukünftig vielleicht überprüft werden könnte,
da uns nun eine Reihe möglicher neuer Wirkstoffe zur Verfügung stehen.
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DerJAK-STAT-Signalwegund
RA-PharmakotherapeuWka
•  ZytokinesindderHauptmechanismusfürdie
Autoimmunität,undbiologischeWirkstoffe,dieauf
Zytokinezielen(z.B.TNF-ɑ-Inhibitoren)habendie
Behandlungimmunvermi3elterErkrankungen
revoluPoniert
–  EinerderNachteilevonbiologischenDMARDsist,dasssie
parenteralverabreichtwerdenmüssen
–  TrotzderWirksamkeitdieserArzneimi3elführendiese
nichtbeiallenPaPentenzueinervollständigenRemission,
unddieshatdieEntwicklungalternaPverStrategien
veranlasst−einschließlichdesAbzielensaufintrazelluläre
SignaltransdukPonswege,diedenZytokinen
nachgeschaltetsind
Was ist mit dem JAK-STAT-Signalweg und mit Pharmakotherapeutika für rheumatoide Arthritis? In den vergangenen Jahren haben
wir erfahren, dass Zytokine aufgrund der zur Verfügung stehenden zielgerichteten Therapien und insbesondere der Biologika
der Hauptmechanismus für die Autoimmunität sind. Die Biologika haben unsere Möglichkeiten zur Behandlung rheumatoider
Arthritis wirklich revolutioniert. Gleichwohl haben sie Nachteile. Biologika sind proteinbasierte Verbindungen, sie sind sehr teuer
in der Herstellung, da sie in lebenden Zellen hergestellt werden müssen, und sie müssen parenteral verabreicht werden, da eine
orale Gabe eines biologischen Wirkstoffs im Allgemeinen zu dessen Verdauung und Aufspaltung führt. Trotz der Wirksamkeit
dieser Arzneimittel führen diese nicht bei allen Patienten zu einer vollständigen Remission, und dies hat die Notwendigkeit
der Entwicklung alternativer Strategien sowie den Bedarf an oralen Medikamenten statt nur parenteral zu verabreichenden
Medikamenten verdeutlicht. Eines der wichtigsten Ziele dieser oralen Medikamente wären die intrazellulären Signalwege, die den
Zytokinen nachgeschaltet sind, und der JAK-STAT-Signalweg ist nur einer dieser Signalwege.
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Neue Entwicklungen bei der Behandlung der rheumatoiden Arthritis: Fokus auf „Small Molecules“
TofaciWnibJAK-1/3-Inhibitor:Klinische
StudienzuRA
Studie
ORAL
Standard[a]
PaWentenmerkmale
Hintergrund(moderatebisschwereRA)
therapie
Nichtausreichendes
Ansprechenaufoder
UnverträglichkeitvonMTX
KlinischeErgebnisse
MTX
ACR20,HAQ-DI,DAS28
ORALStart[b]
MTX-naivePaPenten
__
ACR70,modifizierterSharpGesamtscore /van
derHeijde-Score
ORALStep[c]
Nichtausreichendes
AnsprechenaufTumorNekrose-Faktor-Inhibitoren
(TNFi)
MTX
ACR20,HAQ-DI,DAS28
ORALSolo[d]
Nichtausreichendes
AnsprechenaufMTXBehandlung
MTX
ACR20,HAQ-DI,DAS28,
modifizierterSharpGesamtscore/van
derHeijde-Score
a.vanVollenhovenRF,etal.NEnglJMed.2012;367:508-519;b.LeeEB,etal.NEnglJMed.2014;370:2377-2386;
c.BurmesterGR,etal.Lancet.2013;382:451-460;d.FleischmannR,etal.NEnglJMed.2012;367:495-507.
Lassen Sie uns einige der Medikamente genauer anschauen, die unter der Annahme entwickelt wurden, dass die intrazellulären
Signalwege wichtig sind, und lassen Sie uns insbesondere danach Ausschau halten, welche unter Verwendung eines selektiven
Inhibitors einen therapeutischen Vorteil gewähren könnten. Konzentrieren wir uns zunächst auf die JAK1/3-Inhibition, und ein
Medikament, das diesen bestimmten Signalweg selektiv inhibiert, ist Tofacitinib. Tofacitinib wurde in einer ganzen Reihe von
Phase-III-Studien getestet. Hier wurde unter anderem Tofacitinib ggü. Methotrexat bei rheumatoider Arthritis und Tofacitinib in
Kombination mit nichtbiologischen krankheitsmodifizierenden Antirheumatika bei Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis
im Kontext randomisierter Phase-III-Studien untersucht.
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TofaciWniboderADAggü.PBObeiRA:
ErgebnisseausderORALStandard
Nonresponder-ImputaWon
(keinAnsprechen)mit
FortschrimssankWon
ACR20-Ansprechrate,%
derPaWenten(n=717)
80
P<0,001füralleVergleiche
60
52,6
51,5
47,2
40
20
28,3
30/106
0
PBO
101/196
TofaciPnib
5mg
103/196
TofaciPnib
10mg
94/199
ADA40mg
Wirkstoffe
vanVollenhovenRF,etal.NEnglJMed.2012;367:508-519.
Um ein Beispiel zu nennen: Eine dieser Studien war die sogenannte ORAL Standard-Studie, mit einem primären Endpunkt
nach sechs Monaten von ACR20. Die Ansprechraten waren höher unter Patienten, die entweder zweimal täglich 5 mg oder
zweimal täglich 10 mg Tofacitinib erhielten, mit Ansprechraten von 51,5 % bzw. 52,6 %. Unter jenen Patienten, die Adalimumab
+ Methotrexat erhielten, lag die Ansprechrate bei 47,2 %. In der Placebo-Gruppe lag die Ansprechrate bei 28,3 %, was bei allen
Vergleichen statistisch hoch signifikant war.
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Neue Entwicklungen bei der Behandlung der rheumatoiden Arthritis: Fokus auf „Small Molecules“
TofaciWnibJAK-1/3-Inhibitor:
KlinischeStudienergebnissevon
ORALStart
•  ORALStart:Mi3lereÄnderungbeimmTSS(ko-primärer
Endpunkt)abBasisliniebis6Monatewarsignifikantgeringer
indenTofaciPnib-GruppenalsinderMTX-Gruppe,
ÄnderungenwarenjedochinallendreiGruppenmoderat
(0,2Punkteinder5mgTofaciPnib-Gruppeund<0,1Punktein
der10mgTofaciPnib-GruppeimVergleichzu0,8Punkteinder
MTX-Gruppe[P<0,001fürbeideVergleiche])
–  UnterdenPaPenten,dieTofaciPniberhielten,ha3en25,5%inder
5mgGruppeund37,7%inder10mgGruppeeineACR70Ansprechrate(ko-primärerEndpunkt)nach6Monaten,imVergleich
zu12,0%derPaPenteninderMTX-Gruppe(P<0,001fürbeide
Vergleiche)
LeeEB,etal.NEnglJMed.2014;370:2377-2386.
Schauen wir uns in der ORAL Start-Studie die mittleren Änderungen und den modifizierten Sharp-Gesamtscore an, einen der
ko-primären Endpunkte ab der Basislinie bis zum sechsten Monat. Diese waren in den Tofacitinib-Gruppen signifikant kleiner
als in der Methotrexat-Gruppe. Die Veränderungen sind in allen drei Gruppen moderat, etwa 0,2 Sharp-Punkte in der 5 mg
b.i.d. Tofacitinib-Gruppe und weniger als 0,1 Punkte in der 10 mg Tofacitinib-Gruppe im Vergleich zu 0,8 Sharp-Punkten in der
alleinig mit Methotrexat behandelten Gruppe, und das war wieder bei allen Vergleichen statistisch hoch signifikant. Unter den
Patienten, die Tofacitinib erhielten, ergab sich bei 25,5 % in der 5 mg b.i.d. Gruppe und 37,7 % in der 10 mg b.i.d. Gruppe eine
ACR70-Ansprechrate, und das war im sechsten Monat, im Vergleich zu 12 % der Patienten in der Methotrexat-Gruppe. Erneut ein
statistisch hoch signifikanter Unterschied.
Die Abbildung vor Ihnen stammt aus der ORAL Standard-Studie, die den ARC20-Endpunkt nach sechs Monaten untersuchte. Sie
sehen hier Tofacitinib oder Adalimumab vor dem Hintergrund von Methotrexat ggü. der Placebo-Gruppe im Kontext einer aktiven
rheumatoiden Arthritis. Wie Sie sehen, haben wir bei 5 mg b.i.d. und 10 mg b.i.d. Tofacitinib ein statistisch signifikant besseres
Ansprechen als beim Placebo und ein vergleichbares Ansprechen sowie numerisch besseres als bei Adalimumab mit einer
Standarddosis von 40 mg pro Woche.
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AnteilderTNF-IR,DMARD-IRundMTX-naivenPaWenten
mitACR50-AnsprechrateindenTofaciWnib-Studien
Woche
12
Ansprechraten,%
60
40
30
P<0,05
n=131
[a]
ORALStep
TNF-IR
+MTX
Woche
12
Woche
24
P <0,0001
n=397
P<0,0001
P<0,05
n=159
[b]
ORALSynch
DMARD-IR
+nichtbiologische
DMARDs
n=245
n=243
n=160
[c]
ORALStandard
n=373
P<0,0001
n=316
n=204
n=201
n=321
n=204
n=108
n=318
n=315
n=133
n=132
Woche
24
TofaciPnib10mgBID
ADA
P<0,001
20
0
Woche
12
TofaciPnib5mgBID
PBO
MTX
50
10
PaPent:
TofaciPnibSchema:
Woche
24
[d]
ORALScan
n=186
n=122
[e]
[f]
ORALSolo
ORALStart
MTX-IR
MTX-IR
DMARD-IR
MTX-naive
+MTX
+MTX
Monotherapie
Monotherapie
TofaciPnibistnichtvonderEMAzugelassen.
a.BurmesterGR,etal.Lancet.2013;382:451-460;b.KremerJ,etal.AnnInternMed.2013;159:253-261;
c.vanVollenhovenR,etal.NEnglJMed.2012;367:508-519;d.vanderHeijdeD,etal.Arthri6sRheum.2013;65:559-570;
e.FleischmannR,etal.NEnglJMed.2012;367:495-507;f.LeeEB,etal.Arthri6sRheum.2012;64(suppl10):2486.
Wenn wir uns das Phase-III-Programm mit Tofacitinib bei ACR50-Ansprechraten anschauen − und in diesem Fall wurde ACR50
nicht deswegen ausgewählt, weil es ein Endpunkt ist, sondern weil dies das klinisch sinnvolle Ansprechen ist, das wir als
verschreibende Ärzte erreichen möchten. Zunächst einmal haben wir eine Population, die auf TNF-Inhibitoren nicht anspricht.
Hier erkennen wir einen statistisch signifikanten Unterschied gegenüber der Placebo-Gruppe mit Tofacitinib-Dosen von zweimal
täglich 5 und 10 mg.
Wenn wir uns nun aber die Population ansehen, die nicht auf DMARDs anspricht, finden wir dazu eine Reihe von Studien: ORAL
Sink, ORAL Standard, ORAL Scan und ORAL Solo − wobei ORAL Solo eine Studie zur Tofacitinib-Monotherapie ist. Hier erkennen
Sie, dass das Ausmaß der ACR50-Responder höher sowie statistisch und klinisch signifikant höher ist als beim Placebo. Schauen
wir uns schließlich die ORAL Start-Studie mit DMARD-naiven Patienten, Methotrexat-naiven Patienten an. Hier sehen Sie, dass
Sie den höchsten Anteil an Respondern bei ACR50 mit beiden getesteten Dosen von 5 mg b.i.d. sowie 10 mg b.i.d. Tofacitinib
erhalten. Wie wir bei anderen Studien gesehen haben, erhalten Sie bei Methotrexat-naiven Patienten die besten Ergebnisse.
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Neue Entwicklungen bei der Behandlung der rheumatoiden Arthritis: Fokus auf „Small Molecules“
BariciWnib:WichWgeStudienimRAPhase-III-ProgrammundihreMerkmale
Studie
PaWentenmerkmale
(moderatebisschwereRA)
Hintergrund-
therapie
KlinischeErgebnisse
RA-BEACON[a]
NichtausreichendesAnsprechen
aufoderUnverträglichkeitvon
csDMARDs,
mindestens
NSAIDs,Steroide
1TNF-Inhibitorzuvor
RA-BUILD[b]
NichtausreichendesAnsprechen
aufoderUnverträglichkeitvon
mindestens1cDMARD
csDMARDs
ACR20,HAQ-DI,SDAI
(Score≤3,3)
RA-BEGIN[c]
BegrenzteoderkeineBehandlung
mitcsDMARD
MTXoder
BariciPnibfür
Nonresponder
hinzugefügt
ACR20
RA-BEAM[d]
NichtausreichendesAnsprechen
aufMTX-Behandlung
MTX
ACR20
ACR20,HAQ-DI,DAS28CRP
a.GenoveseMC,etal.NEnglJMed.2016;374:1243-1252;b.DougadosM,etal.AnnRheumDis.2017;76:88-95;
c.ClinicalTrials.gov.NCT01711359;d.TaylorPC,etal.NEnglJMed.2017;376:652-662.
Was ist mit Baricitinib? Baricitinib ist ein weiterer JAK-Inhibitor, der in klinischen Studien untersucht wurde. In diesem Fall ist
der Wirkstoff hoch selektiv bezüglich JAK1 und JAK2, was ihn von Tofacitinib, der ein JAK1/3-Inhibitor ist, unterscheidet. Das
klinische Programm für Baricitinib ist hier dargestellt. Es gibt die RA-BEACON-Studie mit Patienten, die auf TNF-Inhibitoren nicht
ansprechen, und die klinischen Ergebnisse waren ACR20, HAQ-DI und DAS28-CRP. Es gab die RA BUILD-Studie mit Patienten, die
auf konventionelle, synthetische DMARDs nicht ansprechen, und die Ergebnisse waren ACR20, HAQ-DI, DAS28-CRP. Dann die RA
BEGIN-Studie mit Patienten, die nur eingeschränkt oder gar nicht im Vorfeld mit einem konventionellen, synthetischen DMARD
behandelt wurden. Das Ergebnis war ACR20. Die RA BEAM-Studie mit Patienten mit einem angemessenen Ansprechen auf
Methotrexat war interessant, da sie einen Adalimumab-Komparator enthielt.
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BariciWnibJAK-1/2-Inhibitor:
ÜberblicküberdieErgebnisseaus
RA-BEAM
RA-BEAM,PhaseIII,BariciWnibggü.ADA
•  PrimäresZielerreicht:BariciPnibzeigteÜberlegenheit
imVergleichmitPBOnach12WochenBehandlung
aufderBasisvonACR20-Ansprechraten
•  BariciPnibwarzudembeiwichPgensekundären
ZielenfürdieACR20-AnsprechratenADAüberlegen
undzeigteeineVerbesserungdesDAS28-hsCRP-Score
nach12WochenBehandlung
TaylorPC,etal.NEnglJMed.2017;376:652-662.
Kommen wir nun zur letzten Studie, der RA BEAM-Studie, eine Phase-III-Studie zu Baricitinib ggü. Adalimumab ggü. Placebo.
Das primäre Ziel war erreicht, nämlich die Überlegenheit von Baricitinib im Vergleich mit der Placebo-Gruppe nach 12 Wochen
Behandlung auf der Basis von ACR20-Ansprechraten zu zeigen. Eine statistische Analyse ergab zudem, dass Baricitinib bei
wichtigen sekundären Zielen für die ACR20-Ansprechraten Adalimumab überlegen war und eine Verbesserung des KrankheitsAktivitäts-Scores in 28 Gelenken (DAS28) nach 12 Wochen Behandlung zeigte.
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Neue Entwicklungen bei der Behandlung der rheumatoiden Arthritis: Fokus auf „Small Molecules“
 ­

›
70
61
40
”
‘›ž•Ÿ›œˆƒ
•›ž‡–Ÿ‰‰ƒ
€”—Ÿ›œœƒ
45 35
17
‡
19
*
œ
ˆ
Patienten (%)
€‚ƒ
œ
74
›
50
5
46
37
‰
30
19
‡
13
¡Œ
66
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22
8
­‡
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
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”
‘“†•

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 ­€‚ƒ
„… €­†‡ˆ‰ˆŠ‡‹‡†
Auf dieser Folie können Sie die Daten in grafischer Darstellung nach 12 Wochen erkennen, dann bis zur 24. Woche, wobei es zu
den abgebildeten Zeitpunkten bei ACR50, 20 und 70 eine Überlegenheit von Baricitinib gegenüber dem Placebo sowie auch
gegenüber Adalimumab gibt.
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PROs:RA-BEAMPhase-III-Studiezu
BariciWnib
Woche24
PRO-Messungen,LSMÄnderungvonBasislinie(falls
nichtangegeben)
PBO
(N=488)
Woche52
Bari4mg ADA Bari4mg
ADA
(N=487)(N=330) (N=487) (N=330)
KörperlicheFunkWon(HAQ-DI)
(%mitMCID≥0,22)
-0,34
[45]
-0,72*‡
[73*†]
-0,61*
[64*]
-0,73†
[68‡]
-0,64
[58]
PtGDA
-17,0
-33,1*†
-29,1*
-36,3§
-30,3
BeurteilungderSchmerzen
durchdenPaWenten
-17,5
-33,6*‡
-28,8*
-36,1§
-30,3
*P≤0,001ggü.PBO;†P≤0,05;‡P≤0,01;§P≤0,001ggü.ADA
KeystoneEC,etal.EULAR2016.Abstract0609.
Von Patienten berichtete Ergebnisse wurden ebenfalls in der RA BEAM-Studie untersucht, und einige davon sind in dieser Tabelle
abgebildet. Diese beinhalten die Änderungen gegenüber der Basislinie bei HAQ-DI sowie die globale Krankheitsaktivität des
Patienten und die Bewertung der Schmerzen durch den Patienten. Nicht nur hat sich Baricitinib vom Placebo unterschieden,
sondern es unterschied sich auch statistisch signifikant von Adalimumab plus Methotrexat nach 24 und 52 Wochen.
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Neue Entwicklungen bei der Behandlung der rheumatoiden Arthritis: Fokus auf „Small Molecules“
BariciWnibJAK-1/2-Inhibitor:
ÜberblicküberdieErgebnisseaus
RA-BUILD
RA-BUILD,PhaseIII,BariciWnibggü.PBO
•  AndieserStudienahmenPaPententeil,dieauf
mindestenseincDMARDnichtausreichend
ansprachenodereineUnverträglichkeitzeigten
•  DieACR20-Ansprechratenach12Wochenlagmit
BariciPnib,4mg,bei62%ggü.39%mitPBO
(P≤0,001;primärerEndpunkterreicht)
•  VerbesserungenwurdenbeiIndizesfür
röntgenologischeSchädenbeobachtet,einschließlich
DAS28undmTSS
DougadosM,etal.AnnRheumDis.2017;76:88-95.
Mit der RA BUILD-Studie gab es eine weitere Phase-III-Studie, die Baricitinib mit der Placebo-Gruppe verglich, wobei
Patienten teilnahmen, die auf mindestens ein konventionelles synthetisches DMARD nicht ausreichend ansprachen oder eine
Unverträglichkeit zeigten. Die ACR20-Ansprechraten nach 12 Wochen betrugen 62 % bei einer Dosis von 4 mg Baricitinib, im
Vergleich zu 40 % in der Placebo-Gruppe. Der primäre Endpunkt wurde damit erreicht. Es wurden Verbesserungen bei Indizes für
röntgenologische Schäden sowie beim DAS28 beobachtet.
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%derPaWenten(n=664)
RA-BUILDPhaseIII:PROsnachWoche24
BariciWnibbeicsDMARD-IRundbDMARD-naiven
PaWentenmitmoderaterbisschwererRA
70
60
50
*
64
BariciPnib2mgQD(n=229)
BariciPnib4mgQD(n=227)
PBO(n=228)
*
*
60
*
60
59
42
43
40
30
20
10
0
HAQ-DIMCID≥0,22
FACIT-FMCID≥3,56
•  MitBariciPnibbehandeltePaPentenerreichtenstaPsPschsignifikante
Verbesserungennach12WochenhinsichtlichderDauerunddesSchweregradsder
Stei†eitderGelenkeamMorgen,derMüdigkeitundderGelenkschmerzen
*P≤0,001.AnalysendurchgeführtbeiITT-PopulaPon
EmeryP,etal.Arthri6sRheumatol2015;67(suppl10):Abstract2730.
In diesem Histogramm sehen Sie einige der von Patienten berichteten Ergebnisse in der Phase-III-Studie RA BUILD, in der der
HAQ-DI, der FACIT-F, eine Maßzahl für die Ermüdung, und die physischen und mentalen SF36-Komponenten untersucht wurden.
Wie Sie sehen, gab es statistische und numerische Verbesserungen beim HAQ-DI und FACIT-F für Ermüdung und bei den
physischen Komponenten von SF36, nicht jedoch bei der mentalen SF36-Komponente.
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Neue Entwicklungen bei der Behandlung der rheumatoiden Arthritis: Fokus auf „Small Molecules“
PrimärerEndpunkt
70
PaWenten(%)
60
50
40
30
*
†
*
* *
*
‡
†
§
*
*
* *
* *
Placebo
BariciPnib,2mg
BariciPnib,4mg
*
*
*
*
20
10
0
2
4
6
8
10 12 14 16 18 20 22 24
Wo
Änderungggü.Basislinien-Score
RA-BEACON:BariciWnibbeiRA-PaWentenmit
nichtausreichendemAnsprechenaufTNF-ɑInhibitoren
ACR20-Ansprechrate
DAS28-CRP
Placebo
BariciPnib,2mg
BariciPnib,4mg
-0,0
-0,5
-1,0
*
* *
*
*
-1,5
-2,0
*
2
4
6
8
*
*
*
* * *
§
*
*
* *
10 12 14 16 18 20 22 24
Wo
*P≤0,05;†P≤0,01;‡P≤0,001fürunterstützendeAnalysenbeimVergleichvonBariciPnib
mitPBO,ohneAnpassunganmehrfacheVergleiche
GenoveseMC,etal.NEnglJMed.2016;374:1243-1252.
Die RA-BEACON-Studie untersuchte Baricitinib bei rheumatoiden Patienten mit einer aktiven Erkrankung, die auf TNFalpha-Inhibitoren nicht ausreichend ansprachen. Sie werden hier bemerken, dass in dieser Population von relativ schlecht
ansprechenden Patienten, die nicht auf anti-TNF-Wirkstoffe angesprochen haben, bei den beiden Dosen Baricitinib ein sehr
schnelles Ansprechen zu beobachten war, und dass Patienten tatsächlich im Laufe der Zeit ansprachen und diese Reaktion auch
über die Zeit bezüglich ACR20 und DAS28-CRP beibehielten.
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ErgebnisseausderBariciWnibLTE
RA-BEYOND-Studie
Wo
HAQ-DI†
SDAI†
CDAI†
ACR70,*% ACR50,*% ACR20,*%
Barizu
Bari
(N=185)
52
0,7
8,6
7,9
45
72
91
64
0,8
8,8
8,2
46
68
84
76
0,8
8,2
7,4‡
50
76
87
ADAzu
Bari
(N=108)
52
0,7
9,3
8,7
42
67
84
64
0,7
7,2§
6,8§
48
67
93
76
0,7
7,8‡
7,3‡
43
65
87
DerWechselvonADAzuBariciPnibohneADA-AuswaschungwarmitVerbesserungen
derKrankheitskontrollewährendderersten12WochennachdemWechselassoziiert
*Nonresponder-ImputaPon(keinAnsprechen)wurdefüreinenpermanentenAbbruchderStudien-MedikaPon
verwendet;†Datensindmi3lereWerte;‡P≤0,05;§P≤0,01;P-WerteaufderBasisdermi3lerenÄnderungvon
derLTE-BasislinieinnerhalbderGruppe(Woche52)
TaylorPC,etal.ArthRheum.2016;68(suppl10):Abstract1591.
Wir als Ärzte möchten auch wissen, wie die langfristigen Ergebnisse aussehen, und so wurden Patienten, die am Phase-IIIProgramm für Baricitinib teilgenommen haben, eingeladen, an einer langfristig angelegten Anschlussstudie mit der Bezeichnung
RA Beyond teilzunehmen. Einige dieser Daten wurden auf der ACR-Tagung 2016 vorgestellt. Mit dieser Studie wurde gezeigt, dass
jene Patienten, die ohne Auswaschphase für Adalimumab von Adalimumab zu Baricitinib gewechselt sind, während der ersten
12 Wochen nach dem Wechsel Verbesserungen bei der Krankheitskontrolle erzielen konnten. Das ist offensichtlich eine sehr
wichtige und erfreuliche Erkenntnis.
Seite 31
Neue Entwicklungen bei der Behandlung der rheumatoiden Arthritis: Fokus auf „Small Molecules“
FilgoWnibJAK-1-Inhibitor:Klinische
StudienergebnissezuRA
•  DARWIN1undDARWIN2
•  DARWIN1PhaseII[a]
•  FilgoPnib+MTXbeiPaPentenmitakPverRA
•  DARWIN2PhaseII[b]
•  FilgoPnib-MonotherapiebeiMTX-IR-PaPentenmit
akPverRA
a.WesthovensR,etal.AnnRheumDis.2016.[EpubvorDrucklegung];b.KavanaughA,etal.Arthri6sRheumatol.
2015;67(suppl10):Abstract1049.
Lassen Sie uns schließlich zur JAK1-Inhibition wechseln. Das Medikament Filgotinib ist ein hoch selektiver JAK1-Inhibitor, der sich
von den anderen beiden Wirkstoffen, die wir bis hierher besprochen haben, unterscheidet. Darüber hinaus stehen uns nun die
Ergebnisse der Studien DARWIN1 und DARWIN2 zur Verfügung. DARWIN1 war eine Phase-III-Studie, in der Filgotinib zusammen
mit Methotrexat Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis verabreicht wurde. Aus DARWIN2 haben wir Daten für Filgotinib als
Monotherapie bei Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis, die auf Methotrexat nicht ansprechen.
Seite 32
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PaWent(%)
DARWIN1PhaseII:ACR-Ergebnissenach12Wochen
beiMTX-IR:FilgoWnib+MTXbeiPaWentenmit
FilgoPnibQD50mg+MTX(n=82)
akWverRA
100
FilgoPnibQD100mg+MTX(n=85)
*
*
FilgoPnibQD200mg+MTX(n=86)
56
62
69
45
50
32
†
‡
39
PBO+MTX(n=86)
43
15
16
20
24
*
8
0
ACR20
PaWent(%)
100
80
80
60
40
57
59
ACR50
‡
ACR70
FilgoPnibBID25mg+MTX(n=86)
FilgoPnibBID50mg+MTX(n=85)
FilgoPnibBID100mg+MTX(n=84)
PBO+MTX(n=86)
*
*
45
28
34
‡ 55
20
31
15
14
19
8
†
0
ACR20
ACR50
ACR70
•  ErhöhteWirksamkeitassoziiertmitDosis,nichtmitDosierungsschema
•  InsgesamtvorteilhamesSicherheitsprofilsPmmtmitfrüherenStudienüberein
AnalysendurchgeführtmitITT-PopulaPonmitNonresponder-ImputaPon(keinAnsprechen).*P<0,05;†P<0,01;‡P<0,001
WesthovensR,etal.AnnRheumDis.2016.[EpubvorDrucklegung]
In diesen Histogrammen sehen Sie einige Daten aus der Phase-II-Studie DARWIN1; dies sind die ACR-kategorischen Ergebnisse
nach 12 Wochen in der Population, die auf Methotrexat nicht anspricht. Wie wir bei den anderen JAK-Inhibitoren gesehen haben,
gibt es ein klinisch und statistisch signifikantes Ansprechen mit einem Unterschied zum Placebo bei 56 % der Patienten und
darüber, die ACR20 bei einer Dosis von einmal täglich erreichen, und Sie sehen einen ähnlichen prozentualen Bereich, von 57 %
bis zu 80 % der ACR20-Responder bei einer Dosis von zweimal täglich, die für dieses Medikament Filgotinib getestet wurde.
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Neue Entwicklungen bei der Behandlung der rheumatoiden Arthritis: Fokus auf „Small Molecules“
DARWIN2PhaseII:ACR-Ergebnissenach12Wochenbei
MTX-IR:FilgoWnib-MonotherapiebeiPaWentenmit
akWverRA
80
Ansprechen(%)
70
*
67
*
*
73
FilgoPnibQD50mg(n=72)
66
FilgoPnibQD100mg(n=70)
60
50
†
40
31
30
36
FilgoPnibQD200mg(n=69)
*
†
44
PBO(n=72)
34
‡
19
20
11
10
8
13
4
0
ACR20
ACR50
ACR70
InsgesamtvorteilhazesSicherheitsprofilsWmmtmitfrüherenStudienüberein
•  DosisabhängigerRückgangdermi3lerenNeutrophil-AnzahlundgeringeRedukPonbeiAnzahlder
Blutplä3chenbeobachtet
•  LeichterAnsPegdermi3lerenKreaPnin-KonzentraPon
•  DosisabhängigerAnsPegderHämoglobin-KonzentraPon
AnalysendurchgeführtbeiITT-PopulaPon.*P<0,001;†P<0,01;‡P<0,05
KavanaughA,etal.Arthri6sRheumatol2015;67(suppl10):Abstract1049.
Im Fall der Phase-II-Daten von DARWIN2 zur Untersuchung der ACR-Ergebnisse nach 12 Wochen und mit Filgotinib als
Monotherapie sehen wir, dass mehr als 60 % der Patienten und bis zu 73 % auf dem ACR20-Niveau ansprechen, im Vergleich zu
31 % der Patienten in der Placebo-Gruppe. Wenn wir uns die ACR50- und ACR70-Responder anschauen, erreichen zwischen 34
und 44 % der Monotherapie-Patienten − mit Dosen von 50 bis 200 mg einmal täglich − ACR50-Ansprechraten.
Auf der Grundlage der JAK-Inhibitor-Daten − und wir haben uns die Daten von drei verschiedenen Wirkstoffen angeschaut −
scheint es so, dass diese Wirkstoffe vielversprechend sind und eindeutig eine klinische Wirksamkeit demonstrieren. Wir haben
noch nicht die Sicherheit besprochen, aber die Sicherheitsprofile sind für diese Wirkstoffe sehr akzeptabel.
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RA-PharmakotherapeuWka:Weitere
ZieleundWirkstoffe
•  WeitereZiele/Wirkstoffe
–  MAPK-Inhibitoren:VX-702
–  SYK-Inhibitoren:FostamaPnib
–  BTK-Inhibitoren
Gibt es andere potenzielle Ziele für eine Therapie? Ja, die gibt es, unter den Signalmolekülen. Einige davon wurden getestet
und haben es bis jetzt nicht in die Klinik geschafft. Es gibt zum Beispiel MAP-Kinase-Inhibitoren; es gibt Fostamatinib, ein
Tyrosinkinase-Inhibitor der Milz, der in Phase-II- und Phase-III-Studien untersucht wurde. Er zeigte Wirksamkeit, jedoch gab es bei
einigen Patientenpopulationen verschiedene Komplikationen hinsichtlich Hypertonie und Übelkeit, und er hat sich im Vergleich
zu Adalimumab und Methotrexate nicht als konkurrenzfähig vorteilhaft erwiesen. Dieses Medikament ist bis heute noch nicht zur
Behandlung rheumatoider Arthritis zugelassen.
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Neue Entwicklungen bei der Behandlung der rheumatoiden Arthritis: Fokus auf „Small Molecules“
Zusammenfassungund
Schlussfolgerungen
•  ZytokinealstherapeuPscheZieleunddarauf
abzielendebiologischeWirkstoffehabendieRABehandlungrevoluPoniert
•  EinigePaPentensprechenjedochimmernoch
nichtaufBehandlungenan
•  NeuepathogeneZielebeiRAwurdenidenPfiziert
–  ÜberakPvierungderJAK-STAT-Signalwege
•  KleinmolekulareWirkstoffe,dieaufverschiedene
JAK-Kinasenabzielen,habenklinischeWirksamkeit
undeingutesSicherheitsprofildemonstriertund
damitdieZahlderfürRA-PaPentennützlichen
BehandlungsopPonenerweitert
Was können wir aus diesen besprochenen Entwicklungen ableiten? Ich glaube, dass das wirklich spannende Neuigkeiten sind,
da wir in den vergangenen zwei Jahrzehnten einen Aufstieg der biologischen DMARDs und die Validierung einer Reihe von
wichtigen Zytokinen als therapeutische Ziele erlebt haben. Diese haben Einzug in die klinische Praxis gefunden und unser
klinisches Management verändert, zudem steht seitdem eine Unmenge an Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit zur Verfügung.
Es gab einige Probleme, unter anderem hinsichtlich der Kosten, und es gibt das Problem der parenteralen Verabreichung, und die
Kosteneffektivität und das Auslaufen der Patente von einigen der Original-Biologika hat den sogenannten Biosimilars Auftrieb
gegeben, die heute in der klinischen Praxis angekommen sind. Was wir heute besprochen haben, deutet darauf hin, dass uns
Ärzten eines Tages eine neue Alternative zur Verfügung stehen wird, und das könnten die kleinen Moleküle sein, mit oralen
Medikamenten, die eine im Vergleich zu Biologika-Wirkstoffen, an die wir uns so gewöhnt haben, ähnliche Wirksamkeit aufweisen.
Diese Medikamente sind hoch selektiv, doch im Hinblick auf die Januskinaseenzyme sollten wir uns daran erinnern, dass es vier
Enzyme innerhalb der Familie gibt, und hoch selektive Medikamente, die auf ein oder zwei dieser Enzyme abzielen, unterscheiden
sich eventuell klinisch und hinsichtlich der Toxizität. Das muss jedoch noch eingehender untersucht werden. Es steht jedoch
fest, dass die bis dato getesteten Wirkstoffe klinisch wirksam sind und ein akzeptables Sicherheitsprofil aufweisen. Ich glaube,
dass wir eines Tages, wenn wir über Registerdaten und Daten aus der Praxis verfügen, einige dieser Probleme hinsichtlich der
Unterschiede zwischen diesen Medikamenten für Subpopulationen von Patienten lösen können. Das sind wirklich spannende
Aussichten, um positiv in die Zukunft schauen zu können, in der uns mehr Medikamente zur Verfügung stehen werden, in der es
eine Forschungsagenda geben wird, die einen optimalen Einsatz dieser Medikamente erlaubt und uns besser verstehen lässt, wie
Patienten am meisten profitieren können.
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Abstract 1049.
Abkürzungen
ACR = American College of Rheumatology
ACR20 = American College of Rheumatology 20 Score
ACR50 = American College of Rheumatology 50 Score
ACR70 = American College of Rheumatology 70 Score
ADA = Adalimumab
Arg1 = Arginase1
Bari = Baricitinib
Bcl-2 = B-Zell-Lymphom 2
bDMARD = biologisches krankheitsmodifizierendes Antirheumatikum
BTK = Bruton-Tyrosinkinase
CCL = Chemokin (C-C-Motiv)-Ligand
CD11c+= Differenzierungs-Cluster 11c+
CDAI = Index für klinische Krankheitsaktivität
CD4 = Differenzierungs-Cluster 4
cDMARD = konventionelles krankheitsmodifizierendes Antirheumatikum
CRP = C-reaktives Protein
csDMARD = konventionelles synthetisches krankheitsmodifizierendes Antirheumatikum
DAS = Krankheits-Aktivitäts-Score
DAS28 = Krankheits-Aktivitäts-Score 28
DAS28-4ESR = Krankheits-Aktivitäts-Score 28-4 Erythrozyten-Sedimentationsrate
DMARD = krankheitsmodifizierendes Antirheumatikum
EMA = Europäische Arzneimittelagentur
Epo = Erythropoietin
ESR = Erythrozyten-Sedimentationsrate
EULAR = European League Against Rheumatism
FACIT-F = Funktionelle Beurteilung der Therapie einer chronischen Erkrankung − Müdigkeit
FDA = Food and Drug Administration (USA)
GMCSF = Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor
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Neue Entwicklungen bei der Behandlung der rheumatoiden Arthritis: Fokus auf „Small Molecules“
Gp = Glykoprotein
HAQ-DI = Health Assessment Questionnaire-Disability Index (Fragebogen zu Erfassung der Behinderung)
hsCRP = hochsensitives C-reaktives Protein
IFN = Interferon
IFNɣ = Interferon-Gamma
IL = Interleukin
iNOS = induzierte Stickoxidsynthase
IR = nicht ausreichendes Ansprechen
IRF4 = Interferon-Regulierungsfaktor 4
IRF5 = Interferon-Regulierungsfaktor 5
ITT = Intent-To-Treat
JAK = Januskinase
JAK-STAT = Januskinase-Signaltransduktoren und Aktivatoren der Transkription
LPS = Lipopolysaccharid
LSM = Least-Square-Mittelwert
LTE = langfristige Anschlussstudie
MAP kinase = Mitogen-aktivierte Proteinkinase
MCID = minimaler klinisch bedeutender Unterschied
MHC = Haupt-Histokompatibilitäts-Komplex
mTSS = modifizierter Sharp-Gesamtscore
MTX = Methotrexat
NO = Stickoxid
NS = nicht signifikant
NSAID = nichtsteroidales entzündungshemmendes Medikament
P = Phosphorylierung
PBO = Placebo
PCS = Score der physischen Komponente
PRO = Patient-Reported Outcomes (von Patienten berichtete Ergebnisse)
PtGDA = globale Patientenbeurteilung hinsichtlich der Krankheitsaktivität
RA = rheumatoide Arthritis
SC = subkutan
SDAI = vereinfachter Krankheitsaktivitäts-Index
STAT = Signaltransduktoren und Aktivatoren der Transkription
SYK = Tyrosinkinase der Milz
Th17 = T17-Helferzelle
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TNF = Tumor-Nekrose-Faktor
TNF-ɑ = Tumor-Nekrose-Faktor-alpha
TTTnnnGAA = DNA-Sequenz
TYK2 = Tyrosinkinase 2
UA = undifferenzierte Arthritis
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erfunden und Ähnlichkeiten mit lebenden Personen sind nicht beabsichtigt und sollten nicht abgeleitet werden.
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