Beobachtungsplan - Paul-Ehrlich

Beobachtungsplan
Nicht-interventionelle Studie (NIS)
Eine prospektive, offene, nicht-interventionelle
multizentrische Studie zur Bewertung der Verträglichkeit, des
Sicherheitsprofils und der Adhärenz von unterschiedlichen
Aufdosierungsschemata für die Behandlung mit ORALVAC®
Compact Bäume bei Patienten mit Baumpollen-induzierter
allergischer Rhinokonjunktivitis und/oder allergischem
Asthma
Studiencode: Oralvac Bäume
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NIS „Verträglichkeit der SLIT mit ORALVAC® Compact Bäume Aufdosierungsschema“
1
Version 1.0, 18.08.2016
1.
Synopsis....................................................................................................................................3
1.1.
1.2.
1.3.
Einleitung...........................................................................................................................7
Begriffsbestimmung der Nicht-interventionellen Studie ...................................................... 7
Repräsentativität................................................................................................................8
2.
Fragestellung/Beobachtungsziele ...........................................................................................8
3.
Anzahl der Zentren und Patienten..........................................................................................9
4.
Dauer der Observationsstudie ................................................................................................9
5.
Präparat und Dosierung...........................................................................................................9
6.
5.1.
Bezeichnung des Arzneimittels............................................................................................ 9
5.2.
Qualitative und quantitative Zusammensetzung................................................................ 10
5.3.
Klinische Angaben ............................................................................................................ 10
5.3.1.
Anwendungsgebiete.................................................................................................. 10
5.3.2.
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung ................................................................. 10
5.3.3.
Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung .................... 14
5.3.4.
Schwangerschaft und Stillzeit..................................................................................... 15
5.3.5.
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige........................................ 15
Wechselwirkungen.................................................................................................................... 15
5.4.
Nebenwirkungen.............................................................................................................. 16
5.5.
Überdosierung ................................................................................................................. 17
5.6.
Dokumentation der Medikation........................................................................................ 17
Beobachtungsbogen ..............................................................................................................17
6.1.
Eingangsuntersuchung (Visite 1) ....................................................................................... 18
6.2.
Kontrolluntersuchungen ................................................................................................... 20
6.2.1.
Visite 2 und 3............................................................................................................ 20
6.2.2.
Visite 4 zum Höhepunkt der Frühblüher-Pollensaison.................................................. 21
6.3.
Abschlussuntersuchung (Visite 5, ca. Mai 2017, nach ......................................................... 22
Beendigung der Frühblüher-Pollensaison) ..................................................................................... 22
7.
Dokumentation unerwünschter Ereignisse ..........................................................................23
8.
Statistische Auswertung ........................................................................................................24
9.
Meldepflichten.......................................................................................................................25
10.
Ethik und Qualitätssicherung ............................................................................................25
11.
Administrative Struktur der NIS........................................................................................26
12.
Literaturverzeichnis ...........................................................................................................26
NIS „Verträglichkeit der SLIT mit ORALVAC® Compact Bäume Aufdosierungsschema“
2
Version 1.0, 18.08.2016
1. Synopsis
STUDIENTITEL
Eine
offene,
prospektive,
nicht-interventionelle
multizentrische Studie zur Bewertung der Verträglichkeit,
des
Sicherheitsprofils
und
der
Adhärenz
von
unterschiedlichen
Aufdosierungsschemata
für
die
Behandlung mit ORALVAC® Compact Bäume bei
Patienten
mit
Baumpollen-induzierter
allergischer
Rhinokonjunktivitis und/oder allergischem Asthma
PRÜFPLANCODE
Oralvac Bäume
ARBEITSTITEL
NIS Verträglichkeit der SLIT mit ORALVAC® Compact
Bäume Aufdosierungsschema
KLINISCHE PHASE
Nicht-interventionelle Studie
STUDIENDESIGN
Prospektive, offene, multizentrische nicht-interventionelle
Studie
Patientenzahl:
ca. 250
Zentren:
ca. 75
HERKUNFT DER
ZENTREN
PRÄPARAT
Deutschland und Österreich
PHARMAZEUTISCHE
FORM
Flüssig
DARREICHUNGSFORM
Lösung zur sublingualen Anwendung
MEDIKATION
Aufdosierungsschema A:
ORALVAC® Compact Bäume
selektiv gereinigte, wässrige Extrakte spezifischer
Allergene aus Baumpollen (Birke/Erle/Hasel)
NIS „Verträglichkeit der SLIT mit ORALVAC® Compact Bäume Aufdosierungsschema“
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Version 1.0, 18.08.2016
•
•
•
•
•
Initialdosis beim Patienten zu Hause
Dosissteigerung über 12 Tage
Verwendung von 3 unterschiedlich konzentrierten
Allergenextrakten für die Aufdosierung
Fortsetzung der Therapie mit täglich max. 7 Hübe über 3
Monate (alternativ nach 10 Tagen Aufdosierung mit 3
Hüben täglich über 8 Monate) aus Flasche Nr. 3 (rot)
Mindestens 3 Monate präsaisonale Therapie
Aufdosierungsschema B:
•
•
•
•
•
Initialdosis in der Praxis
Dosissteigerung bis zur Höchstdosierung in der Praxis an
inklusiv
einem
Tag
(max.
120
Minuten
Nachbeobachtungszeit)
Ausschließliche Verwendung von Flasche 3 (rot)
Fortsetzung der Therapie mit täglich max. 7 Hüben
(alternativ mit täglich 3 Hüben über 8 Monate) aus Flasche
Nr. 3 (rot)
Mindestens 3 Monate präsaisonale Therapie
Aufdosierungsschema C:
•
•
•
•
•
Initialdosis in der Praxis
Dosissteigerung bis zur Höchstdosierung beim
Patienten zu Hause über 4 Tage
Ausschließliche Verwendung von Flasche 3 (rot)
Fortsetzung der Therapie mit täglich max. 7 Hüben
(alternativ mit täglich 3 Hüben über 8 Monate) aus
Flasche Nr. 3 (rot)
Mindestens 3 Monate präsaisonale Therapie
NIS „Verträglichkeit der SLIT mit ORALVAC® Compact Bäume Aufdosierungsschema“
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Version 1.0, 18.08.2016
Die Dosierungsschemata werden vom behandelnden Arzt
den klinisch-therapeutischen Bedürfnissen des Patienten
angepasst.
BEGINN DER
DATENERHEBUNG
September 2016
GEPLANTES ENDE DER
DATENERHEBUNG
Mai 2017
EINSCHLUSSKRITERIEN
(gemäß Fachinformation)
Patienten ab 2 Jahren mit einer Allergie gegen Hasel-,
Erlen- und/oder Birkenpollen im Rahmen der Vorgaben
gemäß der Fachinformation.
Patienten, werden erst dann in die Studie eingeschlossen,
wenn die Entscheidung über die Therapie bereits getroffen
worden ist.
AUSSCHLUSSKRITERIEN
(gemäß Fachinformation)
ORALVAC® Compact sollte nicht angewendet werden,
wenn einer der nachfolgend aufgelisteten Zustände
vorliegt:
• Akute oder chronische Infektionen oder Entzündungen
• Sekundäre Veränderungen am betroffenen Organ mit
Beeinträchtigung der Funktion (z. B. Emphysem,
Bronchiektasen)
• Schweres oder unzureichend behandeltes Asthma
• Autoimmunerkrankungen, z. B. der Leber, der Nieren,
des Nervensystems und der Schilddrüse, oder
rheumatoide Erkrankungen
• Immundefekte (z. B. auch durch Immunsuppressiva)
• Aktive maligne Erkrankungen
• Betablocker-Therapie (siehe Abschnitt 4.5 der
Fachinformation)
• Kontraindikation gegen die Anwendung von Adrenalin
• Überempfindlichkeit gegen einen der in Abschnitt 6.1
der Fachinformation genannten sonstigen Bestandteile
STUDIENABLAUF
Fünf Visiten:
Visite 1: Eingangsuntersuchung, ab September 2016,
Patienteneinschluss
Visite 2: erste Kontrolluntersuchung, Oktober/November
2016 nach der Aufdosierungsphase
Visite 3: zweite Kontrolluntersuchung, Januar/Februar
2017 vor der Frühblüher-Pollensaison
Visite 4: saisonale Kontrolluntersuchung, März/Anfang
April 2017 zum Höhepunkt der Frühblüher-Pollensaison
Visite 5: Abschlussvisite, Ende April/Anfang Mai 2017
nach der Frühblüher-Pollensaison
NIS „Verträglichkeit der SLIT mit ORALVAC® Compact Bäume Aufdosierungsschema“
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UNTERSUCHUNGEN
Bei Aufnahme: Demographische Daten, Anamnese
STATISTISCHE PLANUNG Nicht-interventionelle
Therapiestudie
mit
einem
Therapiearm zur Erhebung von Daten mit deskriptivem
Charakter. Anhand der gesammelten Daten erfolgt die
Bewertung von Verträglichkeit, Sicherheitsprofil und der
Adhärenz
bei
Verwendung
unterschiedlicher
Aufdosierungsschemas
bei
der
sublingualen
Immuntherapie mit ORALVAC® Compact Bäume.
ZIEL der STUDIE
Erweiterung der Kenntnisse zur Bewertung der
Verträglichkeit, des Sicherheitsprofils und der Adhärenz
der Immuntherapie mit ORALVAC® Compact Bäume unter
besonderer
Berücksichtigung
der
gewählten
Aufdosierungsschemata im Praxisalltag und in einem
repräsentativen Querschnitt der Patienten-Zielgruppen.
SPONSOR
Bencard Allergie GmbH
Messerschmittstraße 4
80992 München,
MEDIZINISCHER LEITER
Für Deutschland:
Institut für Medizinische Informatik, Statistik und
Epidemiologie
Lindenburger Allee 42
50931 Köln
Telefon:
Fax:
Für Österreich:
Allergiezentrum Wien West
Hütteldorferstraße 46
1150 Wien
CRO
CRI - Clinical Research International Limited
Mühlenberg 64
22587 Hamburg
[email protected]
NIS „Verträglichkeit der SLIT mit ORALVAC® Compact Bäume Aufdosierungsschema“
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1.1.
Einleitung
Die allergische Rhinitis ist ein globales Problem im Gesundheitswesen mit einer geschätzten
Prävalenz von 15 bis 20 % [1].
Auch die Asthmaprävalenz stieg allein in den letzten 10 Jahren um 3 % [2]. Epidemiologische
Studien zeigen, dass in der Bundesrepublik Deutschland bei jedem dritten Patienten im Laufe
eines Lebens eine Allergie diagnostiziert wird [2].
Dies hat weitreichende Konsequenzen für das individuelle Wohlbefinden, die Arbeits- und
Leistungsfähigkeit des Patienten, aber ist auch von erheblicher sozioökonomischer Bedeutung
[3,4].
Eine unbehandelte Allergie hat eher die Neigung zur kontinuierlichen Verschlechterung [5]. Bei
30 % der Patienten mit Beeinträchtigung der Atemwege chronifizieren die Symptome durch den
kontinuierlichen Einfluss von Allergenen [6]. Ein frühes Eingreifen in den Krankheitsverlauf ist
daher essentiell, um der Gefahr eines Etagenwechsels zum Asthma entgegen zu wirken [7].
Behandlungsstrategien werden kontrovers in nationalen und internationalen Leitlinien diskutiert
[8, 9]. Hierbei gibt es zum einen die Möglichkeit der symptomatischen Therapie bzw. der Karenz
und zum anderen die Immuntherapie. Eine symptomatische Therapie behandelt nicht die
Ursache der Krankheit, entsprechend kann der Leidensdruck über ein ganzes Leben bestehen
bleiben. Zudem schränkt die Einhaltung von Karenzmaßnahme den Patienten ein und führt
somit zu einer geringeren Lebensqualität. Die Alternative einer spezifischen Immuntherapie wird
darum immer häufiger gewählt. Lange Zeit war die subkutane spezifische Immuntherapie (SCIT)
die einzige bewiesene Therapieform, den Immunglobulin E (IgE)-mediierten Pathomechanismus
der Allergie entgegenzuwirken. Doch vor allem Kinder sind dieser invasiven Therapie gegenüber
eher abgeneigt. Zudem können bei der subkutanen Verabreichungsform gelegentlich schwere
allergische Nebenwirkungen aufgetreten [10, 11]. Daher wurden weitere Applikationsformen wie
orale, bronchiale, nasale oder die sublinguale Therapie, als Abwandlung der oralen SIT
entwickelt. SLIT ist besonders anwendungsfreundlich und ihre therapeutische Wirkung konnte in
mehreren Studien nachgewiesen werden [12, 13]. Die Vorteile von SLIT liegen in der einfachen
Anwendung: Das Präparat kann vom Patienten zu Hause eingenommen werden und erfordert
daher weniger Arztbesuche. Ferner ist die Therapie nicht invasiv und kann für
hochsensibilisierte Patienten mit einer besonders niedrigen Dosis begonnen werden. Kohorten
Studien bescheinigen der SLIT ein exzellentes Sicherheitsprofil, bei dem meist nur milde
Nebenwirkungen am Applikationsort auftreten können [14, 15, 16, 17].
1.2.
Begriffsbestimmung der Nicht-interventionellen Studie
Eine nicht-interventionelle Studie (NIS) ist eine nicht-interventionelle Prüfung gemäß § 4 Abs. 23
Satz 3 AMG (Deutschland), d.h. eine Untersuchung, in deren Rahmen Erkenntnisse aus der
Behandlung von Personen mit verkehrsfähigen Arzneimitteln gewonnen werden [18]. Jedoch
treffen auf eine NIS nicht die §§ 40 und 41 des AMG (Deutschland, [18]) zu, in denen die
Voraussetzungen für eine klinische Prüfung festgelegt werden. Eine NIS unterscheidet sich
gemäß § 4 Abs. 23 Satz 3 AMG (Deutschland, [18]), §2a Abs. 3 AMG (Österreich, [19]) bzw. Art.
2c) der Richtlinie 2001/20/EG des Europäischen Parlaments und des Europäischen Rates [20]
ausdrücklich von einer klinischen Prüfung darin, dass die Behandlung einschließlich der
Diagnose und Überwachung nicht einem zuvor festgelegten Prüfplan, sondern ausschließlich
der ärztlichen Praxis folgt.
NIS „Verträglichkeit der SLIT mit ORALVAC® Compact Bäume Aufdosierungsschema“
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Das besondere Charakteristikum einer NIS ist die Nichtbeeinflussung des behandelnden Arztes
in Bezug auf die Indikation sowie die Durchführung der Therapie im Einzelfall. Der Arzt darf den
Patienten erst dann für die NIS identifizieren, nachdem die Entscheidung zur Therapie bereits
getroffen wurde. In einer NIS werden dem behandelnden Arzt keine Vorgaben gemacht, ob oder
mit welchem Arzneimittel zu therapieren ist, wie die Dosierung gewählt wird und unter welchen
Umständen die Therapie geändert bzw. abgesetzt wird. Ziel einer NIS ist somit die Beobachtung
von Behandlungsmaßnahmen in der routinemäßigen Anwendung eines Arzneimittels. Diese NIS
orientiert sich in der Durchführung an einer Kohortenstudie. Die für einen Erkenntnisgewinn
notwendige systematische Anwendungsbeobachtung erfordert Vorgaben zu Art und Umfang der
Dokumentation von Daten. Bezüglich der Therapie ist eine über die allgemeine ärztliche
Aufklärungspflicht hinausgehende Information des Patienten nicht notwendig.
1.3.
Repräsentativität
In dieser NIS sollen ca. 250 Patienten aus Deutschland und Österreich mit einer Allergie gegen
Hasel-, Erlen- und/oder Birkenpollen in ca. 75 Zentren im Therapieverlauf vor und während der
Frühblüher-Saison beobachtet werden. Die große Patientenzahl ermöglicht die Erfassung
seltener sowie möglicherweise schwerwiegender Nebenwirkungen.
2. Fragestellung/Beobachtungsziele
Der Beobachtungsplan dieser NIS (Für D: gemäß § 67 Abs. 6 AMG [18] unter Berücksichtigung
der Empfehlungen des BfArMs und des PEIs zur Planung, Durchführung und Auswertung von
NIS, für AT: NIS gemäß österreichischen Arzneimittelgesetz (AMG) in § 2a Abs. 3 [19]) ist auf
das routinemäßige Vorgehen bei Patienten mit einer Allergie gegen Hasel-, Erlen- und/oder
Birkenpollen ausgerichtet.
In der vorliegenden nicht-interventionellen Studie (NIS) soll die Verträglichkeit verschiedener
Aufdosierungsschemata für die sublinguale Immuntherapie mit ORALVAC® Compact an einem
größeren Patientenkollektiv unter den üblichen Anwendungsbedingungen der therapeutischen
Praxis verglichen werden.
Die in der Fachinformation beschriebenen Aufdosierungsschemata unterscheiden sich in der
Stärke der Initialdosierung und dem Ort der Einnahme und werden durch den Patienten täglich
in einem Tagebuch dokumentiert.
Gleichzeitig soll das Sicherheitsprofil der vom Patienten selbst applizierten Allergenextrakte, die
Therapieadhärenz im Verlauf der Behandlung, sowie der Therapieerfolg mit Hilfe eines
krankheitsspezifischen Fragebogens durch den Arzt und durch den Patienten abgefragt werden.
Im
Rahmen
der
Qualitätssicherung
und
Gesundheitsökonomie
stehen
diese
Selbstbeurteilungsinstrumente zur Erfassung der subjektiven Einschätzung des Patienten
inzwischen gleichwertig neben den objektivierbaren medizinischen Zielkriterien (Outcomes). Bei
der Auswertung werden die vom Arzt nach Fachinformation gewählten Aufdosierungsschemata
hinsichtlich ihres Beschwerdeprofils und der Verträglichkeit verglichen.
NIS „Verträglichkeit der SLIT mit ORALVAC® Compact Bäume Aufdosierungsschema“
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Zusätzliche Vorgaben, die über die Angaben in der Fachinformation zur Anwendung, zu
Patientengruppen, Dosierung, Gegenanzeigen etc. hinausgehen, werden nicht getroffen.
3. Anzahl der Zentren und Patienten
Es ist geplant, ca. 250 Patienten in ca. 75 Zentren von allergologisch erfahrenen Fachärzten aus
Deutschland und Österreich in die NIS einzuschließen. Jeder teilnehmende Arzt sollte
mindestens 5 Patienten in die NIS einschließen. Die Auswahl der Zentren erfolgt
flächendeckend anhand von Listen für jeden Außendienstbezirk, die potentielle Kandidaten in
zufälliger Reihenfolge aufnehmen. Patienten ab 2 Jahren können in die NIS aufgenommen
werden, wenn bei ihnen wegen einer allergischen Erkrankung (Rhinitis, Konjunktivitis, Asthma
bronchiale) gegen die zu untersuchenden Allergene (Birke/Erle/Hasel) die Indikation zur
sublingualen spezifischen Immuntherapie gestellt wurde. Patienten werden in die Studie
eingeschlossen, wenn die Entscheidung über die Therapie ab September 2016 bereits getroffen
worden ist. Es werden konsekutive Fälle aufgenommen. Der konsekutive Einschluss geeigneter
Patienten stellt eine repräsentative Auswahl des Patientenkollektivs sicher. Die nur durch
Indikation und Gegenanzeigen des Präparates beschränkte Aufnahme von Patienten in die NIS
erlaubt die Datenerhebung an einem möglichst unselektierten, repräsentativen
Patientenkollektiv. ORALVAC® Compact Bäume ist therapeutisch notwendig und gemäß den
Vorgaben der Fachinformation anzuwenden.
4. Dauer der Observationsstudie
Patienten, die zusammen mit ihrem behandelnden Arzt sich für eine spezifische Immuntherapie
mit ORALVAC® Compact Bäume entschieden haben, können ab September 2016 für die Studie
rekrutiert werden. Die Observationsphase dauert von September bis ca. Mai 2017. Die Patienten
beziehen ORALVAC® Compact Bäume durch eine Apotheke. Die Behandlungsdauer, das
Aufdosierungsschema und der Erhaltungsmodus erfolgt auf Anordnung des behandelnden
Arztes, d.h. nach den Vorgaben der Fachinformation zu ORALVAC® Compact Bäume unter
Berücksichtigung der Warnhinweise und Gegenanzeigen.
5. Präparat und Dosierung
5.1.
Bezeichnung des Arzneimittels
ORALVAC® Compact Bäume
NIS „Verträglichkeit der SLIT mit ORALVAC® Compact Bäume Aufdosierungsschema“
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5.2.
Qualitative und quantitative Zusammensetzung
ORALVAC® Compact Bäume enthält selektiv gereinigte, wässrige Extrakte spezifischer
Allergene aus Birke, Erle und Hasel. Die Allergenextrakte werden mittels immunologischer und
biochemischer Methoden charakterisiert, um einen gleich bleibenden Allergengehalt und
Allergenaktivität zu garantieren.
Bei ausgewählten Allergenextrakten wird zusätzlich der Anteil an Majorallergenen bestimmt.
Die biologische Aktivität eines extrahierten Allergens wird in standardisierten therapeutischen
Einheiten (TU) angegeben. Diese biologische Aktivität leitet sich direkt von den klinisch optimal
eingestellten Pricktestlösungen zur Diagnostik her.
Flasche Nr. (Farbe)
Stärke der Lösung (Therapeutische
Einheiten (TU)/ml)
1/100 Verdünnung von Flasche Nr. 3
1/10 Verdünnung von Flasche Nr. 3
Höchste Konzentration in TU/ml
1 (grün)
2 (gelb)
3 (rot)
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:
Das Himbeeraroma in ORALVAC® Compact Bäume enthält Propylenglycol (E1520).
Propylenglycol kann Hautreizungen hervorrufen. Ein Dosierhub ORALVAC® Compact Bäume
enthält weniger als 100 ppm Propylenglycol.
5.3.
5.3.1.
Klinische Angaben
Anwendungsgebiete
ORALVAC® Compact Bäume wird zur sublingualen Hyposensibilisierungstherapie allergischer
Erkrankungen (Rhinitis, Konjunktivitis und Asthma bronchiale) angewendet, die durch eine IgEvermittelte Allergie gegen Hasel-, Erlen- und/oder Birkenpollen ausgelöst werden. Die
Diagnosestellung sollte auf der sorgfältigen Abwägung der allergologischen Anamnese des
Patienten, Hauttests und/oder einem spezifischen IgE-Test basieren.
ORALVAC® Compact Bäume wird angewendet bei Erwachsenen und Kindern ab 2 Jahren.
5.3.2.
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
ORALVAC® Compact Bäume sollte vorzugsweise nach einer Mahlzeit eingenommen werden.
Die Lösung sollte 1 bis 2 Minuten lang unter der Zunge (sublingual) behalten und danach
geschluckt werden.
Die Aufdosierung kann innerhalb von 2 Stunden in der Arztpraxis oder innerhalb von 10 bis 12
Tagen beim Patienten zu Hause durchgeführt werden.
Die Höchstdosis von 7 Hüben der Lösung mit der höchsten Stärke in Flasche Nr. 3 (rot) darf
nicht überschritten werden.
NIS „Verträglichkeit der SLIT mit ORALVAC® Compact Bäume Aufdosierungsschema“
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5.3.2.1. Dosierungsschemata für die Einleitung der Behandlung
Die Einleitung der Therapie kann je nach dem Sensibilisierungsgrad des Patienten entweder bei
einem Besuch in der Arztpraxis oder beim Patienten zu Hause über einen 10-12-tägigen
Zeitraum erfolgen. Ein alternatives Therapieschema ist für die Einleitung der Therapie möglich;
die initiale Dosis erhält der Patient hierbei in der Praxis, die weitere Aufdosierung bis zur
Erhaltungsdosis erfolgt beim Patienten zu Hause.
Aufdosierungsschema in der Arztpraxis
Die Aufdosierung auf die höchste Stärke an einem Tag innerhalb von 2 Stunden sollte in der
Arztpraxis erfolgen.
Dies ist eine kompakte Hochdosistherapie, die über einen Therapiezeitraum von 3 Monaten pro
Jahr einmal täglich durchgeführt werden sollte.
Die Behandlung wird mit 1 Hub aus Flasche Nr. 3 (rot) begonnen und im Abstand von jeweils 30
Minuten auf 3, 5 und 7 Hübe derselben Flasche Nr. 3 (rot) gesteigert. Nach jeder, auch nach der
letzten Dosis sollte eine 30-minütige Nachbeobachtungszeit eingehalten werden.
Mit diesem Behandlungsschema wird die tägliche Erhaltungsdosis von 7 Hüben der Flasche Nr.
3 (rot) erreicht. Alternativ kann die nach 10 Tagen Aufdosierung erreichte Applikation von 3
Hüben als Erhaltungsdosis über 8 Monate fortgesetzt werden.
Tag (min)
Flasche
Anzahl Hübe in
der Arztpraxis
Anzahl Hübe beim
Patienten zu Hause
1 (0 min)
Nr. 3 (rot)
1*
-
1 (30 min)
Nr. 3 (rot)
3*
-
1 (60 min)
Nr. 3 (rot)
5*
-
1 (90 min)
Nr. 3 (rot)
7*
-
1 (120 min)
Ende Beobachtungszeit
-
-
Erhaltungsdosis pro Tag
beim Patienten zu Hause
ab Tag 2:
(tgl. über 8 Monate)
oder
3
ab Tag 2:
(tgl. über 3 Monate)
7
* 30 min Nachbeobachtungszeit erforderlich!
Aufdosierungsschema beim Patienten zu Hause
Zur Verwendung mit ORALVAC® Compact Bäume Packung A (siehe Abschnitt 6.5 der
Fachinformation).
Die Behandlung wird durchgeführt, indem die Dosisstärke über 10 bis 12 Tage langsam
gesteigert wird, bis eine tägliche Erhaltungsdosis erreicht ist.
Das Aufdosierungsschema verwendet drei unterschiedliche Stärken der Lösung in den Flaschen
Nr. 1 (grün), Nr. 2 (gelb) und Nr. 3 (rot).
Dies ist eine kompakte Hochdosistherapie, die über einen Therapiezeitraum von 3 Monaten pro
Jahr durchgeführt werden sollte.
Die Behandlung sollte mit einer Dosis von 1 Hub aus Flasche Nr. 1 (grün) begonnen werden.
Dann sollten die nachfolgenden Dosen täglich entsprechend folgendem Dosierungsschema
gesteigert werden:
NIS „Verträglichkeit der SLIT mit ORALVAC® Compact Bäume Aufdosierungsschema“
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Version 1.0, 18.08.2016
Tag
Flasche
Anzahl Hübe in
der Arztpraxis
Anzahl Hübe beim
Patienten zu Hause
1
Nr.1 (grün)
-
1
2
Nr.1 (grün)
-
3
3
Nr.1 (grün)
-
5
4
Nr.1 (grün)
-
7
5
Nr. 2 (gelb)
-
1
6
Nr. 2 (gelb)
-
3
7
Nr. 2 (gelb)
-
5
8
Nr. 2 (gelb)
-
7
9
Nr. 3 (rot)
-
1
10
Nr. 3 (rot)
-
3
11
Nr. 3 (rot)
-
5
12
Nr. 3 (rot)
-
7
Erhaltungsdosis pro Tag
beim Patienten zu Hause
nach 10 Tagen:
(tgl. über 8 Monate)
oder
3
nach 12 Tagen:
(tgl. über 3 Monate)
7
Nach Tag 4 beim Erreichen einer Dosis von 7 Hüben aus Flasche Nr. 1 (grün) sollte die
Behandlung am folgenden Tag mit einer Dosis von 1 Hub aus der Flasche mit der
nächsthöheren Stärke – Flasche Nr. 2 (gelb) – fortgesetzt werden.
Nach Tag 8 beim Erreichen einer Dosis von 7 Hüben aus Flasche Nr. 2 (gelb) sollte die
Behandlung am folgenden Tag mit einer Dosis von 1 Hub aus der Flasche mit der
nächsthöheren Stärke – Flasche Nr. 3 (rot) – fortgesetzt werden.
Durch die Anwendung des angegebenen Dosierschemas wird sichergestellt, dass nach 12
Tagen eine tägliche Erhaltungsdosis von 7 Hüben Flasche Nr. 3 (rot) erreicht wird.
Alternativ kann die nach 10 Tagen Aufdosierung erreichte Applikation von 3 Hüben als
Erhaltungsdosis über 8 Monate fortgesetzt werden.
Alternatives Aufdosierungsschema (Initialdosis in der Arztpraxis, weitere Aufdosierungsschritte
beim Patienten zu Hause)
Das Aufdosierungsschema erfolgt an Tag 1 in der Arztpraxis. Im Anschluss an die Initialdosis
am Tag 1 nimmt der Patient an drei weiteren aufeinanderfolgenden Tagen (Tag 2-4) die täglich
allmählich ansteigenden Dosen bei sich zu Hause ein.
Die Behandlung sollte mit einer Dosis von 1 Hub aus Flasche Nr. 3 (rot) an Tag 1 in der
Arztpraxis begonnen werden, gefolgt von einer Nachbeobachtungszeit von 30 Minuten in der
Praxis. An Tag 2 nimmt der Patient eine Dosis von 3 Hüben aus Flasche Nr. 3 (rot), an Tag 3
NIS „Verträglichkeit der SLIT mit ORALVAC® Compact Bäume Aufdosierungsschema“
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Version 1.0, 18.08.2016
eine Dosis von 5 Hüben aus Flasche Nr. 3 (rot) und an Tag 4 eine Dosis von 7 Hüben aus
Flasche Nr. 3 (rot) ein. Die Einnahmen des Arzneimittels an Tag 2-4 können beim Patienten zu
Hause erfolgen.
Tag
Flasche
Anzahl Hübe in
der Arztpraxis
Anzahl Hübe beim
Patienten zu Hause
1
Nr. 3 (rot)
1*
-
2
Nr. 3 (rot)
-
3
3
Nr. 3 (rot)
-
5
4
Nr. 3 (rot)
-
7
Erhaltungsdosis pro Tag
beim Patienten zu Hause
ab Tag 3:
(tgl. über 8 Monate)
oder
3
ab Tag 5:
(tgl. über 3 Monate)
7
* 30 min Nachbeobachtungszeit erforderlich!
Durch Anwendung des beschriebenen Dosierungsschemas ist die tägliche Erhaltungsdosis von
7 Hüben aus Flasche Nr. 3 (rot) erreicht. Alternativ kann eine Erhaltungsdosis von 3 Hüben
täglich über 8 Monate gewählt werden. Die Erhaltungsdosen sind dann jedes Jahr über einen
Zeitraum von drei Monaten (oder entsprechend über 8 Monaten bei 3 Hüben) einmal täglich
anzuwenden.
5.3.2.2. Fortsetzungsbehandlung
Die bei der Therapieeinleitung erreichte tägliche Erhaltungsdosis sollte einmal täglich
eingenommen werden. Die Fortsetzungsbehandlung kann beim Patienten zu Hause
eingenommen werden.
Der gesamte Inhalt einer Flasche von Nr. 3 (rot) sollte aufgebraucht werden, bevor die
Behandlung mit der nächsten Flasche fortgesetzt wird.
Beim Auftreten von Unverträglichkeiten während der Aufdosierungs-Therapie oder wenn eine
längerfristige Behandlung mit einer niedrigeren Dosis bevorzugt wird, kann die Erhaltungsdosis
nach individueller Abschätzung niedriger als die empfohlene Höchstdosis von 7 Hüben sein.
Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen auf ORALVAC® Compact Bäume.
Die Erhaltungsdosis eines Patienten kann bei Bedarf niedriger sein als die übliche Höchstdosis
von 3 bzw. 7 Hüben aus Flasche Nr. 3.
Nach dem Auftreten von lokalen Reaktionen oder leichten Allgemeinreaktionen (siehe Abschnitt
4.8 der Fachinformation) muss die Dosis je nach dem Schweregrad der Reaktion bei der
nächsten Einnahme um 1 bis 2 Schritte entsprechend des Aufdosierungsschema reduziert
werden. Bei starken Allgemeinreaktionen ist die Therapieindikation zu überprüfen.
NIS „Verträglichkeit der SLIT mit ORALVAC® Compact Bäume Aufdosierungsschema“
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Version 1.0, 18.08.2016
5.3.2.3. Therapieunterbrechung
Falls die Einnahme unterbrochen werden muss (z. B. aufgrund einer akuten Erkrankung, einer
Schutzimpfung oder weil die Einnahme vergessen wurde), muss eventuell eine Dosisreduktion
in Erwägung gezogen werden. Bei der Wiederaufnahme der Therapie sind die folgenden
Vorgaben zu beachten.
Dosisreduktion während der Aufdosierungstherapie
Wenn die Aufdosierung in der Arztpraxis erfolgt:
Es sollte keine Dosisreduktion erfolgen. Das vollständige Dosierungsschema sollte während
eines Besuchs in der Arztpraxis durchgeführt werden.
Wenn die Aufdosierung beim Patienten zu Hause erfolgt:
Wenn die Einnahme einen Tag ausgelassen wurde, sollte noch einmal die letzte Dosis
eingenommen werden.
Wurde die Behandlung für mehr als einen Tag unterbrochen, wird generell empfohlen, pro
ausgelassenen Einnahmetag einen Schritt im Dosierschema zurückzugehen und anschließend
erneut gemäß Dosierschema zu steigern.
Alternatives Aufdosierungsschema:
Wenn die Behandlung einen Tag ausgelassen wurde, sollte noch einmal die letzte Dosis
eingenommen werden.
Wurde die Behandlung für mehr als einen Tag unterbrochen, wird generell empfohlen, pro
ausgelassenem Einnahmetag einen Schritt im Dosierungsschema zurückzugehen und
anschließend erneut gemäß dem Dosierungsschema zu steigern.
Dosisreduktion während der Fortsetzungsbehandlung
Bei Unterbrechung der Therapie bis zu einer Woche kann die Behandlung normalerweise mit
der letzten Dosis fortgesetzt werden.
Wurde die Behandlung um mehr als 1 Woche bis maximal 4 Wochen unterbrochen, sollte die
Dosis auf 1 Hub aus Flasche Nr. 3 (rot) reduziert und dann wieder täglich um einen Hub
gesteigert werden, bis die tägliche Erhaltungsdosis wieder erreicht ist (in der Regel 3 oder 7
Hübe, aber je nach Bedarf des Patienten kann die Dosis auch niedriger sein). Der Patient kann
dies zu Hause durchführen.
Wurde die Behandlung länger als 4 Wochen unterbrochen, sollte die Therapie auch wieder mit 1
Hub aus Flasche Nr. 3 (rot) aufgenommen werden; vorzugsweise sollte dies allerdings in der
Arztpraxis erfolgen.
5.3.3.
Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Im Fall einer akuten Infektion, eines fieberhaften Zustands oder schweren Asthmaanfalls darf
ORALVAC® Compact Bäume erst 24 bis 48 Stunden nach Normalisierung des
Gesundheitszustands wieder eingenommen werden.
NIS „Verträglichkeit der SLIT mit ORALVAC® Compact Bäume Aufdosierungsschema“
14
Version 1.0, 18.08.2016
Bei Patienten mit Herz-, Kreislauf- oder Lungeninsuffizienz ist Vorsicht geboten. Alle Patienten
sollten darüber aufgeklärt werden, dass sie sich bei Anzeichen von Nebenwirkungen sofort an
ihren Arzt wenden sollen.
Bei Infektionen, Entzündungen und nach allen Interventionen und Therapien, die Blutungen in
der Mundhöhle verursachen, sollte die Behandlung mit ORALVAC® Compact Bäume
unterbrochen werden. Die Behandlung mit ORALVAC® Compact Bäume kann wieder
aufgenommen werden, sobald die Beschwerden abgeklungen sind.
Zusätzlicher (exogener oder iatrogener) Allergenkontakt kann die Toleranzschwelle des
Patienten herabsetzen. Der Patient sollte daher darüber aufgeklärt werden, den Kontakt mit
dem auslösenden Allergen oder mit Kreuzreaktionen hervorrufenden Allergenen so weit wie
möglich zu vermeiden.
ORALVAC® Compact Bäume sollte mindestens eine Stunde vor und nach einer
ungewohnten körperlichen Anstrengung nicht eingenommen werden.
5.3.4.
Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es gibt keine Anhaltspunkte für teratogene Auswirkungen der Hyposensibilisierungsbehandlung.
Da sich jedoch der Sensibilisierungs- und Reaktivitätsgrad des Immunsystems während einer
Schwangerschaft nicht vorhersehen lässt, sollte eine spezifische Immuntherapie während der
Schwangerschaft nicht begonnen werden.
Tritt während der Fortsetzungstherapie eine Schwangerschaft ein, kann die Therapie mit
engmaschiger Kontrolle fortgesetzt werden. Vor der Fortsetzung der Behandlung muss eine
Beurteilung des allgemeinen Gesundheitszustands der Schwangeren erfolgen und erwogen
werden, ob die Behandlung zuvor gut vertragen wurde.
Patientinnen sollten darauf hingewiesen werden, dass sie sich bei Eintritt einer Schwangerschaft
oder bei Verdacht auf eine Schwangerschaft während der Behandlung an ihren Arzt wenden
sollen.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob ORALVAC® Compact Bäume in die Muttermilch übergeht.
5.3.5.
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige
Wechselwirkungen
Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.
Gegenanzeigen für Begleitbehandlungen (siehe Abschnitt 4.3 der Fachinformation):
- Betablocker
- Immunsuppressive Therapien
Eine Begleitbehandlung mit symptomatischen Antiallergika (z. B. Antihistaminika,
Corticosteroiden, Mastzelldegranulationshemmern) kann die aktuelle Reaktionslage des
Patienten maskieren.
NIS „Verträglichkeit der SLIT mit ORALVAC® Compact Bäume Aufdosierungsschema“
15
Version 1.0, 18.08.2016
Wenn zwei unterschiedliche sublinguale Hyposensibilisierungsarzneimittel bei einem Patienten
eingesetzt werden, sollten sie mit einem Abstand von mindestens einer Stunde eingenommen
werden.
Wenn außer ORALVAC® Compact Bäume noch eine weitere Hyposensibilisierungstherapie mit
Injektion angewendet wird, sollten die Injektionen der unterschiedlichen Behandlungen an
separaten Tagen gegeben werden. Siehe Abschnitt 4.2.5 der Fachinformation für nähere
Einzelheiten zu den Behandlungsunterbrechungen.
Schutzimpfungen sollten erst verabreicht werden, wenn mögliche Nebenwirkungen von
ORALVAC® Compact vollständig abgeklungen sind. ORALVAC® Compact Bäume sollte nicht
am Tag der Impfung eingenommen werden. Nach der Impfung sollte die Behandlung mit
ORALVAC® Compact Bäume erst wieder aufgenommen werden, wenn Reaktionen auf die
Impfung vollständig abgeklungen sind. Gegebenenfalls muss die Hyposensibilisierung dann mit
einer reduzierten Dosis wieder aufgenommen werden.
5.4.
Nebenwirkungen
Bei etwa einem Drittel der spontan gemeldeten unerwünschten Nebenwirkungen handelte es
sich um leichte bis mittelschwere lokale Reaktionen am Verabreichungsort (z. B. Schwellung,
Juckreiz oder Reizung im Lippen-, Mund- oder Rachenbereich). Ein weiteres Drittel der spontan
gemeldeten unerwünschten Nebenwirkungen sind typische Symptome, die durch
Wiederauftreten/Exazerbation der patientenspezifischen allergischen Symptome verursacht
werden (z. B. Nasen- und Augensymptome).
Von Immuntherapien/Hyposensibilisierungsbehandlungen ist hinreichend bekannt, dass
folgende lokale und systemische Nebenwirkungen auftreten können:
Lokale Reaktionen
Oropharyngeale oder Mundhöhlenreizung, z. B. Kribbeln, Juckreiz, Rötung, Schwellung,
Brennen und Blasenbildung auf und unter der Zunge.
Das eventuelle Auftreten von unerwünschten lokalen (z. B. Juckreiz an Mund und Lippen)
und/oder systemischen Reaktionen während der spezifischen Immuntherapie muss dem
behandelnden Arzt sofort mitgeteilt werden. Dieser kann dann das Dosierungsschema anpassen
und wenn nötig, eine entsprechende antiallergische Therapie je nach der Schwere des
klinischen Bildes (Antihistaminika oral und/oder parenteral, Kortikosteroide oral und/oder
parenteral, adrenergische Beta-2 Agonisten, Adrenalin s.c.) einleiten.
Systemische Reaktionen
Leicht: Wiederauftreten oder Exazerbation von patientenspezifischen allergischen Symptomen
wie z. B. Augenjucken, Niesen, Husten, generalisierte Urtikaria und Juckreiz. Gastrointestinale
Symptome wie Bauchschmerzen, Durchfall oder Übelkeit, Erbrechen oder Sodbrennen. Nach
Anwendung einer Immuntherapie kann es auch gelegentlich zu Ermüdung kommen.
Mittelschwer bis schwer: Giemen, Dyspnoe oder Quincke-Ödem.
NIS „Verträglichkeit der SLIT mit ORALVAC® Compact Bäume Aufdosierungsschema“
16
Version 1.0, 18.08.2016
Anaphylaktischer Schock/Anaphylaxie: Ein anaphylaktischer Schock ist zwar bei der
sublingualen Immuntherapie äußerst selten, kann sich aber innerhalb weniger Minuten nach
Verabreichung einer Allergie-Immuntherapie und auch vor dem Auftreten einer Lokalreaktion
entwickeln. Typische Warnzeichen eines anaphylaktischen Schocks sind: Kribbeln, Brennen
und Jucken auf den Handflächen und an den Fußsohlen. Ein anaphylaktischer Schock ist
klinisch charakterisiert durch: Angst, Unruhe, Schwindelgefühl, Hypotonie, Tachykardie,
Larynxödem mit Dyspnoe, Bronchospasmus, Schock mit Zyanose, Übelkeit und Erbrechen,
Bewusstlosigkeit, Atem- und Herzstillstand.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakovigilanz-Daten zeigen, dass bei Kindern Nebenwirkungen in der gleichen
Häufigkeit, Art und Schwere zu erwarten sind, wie bei Erwachsenen.
5.5.
Überdosierung
Die Wahrscheinlichkeit für unerwünschte Nebenwirkungen nimmt zu, wenn das richtige
Therapieschema und die Dosierungsintervalle nicht eingehalten werden.
5.6.
Dokumentation der Medikation
Im Beobachtungsbogen sind zu dokumentieren:
- Dosierung und Applikationsfrequenz der sublingualen Immuntherapie mit
ORALVAC® Compact Bäume
- Medikamentöse Begleittherapien zur zusätzlichen Linderung der Beschwerden
während der Frühblüher-Saison.
6. Beobachtungsbogen
Es sind fünf Beobachtungszeitpunkte geplant.
Visite 1:
Einschluss (ab September 2016):
Demographische Daten, Anamnese, Diagnostik, Retrospektive Erhebung der
allergischen Symptome in der Frühblüher-Pollensaison des vorangegangenen
Jahres (2016), Beurteilung der Einschränkungen aufgrund der Allergie und/oder
Asthmas, Erhebung der Begleitmedikation in der Frühblüher-Pollensaison des
vorangegangenen Jahres (2016), Festlegung des Aufdosierungsschemas und der
Applikationsfrequenz
Visite 2:
Kontrolluntersuchung
nach
(Oktober/November 2016):
Beendigung
der
Aufdosierungsphase
NIS „Verträglichkeit der SLIT mit ORALVAC® Compact Bäume Aufdosierungsschema“
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Version 1.0, 18.08.2016
Erfassung und Meldung von Nebenwirkungen, Compliance, Verträglichkeit der
Immuntherapie
Visite 3:
Kontrolluntersuchung (vor dem Höhepunkt der Frühblüher-Pollensaison,
Januar/Februar 2017):
Erfassung und Meldung von Nebenwirkungen, Compliance, Verträglichkeit der
Immuntherapie
Visite 4:
Kontrolluntersuchung zum Höhepunkt der Frühblüher-Pollensaison
Erfassung und Meldung von Nebenwirkungen, Beschreibung der allergischen
Symptome in der aktuellen Frühblüher-Pollensaison (2017), Erfassung möglicher
Begleitmedikation in der aktuellen Frühblüher-Pollensaison (2017), Beurteilung
der Rhinitis-Kontrolle in der aktuellen Frühblüher-Pollensaison (2017)
Visite 5:
Abschlussuntersuchung nach Beendigung der Frühblüher-Pollensaison
Erfassung und Meldung von Nebenwirkungen, Gesamtbeurteilung der Symptome
in der vorangegangenen Frühblüher-Pollensaison, Gesamtdokumentation der
Begleitmedikation in der vorangegangenen Frühblüher-Pollensaison,
Dokumentation der allergischen Symptome in der vorangegangenen FrühblüherPollensaison, Dokumentation des Befindens des Patienten in der diesjährigen
Frühblüher-Pollensaison im Vergleich mit der letztjährigen Saison
6.1.
Eingangsuntersuchung (Visite 1)
Die Eingangsuntersuchung soll im September/Oktober 2016 durchgeführt werden.
Bei der Eingangsuntersuchung werden dokumentiert:
Patienteninformation und Einwilligungserklärung zum Datenschutz
 Patienteninformation und Einwilligungserklärung zum Datenschutz für Erwachsene
 Patienteninformation und Einwilligungserklärung zum Datenschutz für Kinder ab 12 Jahren
 Patienteninformation und Einwilligungserklärung zum Datenschutz für Kindern zwischen 2
und 11 Jahren, auszufüllen durch einen Erziehungsberechtigten
Alter und Geschlecht
Allergologische Anamnese: Klinische Manifestation(en)
 Rhinitis
 Konjunktivitis
 Asthma
Für jede zutreffende Manifestation ist der Zeitpunkt des Auftretens anzugeben.
Diagnostik
Gegen welches Bäume-Allergen ist der Patient sensibilisiert?
NIS „Verträglichkeit der SLIT mit ORALVAC® Compact Bäume Aufdosierungsschema“
18
Version 1.0, 18.08.2016
Daten aus der Routinediagnostik sollen erfasst werden, die die Typ-1-Allergie gegen Bäume
bestätigen:
• IgE spezifisch durchgeführt? Falls ja: Ergebnis?
• Haut-Prick-Test durchgeführt? Falls ja: Ergebnis?
• anderen Test durchgeführt? Falls ja: Ergebnis?
Allergologische Anamnese:
Leidet der Patient unter weiteren Allergien?
 keine weiteren Allergien bekannt
 Hausstaubmilben
 Kräuter
 Gräser/Roggen/Getreide
 Tierepithelien
 Schimmelpilze
 andere Allergene (welche?)
Wie werden die Allergien behandelt?
(Hyposensibilisierung, symptomatisch, nicht behandelt).
Begleiterkrankungen/Begleitmedikation
Es werden Begleiterkrankungen (Atopische Dermatitis, Nahrungsmittelallergie/-unverträglichkeit,
Urtikaria, Polyposis nasi, ASS-Intoleranz, Sinusitis, weitere) des Patienten abgefragt sowie die
dafür vorgesehene Begleitmedikation.
Rhinokonjunktivitis- und Asthmasymptome/Medikation während der Frühblüher-Pollensaison im
Jahr 2016
 Schweregrad von Leitsymptomen der Rhinokonjunktivitis (Nase/Augen: keine – leicht –
mäßig – stark)
 Häufigkeit von Leitsymptomen der Rhinokonkunktivitis (Nase/Augen: selten – < 4
Wochen – ≥ 4 Wochen – ständig)
 Schweregrad von asthmatischen Leitsymptomen (Lunge: keine – leicht – mäßig – stark)
 Häufigkeit von asthmatischen Leitsymptomen (Lunge: selten – < 4 Wochen – ≥ 4
Wochen – ständig)
 Symptomatische Medikation (keine – Antihistaminika, oral – Kortikosteroide, nasal –
Augentropfen – Kortikosteroide, inhalativ – ß-Sympathomimetika, inhalativ –
Antihistaminika, nasal – Kortikosteroide, oral – andere z. B. Kombipräparate)
 Häufigkeit der Einnahme (keine – selten – < 4 Wochen – ≥ 4 Wochen – ständig)
Einschränkungen während der Frühblüher-Pollensaison im Jahr 2016
Einschränkungen des Patienten während der Frühblüher-Pollensaison im letzten Jahr aufgrund
seiner Allergie und/oder seines Asthmas im Arbeitsleben und/ oder im Alltag?
Allergische Symptome während der Saison im Jahr 2016
Welche Art von allergischen Symptomen hatte der Patient während der Saison Jahr 2016?
NIS „Verträglichkeit der SLIT mit ORALVAC® Compact Bäume Aufdosierungsschema“
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









Niesen (kein, leicht, mäßig, stark)
Laufende Nase (keine, leicht, mäßig, stark)
Juckreiz in der Nase (kein, leicht, mäßig, stark)
Verstopfte Nase (keine, leicht, mäßig, stark)
Juckende Augen (keine, leicht, mäßig, stark)
Tränende Augen (keine, leicht, mäßig, stark)
Hustenreiz (kein, leicht, mäßig, stark)
Kurzatmigkeit (keine, leicht, mäßig, stark)
Hautjucken (kein, leicht, mäßig, stark)
Schlaflosigkeit (keine, leicht, mäßig, stark).
Verordnetes Aufdosierungsschema
Welches Aufdosierungsschema wurde dem Patienten verordnet?
 Start der Hyposensibilisierungsbehandlung zu Hause beim Patienten, Verwendung von 3
unterschiedlich konzentrierten Allergenextrakten für die Aufdosierung, Fortsetzung der
Therapie mit täglich 7 Hüben aus Flasche Nr. 3 (rot)
 Start der Hyposensibilisierungsbehandlung in der Arztpraxis, Erreichen der
Höchstdosierung in einem Tag, nur Verwendung von Flasche 3 (rot), Fortsetzung der
Therapie mit täglich 7 Hüben aus Flasche Nr. 3 (rot)
 Start der Hyposensibilisierungsbehandlung in der Arztpraxis, Erreichen der
Höchstdosierung innerhalb von 4 Tagen (zu Hause beim Patienten), Fortsetzung der
Therapie mit täglich 7 (alternativ 3) Hüben aus Flasche Nr. 3 (rot)
 Wurde ein anderes Aufdosierungsschema verwendet?
 Datum der Erstapplikation?
Reaktion nach Applikation von ORALVAC® Compact Bäume
Unerwünschte Ereignisse sind auf dem Formblatt „Erfassungsbogen für die spontane Meldung
von Verdachtsfällen unerwünschter Ereignisse“ zu dokumentieren.
6.2.
6.2.1.
Kontrolluntersuchungen
Visite 2 und 3
Die Kontrolluntersuchungen (Visite V2 und V3) sollte nach Beendigung der Aufdosierungsphase
(Oktober/November 2016) und vor dem Höhepunkt der Frühblüher-Pollensaison
(Januar/Februar 2017) stattfinden. Die Dokumentation umfasst:
Der Patient wird zunächst wieder allgemein nach unerwünschten Ereignissen befragt.
Eventuelle Reaktionen seit dem letzten Besuch sind unter "Unerwünschte Ereignisse" in den
Bogen einzutragen.
Der Patient wird zur Durchführung der Behandlung befragt:
Wurde die Durchführung der Behandlung verändert?
Wurde die Therapie beendet?
NIS „Verträglichkeit der SLIT mit ORALVAC® Compact Bäume Aufdosierungsschema“
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Version 1.0, 18.08.2016
Der Patient wird zu seiner Compliance befragt:
Hat der Patient die Hyposensibilisierunglösung (ORALVAC® Compact Bäume) wie vorgegeben
eingenommen (immer; überwiegend ja; überwiegend nein; nie)?
Beurteilung der Verträglichkeit von ORALVAC® Compact Bäume durch Arzt und Patient
(sehr gut – gut – mäßig – schlecht).
6.2.2.
Visite 4 zum Höhepunkt der Frühblüher-Pollensaison
Der Patient wird zunächst wieder allgemein nach unerwünschten Ereignissen befragt.
Eventuelle Reaktionen seit dem letzten Besuch sind unter "Unerwünschte Ereignisse" in den
Bogen einzutragen.
Der Patient wird zur Durchführung der Behandlung befragt:
Wurde die Durchführung der Behandlung verändert?
Wurde die Therapie beendet?
Der Patient wird zu seiner Compliance befragt:
Hat der Patient die Hyposensibilisierungslösung (ORALVAC® Compact Bäume) wie vorgegeben
eingenommen (immer – überwiegend ja – überwiegend nein – nie)?
Beurteilung der Verträglichkeit von ORALVAC® Compact Bäume durch Arzt und Patient
(sehr gut – gut – mäßig – schlecht).
Rhinokonjunktivitis- und Asthmasymptome/Medikation während des Höhepunktes der
Frühblüher-Pollensaison 2017
 Schweregrad von Leitsymptomen der Rhinokonjunktivitis (Nase/Augen: keine – leicht –
mäßig – stark)
 Häufigkeit von Leitsymptomen der Rhinokunjunktivitis (Nase/Augen: selten – < 4
Wochen – ≥ 4 Wochen – ständig)
 Schweregrad von asthmatischen Leitsymptomen (Lunge: keine – leicht – mäßig – stark)
 Häufigkeit von asthmatischen Leitsymptomen (Lunge: selten – < 4 Wochen – ≥ 4
Wochen – ständig)
 Symptomatische Medikation (keine – Antihistaminika, oral – Kortikosteroide, nasal –
Augentropfen – Kortikosteroide, inhalativ – ß-Sympathomimetika, inhalativ –
Antihistaminika, nasal - Kortikosteroide, oral –andere z. B. Kombipräparate).
 Wie häufig litt der Patient an einer verstopften Nase in der vergangenen Woche (nie –
selten – manchmal – häufig – sehr oft)
 Wie häufig musste der Patient niesen in der vergangenen Woche (nie – selten –
manchmal – häufig – sehr oft)
 Wie häufig hatte der Patient Probleme mit tränenden Augen in der vergangenen Woche
(nie – selten – manchmal – häufig – sehr oft)
 Wie häufig hatte der Patient Schlafprobleme aufgrund von allergischen Symptomen in
der vergangenen Woche (nie – selten – manchmal – häufig – sehr oft)
NIS „Verträglichkeit der SLIT mit ORALVAC® Compact Bäume Aufdosierungsschema“
21
Version 1.0, 18.08.2016


Wie häufig hat der Patient Aktivitäten außerhalb des Hauses (z.B. arbeiten im Garten)
vermieden, aufgrund von allergischen Symptomen in der vergangenen Woche (nie –
selten – manchmal – häufig – sehr oft)
Wie zufriedenstellend waren die allergischen Symptome unter Kontrolle in der
vergangenen Woche (nie – selten – manchmal – häufig – sehr oft)
Abbruch der Behandlung
Datum und Grund einer vorzeitigen Beendigung der Behandlung.
6.3.
Abschlussuntersuchung (Visite 5, ca. Mai 2017, nach
Beendigung der Frühblüher-Pollensaison)
Der Patient wird zunächst wieder allgemein nach unerwünschten Ereignissen befragt.
Eventuelle Reaktionen seit dem letzten Besuch sind unter "Unerwünschte Ereignisse" in den
Bogen einzutragen.
Beurteilung der Verträglichkeit von ORALVAC® Compact Bäume durch Arzt und Patient
(sehr gut – gut – mäßig – schlecht).
Gesamtbeurteilung der Symptome/Medikation in der diesjährigen Frühblüher-Pollensaison
 Schweregrad von Leitsymptomen der Rhinokonjunktivitis (Nase/Augen: keine – leicht –
mäßig – stark)
 Häufigkeit von Leitsymptomen der Rhinokunjunktivitis (Nase/Augen: selten – < 4
Wochen – ≥ 4 Wochen – ständig)
 Schweregrad von asthmatischen Leitsymptomen (Lunge: keine – leicht – mäßig – stark)
 Häufigkeit von asthmatischen Leitsymptomen (Lunge: selten – < 4 Wochen – ≥ 4
Wochen – ständig)
 Gesamtdokumentation der eingenommenen symptomatischen Medikation (keine –
Antihistaminika, oral – Kortikosteroide, nasal – Augentropfen – Kortikosteroide, inhalativ
– ß-Sympathomimetika, inhalativ – Antihistaminika, nasal - Kortikosteroide, oral –andere
z. B. Kombipräparate).
Allergische Symptome während der Frühblüher-Pollensaison 2017
Welche Art von allergischen Symptomen hatte der Patient während der FrühblüherPollensaison?
 Niesen (kein, leicht, mäßig, stark)
 Laufende Nase (keine, leicht, mäßig, stark)
 Juckreiz in der Nase (kein, leicht, mäßig, stark)
 Verstopfte Nase (keine, leicht, mäßig, stark)
 Juckende Augen (keine, leicht, mäßig, stark)
 Tränende Augen (keine, leicht, mäßig, stark)
 Hustenreiz (kein, leicht, mäßig, stark)
 Kurzatmigkeit (keine, leicht, mäßig, stark)
NIS „Verträglichkeit der SLIT mit ORALVAC® Compact Bäume Aufdosierungsschema“
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Version 1.0, 18.08.2016


Hautjucken (kein, leicht, mäßig, stark)
Schlaflosigkeit (keine, leicht, mäßig, stark).
Der Patient wird zu seiner Compliance befragt:
Hat der Patient die Hyposensibilisierunglösung (ORALVAC® Compact Bäume) wie vorgegeben
eingenommen (immer; überwiegend ja; überwiegend nein; nie)
Befinden des Patienten
Beurteilung des Patientenbefindens während der Frühblüher-Pollensaison im Jahr 2017
verglichen mit dem Patientenbefinden während der Frühblüher-Pollensaison 2016 vor der
Therapie durch den Arzt und den Patienten (deutlich besser – etwas besser – unverändert –
schlechter).
7. Dokumentation unerwünschter Ereignisse
Unerwünschte Ereignisse müssen auf dem Formblatt „Erfassungsbogen für die spontane
Meldung von Verdachtsfällen unerwünschter Ereignisse“ dokumentiert und an den Sponsor
gemeldet werden.
Eine Nebenwirkung ist eine Reaktion auf ein Arzneimittel, die schädlich und unbeabsichtigt ist
(§4 Abs.13 AMG, [18]). Dies beinhaltet Nebenwirkungen, die bei der Verwendung eines
Arzneimittels,
innerhalb
der
Zulassungsbedingungen
und
außerhalb
der
Zulassungsbedingungen, einschließlich Überdosierung, Off-Label-Gebrauch, vorsätzlichem und
exzessivem Missbrauch und Medikationsfehlern auftreten (GVP – Annex I (Rev. 3) [21]).
1) Eine Nebenwirkung wird als schwerwiegend angesehen, wenn eines der folgenden
Kriterien zutrifft (§4 Abs.13 AMG, [18])
• tödlich
• lebensbedrohend
• bleibende oder schwerwiegende Behinderung oder Invalidität
• eine stationäre Behandlung oder Verlängerung einer stationären Behandlung ist
erforderlich
• eine kongenitale Anomalie bzw. ein Geburtsfehler
• medizinisch signifikant
2) Jede Nebenwirkung ohne eine dieser Konsequenzen wird als nicht schwerwiegend
eingestuft.
Für Österreich (§2b Abs.1; 3 AMG [19]):
(1) „Nebenwirkung“ eines Humanarzneimittels ist eine schädliche und unbeabsichtigte Reaktion
auf das Arzneimittel.
NIS „Verträglichkeit der SLIT mit ORALVAC® Compact Bäume Aufdosierungsschema“
23
Version 1.0, 18.08.2016
(3) „Schwerwiegende Nebenwirkung eines Humanarzneimittels“ ist eine Nebenwirkung, die
tödlich oder lebensbedrohend ist, eine stationäre Behandlung oder deren Verlängerung
erforderlich macht, zu bleibender oder schwerwiegender Behinderung oder Invalidität führt oder
eine kongenitale Anomalie oder ein Geburtsfehler ist.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine
kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige
von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung an den
Sponsor oder die zuständige Behörde zu melden. Um alle Nebenwirkungen im Rahmen der NIS
zu erfassen, soll die Meldung mittels des Formblattes „Erfassungsbogen für die spontane
Meldung von Verdachtsfällen unerwünschter Ereignisse“ pseudonymisiert über die Clinical
Research International Ltd. als CRO erfolgen (vorab per Fax: +49 7000 667437 oder Email:
[email protected]).
Bei schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen bitte diese innerhalb von 24 Stunden (per
Fax: +49 7000 667437 oder Email: [email protected]) an die Clinical Research
International Ltd. als CRO senden.
8. Statistische Auswertung
Da die Untersuchung als NIS nicht kontrolliert durchgeführt wird, werden die gewonnenen
Hauptzielgrößen rein deskriptiv dargestellt. Hauptzielgrößen sind die Verträglichkeit und die
Verbesserung der Beschwerden unter besonderer Berücksichtigung des Aufdosierungsschema.
Die Verträglichkeit wird mittels der Dokumentation der unerwünschten Reaktionen bewertet, die
Verbesserung der Beschwerden wird anhand des Rhinokonjunktivitis-Score analysiert.
Die Auswertung erfolgt für alle eingeschlossenen Patienten mit den jeweils verfügbaren Daten.
Subkollektive können explorativ untersucht werden (z. B. Subgruppen bezüglich Geschlecht,
Alter, Anamnese). Nach Abschluss der Befragung wird in einer Auswertungsbesprechung die
Auswertungsstrategie der gegebenen Situation angepasst. Dabei wird festgelegt, in welchen
Subkollektiven zusätzliche Analysen sinnvoll erscheinen und durchgeführt werden sollen. Ggf.
kann hierbei auch ein statistischer Vergleich zwischen den Subgruppen festgelegt werden. Die
erhobenen Daten werden mittels statistischer Kennwerte dargestellt. Kontinuierliche Daten
werden mit Mittelwert, Standardabweichung, Minimum, Maximum und Anzahl gültiger Werte
beschrieben. 95 % Konfidenzbereiche werden aufgeführt, wenn sie die Auswertung sinnvoll
ergänzen. Kategoriale Daten werden mittels absoluter und prozentualer Häufigkeiten dargestellt.
Die Zielgrößen werden deskriptiv und im zeitlichen Verlauf dargestellt. Die intraindividuellen
Differenzen zwischen den Erhebungszeitpunkten werden mit einem Wilcoxon-VorzeichenRangtest auf Unterschiede hin untersucht und in Diagrammen abgebildet.
NIS „Verträglichkeit der SLIT mit ORALVAC® Compact Bäume Aufdosierungsschema“
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Version 1.0, 18.08.2016
Die Auswertung zur Arzneimittelsicherheit bezieht darüber hinaus ein:





Inzidenzen der Nebenwirkungen während der Aufdosierung
Inzidenzen unerwünschter Ereignisse mit zumindest möglichem Zusammenhang mit
ORALVAC® Compact Bäume
Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse
Maßnahmen bei Auftreten unerwünschter Ereignisse
Patienten-Urteile zur Verträglichkeit
Die angenommene Fallzahl von ca. 1000 ermöglicht es mit einer 95 % Wahrscheinlichkeit
Ereignisse auszuschließen, deren Inzidenz 0,6 % oder mehr beträgt (Clopper-Pearson).
9. Meldepflichten
Die Bencard® Allergie GmbH Deutschland ist nach § 67 Abs. 6 AMG verpflichtet, die NIS in
Deutschland der kassenärztlichen Bundesvereinigung, dem Spitzenverband Bund der
Krankenkassen, dem Verband der privaten Krankenversicherungen und der zuständigen
Bundesoberbehörde (Paul-Ehrlich-Institut, Bundesamt für Sera und Impfstoffe) anzuzeigen. In
Österreich wird die NIS gemäß der Verordnung des Bundesministers für Gesundheit über die
Meldepflicht von Nicht-interventionellen Studien, BGBl. II Nr. 180/2010, geändert durch BGBl. II
Nr. 484/2012 dem Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen/AGES PharmMed gemeldet.
Die teilnehmenden Ärzte werden namentlich und mit Angabe der Arztnummer genannt. Die
Meldungen und Schlussmeldungen inklusiv Bereitstellung des Beobachtungsplans und des
Abschluss-Berichtes werden vom beauftragten CRO (CRI - Clinical Research International-Ltd)
vorgenommen.
10. Ethik und Qualitätssicherung
In dieser NIS werden nur Daten dokumentiert, die bei der routinemäßigen Anwendung von
ORALVAC® Compact Bäume in der Praxis anfallen. Die erfassten Daten werden ohne Nennung
des Namens oder des Geburtsdatums des Patienten zur Auswertung an die beauftragte CRO
und Bencard Allergie GmbH zur gesetzlich vorgeschriebenen Erfassung und behördlichen
Meldung übermittelt. Die Identifikation erfolgt ausschließlich über eine Bogen-Nummer, die auf
jeder Seite des Beobachtungsbogens eingedruckt worden ist. Seitens Bencard Allergie GmbH
darf die Pseudonymisierung direkt beim meldenden Arzt dahingehend aufgeschlüsselt werden,
dass durch die Angabe von Patienten-Initialen und -Geburtsdatum eine behördliche
Doppelmeldung vermieden werden kann. Durch die beauftragte CRO erfolgt eine elektronische
Prüfung der Eintragungen in die Dokumentationsbögen auf Vollständigkeit und Konsistenz.
Fehlende oder inkonsistente Angaben werden durch Rückfragen ergänzt bzw. korrigiert, soweit
dies möglich ist. Die Kontrollmaßnahmen beziehen sich nur auf die Bogen-Nummer, die vom
Arzt vorgenommene Pseudonymisierung des Patienten bleibt im gesamten Studienverlauf
gewahrt. Da keine über die Routine hinausgehenden Erhebungen persönlicher oder
NIS „Verträglichkeit der SLIT mit ORALVAC® Compact Bäume Aufdosierungsschema“
25
Version 1.0, 18.08.2016
Gesundheitsdaten erfolgen, bestehen kein ergänzender Aufklärungsbedarf (BfArM 1998, Punkt
11) und keine Interessenskonflikte, die die Beratung durch eine Ethikkommission erfordern
(BfArM 1998, Punkt 12). Auch in Österreich ist die Befassung einer Ethikkommission im
Rahmen einer NIS rechtlich nicht zwingend erforderlich, wird aber freiwillig veranlasst.
11. Administrative Struktur der NIS

Sponsor
Geschäftsführer Bencard Allergie GmbH Deutschland:
, Messerschmittstr. 4, 80992 München, Deutschland
Medizinischer Leiter Bencard Allergie GmbH Deutschland:
, Messerschmittstr. 4, 80992 München, Deutschland

Medizinische Leitung der NIS
Deutschland:
Institut für Medizinische
Informatik, Statistik und Epidemiologie, Lindenburger Allee 42, 50931 Köln
Österreich:
, Allergiezentrum Wien West, Hütteldorferstr. 46, 1150 Wien

CRO
CRI - Clinical Research International Limited, Mühlenberg 64, 22587 Hamburg
12. Literaturverzeichnis
[1]
[2]
[3]
[4]
[5]
[6]
[7]
[8]
[9]
[10]
MYGIND, Niels. Allergic rhinitis. Karger Publishers, 2014.
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