Nab-Paclitaxel
Werbung
Nab-Paclitaxel Mammakarzinom ArzneimittelPROFIL Onkologie Dezember 2015 Nab-Paclitaxel, Dezember 2015 ArzneimittelPROFIL Onkologie Scientific Editor Univ.-Prof. Dr. Christoph Zielinski, Wien Managing Scientific Editor Univ.-Prof. Dr. Johannes Drach, Wien Editorial Board Univ.-Prof. Dr. Werner Aberer, Graz Priv.-Doz. Dr. Walter Albrecht, Mistelbach Univ.-Prof. Dr. Thomas Bauernhofer, Graz Univ.-Prof. Dr. Thomas Brodowicz, Wien Univ.-Prof. Dr. Martin Burian, Linz Priv.-Doz. Dr. Maria De Santis, Warwick Univ.-Prof. Dr. Günther Gastl, Innsbruck Univ.-Prof. Dr. Michael Gnant, Wien Univ.-Prof. Dr. Richard Greil, Salzburg Univ.-Prof. Dr. Ulrich Jäger, Wien Univ.-Prof. Dr. Felix Keil, Wien Univ.-Prof. Dr. Gabriela Verena Kornek, Wien Univ.-Prof. Dr. Wolfgang Loidl, Linz Univ.-Prof. Dr. Peter Lukas, Innsbruck Univ.-Prof. Dr. Christine Marosi, Wien Univ.-Prof. Dr. Christian Marth, Innsbruck Univ.-Prof. Dr. Markus Müller, Wien Univ.-Prof. Dr. Robert Pirker, Wien Univ.-Prof. Dr. Karl Pummer, Graz Univ.-Prof. Dr. Markus Raderer, Wien Univ. Prof. Dr. Klemens Rappersberger, Wien Univ.-Prof. Dr. Hellmut Samonigg, Graz Univ.-Prof. Dr. Manuela Schmidinger, Wien Univ.-Prof. Dr. Paul Sevelda, Wien Univ.-Prof. Dr. Josef Smolle, Graz Univ.-Prof. Dr. Reinhard Stauder, Innsbruck Univ.-Prof. Dr. Günther Steger, Wien Univ.-Prof. Dr. Susanne Taucher, Innsbruck Univ.-Prof. Dr. Peter Valent, Wien Univ.-Prof. Dr. Herbert Watzke, Wien Univ.-Prof. Dr. Andreas Widschwendter, Innsbruck Univ.-Prof. Dr. Martin Widschwendter, London Univ.-Prof. Dr. Reinhard Windhager, Wien Univ.-Prof. Dr. Heinz Zwierzina, Innsbruck Ziel der Publikation Die Reihe ArzneimittelPROFIL fasst die aktuell verfügbare wissenschaftliche Evidenz zu einer Substanz objektiv und komprimiert, aber nicht selektiv, zusammen. Pharmakologische Aspekte, Wirksamkeit und Nebenwirkungsprofil werden übersichtlich und leicht verständlich dargestellt. Grundlage für die Erstellung ist die umfassende Sichtung der wissenschaftlichen Fachliteratur. Hierbei kann auch auf Datenmaterial der Hersteller zurückgegriffen werden. Große kontrollierte Studien werden bevorzugt behandelt, ergänzend ev. Abstracts und Kongressberichte. Die Einhaltung wissenschaftlicher Grundsätze wird durch einen Scientific Editor, einen Managing Scientific Editor sowie ein Editorial Board gewährleistet, das bei der Auswahl von Substanzen, Autoren und Reviewer beratende Funktion hat. Die Beiträge werden von Experten der jeweiligen Fachgebiete verfasst. Objektivität und Korrektheit sind durch zwei unabhängige Reviewer gewährleistet. Die Meinung der Autoren und Reviewer muss nicht immer mit der des Editorial Board und des Verlags übereinstimmen. Die kritische Beurteilung der jeweiligen Substanz und deren klinischer Wertigkeit beruht allein auf der Einschätzung der unabhängigen Experten. Bei Vorliegen neuer Daten wird eine Aktualisierung angestrebt. Autoren dieser Ausgabe Assoz.-Prof. Priv.-Doz. Dr. Marija Balic (Einleitung, Wirkmechanismus, Pharmakokinetik, Pharmakodynamik), Medizinische Universität Graz Assoz.-Prof. Priv.-Doz. Dr. Rupert Bartsch (Bewertung und Aussichten), Medizinische Universität und Comprehensive Cancer Center Wien Priv.-Doz. Dr. Michael Hubalek (Verträglichkeit), Medizinische Universität Innsbruck Assoz.-Prof. Priv.-Doz. Dr. Georg Pfeiler (Wirksamkeit), Medizinische Universität Wien (MUW)/AKH Wien Offenlegung von Interessenkonflikten Balic: Honorare von Celgene, Amgen, Roche, Novartis, AstraZeneca Bartsch: Vortragshonorare von Celgene Hubalek: Honorare von Celgene Pfeiler: Honorare von Celgene, Roche, Amgen, AstraZeneca Impressum: Verleger, Eigentümer und Herausgeber: Medizin Medien Austria GmbH, DVR-Nr: 4007613, Verlagsanschrift: Grünbergstraße 15, 1120 Wien, Tel.: 01/546 00-0, Fax-DW: -730, Geschäftsführung: Thomas Zembacher, Prokuristen: Denis Martin Freiberg, Pia Holzer, Chefredaktion: Dr. Susanne Billich, billich@ arzneimittelprofil.at, ­Koordination: Dr. Susanne Billich, Objektleitung: Martina Osterbauer, osterbauer@­medizin-medien.at, Art Directon: Karl J. Kuba, Layout und DTP: Sonja Vetters, Lektorat: Heinz Javorsky, Druck: Friedrich VDV, 4020 Linz, Offenlegung gemäß §25 Mediengesetz siehe http://medizin-medien.at/impressum; Auflage: 1500 E ­ xemplare Die Realisierung dieser Ausgabe ermöglichte Celgene: erstellt 11/2015; RT/1341/05112015 Eine inhaltliche Einflussnahme durch die Firma ist abgesehen von Datenkorrekturen gemäß den Studienergebnissen nach Ermessen der Redaktion nicht erfolgt. Copyright: Alle Rechte, insbesondere das Recht der Vervielfältigung und Verbreitung sowie der Übersetzung bleiben der Medizin Medien Austria GmbH vorbehalten. Kein Teil des Werks darf in irgendeiner Form ohne schriftliche Genehmigung des Verlags reproduziert oder unter Verwendung elektronischer Systeme gespeichert, verarbeitet, vervielfältigt, verwertet oder verbreitet werden. ISSN 2220-3842 (Print) ISSN 2220-3850 (Online) www.arzneimittelprofil.at Hinweise: Autoren, Reviewer und Verlag verwenden höchste Sorgfalt darauf, alle Daten dem Wissensstand bei Fertigstellung entsprechend anzugeben. Der Verlag kann für etwaige Fehler jedoch keine Gewähr übernehmen. Jeder Anwender ist angehalten, die aktuelle Fachinformation zu beachten. Zugunsten der besseren Lesbarkeit wird auf das Verwenden weiblicher Endungen verzichtet. Die Bezeichnung Patient ist geschlechtsneutral zu verstehen. Nab-Paclitaxel Mammakarzinom Marija Balic, Rupert Bartsch, Michael Hubalek, Georg Pfeiler Abstract Nanopartikel-Albumin-gebundenes Paclitaxel (Nab-Paclitaxel) ist eine innovative Formulierung, bei der der hydrophobe Wirkstoff in einem patentierten Verfahren in physikalisch stabilen und gut wasserlöslichen Nanopartikeln von Humanalbumin eingeschlossen wird. Somit kann auf die Beimischung potenziell nebenwirkungsreicher Lösungsvermittler gänzlich verzichtet werden. Mit der Nanopartikel-Formulierung werden die natürlichen Eigenschaften von humanem Albumin ausgenutzt, was eine deutlich verbesserte und lineare Pharmakokinetik, einen aktiven und passiven transendothelialen Transport und letztlich eine selektivere Anreicherung mit einer höheren Konzentration von Nab-Paclitaxel im Tumorgewebe bedingt. Die Ergebnisse der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie, an der insgesamt 460 Frauen mit metastasiertem Mammakarzinom in unterschiedlichen Therapielinien teilnahmen, konnten eine Überlegenheit von Nab-Paclitaxel im Vergleich zu konventionellem Paclitaxel belegen. Die Gesamtansprechrate war im Prüfarm mit 33% gegenüber 19% signifikant erhöht. In der Gesamtpopulation zeigte sich ein nicht signifikant verlängertes Gesamtüberleben (9,7 Wochen Unterschied). In der Subgruppenanalyse bestand für jene Patientinnen, die in der Zweit- oder Folgelinientherapie behandelt wurden, ein signifikanter Vorteil für Nab-Paclitaxel gegenüber der konventionellen Formulierung (56,4 versus 46,7 Wochen; p=0,024). Erste Ergebnisse der randomisierten Phase-III-Studie GeparSepto deuten auf eine bessere Wirksamkeit von neoadjuvantem Nab-Paclitaxel gegenüber dem lösungsmittelbasierten (konventionellen) Paclitaxel auch bei Patienten mit frühem Mammakarzinom hin, wenngleich die Zulassung dafür noch nicht vorhanden ist. Ein günstigeres Verträglichkeitsprofil mit besser handhabbaren und rascher abklingenden sensorischen Neuropathien und einer signifikant geringeren Inzidenz schwerer Neutropenien stellt einen wichtigen Vorteil von Nab-Paclitaxel im Vergleich zu konventionellem Paclitaxel dar. Auf der Grundlage dieser Therapieerfolge wurde Nab-Paclitaxel zugelassen als Monotherapie für Patientinnen mit metastasierendem Mammakarzinom, deren Primärtherapie der metastasierten Erkrankung versagt hat und für die eine Anthrazyklintherapie nicht angezeigt ist. Inhalt 1.Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 2.Wirkmechanismus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 3.Pharmakokinetik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 4.Pharmakodynamik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 5.Wirksamkeit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 5.1. Phase-II/IIb-Monotherapie-Studien . . . . . . . . . . . . . 6 5.2. Phase-III-Zulassungsstudie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 5.3. Monotherapie-Studien im ambulanten Setting . . . . . 9 5.4. Nab-Paclitaxel-Kombinationstherapien . . . . . . . . . . 10 6.Verträglichkeit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14 7.Dosierung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16 8.Zulassungsstatus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16 9.Bewertung und Aussichten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16 10. Abkürzungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18 11. Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18 Eigenschaften von Nab-Paclitaxel Dosierung Es wird empfohlen, Nab-Paclitaxel in einer Dosierung von 260mg/m2 intravenös über einen Zeitraum von 30 Minuten in einem dreiwöchentlichen Zyklus (q3w) zu verabreichen. Bei Auftreten von Nebenwirkungen sind Dosisanpassungen erforderlich (siehe Angaben in der Fachinformation). Aufnahme und Verteilung Mittlere Cmax........................ 19.556,4 bis 22.968,6 ng/ml1 Halbwertszeit t½.................. 13 bis 27 Std2 Plasmaclearance................. 13 bis 30 l/h•m2 2 Mediane Exposition AUC..... 2.653 bis 16.736 ng•h/ml2 Verteilungsvolumen............. 1.741 l2 Metabolisierung und Elimination Paclitaxel wird überwiegend durch Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2C8 und CYP3A4 metabolisiert. Der Haupteliminationsweg von Nab-Paclitaxel besteht in der hepatischen Metabolisierung mit anschließender biliärer Exkretion. 1 für eine i.v. Dosis von 260mg/m2; 2 für den Dosisbereich von 80 bis 300mg/m2 ArzneimittelPROFIL Nab-Paclitaxel Dezember 2015 3 1. Einleitung Trotz der Fortschritte in der Therapie des metastasierenden Brustkrebses (MBC) stellt diese Erkrankung immer noch eine große Herausforderung für den behandelnden Onkologen dar. Taxan-basierte Therapieschemata haben sich seit ihrer Einführung von etwa 15-20 Jahren als effektive Behandlungsoptionen bewährt. Allerdings sind Taxane wie Paclitaxel und Docetaxel sehr hydrophobe Moleküle, welche synthetische Lösungsvermittler (Cremophor®-EL [CrEL] und Tween® 80) benötigen. Zu den gut charakterisierten und klinisch relevanten Toxizitäten dieser Lösungsvermittler gehören Überempfindlichkeitsreaktionen, periphere Neuropathie und eine verstärkte Myelosuppression. Daher werden konventionelle Taxane in der Regel nur nach Prämedikation mit Kortikosteroiden und Anti-Histaminika verabreicht. Diese Problematik konnte nun durch eine innovative Formulierung gelöst werden, bei der die Paclitaxel-Moleküle in Form von Nanopartikeln von einem Mantel aus Humanalbumin umgeben sind. Die Nanopartikel zerfallen nach Injektion in die Blutbahn schnell in kleinere, lösliche albumingebundene Paclitaxel-Komplexe mit einer Größe von ~10nm und sind damit den endogenen Albuminmolekülen von der Größe her sehr ähnlich. „Nanoparticle albumin-bound“-(Nab-)-Paclitaxel nutzt die natürlichen Transporteigenschaften von Albumin für den transendothelialen Transport und führt durch seine Bindung an SPARC/ Osteonectin (Secreted Protein, Acidic and Rich in Cystein) zu einer bevorzugten Anreicherung im Tumorgewebe. Nab-Paclitaxel ist als Monotherapie für die Behandlung des metastasierenden Mammakarzinoms bei erwachsenen Patientinnen zugelassen, die auf eine Erstlinientherapie nicht mehr ansprechen und für die eine standardmäßige Anthrazyklin-enthaltende Therapie nicht indiziert ist. Mehrere Studien haben gezeigt, dass die Therapie mit Nab-Paclitaxel beim metastasierenden Mammakarzinom zu einem signifikant verbesserten Ansprechen geführt hat, was sich insbesondere in der Zweitlinientherapie in einer deutlichen Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS) und des Gesamtüberlebens (OS) widerspiegelt. Daher wurde mit Nab-Paclitaxel ein weiterer Fortschritt in der Tumortherapie des metastasierenden Brustkrebses errungen. 2. Wirkmechanismus Paclitaxel wurde erstmals vor etwa 40 Jahren als Naturstoff aus der Rinde der pazifischen Eibe (Taxus brevifolia) isoliert (Wani et al. 1971) und gehört – wie auch der chemisch nahe ver- Chemische Struktur von Paclitaxel O O Abb. 1 O OH wandte Wirkstoff Docetaxel – zur Substanzklasse der Taxane (siehe Abb. 1). Seine Wirkung als Zytostatikum beruht auf der spezifischen Bindung an die Beta-Tubulin-Untereinheit der Mikrotubuli des Spindelapparates während der Zellteilung. Dadurch werden Tubulin-Dimere und -Polymere stabilisiert und eine Depolymerisierung der Mikrotubuli verhindert. Die Verteilung der Schwesterchromatiden auf die Tochterzellen wird so blockiert (Bharadwaj & Yu 2004; Rowinsky & Calvo 2006, Brito et al. 2008). Dies hat den apoptotischen Tod der sich in der Mitose befindlichen Zellen zur Folge. Paclitaxel ist ein lipophiles, im wässrigen Milieu nur schwer lösliches Molekül, welches bisher mit synthetischen Lösungsvermittlern wie Cremophor® EL (CrEL) verabreicht wurde. Im Blutplasma wird es von den universellen Transportproteinen für hydrophobe Moleküle wie Albumin und Alpha-1-Glykoprotein gebunden (Kumar et al. 1993). Eine neue Strategie zur Optimierung der Bioverfügbarkeit bedient sich genau dieser Eigenschaften des Plasma-Transportproteins Albumin, welches nicht kovalent an das Paclitaxel gekoppelt wird. Es formen sich physikalisch stabile Nanopartikel einer Größe von etwa 130nm, in deren Innerem die Paclitaxel-Moleküle in einem amorphen Zustand vorliegen (Kratz 2002). Nach intravenöser Verabreichung dissoziieren die Nanopartikel rasch, wobei kleinere, etwa 10nm große Albumin-Paclitaxel-Komplexe entstehen, die den endogenen Albuminmolekülen im Blut von der Größe her sehr ähnlich sind. Die Folge ist eine wesentlich verbesserte Exposition und nahezu lineare Pharmakokinetik im Dosisbereich von 80–300mg/m2 (Ibrahim et al. 2002; Nyman et al. 2005). Albumin ist ein spezifischer Ligand des Endothelzellrezeptors gp60, was einen aktiven, durch Caveolin-1 vermittelten transendothelialen Transport (Transzytose) der Nanopartikel und ihre Freisetzung im interstitiellen Kompartment des Tumorgewebes bewirkt (Desai et al. 2006). Ein weiterer, wesentlicher Aspekt der Nab-Paclitaxel-Nanopartikel ist ein verbessertes TumorzellTargeting. Albumin bindet mit hoher Affinität an Osteonectin, auch als SPARC (Secreted Protein, Acidic and Rich in Cysteine) bekannt. Es spielt normalerweise eine Rolle bei vielen Zell-Matrix-Interaktionen, Rezeptor-Signaltransduktion, Angiogenese und Wundheilung (Rivera et al. 2011; Bradshaw 2012). Es kann aber auch in verschiedenen Tumorgeweben einschließlich Mammakarzinom überexprimiert sein und die Tumorexpansion und Metastasierung beeinflussen (Podhajcer et al. 2008; Chlenski &Cohn 2010; Lindner et al. 2015). Neben der Hypothese, dass durch die Affinität von SPARC für Albumin eine höhere intratumorale Konzentration des in Nanopartikeln verabreichten Wirkstoffes erreicht wird, werden allerdings auch SPARCunabhängige Mechanismen der Tumorspezifität von Nab-Paclitaxel postuliert (Yardley 2013; Neesse et al. 2014). Der Aufbau der Nab-Paclitaxel-Nanopartikel, die von gp60-vermittelte Transzytose und präferenzielle Anreicherung im Tumorgewebe durch SPARC sind in Abbildung 2 schematisch dargestellt. 3. Pharmakokinetik O NH O O OH H O OH O OO O Quelle: Mastropaolo et al. 1995 4 ArzneimittelPROFIL Nab-Paclitaxel Die Daten zur Pharmakokinetik wurden, sofern nicht anders angegeben, der Fachinformation der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) entnommen (Fachinformation Stand Juli 2015). Resorption und Verteilung. Die Formulierung von Nab-Paclitaxel beeinflusst ganz wesentlich die Pharmakokinetik. Humanalbumin-gebundenes Paclitaxel kann in Form etwa 130nm großer Nanopartikel ohne Lösungsvermittler mit üblichen Salinelösungen als kolloidale Suspension intravenös verabreicht werden. Die nicht kovalente Kopplung des Wirkstoffes an Albumin hat gegenüber der bisher verwendeten, konventionellen Zube- Dezember 2015 Wirkmechanismus von Nab-Paclitaxel Abb. 2 1. Injektion von Nab-Paclitaxel (i.v.) 2. Nab-Paclitaxel dissoziiert 3. N ab-Paclitaxel bindet an gp60-Rezeptor Albumin Paclitaxel 4. Aktivierung von Caveolin-1 und Trans­zytose des Albumin-PaclitaxelKomplexes Endothelzelle eines Tumor-Blutgefäßes Tumorinterstitium 8. Diffusion von Nab-Paclitaxel in die Tumorzelle und Induktion der Apoptose 7. Akkumulation von Nab-Pacli­ taxel via SPARC an der Tumor­ zellmembran 5. F reisetzung von Nab-Paclitaxel in das Interstitium 6. B indung von Nab-Paclitaxel an SPARC Paclitaxel-induzierte Tumorzell-Apoptose Albumin Paclitaxel Tumorzelle SPARC gp60-Rezeptor reitung mit dem Lösungsvermittler Cremophor® EL (CrEL) entscheidende Vorteile hinsichtlich der Bioverfügbarkeit und Gewebsverteilung. So konnte in präklinischen Experimenten gezeigt werden, dass die durch endotheliales Glykoprotein gp60 vermittelte Transzytose von Paclitaxel als Nanopartikel gegenüber der konventionellen Formulierung um das Vierfache erhöht ist (Desai et al. 2006). In einer randomisierten Cross-overPharmakokinetik-Studie erhielten Patienten mit soliden Tumoren entweder 175mg/m2 CrEL-Paclitaxel einmal in drei Wochen (q3w) als dreistündige Infusion oder Nab-Paclitaxel in einer Dosierung von 260mg/m2, ebenfalls q3w in einer 30-minütigen Infusion. Die von 14 Patienten mittels Massenspektroskopie jeweils vier Stunden nach Ende der Infusion vorgenommenen Messungen zeigten, dass die mittlere systemische Exposition (Area Under the Curve, AUC) des freien und somit bioverfügbaren Wirkstoffes nach Gabe von Nab-Paclitaxel um das etwa Dreifache signifikant höher war als nach Gabe von CrEL-Paclitaxel (p<0,001, Gardner et al. 2008). Die mittlere maximale Konzentration (Cmax) nach Infusion von 260mg/m2 Nab-Paclitaxel wird in der Literatur in zwei klinischen Pharmakokinetikstudien bei Patienten mit soliden Tumoren mit 19.556,4 bzw. 22.968,6ng/ml angegeben (Gardner et al. 2008 bzw. Sparreboom et al. 2005). Die für Nab-Paclitaxel berichteten ca. 50% höheren Werte für Clearance und Gesamt-Verteilungsvolumen lassen zudem auf eine bessere Verteilung des Wirkstoffes Nab-Paclitaxel verglichen mit konventionellem CrEL-Paclitaxel im Gewebe schließen (Sparreboom et al. 2005). Dies steht im Einklang mit dem Befund, dass Nab-Paclitaxel im Gegensatz zu CrEL-Paclitaxel im Dosisbereich von 135 bis 300mg/m2 einen linearen Anstieg der AUC Werte von 5.654 bis 17.610ng•h/ml und zwischen 80 und 200mg/m2 einen linearen Anstieg von 2.653ng•h/ml bis 11.363ng•h/ml zeigte (Ibrahim et al. 2002, Nyman et al. 2005). Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass mit der innovativen Formulierung von Nab-Paclitaxel eine erhöhte Bioverfügbarkeit und Tumorexposition sowie eine höhere klinische Dosis erreicht wird. ArzneimittelPROFIL Nab-Paclitaxel Quelle: Minshall et al. 2002 Metabolisierung und Elimination. Paclitaxel wird in erster Linie zu 6α-Hydroxypaclitaxel und im geringeren Ausmaß zu den zwei Metaboliten 3’-p-Hydroxypaclitaxel und 6α-3’-pDihydroxypaclitaxel von Cytochrom-P450-Isoenzymen (CYP) 2C8 und 3A4 metabolisiert. Nach einer 30-minütigen Infusion von 260 mg/m2 Nab-Paclitaxel bei Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom betrug der Mittelwert für die kumulative Ausscheidung des unveränderten Wirkstoffs im Urin vier Prozent der verabreichten Gesamtdosis mit weniger als ein Prozent in Form der Metaboliten 6α-Hydroxypaclitaxel und 3’-p-Hydroxypaclitaxel. Der Haupteliminationsweg von Paclitaxel besteht daher in der hepatischen Metabolisierung und biliären Exkretion, die renale Clearance spielt nur eine untergeordnete Rolle. Für die empfohlene Nab-Paclitaxel-Dosis beim metastasierten Mammakarzinom (260mg/m2) wurde eine mittlere Plasmaclearance von 21,13l/h•m2 und eine mittlere terminale Halbwertszeit von 21,6 Stunden ermittelt (Sparreboom et al. 2005). Arzneimittelinteraktionen Die gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln, die entweder CYP2C8 oder CYP3A4 hemmen (z.B. Ketoconazol und andere Imidazol-Antimykotika, Erythromycin, Fluoxetin, Gemfibrozil, Cimetidin, Ritonavir, Saquinavir, Indinavir) oder induzieren (z.B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Efavirenz, Nevirapin) sollte mit Vorsicht erfolgen. Spezielle Patientengruppen Alter. Von den 229 in der randomisierten Phase-III-Studie mit Nab-Paclitaxel-Monotherapie behandelten Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom waren 13% mindestens 65 Jahre alt und <2% waren mindestens 75 Jahre alt. Bei der Analyse nach Lebensalter war die Inzidenz von unerwünschten Ereignissen in beiden Behandlungsgruppen (Nab-Paclitaxel vs. CrEL-Paclitaxel) bei Patienten <65 und ≥65 Jahren vergleichbar. Die Inzidenz von Neutropenie, Leukopenie, Übelkeit, Hyperglykämie und Flush war jedoch bei Patienten ≥65 Jahre unter Dezember 2015 5 Nab-Paclitaxel deutlich niedriger als in der Gruppe mit konventionellem Paclitaxel (Gradishar et al. 2005). Eine nachfolgende Analyse von 981 Patienten, die eine Nab-Paclitaxel-Monotherapie zur Behandlung des metastasierten Mammakarzinoms erhielten und von denen 15% ≥65 Jahre und 2% ≥75 Jahre alt waren, zeigte jedoch bei Patienten ≥65 Jahre eine höhere Inzidenz von Epistaxis, Diarrhoe, Dehydratation, Fatigue und peripheren Ödemen. Pädiatrische Patienten. Wirksamkeit und Verträglichkeit sind bei Kindern und Jugendlichen bisher nicht ausreichend untersucht. Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Nab-Paclitaxel eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen zur Behandlung des metastasierten Mammakarzinoms gewährt. Leberfunktionsstörungen. Bei Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom und mäßig bis stark eingeschränkter Leberfunktion (Gesamtbilirubin >1,5 bis ≤5xULN und AST ≤10xULN) wird eine Dosisreduktion von Nab-Paclitaxel um 20% empfohlen. Sofern der Patient die Behandlung über mindestens zwei Zyklen verträgt, kann die reduzierte Dosis auf die für Patienten mit normaler Leberfunktion vorgesehene Dosis wieder gesteigert werden. Nierenfunktionsstörungen. Eine leicht bis mäßig eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥30 bis <90ml/ min) hat keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die maximale Eliminationsrate und systemische Exposition (AUC und Cmax) von Paclitaxel, und somit kann die empfohlene Initialdosis von Nab-Paclitaxel verabreicht werden. Für Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion sind die Daten zur Pharmakokinetik bisher nicht ausreichend belegt. Für Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30ml/min) liegen keine Daten vor. Monitoring Bei Patienten mit schwerer Neutropenie (Neutrophilenzahl <500 Zellen/mm3 über einen Zeitraum von einer Woche oder länger) oder schwerer sensorischer Neuropathie sollte die NabPaclitaxel-Dosis in den nachfolgenden Zyklen von 260 auf 220mg/m2 reduziert werden. Bei Wiederauftreten einer schweren Neutropenie oder einer schweren sensorischen Neuropathie sollte die Dosis auf 180mg/m2 herabgesetzt werden. Nab-Paclitaxel sollte nicht angewendet werden, bis sich die Neutrophilenzahl auf >1.500 Zellen/mm3 erholt hat. Bei einer sensorischen Neuropathie vom Grad 3 ist die Behandlung zu unterbrechen, bis eine Besserung auf Grad 1 oder 2 erreicht wird, und bei allen nachfolgenden Zyklen sollte die Dosis reduziert werden. 4. Pharmakodynamik Daten zur Pharmakodynamik lieferte eine präklinische Studie, in der der transendotheliale Transport, die intratumorale Wirkstoffanreicherung und antitumorale Wirkung von Nab-Paclitaxel mit CrEL-Paclitaxel direkt verglichen wurden (Desai et al. 2006). Der transendotheliale Transport von Nab-Paclitaxel durch einen Endothelzell-Monolayer war im Vergleich zu CrELPaclitaxel um das Vierfache erhöht. Bei gleicher Dosierung (20mg/kg) war die intratumorale Exposition von Nab-Paclitaxel gegenüber CrEL-Paclitaxel gemessen an der Menge von radioaktiv markiertem Paclitaxel um insgesamt 33% höher. Die antitumorale Wirkung wurde nach subkutaner Transplantation humaner Tumorzellen und der Etablierung von soliden Tumoren in immundefizienten Mäusen (Xenograft-Modelle) untersucht. Insbesondere für Xenografts des Mammakarzi- 6 ArzneimittelPROFIL Nab-Paclitaxel noms konnte eine signifikante Überlegenheit von Nab-Paclitaxel im Vergleich zu CrEL-Paclitaxel bei äquitoxischer Dosierung (4% Mortalität für beide Substanzen) gezeigt werden. Die maximal tolerierte Dosis (MTD) von Nab-Paclitaxel (MTD: 30mg/kg/ Tag) bewirkte eine komplette Regression der Xenografts und verhinderte deren erneutes Wachstum für mehr als 103 Tage (mediane Zeit), während ein erneutes und progressives Tumorwachstum nach Gabe von CrEL-Paclitaxel (MTD: 13,4mg/kg/ Tag) bereits nach 22 Tagen dokumentiert wurde (p=0,004). Diese präklinischen Studien belegten die Vorteile von Nab-Paclitaxel hinsichtlich einer höheren Anreicherung des Wirkstoffes im Tumorgewebe und einer hoch signifikant längeren kompletten Regression des Mammakarzinoms. 5. Wirksamkeit Nab-Paclitaxel wurde in mehreren Phase-II/III-Studien zum metastasierten Mammakarzinom untersucht. Die Ergebnisse dieser Studien sind in Tabelle 1 dargestellt. 5.1. Phase-II/IIb-Monotherapie-Studien Die Ergebnisse einer ersten multizentrischen Phase-II-Studie zur Effektivität und Verträglichkeit von Nab-Paclitaxel als Monotherapie wurden im Jahr 2005 publiziert (Ibrahim et al. 2005). Insgesamt 63 therapienaive oder vorbehandelte Patientinnen – davon 17% mit Taxanen im adjuvanten und/oder metastasierten Setting – mit histologisch verifiziertem, fortgeschrittenem Brustkrebs erhielten alle drei Wochen 300mg/m2 NabPaclitaxel in einer 30-minütigen Infusion. Die Gesamtansprechrate (Overall Response Rate, ORR), ermittelt als komplettes Ansprechen (CR) oder partielles Ansprechen (PR) der Gesamtpopulation, wurde mit 48% (95% CI, 35,3– 60,0%) ermittelt. Für Patientinnen in der Erstlinie betrug die ORR 64% (95% CI, 49,0–79,2%), in der Zweitlinie oder in späteren Therapielinien 21% (95% CI, 7,1–42,1%). Die mediane Zeit bis zur Progression (Time To Progression, TTP) lag bei 26,6 ­Wochen, bei Respondern (CR oder PR) 48,1 Wochen. Das mediane Gesamtüberleben betrug etwa 63,3 Wochen. Dosisvergleichsstudie wöchentlich 100 versus 125mg/m2 NabPaclitaxel. Eine weitere Phase-II-Studie in der Zweitlinientherapie verglich zwei Dosierungen von Nab-Paclitaxel, 100 und 125mg/m2 (n=106 bzw. n=75), die einmal wöchentlich an den Tagen 1, 8 und 15 für jeweils drei Wochen mit einer anschließenden Therapiepause von einer Woche verabreicht wurden (Blum et al. 2007). Ein Voranschreiten des Tumors nach einer Taxanbasierten adjuvanten Erstlinientherapie war das Haupteinschlusskriterium in dieser Studie. Die ORR betrug 14 bzw. 16% für die 100 bzw. 125mg/m2Dosiskohorten (p=nicht signifikant). Eine Stabilisierung der Erkrankung (SD) für ≥16 Wochen wurde bei 12 bzw. 21% der Patientinnen mit der niedrigeren bzw. höheren Nab-Paclitaxel-Dosis festgestellt. Beide Nab-Paclitaxel-Dosierungen waren hinsichtlich der Endpunkte progressionsfreies Überleben (PFS 3,0 vs. 3,5 Monate) oder Gesamtüberleben (OS 9,2 vs. 9,1 Monate) vergleichbar effektiv. Vergleichsstudie: drei Nab-Paclitaxel-Regime versus Docetaxel. In einer weiteren Phase-IIb-Studie (Gradishar et al. 2009) wurden 302 Patientinnen mit MBC im durchschnittlichen Alter von 54 Jahren rekrutiert, um die Effektivität von drei unterschiedlichen Nab-Paclitaxel-Dosierungsschemata mit Docetaxel-Therapie direkt vergleichen zu können. Die Einbringung von Patienten mit Taxan-basierter primär adjuvanter oder neoadjuvanter Therapie in die Studie war erlaubt, wenn sie mindestens ein Jahr vor Studienbeginn abgeschlossen worden war. Patien- Dezember 2015 Klinische Wirksamkeit von Nab-Paclitaxel als Monotherapie beim MBC (Phase-II/III-Studien) Studie Phase n Dosierungsschema Tab. 1 ORR (%) (95% CI)* PFS** (Wo, Mo) (95% CI) OS (Wo, Mo) Klinische Studien Ibrahim et al. 2005 Blum et al. 2007 63 Nab-Paclitaxel, 300mg/m2 q3w 48 (35,3–60,0) TTP 26,6 Wo 63,6 Wo 106 Nab-Paclitaxel, 100mg/m2 q1w (Tage 1/8/15, q28d) 14 (7,5–21,0) 3,0 Mo 9,2 Mo 75 Nab-Paclitaxel, 125mg/m2 q1w (Tage 1/8/15, q28d) 16 (7,7–24,3) 3,5 Mo 9,1 Mo 76 (A) Nab-Paclitaxel, 300mg/m2 q3w 46 (34,8–57,3) 10,9 Mo (8,9–14,6) 27,7 Mo 76 (B) Nab-Paclitaxel, 100mg/m2 q1w (Tage 1/8/15, q28d) 63 (52,3–74,0) 7,5 Mo (7,2–9,3) 22,2 Mo 74 (C) Nab-Paclitaxel, 150mg/m2 q1w (Tage 1/8/15, q28d) 74 (64,4–84,3) 14,6 Mo (10,0–18,9) 33,8 Mo1 74 (D) Docetaxel, 100mg/m2 q3w 39 (28,1–50,3) 7,8 Mo (6,3–11,0) 26,6 Mo2 104 Nab-Paclitaxel, 260mg/m2 q3w 543 (44,3–63,4) 7,6 Mo4 (6,7–8,6) 106 CrEL-Paclitaxel, 175mg/m2 q3w 293 (20,6–37,9) 6,2 Mo4 (4,7–8,0) Nab-Paclitaxel, 260mg/m2 q3w 335 (27,1–39,3) TTP 23,0 Wo 65,0 Wo6 bzw. 56,4 Wo7 CrEL-Paclitaxel, 175mg/m2 q3w 195 (13,6–23,8) TTP 16,9 Wo 55,7 Wo6 bzw. 46,7 Wo7 52 Nab-Paclitaxel, 260mg/m2 q3w ORR 48 (31,5–61,3) CR 13,5 PR 34,5 SD 36,5 CBR 77 8,9Mo (8,8–11,6) noch nicht erreicht Gesamtpopulation 664 Monotherapie und Kombinationen (Erst-/Zweit-/Drittlinie) II II Gradishar et al. IIb 2009 & 2012 Guan et al. 2009 II Gradishar et al. III 2005 460 (229/225) k.A. Studien im ambulanten Setting Palumbo et al. 2015 Patt et al. 2014, 2015 II retrospektive Analyse 129/82 Monotherapie vs. Kombination (Zweitlinie) 134/59 Monotherapie q1w vs. q3w 22,7/17,4/15,1 Mo k.A. 15,6 vs. 24,4 Mo 19,8 vs. 17,4 Mo 1 p=0,008 für den Vergleich der Nab-Paclitaxel-Regime 150mg/m2 q1w versus 100mg/m2 q1w; 2 nicht signifikant für den Vergleich Nab-Paclitaxel (150mg/m2 q1w) versus Docetaxel (100mg/m2 q3w); 3 p<0,001; 4 PFS: p=0,118; TTP: p=0,078, HR 0,710 ; 5 Gesamtpopulation p=0,001; 6 Gesamtpopulation (p=0,374); 7 ≥Zweitlinie (p=0,024) k.A.=keine Angabe; Mo=Monate; ORR=Gesamtansprechrate; OS=Gesamtüberleben; PFS=progressionsfreies Überleben; q1w=wöchentlich; q3w=alle drei Wochen; TPP=Zeit bis zur Progression; Wo=Wochen *Investigator Assessment; **sofern nicht anders angegeben Quelle: Übersichtstabelle adaptiert nach Lluch et al. 2014 tinnen, die noch eine Hormon- oder Immuntherapie erhielten oder in den vorangegangenen fünf Jahren eine andere maligne Erkrankung hatten, konnten nicht an dieser Studie teilnehmen. Insgesamt wurden 300 Patientinnen auf folgende vier Therapiearme verteilt: Nab-Paclitaxel 300mg/m2 jede dritte Woche (Arm A), entweder 100 oder 150mg/m2 an den Tagen 1, 8 und 15 eines vierwöchigen Zyklus (Arm B bzw. C) und Docetaxel 100mg/m2 jede dritte Woche (Arm D). Primärer Endpunkt war das Gesamtansprechen (ORR). Als sekundäre Endpunkte wurden Tumorkontrollrate (Disease Control Rate, DCR, d.h. vollständiges/ partielles Ansprechen und Krankheitsstabilisierungen) und PFS evaluiert. Im Review durch die Prüfärzte ergab sich ein signifikanter Vorteil hinsichtlich der ORR für beide Therapiearme mit ArzneimittelPROFIL Nab-Paclitaxel wöchentlichen Nab-Paclitaxel-Regimen sowohl gegenüber Docetaxel (ORR 74 bzw. 63% für 150 bzw. 100mg/m2 Nab-Paclitaxel versus 39% für Docetaxel; p<0,001 bzw. p=0,002) als auch gegenüber dem 300mg/m 2-q3w-Nab-Paclitaxel-Regime (46%; p=0,002 bzw. 0,024). Für den Vergleich von 300mg/m2 Nab-Paclitaxel alle drei Wochen (46%) mit Docetaxel (39%) war der ORR-Unterschied nicht signifikant. Auch in der unabhängigen radiologischen Auswertung erzielte das wöchentliche Schema mit 150mg/m2 mit 49% die höchste Ansprechrate, gefolgt vom 100mg/m2-wöchentlichen Regime (45%). Das 300mg/m2-NabPaclitaxel-Regime und Docetaxel waren bezüglich der ORR vergleichbar (37 bzw. 35%; Gradishar et al. 2009). Hinsichtlich des PFS konnte eine signifikante Überlegenheit für die wöchentli- Dezember 2015 7 che Dosierung von Nab-Paclitaxel mit 150mg/m2 gezeigt werden, sowohl gegenüber der 100mg/m2-Nab-Paclitaxel-Dosierung (PFS 14,6 vs. 7,5 Monate, p=0,001) als auch im Vergleich mit 100mg/m2 Docetaxel (PFS 7,8 Monate, p=0,012). Mit 300mg/ m2-Nab-Paclitaxel alle drei Wochen betrug das PFS 10,9 Monate – der Unterschied gegenüber der wöchentlichen 150mg/m2Dosierung (Arm C) war nicht signifikant. Die finale Auswertung dieser Studie hinsichtlich des Gesamtüberlebens (Gradishar et al. 2012) zeigte ein verlängertes medianes OS von 33,8 Monaten (95% CI, 29,1–41,3 Monate) für die 150mg/m2 Nab-Paclitaxel-Dosierung verglichen mit den beiden anderen Nab-Paclitaxel-Armen 100mg/m2 und 300mg/m2 (22,2 und 27,7 Monate) und dem Docetaxel-Vergleichsarm (26,6 Monate; p=0,047). Die Analyse ergab auch eine signifikante Überlegenheit des Protokolls mit wöchentlich 150mg/m2 NabPaclitaxel gegenüber der Dosierung mit 100mg/m2 (OS 33,8 versus 22,2 Monate, p=0,008, HR=0,575). Die Protokoll-spezifizierte Erfassung der Zwei-Jahres-Überlebensraten bestätigte die Überlegenheit der 150mg/m2-Nab-Paclitaxel-Therapie (42%) verglichen mit 100mg/m2-Nab-Paclitaxel (22%) und Docetaxel (35%). Vergleichsstudie Nab-Paclitaxel versus CrEL-Paclitaxel. In einer multizentrischen Phase-II-Studie wurde Nab-Paclitaxel (260mg/m2 q3w) direkt mit CrEL-Paclitaxel (175mg/m2 q3w) bei 210 chinesischen MBC-Patientinnen, stratifiziert nach Erstlinie oder späteren Linien, verglichen (Guan et al. 2009). Die Frauen erhielten entweder 260mg/m2 Nab-Paclitaxel alle drei Wochen ohne Prämedikation als 30-minütige Infusion oder lösungsmittel-basiertes CrEL-Paclitaxel (175mg/m2 q3w) mit einer Standardprämedikation Kortikosteroid plus Antihistaminikum als dreistündige Infusion. Mit Nab-Paclitaxel waren die Ansprechraten signifikant höher (54 vs. 29%, p<0,001). Bezüglich der Ansprechraten war NabPaclitaxel in folgenden Subgruppen überlegen: unter 65-Jährige, in der Erstlinientherapie, bei Anthrazyklin-naiven Frauen, bei viszeraler Metastasierung und sowohl bei ≤3 als auch >3 Metastasierungsstellen. Darüber hinaus wurde ein Trend zur TTP-Verlängerung beobachtet: 7,6 vs. 6,2 Monate (p=0,078). 5.2. Phase-III-Zulassungsstudie Die zulassungsrelevante Studie beim metastasierenden Brustkrebs war eine multinationale, randomisierte Phase-IIIStudie zum direkten Vergleich der konventionellen Therapie mit CrEL-Paclitaxel und Nab-Paclitaxel (Gradishar et al. 2005). Diese Studie umfasste insgesamt 454 Patientinnen mit histologisch verifizierten Metastasen, für welche eine Monotherapie mit Paclitaxel in der Erstlinie (ca. 41% der Studienteilnehmer) oder ≥Zweitlinie indiziert war oder deren Taxan-basierte adjuvante Therapie ohne Auftreten neuer Metastasen bereits mehr als ein Jahr zurücklag. Rund zwei Drittel der Patientinnen (64%) hatten zu Studieneinschluss einen beeinträchtigten Allgemeinzustand (ECOG 1–3), 79% hatten viszerale Metastasen und 76% hatten mehr als drei Metastasierungsstellen. Die Patientinnen erhielten entweder Nab-Paclitaxel (260mg/m2 q3w, n=229) ohne Prämedikation oder CrEL-Paclitaxel (175mg/m2 q3w, n=225), das nach einer Kortikosteroidund Antihistamin-basierten Prämedikation verabreicht wurde. Somit war die tatsächliche Gesamtdosis für Nab-Paclitaxel um etwa 49% höher. Das im Protokoll vorgesehene Nab-PaclitaxelTherapieschema konnte von 94% der Patientinnen eingehalten werden (Vergleichswert im CrEL-Paclitaxel-Arm: 90%). Therapieabbrüche, Dosisreduktionen und -verschiebungen waren in beiden Studienarmen selten (Nab-Paclitaxel 3% vs. CrEL-Paclitaxel 7%). Der primäre Endpunkt ORR war im Nab-PaclitaxelArm signifikant höher als in der CrEL-Paclitaxel-Vergleichs- 8 ArzneimittelPROFIL Nab-Paclitaxel Subgruppen-Analyse der Phase-III-Studie Tab. 2 Gesamtansprechrate (%) Subgruppe p-Wert NabPaclitaxel CrELPaclitaxel Alle Patientinnen 33 19 0,001 Erstlinie 42 27 0,029 27 13 0,006 adjuvant und/oder metastasiert 34 18 0,002 nur metastasiert 27 14 0,010 Viszeral metastasiert 34 19 0,002 Nicht-viszeral metastasiert 34 19 n.s. <65 Jahre 34 19 <0,001 ≥65 Jahre 27 19 n.s. ≥Zweitlinie Anthrazyklin vorbehandelt Alter n.s.=nicht signifikant Quelle: Gradishar et al. 2005 gruppe (33 vs. 19%, p<0,01). Wenn man die Resultate der beiden Behandlungslinien differenziert betrachtet, bestätigte sich ein signifikanter Unterschied zugunsten von Nab-Paclitaxel in der Erstlinie (ORR 42 vs. 27%, p=0,029) und auch ab der Zweitlinie (ORR 27 vs. 13%, p=0,006). Eine signifikant erhöhte ORR im NabPaclitaxel-Arm wurde auch für die Gruppe jener Patientinnen gezeigt, die zuvor eine Anthrazyklin-basierte Therapie im adjuvanten/metastasierten Setting bekommen hatten (34 vs. 18%, p=0,002), vorwiegend viszerale Metastasen aufwiesen (34 vs. 19%, p=0,002) oder jünger als 65 Jahre waren (34 vs. 19%, p<0,001; Tabelle 2). In den Subgruppen der Patientinnen mit nicht viszeraler Erkrankung und jenen älter als 65 Jahre zeigte sich Nab-Paclitaxel ebenfalls überlegen gegenüber der konventionellen Formulierung, erreichte aber kein Signifikanzniveau, was sich vermutlich auf die geringe Fallzahl zurückführen lässt. Die progressionsfreie Zeit (TTP) war für Nab-Paclitaxel signifikant länger als im CrEL-Paclitaxel-Arm (23 vs. 16,9 Wochen; HR=0,75; p=0,006), was ebenfalls auf die Patientinnen der ≥2 Linie zutraf (20,9 vs. 16,1 Wochen; HR=0,73; p=0,02). Bei Betrachtung der OS-Unterschiede ergab sich eine signifikante Überlegenheit von Nab-Paclitaxel in der Zweit- und Folgelinientherapie (56,4 vs. 46,7 Wochen; HR=0,73; p=0,024, siehe Abb. 3). Gegenüber CrEL-Paclitaxel bei MBC-Patientinnen mit ≥1 Vor­ therapie und ≥3 Metastasen führte Nab-Paclitaxel ebenso zu einer signifikanten OS-Verlängerung von vier Monaten (13,0 vs. 9,0 Monate; p=0,037; Ciruelos & Jackisch 2014). Aggressives MBC ist gekennzeichnet durch eine höhere Anzahl an Metastasen, das Vorkommen viszeraler Metastasen, ein verkürztes krankheits- bzw. behandlungsfreies Intervall oder triplenegativen Phänotyp. Nab-Paclitaxel zeigte sich auch bei diesen Patientinnen mit aggressivem MBC effektiv, wie eine exploratorische Analyse aus der Phase-III-Studie zutage führte (Ciruelos & Jackisch 2014). Unter der Nab-Paclitaxel-Therapie wurde die Tumorschrumpfungsrate bei allen Patienten mit MBC verglichen mit CrEL-Paclitaxel mehr als verdoppelt ­(„Waterfall-Diagramm“: -34,5% vs. -15,4%). Auch bei Patientinnen mit MBC und Therapie ab der Zweitlinie führte Nab-Paclitaxel zu einer mehr als verdreifachten Tumorreduktion gegenüber konventionellem Paclitaxel (-31,19 vs. -9,48%; siehe Abb. 4) Dezember 2015 Gesamtüberleben in der Phase-III-Zulassungsstudie (≥Zweitlinie) sich u.a. aus unterschiedlichen Studienpopulationen (61% der Patientinnen in der Phase-III-Studie erhielten Nab-Paclitaxel 100 ■ Nab-Paclitaxel (n=131) ab der Zweitlinie) sowie aus einer höheren Median: 56,4 Wochen kumulierten Studienmedikation in Phase ■ CrEL-Paclitaxel (n=136) 80 Median: 46,7 Wochen II. Das mediane OS von ≥65-jährigen Patientinnen war unter Nab-Paclitaxel ähnlich HR 0,73 p=0,024 in beiden Studien. Künftige Studien mit un60 terschiedlichen Dosierungsintervallen könnten dazu beitragen, Empfehlungen für 40 ein optimales und auf die jeweilige Patientengruppe abgestimmtes Therapieergebnis zu formulieren. 20 Nab-Paclitaxel zeigte trotz höherer Paclitaxel-Dosisintensität ein vorteilhafteres Ver46,7 56,4 träglichkeitsprofil verglichen mit CrEL-Pa0 8 16 24 32 40 48 56 60 72 80 88 96 104112120128136144 clitaxel, was unter anderem durch die deutZeit (in Wochen) lich geringere Inzidenz von Grad-4-NeutroQuelle: Gradishar et al. 2005 penien und der wesentlich schnelleren Erholung von sensorischen Neuropathien belegt werden konnte (siehe Kapitel 6). Trotz der um zirka 50% Die Lebensqualität wurde in der Phase-III-Studie anhand höheren verabreichten Dosis von Paclitaxel blieb die Lebensdes QOL-Fragebogens C30 der European Organisation for Requalität unter der Therapie mit Nab-Paclitaxel verglichen mit search and Treatment of Cancer (EORTC) ermittelt und als VerCrEL-Paclitaxel im gesamten Phase-III-Studienverlauf veränderung gegenüber dem Wert zu Behandlungsbeginn für jegleichbar gut. den Behandlungszyklus ausgewertet. In keiner Phase der Studie war ein Unterschied in der Lebensqualität zwischen den beiden Behandlungsarmen festzu5.3. Monotherapie-Studien im ambulanten Setting stellen, obwohl im Nab-Paclitaxel-Therapiearm eine um 49% 5.3.1. Italienische Real-World-Studie höhere Dosis des Paclitaxel-Wirkstoffes verabreicht wurde. Aktuelle Ergebnisse zur Verträglichkeit und Lebensqualität einer Zweitlinien-Monotherapie mit Nab-Paclitaxel (260mg/ In einer Post-hoc-Analyse von zwei Phase-II- und -IIIm2, Drei-Wochen-Zyklus) lieferte eine kürzlich publizierte proStudien wurden Wirksamkeit und Sicherheit von wöchentli2 spektive, multizentrische und ambulant durchgeführte Studie chem Nab-Paclitaxel (Phase II: 100 oder 150mg/m ) und drei(Palumbo et al. 2015). An dieser Studie nahmen 52 Patientinwöchentlicher Dosierung (Phase II: 300mg/m2 und Phase III: nen teil, die ein lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes, 260mg/m2) bei älteren, ≥65-jährigen Patientinnen mit konHER2-negatives Mammakarzinom nach Taxan-Vorbehandlung ventionellem Paclitaxel verglichen (Aapro et al. 2011). Die im adjuvanten (Taxan-Mono- oder -Kombinationstherapie bei wöchentliche Gabe von Nab-Paclitaxel 150mg/m2 bei Patien65,4% der Patientinnen) oder metastasierten Setting (46,2% der tinnen mit ≥65 Jahren war hinsichtlich des PFS mit 18,9 MoPatientinnen) aufwiesen. 30,8% der Studienteilnehmerinnen naten der dreiwöchentlichen Dosierung (13,8 Monate) in der hatten triplenegativen Status (TNBC). Die Gesamtansprechrate Phase II nicht signifikant überlegen (p=0,071). Die Subgrupbetrug 48%, davon 13,5% komplette und 34,5% partielle Remispenanalyse bei Patientinnen mit ≥65 Jahren in der Phase-IIIsionen. Eine Krankheitsstabilisierung konnte für 36,5% aller Studie lag bei 5,6 Monaten und war somit länger als im KonPatientinnen dokumentiert werden. 68,8% der Patientinnen trollarm mit CrEL-Paclitaxel (3,5 Monate). Die Unterschiede mit TNBC und 75% mit ≥3 Metastasen sprachen auf Nab-Pacliim PFS zwischen den Phase-II- und -III-Ergebnissen ergeben Anteil Überlebender (in Prozent) Abb. 3 Exploratorische Analyse der Phase-III-Zulassungsstudie: Veränderung der Größe der Zielläsionen bei vorbehandelten MBC-Patientinnen (≥Zweitlinie) Abb. 4 ■ Nab-Paclitaxel (n=126) durchschnittliche Ansprechrate:-31,19%(SD 37,6) ■ CrEL-Paclitaxel (n=128) durchschnittliche Ansprechrate: -9,48% (SD 79,88) 80 60 p=0,006 40 20 30 60 90 120 0 Tumorschrumpfung Änderung der Tumorgröße (in Prozent) 100 Tumorwachstum >100 -20 -40 -60 -80 -100 SD=Standardabweichung ArzneimittelPROFIL Nab-Paclitaxel Quelle: Ciruelos & Jackisch 2014 Dezember 2015 9 Monotherapie in der Zweitlinie: objektive Ansprechraten Ansprechrate (%) Tab. 3 Subgruppe n 95% CI <65 Jahre 31 61,3 43,9–76,3 ≥65 Jahre 21 28,6 13,8–50,0 ECOG 0 32 62,5 45,3–77,1 ECOG 1–2 20 25,0 11,2–46,9 <24 Monate 19 63,2 41,0–80,9 ≥24 Monate 33 39,4 24,7–56,3 ER+/PgR+ 25 32,0 17,2–51,6 ER+/PgR- 9 55,6 26,7–81,1 ER-/PgR+ 2 50,0 9,5–90,5 ER-/PgR- 16 68,8 44,4–85,8 prämenopausal 25 64,0 44,5–79,8 postmenopausal 27 33,3 18,6–52,2 medianes DFI ab Diagnose HR-Status Zahl der Metastasierungsstellen 1 13 23,1 8,2–50,3 2 27 44,4 27,6–62,7 ≥3 12 75,0 46,8–91,1 Dominante Metastasierungsstelle Leber 24 75,0 55,1–88,0 Lunge 11 36,4 15,2–64,6 Knochen 10 20,0 5,7–51,0 7 14,3 2,6–51,3 Weichgewebe/Haut/ Lymphknoten Vorangegangene adjuvante CHT Anthrazyklin 14 28,6 11,7–54,6 Taxan 16 68,8 44,4–85,8 Anthrazyklin + Taxan 18 55,6 33,7–75,4 4 0,0 0,0–50,0 CMF Vorangegangene CHT bei metastasierter Erkrankung Taxan-basiert 24 54,2 35,1–72,1 Taxan-frei 28 42,9 26,5–60,9 CHT=Chemotherapie; CMF=Cyclophosphamid/Methotrexat/5-Fluorouracil; DFI=krankheitsfreies Intervall; ER=Östrogen-Rezeptor; HR=Hormonrezeptor; n=Patientenzahl; PgR=Progesteron-Rezeptor Quelle: Palumbo et al. 2015 taxel an. Die Patientinnen profitierten trotz einer Taxan-basierten Vorbehandlung im adjuvanten Setting (Taxan-Mono- bzw. Anthrazyklin-Taxan-Kombinationstherapie) von Nab-Paclitaxel mit einer Ansprechrate von 68,8 bzw. 55,6% (Tab. 3). Auch Frauen, die bereits Taxane zur Behandlung ihrer metastasierten Erkrankung erhalten hatten, profitierten von Nab-Paclitaxel mit einer Ansprechrate von 54,2%. Als mittlere Zeit bis zum Ansprechen wurden 70 Tage und als medianes PFS fast neun Monate (Spanne: 5–21 Monate) ermittelt. 92% der Patientinnen haben die volle geplante Nab-Paclitaxel-Dosierung von 260 mg/m2 q3w im gesamten Studienverlauf erhalten. Bei den hämatologischen Nebenwirkungen stand erwartungsgemäß die Neutropenie im Vordergrund (21% Grad 3/4), die jedoch durch kurze Therapieunterbrechung oder G-CSF-Gabe gut handhabbar war. Hervorzuheben ist bei dieser Studie die systematische 10 ArzneimittelPROFIL Nab-Paclitaxel Erfassung der Lebensqualität (Quality of Life, QoL). Die Patientinnen beantworteten vor Therapiestart und vor Beginn eines Behandlungszyklus den EORTC-QLQ-BR23-Fragenkatalog (European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Breast-23). Zusätzlich wurde ein von den Studienzentren konzipierter und validierter Fragenbogen ausgefüllt, in dem die subjektive Verträglichkeit von NabPaclitaxel im Vergleich zu der vor Studienbeginn erhaltenen Therapie bewertet wurde (siehe Abb. 5). Mehr als 80% der Patientinnen beurteilten die Verträglichkeit mit „sehr gut“ oder „gut“ und 60% gaben an, dass sie die Behandlung mit Nab-Paclitaxel besser als ihre vorherige Therapie vertragen hätten. Die Analyse der Parameter der Lebensqualität bestätigte das gute Verträglichkeitsprofil auch bei Patientinnen, die ≥9 Therapiezyklen mit Nab-Paclitaxel erhalten hatten. Zusammenfassend wurde die Nab-Paclitaxel-Monotherapie von den Autoren der Studie als valide Option mit guter Wirksamkeit und Verträglichkeit bei nicht oder bereits Taxan-vorbehandelten MBC-Patientinnen gewertet. 5.3.2. US Oncology Survey Eine große US-Real-World-Studie zeigte die Wirksamkeit einer Nab-Paclitaxel-Monotherapie im ambulanten Setting (Patt et al. 2014 und 2015). Die Publikation der Daten basiert auf einer retrospektiven Analyse der Optum Research Database ergänzt um „Social Security Death Index“-Quellen von erwachsenen Patientinnen mit MBC aus den USA. Eingeschlossen wurden Patientinnen ohne andere Malignitäten und ohne frühere Chemotherapie. Kohorten wurden auf Grund der Therapielinie, Nab-Paclitaxel-Regime und Dosierung eingeteilt. Studienendpunkte beinhalteten Therapieschemata, Zeit zur nächsten Therapie oder Tod, Gesamtüberleben und Verträglichkeit. Von den insgesamt 664 dokumentierten Patientinnen waren 88% im Alter 40–69 Jahre und erhielten Nab-Paclitaxel mehrheitlich ab der Zweitlinie (74%) und als Monotherapie (61%). Als Kombinationspartner für Nab-Paclitaxel wurden am häufigsten Bevacizumab (58%; bevorzugt bei Erstlinientherapie) und HER2-zielgerichtete Therapien (24%; bevorzugt bei ≥Drittlinientherapien) eingesetzt. Die Auswertung der OS-Daten nach Therapielinie zeigte ein medianes OS von 22,7, 17,4 und 15,1 Monaten für Patientinnen in der Erst-, Zweit- und ≥Drittlinie. Bei Patientinnen mit einer Zweitlinientherapie lag das OS mit Nab-Paclitaxel-Monotherapie bei 15,6 Monaten verglichen mit 24,4 Monaten, falls NabPaclitaxel in Kombination mit anderen Substanzen verabreicht wurde. Eine tiefergehende Analyse, die auch verschiedene Dosisschemata berücksichtigte, zeigte für Patientinnen in der Zweitlinie mit einer wöchentlichen Nab-Paclitaxel-Dosierung ein OS von 19,8 Monaten gegenübergestellt mit 17,4 Monaten, falls eine Nab-Paclitaxel-Dosis von 260mg/m2 q3w zur Anwendung kam. Dieses Ergebnis korreliert mit den aus der Phase III von Gradishar et al. publizierten 13 Monaten bei ≥ZweitlinienPatientinnen in der zugelassenen q3w-Dosierung. Das Nebenwirkungsprofil in dieser großen Real-World-Studie war konsis­ tent mit den früher publizierten Daten. 5.4. Nab-Paclitaxel-Kombinationstherapien 5.4.1. Phase-II-Studien im metastasierten Setting Therapieergebnisse von Kombinationen von Nab-Paclitaxel mit monoklonalen Antikörpern und/oder Chemotherapeutika sind in mehreren Phase-II-Studien publiziert worden. Obgleich Zulassungen von Kombinationstherapien mit Nab-Paclitaxel beim MBC noch nicht vorliegen, sollen im Folgenden zur Beurteilung verschiedener klinischer Daten die Resultate der wesentlichen Studien in Bezug auf Therapieerfolg und relevante Dezember 2015 Zweitlinienstudie: Lebensqualität im zeitlichen Verlauf auf Basis des EORTC-QLQ-BR23-Fragenkatalogs 50 ■ Zukunftsperspektiven ■ Nebenwirkungen der ■ Brustsymptome ■ Armsymptome systemischen Therapie 40 Score-Punkte Abb. 5 30 sätzlich fünf Patientinnen mit stabiler und zwei Patientinnen mit progressiver Erkrankung (Clinical Benefit Rate [CBR]: 93,1%). Das mittlere PFS betrug 10,4 Monate, die OSRate nach 18 Monaten lag bei 77,2% (95% CI: 51,1–90,5%). Grad-3/4-Nebenwirkungen traten bei insgesamt bei 27,6% der Teilnehmerinnen auf. Neutropenie trat bei 10,3% Patientinnen auf (nur Grad-2-Fälle). Nab-Paclitaxel plus Bevacizumab. In einer offenen Studie wurden Patientinnen mit metastasiertem, HER 2-negativem Brustkrebs auf drei Therapiearme randomisiert: Arm A: 10 Nab-Paclitaxel 260mg/m2 und Bevacizumab 15mg/kg alle drei Wochen (n=72); Arm B: Nab-Paclitaxel 260mg/m2 und Bevacizumab Baseline Zyklus 1 Zyklus 2 Zyklus 3 Zyklus 4 Zyklus 5 Zyklus 6 Zyklus 7 Zyklus 8 Zyklus 9 10mg/kg plus Filgrastim (Granulocyte Colo(n=52) (n=52) (n=52) (n=52) (n=52) (n=50) (n=50) (n=48) (n=48) (n=48) ny-Stimulating Factor, G-CSF) alle zwei WoQuelle: adaptiert nach Palumbo et al. 2015 chen (n=54); Arm C: Nab-Paclitaxel 130mg/ m2 wöchentlich und Bevacizumab 10mg/kg alle zwei Wochen (n=76). 61% aller Patientinnen hatten zuvor Nebenwirkungen kurz zusammengefasst werden. Eine Übereine (neo-)adjuvante Therapie erhalten, davon rund 39% eine sicht ausgewählter Phase-II-Studien zur Kombinationstherapie Taxan-basierte (Seidman et al. 2013). Es ergaben sich keine simit Nab-Paclitaxel beim metastasierten oder lokal fortgeschritgnifikanten Unterschiede in den allgemeinen Ansprechraten tenen Brustkrebs zeigt Tabelle 4. zwischen den drei Studienarmen. Die Zeit bis zur Tumorprogression war allerdings bei wöchentlicher Nab-Paclitaxel-DoNab-Paclitaxel plus Gemcitabin. In einer Erstlinien-Kombinatisierung im Arm C mit 9,2 Monaten gegenüber den Armen B und onstherapie wurden 50 Teilnehmerinnen, die mehrheitlich einen A mit 6,4 bzw. 7,7 Monaten signifikant verlängert (p=0,028). HER2-negativen und rund ein Drittel TNBC-Status aufwiesen, am Neuropathie vom Grad ≥2 war in allen drei Armen mit mehr als ersten und achten Tag eines Drei-Wochen-Zyklus mit Nab-Pacli50% häufig. Die Grad-3/4-Neutropenie-Rate war im Arm C am taxel (125mg/m2) und Gemcitabin (1.000mg/m2) behandelt (Roy höchsten (33%). et al. 2009). Die Hälfte der Patientinnen hatte zuvor eine adjuvante oder neoadjuvante Chemotherapie erhalten, darunter auch 15 Nab-Paclitaxel plus Trastuzumab. Die Kombination von NabPatientinnen (30%) eine Therapie mit Taxanen, die seit mehr als Paclitaxel (125mg/m2) an den Tagen 1, 8 und 15 eines vierwöchisechs Monaten abgeschlossen worden war. Nach RECIST-Kriterien ergaben sich eine ORR von 50%, ein PFS von 7,9 Monaten und gen Zyklus mit wöchentlicher Gabe von Trastuzumab (2mg/kg) eine OS-Rate von 92% nach sechs Monaten. Für die Taxan-vorbekonnte in einer Phase-II-Studie (n=72) bei 22 HER2-positiven handelten Patientinnen wurde die Wirksamkeit dieser TherapiePatientinnen getestet werden. Parallel dazu konnten die Daten option bestätigt. Die vorwiegenden Grad-3/4-Nebenwirkungen von 42 der 50 ausschließlich mit Nab-Paclitaxel behandelten waren Neutropenie (54%), Fatigue (28%), Anämie (14%) und Patientinnen mit HER2-negativen MBC ausgewertet werden Thrombozytopenie (12%). Eine periphere Neuropathie (Grad 3) (Mirtsching et al. 2011). 20,8% aller Patientinnen wurden mit wurde bei vier Patientinnen (8%) beobachtet. Taxanen vorbehandelt. In der HER2-positiven Gruppe lag die ORR bei 52,4% gegenüber 38,1% in der HER2-negativen VerNab-Paclitaxel plus Capecitabin. In einer Phase-II-Studie ergleichsgruppe. Das mediane PFS und das mediane OS lagen bei hielten 50 Patientinnen mit HER2-negativen MBC eine Kombi18,7 Monaten bzw. 36,8 Monaten für die Kombinationstherapie nation von Capecitabin (825mg/m2 oral zweimal täglich) für 15 gegenüber einem PFS und OS von 12,8 bzw. 27,3 Monaten im HER2-negativen Nab-Paclitaxel-Arm. Die Verträglichkeit war Tage und Nab-Paclitaxel (125mg/m2) an den Tagen 1 und 8 eines allgemein sehr gut mit nur sechs Fällen einer sensorischen Neudreiwöchigen Zyklus (Schwartzberg et al. 2012). Eingeschlossen ropathie im Grad 3 bzw. drei Episoden einer Grad-4-Toxizität. wurden Patientinnen, deren Erstlinien-Chemotherapie mit Anthrazyklinen (40%) oder Taxanen (34%) mehr als sechs Monate Nab-Paclitaxel plus Carboplatin plus Trastuzumab. Eine mulzurücklag. Es wurde eine ORR von 61%, eine Krankheitsstabilitizentrische Phase-II-Studie zur Erstlinientherapie des fortgesierungsrate von 83% und ein PFS von 10,6 Monaten (95% CI: schrittenen HER2-positiven MBC rekrutierte 32 Patientinnen 8,2–13,2) festgestellt, wobei das mediane OS 19,9 Monate (95% (ECOG-Status 0–1 mit einer Ausnahme), die mit der KombinaCI: 15,1–23,9) betrug. Die vorwiegenden Nebenwirkungen vom tion von Nab-Paclitaxel (Dosierung 100mg/m2 an Tagen 1, 8 und Grad ≥3 waren Schmerzen, Hand-Fuß-Syndrome sowie Neutropenie und traten bei ca. zehn Prozent der Patientinnen auf. 15) und Carboplatin (Dosis AUC=2 an Tagen 1,8 und 15; n=13 oder AUC=6 am Tag 1; n=19) in vierwöchigem Zyklus und Nab-Paclitaxel plus Bevacizumab plus Gemcitabin. Für 29 PaTrastuzumab (initial 4mg/kg, dann nach einem Protokolltientinnen mit metastasiertem HER-2-negativen (44,8% tripelAmendment auf 2mg/kg wöchentlich für alle Teilnehmerinnen) negativ) MBC zeigte die Auswertung einer offenen Phase-IIbehandelt wurden (Conlin et al. 2010). 34% der Patienten hatten Studie zur Kombination von Nab-Paclitaxel (150mg/m2) mit eine Taxan-Vortherapie erhalten. Die Auswertung der Studie ergab eine ORR von 62,5% mit drei bestätigten pathologisch Gemcitabin (1.500mg/m2) und Bevacizumab (10mg/kg), verabkompletten (pCR) und 17 partiellen Remissionen (PR). Weitere reicht am 1. und 15. Tag eines vierwöchigen Therapiezyklus, sechs Patientinnen zeigten eine Stabilisierung ihre Erkrankung, folgende Ergebnisse (Lobo et al. 2010): Die ORR betrug 75,9%, womit sich eine DCR von 81,3% ergab. Als relevante Nebenwirmit acht kompletten und 14 partiellen Remissionen, sowie zu20 ArzneimittelPROFIL Nab-Paclitaxel Dezember 2015 11 Übersicht ausgewählter Phase-II- und -III-Studien zu Erstlinien-Kombinationstherapien mit Nab-Paclitaxel beim MBC N (Anteil HER2neg/TNBC) Studie Therapieschema Nab-Paclitaxel Zytostatikum Biologikum Tab. 4 Therapieerfolg Nebenwirkungen Phase-II-Studien Roy et al. 2009 50 (98%/28%) 125mg/m2, d1/8; alle 3 Wochen Gemcitabin (i.v.): 1.000mg/m2; d1/8; 3-Wochen-Zyklus ORR 50% PFS 7,9Mo 6-Mo-OS 92% Neutropenie (G3/4): 54% Neuropathie (G3): 8% Schwartzberg et al. 2012 50 (alle HER2-neg) 125mg/m2, d1/8; alle 3 Wochen Capecitabin (p.o.): 825mg/m2, bid Tage 1-15, 3-Wochen-Zyklus ORR 61% PFS 10,6Mo OS 19,9Mo Neutropenie (G3/4): 10% Neuropathie (G3): 1% 30 (100%/44,8%) 150mg/m2, d1/15 alle 4 Wochen Gemcitabin (i.v.): 1.500mg/m2, d1/15 alle 4 Wochen Lobo et al. 2010 Seidman et al. 2013 Bevacizumab (i.v.): 10mg/kg, d1/15 alle 4 Wochen 75 (alle HER2-neg) 260mg/m2, d1, alle 3 Wochen (q3w), (=Arm A), 21-Tage-Zyklus Bevacizumab ORR 45% (i.v.): 15mg/kg, TTP 8Mo d1, alle 3 Wochen OS 21,3Mo Neutropenie (G3/4):16% Neuropathie (G3/4): 33% 54 (alle HER2-neg) 260mg/m2, d1, alle 14 Tag (q2w), (=Arm B); 14-Tage-Zyklus Bevacizumab (i.v.): 10mg/kg, d1, alle 14 Tage plus G-CSF ORR 41% TTP 5,8Mo OS 19Mo Neutropenie (G3/4): 6% Neuropathie (G3/4): 56% 79 (alle HER2-neg) 130mg/m2, d1, wöchentlich (qw), (=Arm C); 21-Tage-Zyklus Bevacizumab ORR 46% (i.v.): 10mg/kg, TTP 9Mo d1, alle 3 Wochen OS 23,7Mo Neutropenie (G3/4): 33% Neuropathie (G3/4): 46% ORR 42,2% DCR 68,8% PFS 14,5Mo OS 29Mo Gesamtpopulation 72, davon 64 auswertbar Mirtsching et al. 2011 Conlin et al. 2010 Neutropenie: ORR 75,9% (G3/4): 0% PFS 10,4Mo Neuropathie (G3): 18-Mo-OS 77,2% 3,4% 22 HER2positiv 125mg/m2, d1/8/15 alle 4 Wochen 42 HER2negativ 125mg/m2, q1w (Tage 1/8/15, q28d) 32 (alle HER2-pos) 100mg/m2, d1/8/15 alle 4 Wochen Trastuzumab (i.v.): 4mg/kg d1, 2mg/kg wöchentlich Neutropenie (nur G3): 8% Neuropathie (nur G3):6% ORR 52,4% DCR 71,4% PFS 18,7Mo OS 36,8Mo ORR 38,1% DCR 66,7% PFS 12,8Mo OS 27,3Mo Carboplatin bei AUC=2: d1/8/15 alle 4 Wochen; Amendment zu: AUC=6: d1 Trastuzumab (i.v.): 4mg/kg d1 Woche 1, dann 2mg/kg wöchentlich ORR 62,5% DCR 81% PFS 16,6Mo Neutropenie (G3/4): 50% Neuropathie (nur G3): 3% Phase-III-Studie 267 Nab-Paclitaxel (150mg/m2; Tage 1/8/15, q28d) 214 Ixabepilon (16mg/m2; Tage 1/8/15, q28d) 275 CrEL-Paclitaxel (90mg/m2, Tage 1/8/15, q28d) CALGB 40502 Rugo et al. 2015 Bevacizumab (i.v.): 10mg/kg, d1/15 alle 4 ­Wochen PFS 9,3Mo OS (vs. CrEL-P) 23,5 vs. 26,5Mo PFS 7,4Mo OS (vs. CrEL-P) 23,6 vs. 27,3Mo PFS 11,0Mo hämatologische Toxizität (G≥3) Nab-P 55% Ixabepilon 12% CrEL-P 22% periphere Neuropathie (G≥2) Nab-P 54% CrEL-P 47% (p=0,031) AUC=Area Under the Curve; bid=zweimal täglich; DCR=Krankheitskontrollrate (CR+PR+SD); G=Grad; G-CSF=Granulocyte Colony-Stimulating Factor; HER2=humaner epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor 2; Mo=Monate; ORR=Gesamtansprechrate (CR+PR); OS=Gesamtüberleben; PFS=progressionsfreies Überleben; TTP=Time To Progression 12 ArzneimittelPROFIL Nab-Paclitaxel Dezember 2015 5.4.2. Phase-III-Studie CALGB 40502 In dieser randomisierten Studie wurden Ixabepilon (16mg/ m2), CrEL-Paclitaxel (90mg/m2) und Nab-Paclitaxel (150mg/m2) und jeweils in Kombination mit Bevacizumab (10mg/kg Körpergewicht, d 1/15 alle vier Wochen) bei 799 chemotherapienaiven Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs im Stadium III/IV verglichen (Rugo et al. 2015). Alle Chemotherapien wurden, falls erforderlich mit entsprechenden Prämedikationen, an den Tagen 1, 8 und 15 eines Vier-Wochen-Zyklus verabreicht, und fast alle Patientinnen (97%) erhielten wie vorgesehen Bevacizumab. Der Ixabepilon-Arm wurde nach der ersten Interimsanalyse wegen Vergeblichkeit geschlossen (n=214), die CrEL- bzw. NabPaclitaxel-Arme (n=275 bzw. 267) wurden nach der zweiten Interimsanalyse aufgegeben. Das mediane PFS für CrEL-Paclitaxel wird mit 11,0 Monaten angegeben, und Ixabepilon erwies sich als unterlegen (7,4 Monate; HR=1,59; 95% CI 1,31–1,93; p<0,001). Nab-Paclitaxel war mit einem PFS von 9,3 Monaten CrEL-Paclitaxel nicht überlegen (HR=1,20; 95% CI 1,00–1,45; p=0,054). Die PFS-Ergebnisse korrelierten mit dem medianen Gesamtüberleben (Ixabepilon vs. CrEL-Paclitaxel 23,6 vs. 27,3 Monaten und Nab-Paclitaxel vs. CrEL-Paclitaxel 23,5 vs. 26,5 Monate). In beiden experimentellen Armen war die Zeit bis zum Therapieversagen kürzer als mit der Standardtherapie CrELPaclitaxel. Hämatologische und nicht hämatologische Nebenwirkungen inklusive peripherer Neuropathien traten im NabPaclitaxel-Arm öfter auf und erforderten häufiger und auch früher Dosisreduktionen. 5.4.3. Sequenzielle adjuvante Therapie mit Nab-Paclitaxel-Kombinationen In einer offenen, multizentrischen Pilotstudie, an der elf Onkologie-Praxen in den USA teilnahmen, wurde die Verträglichkeit eines adjuvanten Therapieschemas bei Patientinnen mit Hochrisiko-HER2-negativem (33% TNBC) Brustkrebs getes­ tet (Robert et al. 2011). Insgesamt 30 Teilnehmerinnen erhielten vier Zyklen dosisintensives Doxorubicin-Cyclophosphamid (AC-Arm) plus pegyliertem G-CSF; 29 Patientinnen erhielten anschließend dosisintensives Nab-Paclitaxel (260mg/m2 alle zwei Wochen für geplante vier Zyklen), davon erhielten 27 Patientinnen alle vier Zyklen. Während der Nab-Paclitaxel-Behandlung war eine Supportivtherapie mit pegyliertem G-CSF bei 34% der Probandinnen indiziert. Grad-3- oder Grad-4-Nebenwirkungen wurden bei 45 bzw. 10% der Patientinnen im Verlauf der vier Nab-Paclitaxel-Zyklen festgestellt, wobei Neutropenie und periphere Neuropathie im Vordergrund standen. Nach zwei bzw. acht Monaten waren Neuropathien jedoch bei 79 bzw. 97% fast völlig verschwunden (Grad ≤1). 5.4.4. Sequenzielle neoadjuvante Therapie mit NabPaclitaxel-Kombinationen Die deutlichen Vorteile von Nab-Paclitaxel in der Zweitlinientherapie des MBC lieferten die Rationale für eine Anwendung im neoadjuvanten Setting. Tabelle 5 gibt eine Übersicht. Nab-Paclitaxel gefolgt von FEC. Im neoadjuvanten Setting wurde die Behandlung mit dosisintensivem Nab-Paclitaxel (100mg/ m2 wöchentlich für 12 Wochen) gefolgt von bis zu vier Zyklen 5-Fluorouracil-Epirubicin-Cyclophosphamid (FEC) bei insgesamt 66 eingeschlossenen Patientinnen (darunter HER2-positive Diagnosen bei 29% der Patientinnen: Zugabe von Trastu- ArzneimittelPROFIL Nab-Paclitaxel zumab erlaubt) mit lokal fortgeschrittenem Brustkrebs (Stadien IIB, IIIA und IIIB bei 33, 42 und 24%) und einen ECOG-Status von 0–1 evaluiert (Robidoux et al. 2010). Primärer Endpunkt war eine pathologische komplette Remission (pCR) des Tumors, die bei insgesamt 29 bzw. 26% bezogen auf die pCR für Brust bzw. Brust und Lymphknoten erreicht werden konnte. Eine ähnliche pCR-Rate (28%) ergab sich auch für Frauen mit TNBC. Die häufigsten Nebenwirkungen mit Nab-Paclitaxel waren periphere Neuropathien des Grades 2 bzw. 3 bei elf bzw. fünf Prozent, sowie Neutropenien des Grades 2 oder 3 bei sechs bzw. drei Prozent der Probandinnen. GeparSepto. Das Ziel der bislang größten multizentrischen randomisierten Phase-III-Studie, der GeparSepto-Studie (EudraCT-Nummer 2011-004714-41), war der Vergleich der Rate pathologisch vollständigen Ansprechens (pCR=ypT0ypN0) nach neoadjuvanter Behandlung mit Nab-Paclitaxel oder alternativ mit lösungsvermittlerhaltigem Paclitaxel im Rahmen der neoadjuvanten Therapie von lokal fortgeschrittenem und operablem primärem Brustkrebs. Diese Studie, an der 69 Zentren in Deutschland teilnahmen, rekrutierte 1.204 Patientinnen mit zuvor unbehandeltem Mammakarzinom im Stadium cT2–cT4d (Untch et al. 2014). Insgesamt 54,3% hatten G3-Tumore, 45,7% waren nodalpositiv und 16,3% hatten ein cT3/4-Karzinom. Das Gesamtdurchschnittsalter betrug 49 Jahre. Die Teilnehmerinnen wurden 1:1 in zwei Studienarme randomisiert und erhielten über jeweils zwölf Wochen entweder CrEL-Paclitaxel (80mg/m² pro Woche, n=598) oder Nab-Paclitaxel (150 bzw. 125mg/m² pro Woche, n=606). Im Prüfarm wurde die Dosierung von initial 150mg/m²/Woche nach den ersten 400 Patientinnen wegen Nebenwirkungen auf 125mg/m²/Woche reduziert. Diesem Schema folgten je vier Zyklen Epirubicin-Cyclophosphamid (90 und 600mg/m² alle drei Wochen). Patientinnen mit HER2-positiven Tumoren (n=395; 32,8%) erhielten in Analogie zur TRYPHAENA-Studie (Schneeweiss et al. 2013) parallel zur neoadjuvanten Chemotherapie eine duale anti-HER2-gerichtete Behandlung mit Pertuzumab und Trastuzumab. Die Interimsanalyse der pCR-Rate (ypT0 ypN0) als primärer Studienendpunkt zeigte einen statistisch signifikanten Unterschied von absolut neun Prozent zugunsten von Nab-Paclitaxel (pCR 38 vs. 29 %; Odds Ratio [OR] 1,53; 95% CI 1,21–1,95; p=0,001; Abb. 6). Hierbei ist anzumerken, dass die pCR-Rate sehr streng definiert war – kein residualer Tumorrest, weder invasiv noch nicht invasiv in Brust oder Axilla (ypT0 ypN0, Abb. 6). Auch bei weniger strengen pCR- pCR-Raten in der Phase-III-Studie GeparSepto (Gesamtpopulation) Abb. 6 60 p=0,001 50 38 Patienten (in Prozent) kungen wurden Grad-4-Neutropenien bei drei Patientinnen und febrile Neutropenie in einem Fall dokumentiert sowie das Auftreten von peripherer Grad-2- oder Grad-3-Neuropathie bei 13 bzw. drei Prozent der Frauen. 40 29 30 20 10 CrEL-Paclitaxel Nab-Paclitaxel Quelle: adaptiert nach Untch et al. 2014 Dezember 2015 13 Kombinationstherapien mit Nab-Paclitaxel beim frühen Brustkrebs Studie Tab. 5 Therapieschema Nab- oder CrELPaclitaxel Zytostatikum AC alle 2 Wo gefolgt von Nab-Paclitaxel (260mg/m2 alle 2 Wo; vier Zyklen) A: 60mg/m2 C: 600mg/m2 Peg-G-CSF: 6mg sc am Tag 2 nach jeder AC-Gabe Nab-Paclitaxel (100mg/m2/Wo für 12 Wo) gefolgt von FEC nach 2–3 Wo F: 500mg/m2 E: 100mg/m2 C: 500mg/m2 21-TageZyklen, 4 Zyklen Nab-Paclitaxel (150 bzw. 125mg/m2 d1/8/15 wöchentlich für 4 Zyklen)1 vs. CrEL-Paclitaxel (80mg/m2 wöchentlich für 4 Zyklen gefolgt von EC bei HER2+: Pertuzumab 840mg/kg initial, 2 E: 90mg/m danach 420mg/ C: 600mg/m², kg; dreiwöchentund lich Trastuzumab 8mg/kg initial, danach 6mg/kg N Biologikum Therapieerfolg Neben­ wirkungen (Nab-Paclitaxel) k.A. Neutropenie Grad 3/4: je 10% Neuropathie Grad 3: 14%/0% Adjuvante Therapie Robert et al. 2011 29 Neoadjuvante Therapie Robidoux et al. 2010 GeparSepto Untch et al. 2014 65 1.204 (395 HER2+) pCR Brust: 29% (95% CI 19–42%); bei HER2 : TrastupCR Brust und LK: 26% zumab (n=17): (95% CI 16–39%) 4mg/kg initial, pCR für TNBC (n=18): danach 2mg/kg 28% 2-J-PFS: 81% + Neutropenie Grad 3/4: 3%/0% Neuropathie Grad 3/4: 5%/0% Gesamtpopulation pCR: 38 vs. 29% 2 TNBC (n=275) pCR 48,2 vs. 25,7% 2 Neutropenie Grad 3/4: 60,5% Grad 3/4 Neuropathie: 10,2% HER2+, HR- (n=107) pCR 74,6 vs. 66,7% 1 nach einem Amendment reduziert auf 125mg/m2; 2 p=<0,001 AC=Doxorubicin-Cyclophosphamid; EC=Epirubicin-Cyclophosphamid; FEC=5-Fluorouracil-Epirubicin-Cyclophosphamid; HR=Hormonrezeptor; HER2=humaner epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor 2; LK=Lymphknoten; k.A.=keine Angabe; pCR=pathologisch komplette Response; Peg-G-CSF=pegylierter Granulocyte Colony-Stimulating Factor; TNBC=triplenegativer Brustkrebs; Wo=Wochen Definitionen, die eine In-situ-Komponente in der Brust oder einen positiven Lymphknotenbefall in der Axilla tolerieren, blieb der absolute pCR-Vorteil von neun Prozent für das Gesamtkollektiv erhalten (ypT0/is ypN0 43% vs. 34%; p=0,004 und ypT0/is ypN0/+ 49% vs. 40%; p=0,002). Nab-Paclitaxel war unabhängig vom HER2- bzw. Hormonrezeptor -(HR)-Status favorisiert. Insbesondere die TNBC-Patientinnen (23% der Studienpopulation) profitierten von der neoadjuvanten Behandlung mit Nab-Paclitaxel. Hier lag die pCRRate mit 48,2% fast doppelt so hoch wie im Kontrollarm mit CrEL-Paclitaxel (48,2 vs. 25,7%; OR 2,69; p<0,001). Patientinnen mit HER2-positiven, Hormonrezeptor-negativen Tumoren erreichten eine pCR von 74,6% mit Nab-Paclitaxel (vs. 66,7%, OR 1,47; p=0,371). Dem deutlichen Wirksamkeitsvorteil von Nab-Paclitaxel stand ein günstiges Nebenwirkungsprofil gegenüber. Obwohl die Inzidenz peripherer sensorischer Grad-3/4-Neuropathien bei Gabe von 150mg/m² signifikant höher ausfiel (Gesamtpopulation: 10,2 vs. 2,7%; p<0,001), neutralisierte sich dieser Unterschied nach der Dosisreduktion auf 125mg/m². In einem Update (Von Minckwitz et al. 2015) zeigte sich ein verbessertes Nutzen-Risiko-Profil für die 125mg/m2-Dosierung: höhere pCR-Raten in der Gesamtpopulation (Nab-Paclitaxel 125- bzw. 150mg/m2 wöchentlich 41 bzw. 32% verglichen mit Cr-EL-Paclitaxel 29%). Ähnliches zeigte sich auch für triplenegative Patientinnen (pCR-Rate 49%, 46% und 26%). Die verbesserte Wirksamkeit der 125mg/m2-Dosierung ging mit einer reduzierten Toxizität (periphere sensorische Neuropathien vom Schweregrad 3/4 8% bzw. 15% versus 3%), verbesserter Adhä- 14 ArzneimittelPROFIL Nab-Paclitaxel renz und höherer relativer Dosisintensität (119 bzw. 129mg/m2 und 78mg/m2 für Cr-EL-Paclitaxel) einher. Zurzeit liegen noch keine Ergebnisse zum PFS oder OS vor. Die bisherigen signifikanten pCR-Vorteile und die hohe Überlegenheit beim TNBC sind ein für die Zukunft mögliches Anwendungsgebiet von Nab-Paclitaxel vor einer Anthrazyklin-basierten Chemotherapie, was die finale Auswertung der GeparSeptoStudie bestätigen wird müssen. Nab-Paclitaxel hat für die Anwendung im neoadjuvanten Setting noch keine Zulassung. 6. Verträglichkeit Nab-Paclitaxel weist ein gut handhabbares Verträglichkeitsprofil auf. Als dosislimitierende Nebenwirkung von NabPaclitaxel ist vorrangig das Auftreten einer schweren peripheren Neuropathie zu werten. In der zulassungsrelevanten Phase-IIIStudie, in der die dreiwöchige Gabe von 260mg/m2 Nab-Paclitaxel mit der Dosierung von 175mg/m2 CrEL-Paclitaxel verglichen wurde, traten sensorische Neuropathien vom Grad 3 im Prüfarm mit zehn gegenüber zwei Prozent häufiger auf. Jedoch konnte eine Besserung der sensorischen Neuropathie auf Grad 1 oder 2 durch Dosisreduktion und Unterbrechung der Behandlung mit Nab-Paclitaxel rasch, im Mittel bereits nach 22 Tagen, erzielt werden. Verglichen dazu dauerte es im Median 79 Tage unter konventionellem Paclitaxel, bis eine vergleichbare Besserung der Symptome der sensorischen Neuropathie eintrat (p=0,028). Es gab keine Episoden von sensorischer Neuropathie Grad 4 oder von motorischer Neuropathie in beiden Studienarmen. Am Tag 28 nach dem Erstauftreten war die Zahl der Patientinnen mit persistierender sensorischer Neuropathie Grad 3 unter Nab- Dezember 2015 Häufigkeit von therapiebedingten Nebenwirkungen in der Phase-III-Studie Tab. 6 Neben­ wirkung (%) Schweregrad NabPaclitaxel (n=229) CrELPaclitaxel (n=225) Sensorische Neuropathie alle Grade Grad 3 Grad 4 71 10 0 55 2 0 0,001 Neutropenie alle Grade Grad 3 Grad 4 34 20 10 49 25 21 0,002 Übelkeit alle Grade Grad 3 Grad 4 29 3 0 20 <1 0 0,041 Diarrhoe alle Grade Grad 3 Grad 4 25 <1 0 13 <1 0 0,002 Erbrechen alle Grade Grad 3 Grad 4 16 2 <1 8 <1 0 0,01 alle Grade Grad 3 Grad 4 3 0 0 13 0 0 <0,001 Flush p-Wert Quelle: Gradishar et al. 2005 sowie EPAR Assessment Report for Abraxane (Doc.Ref.: EMEA/47053/2008), EMA, 2008 Paclitaxel gleich hoch wie unter CrEL-Paclitaxel (n=4; Gradishar et al. 2005; Ciruelos & Jackisch 2014). Dies ist in guter Übereinstimmung mit den Ergebnissen der Phase-II-Vergleichsstudie von Nab-Paclitaxel (300mg/m2, n=76) mit Docetaxel (100mg/ m2, n=74), in der Grad-3-Neuropathien bei dreiwöchentlicher Gabe zwar häufiger auftraten (17 vs. 12%), jedoch die mittlere Zeit bis zum Abklingen der Symptomatik mit 22 Tagen bei NabPaclitaxel gegenüber 37 Tagen bei Docetaxel deutlich verkürzt war (Gradishar et al. 2009). Behandlungsbedingte Neutropenien können eine weitere Komplikation darstellen, die eine Dosisreduktion oder Therapieunterbrechung indizieren. In der Phase-III-Studie wurden schwere Grad-4-Neutropenien im NabPaclitaxel-Arm jedoch deutlich seltener als mit CrEL-Paclitaxel festgestellt (9 vs. 22%). Die Häufigkeit von Grad-3/4-Nebenwirkungen in der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie ist in Tabelle 6 gegenübergestellt. Im Folgenden werden die Nebenwirkungen im Detail besprochen. Ausführliche Angaben zum Therapiemanagement wurden auch von Schneeweiss et al. publiziert (2013). Haut. Dermatologische Nebenwirkungen von Nab-Paclitaxel beinhalten sehr häufig Alopezie und Hautausschlag. Weitere mögliche als häufig beschriebene Veränderungen der Haut umfassen Pruritus, trockene Haut, Erytheme und Hyperpigmentierung sowie Nagelkrankheiten (Paronychien, Onycholyse bzw. selten Onychomadese sowie andere Nagelveränderungen wie druckempfindliches Nagelbett, Nagelpigmentierung/-verfärbung und transversale Beau-Reil-Querfurchen). Stevens-Johnson-Syndrom und toxische Epidermolyse wurden als sehr seltene Ereignisse einer fortgesetzten Paclitaxel-Therapie nach einer Nab-Paclitaxel-Behandlung beschrieben (Fachinformation 2015). Zusätzlich existieren Fallberichte bezüglich Photosensitivitätsreaktionen, bei Strahlentherapie „Recall“-Phänomenen und bei Patientinnen nach vorangegangener Capecitabin-Therapie das Hand-Fuß-Syndrom. ArzneimittelPROFIL Nab-Paclitaxel Zur Vermeidung zusätzlicher Noxen wird geraten, Sonnenexposition zu vermeiden, auf ausreichenden Luftkontakt der Haut zu achten sowie ausreichende und bequeme Kleidung zu tragen. Es sollten milde Seifen und Hautpflegeprodukte verwendet werden (Schneeweiss et al. 2013). Hämatologische Nebenwirkungen. Hämatologische Nebenwirkungen zeigen sich wie bereits beschrieben in Form von Neutropenien. 79% der Patientinnen weisen zu unterschiedlichen Therapiezeitpunkten eine Neutropenie auf (Daten aus der Phase-III-Studie mit Nab-Paclitaxel-Monotherapie 260mg/m2 q3w; Gradishar et al. 2005). Lymphopenie wurde bei 45% der Patientinnen beobachtet, und 46% hatten zu unterschiedlichen Zeitpunkten eine Anämie (Hämoglobin <10g/dl). Zusätzlich treten in seltenen Fällen Thrombozytopenien und febrile Neutropenien auf. Insgesamt ist die Myelosuppression dosisabhängig und reversibel (Fachinformation 2015). Bei Auftreten einer febrilen Neutropenie vom Grad 3 oder 4 ist die Therapie nach Abklingen mit der nächstniedrigeren NabPaclitaxel-Dosisstufe fortzusetzen (siehe auch Kapitel Dosierung). Bei erhöhtem Risiko für eine febrile Neutropenie (≥20%), einem Risiko von 10–20% und Begleiterkrankungen und/oder höherem Alter der Patientin kann die prophylaktische Gabe von G-CSF erwogen werden. Neurologische Nebenwirkungen – sensorische Neuropathien. Neurologische Nebenwirkungen einer Therapie mit NabPaclitaxel bewirken bei 68% der Patientinnen mit Mammakarzinom sensorische Neuropathien (hauptsächlich sensorische Neuropathie Grad 1 oder 2). Bei etwa zehn Prozent der Patientinnen treten Grad-3-Symptome von peripheren sensorischen Neuropathien auf. Die Symptomatik dieser Nebenwirkungen ist dosisabhängig und wird durch vorangegangene Therapien mit neurotoxischen Nebenwirkungen beeinflusst. Im Vergleich zu konventionellem, lösungsvermittler-basiertem Paclitaxel lösen sich die Symptome von sensorischer Neuropathie rascher auf: Die mediane Zeit bis zur Verbesserung der Neuropathie auf Grad ≤2 betrug 22 Tage unter Nab-Paclitaxel vs. 79 Tage unter CrEL-Paclitaxel (p = 0,028). Das empfohlene Vorgehen bei Auftreten von Neuropathien siehe Kapitel 7. Dosierung. Arthralgie treten bei etwa 32% in leichter Form und bei 6% in verstärkter Weise auf. Myalgie trat bei 24% der mit NabPaclitaxel behandelten Patienten auf und war in 7% der Fälle schwerwiegend (Schneeweiss et al. 2013; Fachinformation 2015). Die Symptome waren gewöhnlich vorübergehend, traten meist drei Tage nach der Verabreichung von Nab-Paclitaxel auf und verschwanden innerhalb einer Woche. Es gibt Studien, die darauf hinweisen dass Duloxetin (60mg) Schmerzen durch chemotherapieinduzierte Neuropathien reduzieren kann (Smith et al. 2012). Hypersensitivitätsreaktionen. Im Gegensatz zu herkömmlichem Paclitaxel sind Hypersensitivitätsreaktionen auf NabPaclitaxel sehr seltene Ereignisse. Bei etwa vier Prozent der Patientinnen, die mit Nab-Paclitaxel behandelt werden, können Symptome wie Dyspnoe, Flush, Hypotonie, Thoraxschmerzen und Arrhythmien im Sinne einer Hypersensitivitätsreaktion auftreten. Damit ist keine besondere Vorbereitung vor einer geplanten Nab-Paclitaxel-Infusion notwendig bzw. empfohlen. Nab-Paclitaxel ist eine Albumin-gebundene Nanopartikel-Formulierung von Paclitaxel, die wesentlich andere pharmakologische Merkmale als andere Formulierungen von Paclitaxel aufweisen dürfte. Es soll deshalb nicht als Ersatz für andere Paclitaxel-Formulierungen verwendet und auch nicht durch solche Formulierungen ersetzt werden (Fachinformation Dezember 2015 15 2015). In der Phase-III-Studie traten bei keinem der mit NabPaclitaxel behandelten Patienten schwere Überempfindlichkeitsreaktionen (Grad 3 oder 4) auf, obwohl keine Vorbehandlung verabreicht wurde und die Infusionsdauer im Vergleich zu lösungsmittelhaltigem Paclitaxel kürzer war (30min vs. 3h). Im Gegensatz dazu zeigten fünf Patienten in der mit lösungsvermittlerhaltigem Paclitaxel behandelten Gruppe trotz Standardvorbehandlung Überempfindlichkeitsreaktionen dritten Grades (Brustschmerzen, n=2; allergische Reaktion, n=3; Gradi­ shar et al. 2005). Sonstige Nebenwirkungen von Nab-Paclitaxel. Bei etwa 39% der Patientinnen unter dieser Therapie traten erhöhte Leberwerte (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase, SGOT) auf. Grad-3/4-Erhöhungen der Gamma-Glutamyl-Transpeptidase wurden bei etwa 14% der Patientinnen beobachtet. Schwere Leberschäden (hepatische Nekrose und hepatische Enzephalopathie) wurden im Rahmen einer fortgesetzten Therapie mit Paclitaxel nach Nab-Paclitaxel in sehr wenigen Fällen beschrieben (Fachinformation 2015). Nausea und Erbrechen ist unter Nab-Paclitaxel eine Nebenwirkung, welche bei etwa 30 bzw. 18% der Patientinnen zu beobachten ist. Allerdings wurde dies in sämtlichen Studien hauptsächlich nur im Grad-1/2-Bereich beobachtet und war durch entsprechende Supportivtherapie und Diät einfach zu handhaben (siehe auch Schneeweiss et al. 2013). Bei etwa einem Viertel aller Patientinnen wurde Diarrhoe unter dieser Behandlung beobachtet. 7. Dosierung Die empfohlene Dosis für Nab-Paclitaxel beim Mammakarzinom beträgt 260mg/m2, gegeben als intravenöse Infusion über 30 Minuten alle drei Wochen Dosisanpassungen Neutropenie. Bei Patienten mit schwerer Neutropenie (Neutrophilenzahl <500 Zellen/mm3 über einen Zeitraum von einer Woche oder länger) oder schwerer sensorischer Neuropathie während der Nab-Paclitaxel-Therapie sollte die Dosis in den nachfolgenden Zyklen auf 220mg/m2 reduziert oder – bei Wiederauftreten – auf 180mg/m2 herabgesetzt werden. Nab-Paclitaxel sollte nicht angewendet werden, bis sich die Neutrophilenzahl auf >1.500 Zellen/mm3 erholt hat. Neuropathie. Bei einer sensorischen Neuropathie von Grad 3 oder 4 ist die Behandlung zu unterbrechen, bis eine Besserung auf Grad 1 oder 2 erreicht wird, und bei allen nachfolgenden Zyklen muss die Dosis um 20% reduziert werden. Nach Wiederauftreten einer schweren sensorischen Neuropathie und Besserung der Symptomatik wird die Therapie mit einer um 40% reduzierten Dosis fortgesetzt (Fachinformation 2015; Schneeweiss et al. 2013). Leberfunktionsstörungen. Bei eingeschränkter Leberfunktion besteht wegen der verminderten Paclitaxel-Clearance ein erhöhtes Toxizitätsrisiko, insbesondere für Myelosuppression. Die Patienten müssen hinsichtlich der Entwicklung einer schweren Myelosuppression engmaschig überwacht werden. Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Gesamtbilirubin >1 bis ≤1,5x oberhalb des oberen Normwerts [ULN] und Aspartat-Aminotransferase [AST] ≤10x ULN) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patientinnen mit mäßig bis stark eingeschränkter Leberfunktion (Gesamtbilirubin >1,5 bis ≤5x ULN und AST ≤10x ULN) ist eine Dosisreduktion um 20% empfohlen. Sofern die Behandlung über mindestens zwei Zyklen vertragen wird, kann die reduzierte Dosis auf die für Pati- 16 ArzneimittelPROFIL Nab-Paclitaxel enten mit normaler Leberfunktion vorgesehene Dosis gesteigert werden. Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Bilirubin >5x ULN oder AST/ALT >10x ULN) sollten Nab-Paclitaxel nicht erhalten (Fachinformation 2015; Schneeweiss et al. 2013). 8. Zulassungsstatus Nab-Paclitaxel ist zugelassen als Monotherapie des metastasierenden Brustkrebses bei erwachsenen Patientinnen, deren Erstlinientherapie fehlgeschlagen und für die eine Anthrazyklin-basierte Behandlung nicht angezeigt ist. Darüber hinaus ist Nab-Paclitaxel in Kombination mit Gemcitabin für die Erstlinienbehandlung des metastasierten Pankreaskarzinoms indiziert. Nab-Paclitaxel in Kombination mit Carboplatin ist auch indiziert für die Erstlinienbehandlung des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms (NSCLC) bei erwachsenen Patienten, bei denen keine potenziell kurative Operation und/oder Strahlentherapie möglich ist (Fachinformation 2015). 9. Bewertung und Aussichten Brustkrebs ist heute die häufigste Krebsart bei Frauen weltweit und stellt trotz großer Fortschritte in den Behandlungsmöglichkeiten auch weiterhin eine der Hauptursachen für krebsbedingte Todesfälle unter Frauen dar. Bei Patientinnen mit metastasierten Karzinomen zielt die Behandlung auf Krankheits- und Symptomkontrolle, also auf Verbesserung bzw. Erhalt der Lebensqualität ab, daneben ist, wo sinnvoll möglich, auch die Verlängerung des Gesamtüberlebens ein Therapieziel. Anthrazykline und/oder Taxane sind die bevorzugte Erstlinientherapie bei nicht hormonsensitivem MBC und symptomatischer oder rasch fortschreitender Erkrankung, speziell wenn diese Substanzen noch nicht im adjuvanten oder neoadjuvanten Setting verabreicht wurden oder der Zeitraum seit Abschluss der Adjuvanstherapie mehr als ein Jahr beträgt. Mit der innovativen Entwicklung des Albumin-gekoppelten, als Nanopartikel formulierten Wirkstoffes Nab-Paclitaxel ist nun ein weiterer wesentlicher Fortschritt hinsichtlich besserer Wirksamkeit und Verträglichkeit einer Taxantherapie erreicht worden. Vor der 30-minütigen intravenösen Gabe kann gänzlich auf eine Prämedikation mit Antihistaminika und Kortikosteroiden verzichtet werden. Nichtsdestotrotz muss auf ein gutes und rechtzeitiges Nebenwirkungsmanagement und entsprechende Prophylaxemaßnahmen geachtet werden, um eine adäquate Compliance zu gewährleisten. In einer Phase-III-Studie wurde die Überlegenheit von NabPaclitaxel im direkten Vergleich zur konventionellen Darreichungsform CrEL-Paclitaxel gezeigt. Insbesondere bei MBCPatientinnen ab der Zweitlinie war Nab-Paclitaxel mit nahezu verdoppelter Ansprechrate signifikant überlegen, weitere Subgruppenanalysen suggerierten einen speziellen Vorteil auch bei ausgedehnter viszeraler Metastasierung und bei Vortherapie mit Anthrazyklinen. Gerade für Frauen mit einem ungünstigen Krankheitsverlauf stellt Nab-Paclitaxel daher eine wertvolle Therapieoption dar. Darüber hinaus zeichnet sich ein zukünftig immer früherer Einsatz ab, z.B. auf Basis der GeparSepto-Studie im neoadjuvanten Setting, wo durch den Ersatz von konventionellen Taxanen durch Nab-Paclitaxel gerade in der Subgruppe der triplenegativen Karzinome eine Verdoppelung der Rate an pathologischen Komplettremissionen erzielt werden konnte. Einschränkend muss festgehalten werden, dass die vollständige Publikation dieser Studie noch ausständig ist und Nab-Paclitaxel daher derzeit nicht als Standard im neoadjuvanten Setting angesehen werden kann. Aus den bisherigen Studiendaten zur Kombination von Nab-Paclitaxel mit Antikörpern wie Trastuzumab, Pertuzumab Dezember 2015 und Bevacizumab oder anderen Chemotherapeutika lassen sich aufgrund der eingeschränkten Daten noch keine gültigen Schlussfolgerungen ziehen. Hier wird man die Ergebnisse weiterer, noch laufender Studien evaluieren müssen. Auf der Basis der bisherigen Therapieerfolge und des güns­ tigeren Nebenwirkungsprofils stellt Nab-Paclitaxel eine wertvolle Bereicherung der Optionen zur Behandlung des Mammakarzinoms dar. Die AutorInnen Assoz.-Prof. Priv.-Doz. Dr. Marija Balic Klinische Abteilung für Onkologie Medizinische Universität Graz Auenbruggerplatz 15, 8036 Graz E-Mail: [email protected] Assoz.-Prof. Priv.-Doz. Dr. Rupert Bartsch Klinische Abteilung für Onkologie Universitätsklinik für Innere Medizin I Medizinische Universität und Comprehensive Cancer Center Wien Währinger Gürtel 18-20, 1090 Wien E-Mail: [email protected] Priv.-Doz. Dr. Michael Hubalek Abteilung für Gynäkologie und Geburtshilfe Brustgesundheitszentrum Tirol Medizinische Universität Innsbruck Anichstraße 35, 6020 Innsbruck E-Mail: [email protected] Assoz.-Prof. Priv.-Doz. Dr. Georg Pfeiler Klinische Abteilung für Allgemeine Gynäkologie und Gynäkologische Onkologie Universitäts-Klinik für Frauenheilkunde Medizinische Universität Wien (MUW)/ AKH Wien Währinger Gürtel 18-20, 1090 Wien E-Mail: [email protected] ArzneimittelPROFIL Nab-Paclitaxel Dezember 2015 17 10. Abkürzungen 11. Literatur AUC Area Under the Curve CIKonfidenzintervall CrEL-Lösungsmittel-(Cremophor-EL)-basierte Formulierung G-CSF Granulocyte Colony-Stimulating Factor HER2 Human Epidermal growth factor Receptor 2 HR Hazard Ratio HR+/HR- Hormonrezeptor - positiv/-negativ Nab Nanoparticle albumin-bound OR Odds Ratio ORR Objective Response Rate; objektive Ansprechrate OS Overall Survival; Gesamtüberleben pCRPathological Complete Response, pathologisch vollständiges Ansprechen PFSProgression Free Survival; progressionsfreies Überleben PR Partial Response q1w wöchentliche Gabe q3wDreiwochen-Zyklen q4wVierwochen-Zyklen RECIST Response Criteria in Solid Tumors SPARC Secreted Protein, Acidic and Rich in Cysteine TNBC Triple Negative Breast Cancer TTP Time To Progression; Zeit bis zur Progression Aapro M, Tjulandin S, Bhar P, et al.: Weekly nab-paclitaxel is safe and effective in 65 years old patients with metastatic breast cancer: A post-hoc analysis; Breast 2011; 20(5): 468–474 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21843943 Bharadwaj R & Yu H: The spindle checkpoint, aneuploidy, and cancer; Oncogene 2004; 23: 2016–2027 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15021889 Blum JL, Savin MA, Edelman G, et al.: Phase II study of weekly albuminbound paclitaxel for patients with metastatic breast cancer heavily pretreated with taxanes; Clin Breast Cancer 2007; 7: 850–856 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18269774 Bradshaw AD: Diverse Biological Functions of the SPARC Family of Proteins; Int J Biochem Cell Biol 2012; 44(3): 480–488 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22249026 Brito DA, Yang Z & Rieder CL: Microtubules do not promote mitotic slippage when the spindle assembly checkpoint cannot be satisfied; J Cell Biol 2008; 182: 623–629 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18710927 Chlenski A & Cohn SL: Modulation of matrix remodeling by SPARC in neoplastic progression; Semin Cell Dev Biol 2010; 21(1):55–65 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19958839 Ciruelos E & Jackisch C: Evaluating the role of nab-paclitaxel (Abraxane®) in women with aggressive metastatic breast cancer; Expert Rev Anticancer Ther 2014, 14(5): 511–21 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24575935 Conlin AK, Seidman AD, Bach A, et al.: Phase II trial of weekly nanoparticle albumin bound Paclitaxel with Carboplatin and Trastuzumab as first-line therapy for women with HER2-overexpressing metastatic breast cancer; Clin Breast Cancer 2010; 10(4): 281–287 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20705560 Desai N, Trieu V, Yao Z, et al.: Increased antitumor activity, intratumor paclitaxel concentrations, and endothelial cell transport of cremophor-free, albumin-bound paclitaxel, ABI-007, compared with cremophorbased paclitaxel; Clin. Cancer Res 2006; 12: 1317–1324 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16489089 Desai NP, Trieu V, Hwang LY, et al.: Improved effectiveness of nanoparticle albumin-bound (nab) paclitaxel versus polysorbate-based docetaxel in multiple xenografts as a function of HER2 and SPARC status; Anticancer Drugs 2008; 19: 899–909 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18766004 Desai N: Nab technology: a drug delivery platform utilizing endothelial gp60 receptor-based transport and tumor-derived SPARC for targeting; Drug Delivery Report 2007/2008, 16th Edition: 37–41 Desai N, Trieu V, Damascelli B, et al.: SPARC expression correlates with tumor response to albumin-bound paclitaxel in head and neck cancer patients; Transl Oncol 2009; 2: 59–64 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19412420 EPAR Assessment Report for Abraxane (Doc.Ref.: EMEA/47053/2008), EMA, 2008 http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/000778/WC500020433.pdf Fachinformation Abraxane®, Stand Juli 2015 http://www.ema.europa.eu/docs/de_DE/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000778/WC500020435.pdf Gardner ER, Dahut WL, Scripture CD, et al.: Randomized crossover pharmacokinetic study of solvent-based paclitaxel and nab-paclitaxel; Clin Cancer Res 2008; 14: 4200–4205 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18594000 Gradishar WJ, Tjulandin S, Davidson N, et al.: Phase III trial of nanoparticle albumin-bound paclitaxel compared with polyethylated castor oil-based paclitaxel in women with breast cancer; J Clin Oncol 2005; 23(31): 7794–7803 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16172456 Gradishar WJ, Krasnojon D, Cheporov S, et al.: Significantly longer progression-free survival with nab-paclitaxel compared with docetaxel as first-line therapy for metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2009; 27(22): 3611–3619 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19470941 Gradishar WJ, Krasnojon D, Cheporov S, et al.: Phase II trial of NabPaclitaxel compared with Docetaxel as first-line chemotherapy in patients with metastatic breast cancer: Final analysis of overall survival; Clin Breast Cancer 2012; 12(5): 313–321 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22728026 Guan ZZ, Li QL, Feng F, et al.: Superior efficacy of a Cremophor-free albumin-bound paclitaxel compared with solvent-based paclitaxel in Chinese patients with metastatic breast cancer; Asia–Pac J Clin Oncol 2009; 18 ArzneimittelPROFIL Nab-Paclitaxel Dezember 2015 5: 165–174 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1743-7563.2009.01235.x/epdf Ibrahim NK, Desai N, Legha S, et al.: Phase I and pharmacokinetic study of ABI-007, a Cremophor-free, protein-stabilized, nanoparticle formulation of paclitaxel; Clin Cancer Res 2002; 8: 1038–1044 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12006516 Ibrahim NK, Samuels B, Page R, et al.: Multicenter phase II trial of ABI-007, an albumin-bound paclitaxel, in women with metastatic breast cancer; J Clin Oncol 2005; 23: 6019–6026 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16135470 Kratz F: Albumin as a drug carrier: design of prodrugs, drug conjugates and nanoparticles; J Control Release 2008; 132: 171–183 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18582981 Kumar GN, Walle UK, Bhalla KN, et al.: Binding of taxol to human plasma, albumin and alpha 1-acid glycoprotein; Res Commun Chem Pathol Pharmacol 1993; 80: 337–344 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8102493 Roy V, LaPlant BR, Gross GG, et al.: Phase II trial of weekly nab (nanoparticle albumin-bound)-paclitaxel (nab-paclitaxel) (Abraxane) in combination with gemcitabine in patients with metastatic breast cancer (N0531). Ann Oncol. 2009 Mar; 20(3): 449-53 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19087987 Rugo HS, Barry WT, Moreno-Aspitia A, et al.: Randomized Phase III Trial of Paclitaxel Once Per Week Compared With Nanoparticle AlbuminBound Nab-Paclitaxel Once Per Week or Ixabepilone With Bevacizumab As First-Line Chemotherapy for Locally Recurrent or Metastatic Breast Cancer: CALGB 40502/NCCTG N063H (Alliance); J Clin Oncol 2015; 33(21): 2361–2369 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26056183 Schneeweiss A, Chia S, Hickish T, et al.: Pertuzumab plus trastuzumab in combination with standard neoadjuvant anthracycline-containing and anthracycline-free chemotherapy regimens in patients with HER2-positive early breast cancer: a randomized phase II cardiac safety study (TRYPHAENA); Ann Oncol 2013; 24: 2278–2284 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23704196 Lindner JL, Loibl S, Denkert C, et al.: Expression of secreted protein acidic and rich in cysteine (SPARC) in breast cancer and response to neoadjuvant chemotherapy; Ann Oncol 2015; 26(1): 95–100 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25355716 Schneeweiss A, Jackisch C & Lück HJ: Therapapiemanagement MBC (NabPaclitaxel), 1. Auflage, ISBN 978-3-89862-760-3; Börm Bruckmeier Verlag GmbH; 2013 Auch als Android-App verfügbar: https://play.google.com/store/apps/ details?id=com.bbi.mbc_therapie_management Lluch A, Álvarez I, Munoz M et al.: Treatment innovations for metastatic breast cancer: Nanopartcle albumin-bound (NAB) technology targeted to tumors; Critical Rev Oncol Hematol 2014; 89: 62–72 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24071503 Schwartzberg LS, Arena FP, Mintzer DM, et al.: Phase II multicenter trial of albumin-bound paclitaxel and capecitabine in first-line treatment of patients with metastatic breast cancer; Clin Breast Cancer 2012; 12(2): 87–93 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22154117 Lobo C, Lopes G, Baez O, et al.: Final results of a phase II study of nabpaclitaxel, bevacizumab, and gemcitabine as first-line therapy for patients with HER2-negative metastatic breast cancer; Breast Cancer Res Treat 2010; 123: 427–435 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20585851 Seidman AD, Conlin AK, Bach A, et al.: Randomized phase II trial of weekly vs. every 2 weeks vs. every 3 weeks nanoparticle albumin-bound paclitaxel with bevacizumab as first-line chemotherapy for metastatic breast cancer; Clin Breast Cancer 2013; 13: 239–246 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23829890 Mastropaolo D, Camerman A, Luo Y, et al.: Crystal and molecular structure of Paclitaxel (Taxol); Proc Natl Acad Sci U S A. 1995; 92(15): 6920–6924 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7624344 Shao H, Tang H, Salavaggione OE, et al.:, Improved response to nabpaclitaxel compared with cremophor-solubilized paclitaxel is independent of secreted protein acidic and rich in cysteine expression in non-small cell lung cancer; J Thorac Oncol 2011; 6: 998–1005 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21532503 Mirtsching B, Cosgriff T, Harker G, et al.: A phase II study of weekly nanoparticle albumin-bound paclitaxel with or without trastuzumab in metastatic breast cancer; Clin Breast Cancer 2011; 11(2): 121–128 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21569998 Neesse A, Frese KK, Chan DS, et al.: SPARC independent drug delivery and antitumor effects of nab-Paclitaxel in genetically engineered mice; Gut 2014; 63(6): 974–983 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24067278 Nyman DW, Campbell KJ, Hersh E, et al.: Phase I and pharmacokinetics trial of ABI-007, a novel nanoparticle formulation of paclitaxel in patients with advanced nonhematologic malignancies; J Clin Oncol 2005; 23: 7785–7793 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16258082 Palumbo R, Sottotetti F, Trifirò G, et al.: Nanoparticle albumin-bound paclitaxel (nab-paclitaxel) as second-line chemotherapy in HER2-negative, taxane-pretreated metastatic breast cancer patients: prospective evaluation of activity, safety, and quality of life; Drug Des Devel Ther 2015; 9: 2189-99 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25931813 Patt D, Liang C, Li L, et al.: Real-world efficacy and safety outcomes of nabpaclitaxel (nab-P) in patients (pts) with metastatic breast cancer (MBC): Results from a US health insurance database. Poster presented at: San Antonio Breast Cancer Symposium; (SABCS) 2014; San Antonio, TX [abstract and poster P3-10-06]. Podhajcer OL, Benedetti LG, Girotti MR, et al.: The role of the matricellular protein SPARC in the dynamic interaction between the tumor and the host; Cancer Metastasis Rev 2008; 27: 691–705 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18459035 Rivera LB1, Bradshaw AD & Brekken RA: The regulatory function of SPARC in vascular biology; Cell Mol Life Sci 2011; 68(19): 3165–3173 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21822645 Smith ELM, Pang H, Cirrincione C, et al.: CALGB 170601: A phase III double blind trial of duloxetine to treat painful chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN); ASCO Annual Meeting Proceedings 2012, J Clin Oncol 2012; 30 (15_suppl): Abstract CRA9013 http://meetinglibrary.asco.org/content/91721-114 Sparreboom A, Scripture CD, Trieu V, et al.: Comparative preclinical and clinical pharmacokinetics of a cremophor-free, nanoparticle albumin-bound paclitaxel (ABI-007) and paclitaxel formulated in Cremophor (Taxol); Clin Cancer Res 2005; 11: 4136–4143 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15930349 Untch M, Jackisch C, Schneeweiß A, et al.: A randomized phase III trial comparing neoadjuvant chemotherapy with weekly nanoparticle-based paclitaxel withsolvent-based paclitaxel followed by anthracyline/cyclophosphamide for patients with early breast cancer (GeparSepto); GBG; San Antonio Breast Cancer Symposium 2014, Abstract S2-07 http://www.sabcs.org/resources/ Wani MC, Taylor HL, Wall ME, et al.: Plant antitumor agents. VI. The isolation and structure of taxol, a novel antileukemic and antitumor agent from Taxus brevifolia; J Am Chem Soc 1971; 93(9): 2325–2327 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/5553076 Watkins G, Douglas-Jones A, Bryce R, et al.: Increased levels of SPARC (osteonectin) in human breast cancer tissues and its association with clinical outcomes; Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2005; 72: 267–272 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15763438 Yardley DA: Nab-Paclitaxel mechanisms of action and delivery; J Control Release 2013; 170(3): 365–372 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23770008 Robert N, Krekow L, Stokoe C, et al.: Adjuvant dose-dense doxorubicin plus cyclophosphamide followed by dose-dense nab-paclitaxel is safe in women with early-stage breast cancer: a pilot study; Breast Cancer Res Treat 2011;125(1):115–120 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20945091 Robidoux A, Buzdar AU, Quinaux E, et al.: A phase II neoadjuvant trial of sequential nanoparticle albumin-bound paclitaxel followed by 5-fluorouracil/epirubicin/cyclophosphamide in locally advanced breast cancer; Clin Breast Cancer 2010;10(1):81–86 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20133263 Rowinsky EK & Calvo E: Novel agents that target tubulin and related elements; Semin Oncol 2006; 33: 421–35 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16890797 ArzneimittelPROFIL Nab-Paclitaxel Dezember 2015 19 ArzneimittelPROFIL Nab-Paclitaxel, Dezember 2015
