die klinische biochemie des kohlenhydrat

DIE KLINISCHE BIOCHEMIE DES KOHLENHYDRATSTOFFWECHSELS
PRÄVALENZ DES DIABETES MELLITUS
1995-2010
26.5
32.9
14.2
17.5
24%
23%
84.5
132.3
9.4
14.1
57%
50%
15.6
22.5
44%
1.0
1.3
World
2000=151 million
2010=221 million
Increase: 46%
33%
Glucose: primärer Brennstoff
für ZNS & ERY
• ZNS/Gehirn
– Abhängig von Glukose als primäre Quelle von
Brennstoff
• Verwendet wird ~ 120g Glucose /Tag von insgesamt
160-200 g/Tag
• ERY
– Abhängig von Glucose
– Es gibt keine Mitochondrien
Insulinsignal im Muskel und Fettgewebe:
Glucose-Homöostase wird durch Insulin teilweise durch die Translokation von intrazellulären
Glucosetransporter 4 an die Plasmamembran in Muskel- und Fettzellen gesteuert.
DIE WIRKUNG DES INSULINS IN DEN ZELLEN:
ERNÄHRUNGSZUSTAND UND STEUERUNG DES
METABOLISMUS
Biochemische Wirkungen des
Insulins
Insulin
Pre-pro-inzulin → pro-inzulin → (A+B) inzulin + C-peptid
Regulierung des Blutzuckerspiegels
Insulin
Anabolische Reaktion auf Hyperglykämie
• Leber
– Stimuliert Glykogen Synthese, Glykolyse und
Fettsäuresynthese
• Muskel
– Stimuliert Glykogen Synthese
• Fettgewebe
– Stimuliert Lipoproteinlipase die die Aufnahme von
Fettsäuren aus Chylomikronen und VLDL resultiert
– Stimuliert Glykolyse für Glycerinphosphat Synthese
(Vorläufer von Triglyceriden)
ANTWORT AUF DIE
HYPERGLYKÄMIE: INSULINSEZERNIERUNG
HYPOGLYKÄMIE: < 2.2 mmol/L
LEBENSGEFAHR: < 1 mmol/L
Symptome
• Schwäche
• Ataxie
• Krämpfe
• Koma
Ursachen
• Lebererkrankungen (Zirrhose)
• Überdosierung von Insulin / oralen
Antidiabetika
• Tumorbedingte Hyperinsulinämie
• Speicherstörungen bei Glykogen
• Hypophyseninsuffizienz, M. Addison
• Sepsis
• Hunger
• Uremie
• Schwangerschaft
• Laborfehler (Das Serum ist auf der
Erythrozytenmasse geblieben)
ANTWORT AUF DIE HYPOGLYKÄMIE
Regulierung des Blutzuckerspiegels
Glucagon
• Anabolische Reaktion auf Hypoglykämie
• Leber
– Aktiviert Glucagon Degradation, Gluconeogenese
• Fettgewebe
– Stimuliert die Lipolyse und die Freisetzung von
Fettsäuren
KOMPLEXE REGELUNG
11 ß HSD1
Kortison
Kortisol
(Inaktiv)
(Aktiv)
• Es kann eine gesteigerte Expression in den
viszeralen Fettspeichern beobachtet werden.
• Die in den Fetzellen stattfindende gesteigerte
Expression kann zu einer Insulinresistenz, zu
Dyslipidämie und Hypertension, das heißt zu einem
metabolischen Symptomkomplex führen.
PRÄVALENZ DES DIABETES MELLITUS
• Der Symptomkomplex wird von gesunkenem oder fehlendem Insulin bzw. der
gesunkenen Wirkung des im Kreislauf befindlichen Insulins (Insulinresistenz)
verursacht.
• Typisch ist eine Hyperglykämie.
• Geht mit dem “westlichen Lebensstil” einher.
• Die größte Herausforderung ist für das Gesundheitswesen im 21. Jahrhundert.
• Jährlicher Anstieg von 8 %.
PEOPLE WORLDWIDE WITH
DIABETES
m
i
l
l
i
o
n
300
250
200
150
100
50
0
1985
1998
2025
Diabetes Mellitus
Von Insulin-Insuffizienz verursachte multiorgankatabolische Reaktion
• Muskel
– Protein Katabolismus für Glukoneogenese
• Fettgewebe
– Lipolyse für die Freisetzung von Fettsäuren
• Leber
– Ketogenese von Fettsäureoxidation
– Glukoneogenese von AS und Glycerol
• Niere
– Ketonurie und Kationenausscheidung
• Renale Ammoniagenese
Glucose Toxizität
Diabetische Komplikationen
• Glykierte Proteine
– Non-enzymatische Reaktion von Glukose an Aminogruppe
von AS
– Kann zu pathologischen Veränderungen in Auge, periphere
Nerven, Nieren zusammenhängen
– Glykierte Hämoglobine(HbA1c)
• Polyol Bildung
– Sorbitol Bildung mit Hilfe von Aldol-Reductase
– Akkumulation von Sorbitol resultiert osmotische
Veränderungen und führt zu Katarakt
Klassifikation des Diabetes Mellitus
I. Diabetes Typ I.
II. Diabetes Typ II.
III. Sonstige Typen
A) genetische Defekt der β-Zell-Funktion (z.B. MODY)
B) genetische Defekt der Insulinwirkung (z.B.Typ A
Insulinresistenz)
C) Erkrankungen des exokrinen Pankreas (z.B.
Hämochromatose)
D) Endokrinopathien (z.B. Phäochromozytom, Cushing)
E) von Medikamenten oder anderen chemischen Stoffen
verursachte Erkrankungen (z.B. Neuroleptika, Glukokortikoide)
F) Infektionen (z.B. Zytomegalievirus)
G) Seltene Formen der immunmedierten Diabetes
H) Sonstige genetische Syndrome, die manchmal mit Diabetes
einhergehen (z.B. Down, Turner-Syndrom)
IV. Diabetes mellitus in der Schwangerschaft (GDM)
DIABETES VOM TYP I.:
DIE ROLLE DER REIHENUNTERSUCHUNG IST FRAGLICH
•
•
•
AUTOIMMUNERKRANKUNG
DIE LYMPHOZYTISCHE INFILTRATION DER
INSELZELLEN
EXISTENZ VON ANTIKÖRPERN, DIE GEGEN
DIE PROTEINEPITOPE PRODUZIERT
WERDEN
–
–
–
–
Inselzellen-AK (ICA),
Glutamat-Dekarboxylase AK (GAD),
IA-2 (tyrosinphosphatase AK)
Insulin (IAA).
•
•
•
NICHT EINDEUTIG FESTGELEGTE
GRENZWERTE
KEINE ÜBEREINKUNFT: WAS GILT
ALS POSITIV?
DIE INZIDENZ BEIM TYP I. IST SEHR
NIEDRIG:
DIE AUSBILDUNGSSTADIEN DES
DIABETES TYP I.
(?auslösende Faktoren)
Betazellen-Masse
Genetische
Prädisposition
Offensichtliche
Immunologische
Abweichungen Progressiver
Rückgang
Normale
der InsulinInsulinsekretion
sekretion
Normaler
Blutzuckerspiegel
Alter (Jahre)
Eindeutig
Diabetes
Das CPeptid
ist noch
nachweisbar
Kein
C-Peptid
Geerbte Anfälligkeitloci
LOCUS
IDDM1
IDDM2
IDDM3
IDDM4
IDDM5
IDDM6
IDDM7
IDDM8
IDDM9
IDDM10
IDDM11
IDDM12
IDDM13
IDDM14
IDDM15
IDDM16
IDDM17
OTHERS
CHROMOSOME
6p21
11p15
15q26
11q13
6q24-27
18q12-q21
2q31
6q25-27
3q21-25
10p11-q11
14q24.3-q31
2q33
2q34
?
6q21
?
10q25
CANDIDATE GENES or MICROSATELLITES
HLA-DQ\DR
INS VNTR
D15s107
MDU1, ZFM1, RT6, FADD/MORT1, LRP5
ESR, MnSOD
D18s487, D18s64, JK (Kidd locus)
D2s152, IL-1, NEUROD, GALNT3
D6s264, D6s446, D6s281
D3s1303
D10s193, D10s208, D10s588
D14s67
CTLA-4, CD28
D2s137, D2s164, IGFBP2, IGFBP5
NCBI # 3413
D6s283, D6s434, D6s1580
NCBI # 3415
D10s1750-D10s1773
BESTÄTIGTE MUTATIONEN: MODY
MODY (maturity-onset diabetes of the young): spezieller Typ des Diabetes Typ
II. mit rein autosomalischer dominanter Vererbung
• MODY1: Gen des Nuklearfaktors der 4-alpha Hepatozyt
• MODY2: Gen des Transkriptionsfaktors der Glukokinase oder des 1-er
Hepaticus
• MODY3: Gen des Transkriptionsfaktors des 1-er Hepaticus
• MODY4: Gen des Promoterfaktors des 1-er Insulins
• MODY5: Gen des Transkriptionsfaktors des 2-er Hepaticus
Die Pathogenese des Diabetes Typ II.
DM und METABOLISCHES SYNDROM
HAUPTRISIKOFAKTOREN DES
DIABETES TYP II.
• Diabetische Familienanamnese (Eltern oder andere nahe Verwandte
sind Diabetiker).
• Übergewicht (≥ 20 % über dem erwünschten Körpergewicht oder
BMI ≥ 27 kg/m2).
• Körperliche Inaktivität.
• Rasse/Ethnikum (z. B. Afro-Amerikaner)
• Früher erkanntes IFG oder IGT.
• Hypertension (≥ 140/90 Hgmm bei Erwachsenen).
• HDL-Cholesterin ≤ 0,90 mmol/l und oder Triglyzerid ≥2,82 mmol/l.
• Schwangerschaftsdiabetes oder Säugling mit mehr als > 4,5 kg
Geburtsgewicht.
• Polyzystisches Ovarium.
DIE DIAGNOSTISCHEN KRITERIEN DES
DIABETES MELLITUS
Die Symptome des Diabetes und
Postprandialer PG ≥ 11,1 mmol/l. Zu den klassischen Symptomen des
Diabetes gehören die Polyurie, die Polydipsie und plötzlicher
Gewichtsverlust.
oder
NÜCHTERN PG ≥ 7,0 mmol/l. Hunger: mindestens 8 Stunden vor der
Blutentnahme ist es zu keiner Nahrungsaufnahme gekommen.
oder
2-h PG ≥ 11,1 mmol/l während OGTT. Die Untersuchung muss gemäß
der Beschreibung der WHO erfolgen (3 tägige Ernährung mit > 150 g
KH/die, 10-16 Std Nahrungskarenz, 75 g Glukose in 250 ml Wasser
aufgelöst und eingenommen werden muss, Blutentnahme bei 0 und 120
Min)
FASTING PLASMA
GLUCOSE
>7.0
mmol/l
10,0
8,0
6,0
6.1-7.0
<6.1
4,0
2,0
0,0
NORMAL
IFG
DM
ORAL GLUCOSE
TOLERANCE (2 h)
15,0
<7,8
7,8-11,1
>11,1
10,0
mmol/l
5,0
0,0
NORMAL
IGT
DM
DIE ENTWICKLUNG DER DIAGNOSTISCHEN KRITERIEN
METABOLIC
DISORDER
NDDG/WHO
1980
NDDG/WHO
1985
ADA
1997
DIABETES MELLITUS
FPG
OGTT
CASUAL PG
>8.0
>11.0
>7.8
>11.1
>7.0
>11.1
>11.1
IMPAIRED GLUCOSE TOLERANCE
FPG
OGTT
>8.0
8.0-11.0
>7.8
7.8-11.1
6.1-6.9 (IFG)
7.8-11.1
SCREENING DES DIABETES TYP II. IN DER GEFÄHRDETEN
POPULATION:
BLUTZUCKERSPIEGEL AUF NÜCHTERNEN MAGEN
• FPG: SCHNELL; EINFACH;
BILLIG; KANN VOM
PATIENTEN LEICHT TOLERIERT
WERDEN
• PROBEENTNAHME AUS DER
VENE
• ENZYMATISCHE
BESTIMMUNG
• DAS HBA1C SCREENING
WIRD NICHT EMPFOHLEN!
• LABORSCREENING DER
SYMPTOMFREIEN
POPULATION? NEIN
• SCREENING DER
POPULATION NICHT
KOSTENEFFEKTIV UNTER
DEM ASPEKT EINER
SENKUNG DER MORBIDITÄT
UND MORTALITÄT
SELBSTKONTROLLE DES BLUTSPIEGELS - EIGENES GERÄT
• MODIFIZIERTE BEHANDLUNG:
• DIAGNOSTISCHE REVOLUTION
NOCH HÄUFIGERE
• IST BESONDERS WICHTIG BEI
KONTROLLE
INSULINBEHANDELTEN PATIENTEN
MIT DIABETES TYP I.
• PLASMA
• HÄUFIGKEIT:
BLUTZUCKERSPIEGEL:
– TYP I.: 3-4 x TÄGLICH
UM 10-15% HÖHER ALS
– TYP II.: INDIVIDUELL FESTLEGBAR. MUSS
WIRKSAM GENUG SEIN, UM DEN
DER AUS DEM GESAMTEN
ENTSPRECHENDEN GLUKOSESPIEGEL ZU
BLUT GEMESSENE
ERREICHEN
BLUTZUCKERSPIEGEL
SELBSTKONTROLLE AM KRANKENBETT IN DER
KLINIK
• BESTIMMUNG AUS
KAPILLARBLUT
• SCHNELLE THERAPEUTISCHE
ENTSCHEIDUNG, KÜRZERER
KLINIKAUFENTHALT
• ENTSPRECHEND ANLERNBAR
• KLARE ADMINISTRATIVE
VERANTWORTUNG FÜR DIE
TÄTIGKEIT
• GUT FESTGELEGTE
LEITPRINZIPIEN,
METHODENBESCHREIBUNGEN
• INDIVIDUELLES
ANLERNPROGRAMM
• QUALITÄTSKONTROLLE
• REGELMÄßIGE WARTUNG DER
MESSINSTRUMENTE
LANGFRISTIGE ÜBERWACHUNG GLYKIERTER PROTEINE
Das ist der häufigste
Bindungspunkt
Glykierung des Hämoglobin
1
ß-Kette Gluc
Val
. 1. .
Gluc
16
α- Kette
Lys
...
. 2. .
Gluc
66
ß- Kette
Lys
...
. 3. .
Gluc
17
ß- Kette
...
1
α- Kette
Gluc
4
Lys
Val
...
...
5
...
Hämoglobine und glykierte
Hämoglobine
• HbA (95–97 % ges. Hb) Hämoglobin A (2α - 2β)
• HbA0 (90 % ges. Hb) Non-glykierte HbA Fraktion
• HbA1 (5-8 % ges. Hb) glykiertes Hämoglobin A0
– HbA1a glykiertes HbA1 Fruct-1,6-DP, Glucose-6-P
– HbA1b glykiertes HbA1 mit unbekanntem
Monosaccharid
– HbA1c glykiertes HbA1 D-Glucose (75-80% HbA1) ca.
3-6 % des Gesamthämoglobins
39
GLYKIERUNG:
KONTINUIERLICH
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
HBA1C AND RETINOPATHY
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
FPG (mmol/l)
SCHÄDIGUNG:
SCHWELLE
RETINOPATHY (%)
HBA1C (%)
FPG AND HBA1C
20
15
10
5
0
0
1
2
3
4
5
6
HBA1C (%)
7
8
9 10
GLYKIERTE SERUMPROTEINE
(ALBUMIN, IgA, usw.):
FRUKTOSAMIN TEST
• VERKÜRZTE HALBWERTZEIT:
• STÄNDIGE DISKUSSION: MUSS
14-20 TAGE
DER SERUMPROTEINSPIE-GEL
• IN DEN ZUSTÄNDEN, IN
KORRIGIERT WERDEN?
DENEN DAS HbA1C NICHT
• WIRD ER SELBST GEMESSEN,
MESSBAR IST: HÄMOLYTISCHE
MUSS ER MONATLICH
ANÄMIE
KONTROLLIERT WERDEN
• VARIANTEN (!):
– AKUTE SYSTEMISCHE
ERKRANKUNG
– LEBERERKRANKUNG
HbA1C - Glukose-Mittelwerte
Zeitraster der diagnostischen
Möglichkeiten bei Hyperglikämie
Diabetische Komplikationen
Retinopathie (Blindheit?)
Nephropathie (Nierenprobleme )
Ulcus cruris und / oder Amputationen
Hypertonie
Hyperlipidämie (Cholesterin?)
Erectile Dysfunction
Schwangerschafts-Diabetes (während der
Schwangerschaft)
• Diabetes und HIV
•
•
•
•
•
•
•
Labordiagnostik bei
Kohlenhydratstoffwechsel
• Glucose im Blut (u.a. Blutzuckertagesprofil)
Plasma kapillär > Vollblut kapillär ≥ Plasma venös > Vollblut
Glucose im Urin
Oraler Glucosetoleranztest
Glykierte Proteine
Sonstige diagnostische Verfahren
(Ketonkörper, Insulin, C-Peptid, Auto-AK,
Laktat, Albumin im Urin)
• Lipidstoffwechsel Parameter
•
•
•
•
venös
HYPERGLYKÄMISCHE KRISEN
• ANFÄNGLICHE
LABORUNTERSUCHUNGEN:
PLASMAGLUKOSE
KARBAMID, KREATININ
KETONKÖRPER IM SERUM
ELEKTROLYTEN (ANION GAP)
OSMOLALITÄT
URINUNTERSUCHUG
KETONKÖRPER IM URIN
PARAMETER DER ARTERIELLEN
BLUTGASE
– HbA1C (AKUTE EPISODE?)
–
–
–
–
–
–
–
–
•
MORTALITÄTSRATE:
– KETOAZIDOSE (DKA): 5%
– HYPEROSMOLARER
HYPERGLYKÄMISCHER ZUSTAND
(HHS): 15%
Differentialdiagnose akuter
Komplikationen des DM
EIN JAHRHUNDERT IN DER NUßSCHALE
• TYP I.
• 1898: ÜBERLEBEN
ZWISCHEN 3-18 MONATEN
NACH DER DIAGNOSE
• 2001: FAST NORMALE
LEBENSDAUER
• KEINE MÖGLICHKEIT ZUR
VORBEUGUNG
• TYP II.
• CHRONISCHE, ZU HOHE
NAHRUNGSAUFNAHME
• FÜHRT ZU TOD ODER
INVALIDITÄT
• KÖNNTE BEI DER POPULATION
VORGEBEUGT WERDEN, ABER
GENAU DAS GEGENTEIL PASSIERT