Diagnostik und Therapie der Osteoporose bei Diabetes mellitus

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Osteoporose und Diabetes mellitus
Diagnostik und Therapie der
Osteoporose bei Diabetes mellitus
L. C. Hofbauer1; F. Jakob2
1Bereich
Endokrinologie/Diabetes/Knochenerkrankungen (LCH), Medizinische Klinik III, Universitätsklinikum Dresden,
Dresden; 2Orthopädisches Zentrum für Muskuloskelettale Forschung, Experimentelle und Klinische Osteologie (FJ),
Universität Würzburg, Würzburg
Schlüsselwörter
Diabetes mellitus, Osteoporose, Fragilitätsfrakturen
Zusammenfassung
Ein Diabetes mellitus beeinträchtigt das Skelettsystem und ist ein starker Risikofaktor für
die Entwicklung einer Osteoporose mit Fragilitätsfrakturen. Die zugrundeliegenden Mechanismen für die erhöhte Fragilität des Knochens sind unzureichend bekannt, umfassen
jedoch direkte und indirekte Effekte einer
chronischen Hyperglykämie auf den Knochenstoffwechsel. Beim Typ-1-Diabetes mellitus (T1DM) ist das Skelett deutlich stärker betroffen als beim Typ-2-Diabetes mellitus
(T2DM), insbesondere durch diabetische
Komplikationen. Die Knochendichte kann bei
Patienten mit T2DM sogar erhöht sein,
schützt aber offenbar aufgrund einer eingeschränkten Qualität weniger gut gegen Frakturen. Orale Antidiabetika vom Typ der GlitaKorrespondenzadresse
Prof. Dr. med. Lorenz C. Hofbauer
Bereich Endokrinologie/Diabetes/Knochenerkrankungen
Medizinische Klinik III, Universitätsklinikum Dresden
Fetscherstr. 74, 01307 Dresden
Tel.: +49 (0) 351/45 83 173, Fax: +49 (0) 351/45 85 801
E-Mail: [email protected]
Der Typ-2-Diabetes mellitus ist eine pandemische metabolische Erkrankung mit
steigender Prävalenz. Diabetische Komplikationen betreffen fast alle Organe – einschließlich des Skelettsystems – und verursachen eine hohe Komorbidität mit enormen Folgekosten. Neben den typischen
Skelettkomplikationen, wie dem diabetischen Fußsyndrom und der CharcotArthropathie, werden osteoporotische
Frakturen erst seit Kurzem als diabetische
zone fördern den Knochenverlust und sollten
daher bei Osteoporose vermieden werden. Ein
körperlich aktiver und gesunder Lebensstil, eine konsequente Prävention und Therapie diabetischer Komplikationen sind zusammen mit
einer Basistherapie bestehend aus Kalzium
und Vitamin D die Säulen der Behandlung der
Osteoporose bei T1DM und T2DM. Die Messung der Knochendichte und die Bestimmung
anderer Risikofaktoren dienen der Festlegung
einer risikoadaptierten spezifischen Therapie.
Auch wenn sie nicht spezifisch bei Diabetikern
untersucht wurden, scheinen sämtliche etablierte Osteoporosetherapien bei Patienten mit
Diabetes mellitus wirksam zu sein.
Summary
Diagnosis und therapy of osteoporosis in patients
with diabetes mellitus
Osteologie 2014; 23: 100–106
eingereicht: 28. Dezember 2013
angenommen: 11. Januar 2014
The diagnosis of diabetes mellitus impairs
the skeleton and represents a risk factor for
osteoporotic fractures. The underlying mechanisms are not fully understood, but may include direct and indirect effects of chronic
hyperglycemia on the skeleton. In general,
bone metabolism is more severely affected in
type 1 diabetes mellitus (T1DM) as compared
to type 2 diabetes mellitus (T2DM), especially
in the presence of diabetic complications.
Bone mass may even be high or normal in
patients with T2DM, but this does not confer
protection against fractures as a result of reduced bone quality. Glitazones used as oral
antidiabetic drugs promote bone loss and
should not be used in patients with osteoporosis. A physically active lifestyle with
healthy nutrition, including adequate uptake
of calcium and vitamin D, along with comprehensive prevention of diabetic complications, represent basic therapeutic
measures. Identification of risk factors, assessment of bone mineral density, and laboratory tests help to develop an individualized specific treatment plan. In patients with
diabetes mellitus, all established osteoporosis drugs seem to be effective.
Folgeerscheinungen
wahrgenommen
(1, 26, 58).
Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitus
(T1DM), der sich üblicherweise in der
Adoleszenz oder im jungen Erwachsenenalter manifestiert, weisen oft eine reduzierte maximale Knochenmasse im mittleren
Erwachsenenalter infolge einer erniedrigten Knochenformationsrate auf (21). Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus
(T2DM) zeigen trotz normaler oder gar
leicht erhöhter Knochendichtewerte ein gesteigertes Frakturrisiko auch nach Korrektur für Stürze, was auf eine reduzierte Knochenqualität hinweist (45, 51, 58).
Stürze sind insbesondere beim älteren
Diabetiker häufig die Folge eingenommener Medikamente, eines eingeschränkten
Sehvermögens, großer Blutdruck- und
Blutzuckerschwankungen oder resultieren
aus Gang- und Gleichgewichtsstörungen
bei diabetischer Polyneuropathie (28, 54).
Keywords
Diabetes mellitus, osteoporosis, osteoporotic
fracture
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L. C. Hofbauer; F. Jakob: Diagnostik und Therapie der Osteoporose bei Diabetes mellitus
Vor allem diabetische makro- und mikrovaskuläre Komplikationen begünstigen
Stürze (8, 13, 21, 50, 61, 62). Diabetiker
weisen eine verlangsamte Frakturheilung,
eine gehäufte Infektionsrate und häufigere
kardiovaskuläre Ereignisse in der perioperativen Phase auf sowie eine verlängerte
Liegezeit im Krankenhaus (11, 38, 43, 64).
Die dadurch reduzierte körperliche Aktivität und Immobilität nach Frakturen beeinträchtigen bei T2DM auch die glykämische
Kontrolle.
Diese Übersicht stellt die wichtigsten
Aspekte der Diagnostik und Therapie einer
Osteoporose bei Diabetes mellitus dar.
Epidemiologie und
klinische Probleme
Veränderungen der Knochendichte
Die Unterschiede bezüglich der Knochendichte sind bei Patienten mit T1DM und
T2DM gravierend (21). Bereits Kinder und
Adoleszente mit T1DM weisen eine geringere Knochendichte im distalen Radius auf
(26, 63), möglicherweise als Folge einer reduzierten Knochenformation während des
Skelettwachstums. Erwachsene mit T1DM
zeigen sowohl eine leicht erniedrigte Knochendichte an der Hüfte als auch variabel
eine leicht erniedrigte Knochendichte der
Lendenwirbelsäule (12, 18, 29, 31). Die
meisten Studien zum T1DM belegen, dass
nicht die Krankheitsdauer per se oder die
aktuelle Qualität der glykämischen Kontrolle – ausweislich des HbA1c-Wertes –
mit einer erniedrigten Knochendichte
assoziiert ist, sondern vielmehr das Vorhandensein vaskulärer Komplikationen,
wie der Retinopathie und der Neuropathie
(18, 29). Die besondere Anfälligkeit des
proximalen Femurs bei fortgeschrittenem
Diabetes mellitus, insbesondere beim
T1DM, ist nicht geklärt. Es wird allerdings
ein Zusammenhang mit der vaskulären
Versorgung vermutet, da der Hüftkopf
durch eine Endarterie versorgt wird. Im
Gegensatz dazu weisen Patienten mit
T2DM eine normale oder sogar leicht erhöhte Knochendichte auf. Die T-Werte lagen im Vergleich zu alters- und gewichtsadjustierten Kontrollpersonen bei Patienten mit T2DM um 0,3 bis 0,8 höher (3, 33,
52, 55). Diese Befunde zeigten sich konsis-
tent in allen Skelettregionen. Allerdings belegen mehrere prospektive Studien bei älteren Patienten mit T2DM auch, dass das
Frakturrisiko bezogen auf das Alter und
den T-Wert im Vergleich zu Nicht-Diabetikern erhöht ist (48). Somit unterschätzt die
konventionelle DXA-Messung das Frakturrisiko bei diesen Patienten – ein Befund
mit wichtigen klinischen Implikationen.
Frakturen
Die Begleitumstände und das Verteilungsmuster osteoporotischer Frakturen sind bei
Patienten mit und ohne Diabetes mellitus
ähnlich. Sowohl bei T1DM als auch bei
T2DM ist das Risiko für Frakturen an allen
Skelettlokalisationen erhöht (26, 35, 51,
57). Zwei umfangreiche Metaanalysen, die
zusammen über eine Million Patienten
umfassen, wiesen auf ein 6,3- bis 6,9-fach
erhöhtes relatives Risiko für Hüftfrakturen
bei T1DM (siehe Kasten „Risikofaktoren
für osteoporotische Frakturen bei Diabetes
mellitus“ auf Seite 103) und ein 1,4- bis
1,7-fach erhöhtes relatives Risiko für Hüftfrakturen bei T2DM hin (26, 57). Eine große Fall-Kontrollstudie mit über 120 000 Patienten ergab ein relatives Risiko von 1,3
für Frakturen insgesamt und von 1,4 für
Hüftfrakturen bei T1DM sowie ein relatives Risiko von 1,2 für Frakturen insgesamt
und von 1,7 für Hüftfrakturen bei T2DM
(56). Liegt dagegen beim T1DM eine diabetische Nephropathie vor, steigt das relative Risiko für eine Hüftfraktur auf das
Zwölffache an, während offenbar andere
diabetische Komplikationen nicht zu einem derartig rapiden Anstieg des Risikos
führen (58). Die Women`s Health Study
berichtete bei postmenopausalen Frauen
mit über 300 000 Patientenjahren und 490
nachgewiesenen Hüftfrakturen (37) ein relatives Risiko für Hüftfrakturen von 12,3
bei T1DM und von 1,7 bei T2DM. Neben
diabetischen Komplikationen ist auch die
Verwendung von Medikamenten wie Glitazonen und Insulin ein Risikofaktor für osteoporotische Frakturen (siehe Kasten „Risikofaktoren für osteoporotische Frakturen
bei Diabetes mellitus“ auf Seite 103) (34).
Stürze
Ein lange bestehender Diabetes mellitus
begünstigt gerade beim älteren Patienten
Stürze, die als häufige Ursache für osteoporotische Frakturen (8, 13, 50, 61, 62),
insbesondere von Hüftfrakturen, gelten
(4, 27). Hierbei spielen auch die weit verbreitete Sarkopenie älterer Patienten mit
Diabetes mellitus mit einer Abnahme der
Muskelfunktion und ein bei bis zu 90 Prozent aller Patienten bestehender Vitamin-D-Mangel eine wichtige Rolle (14, 53).
Störungen des Sehvermögens aufgrund einer diabetischen Retinopathie oder einer
Katarakt sowie Gangstörungen infolge einer diabetischen Neuropathie begünstigen
ebenfalls die Sturzneigung von Diabetikern
(28). Auch kardiovaskuläre diabetische
Komplikationen können über eine Herzinsuffizienz und kardiale Arrhythmien
Stürze begünstigen (siehe Kasten „Risikofaktoren für osteoporotische Frakturen bei
Diabetes mellitus“ auf Seite 103).
Diese komplexe und vielschichtige Pathogenese von Sarkopenie und Sturzneigung bei Diabetes mellitus (28) erfordert
daher auch ein multimodales Therapiekonzept, das auf die Verbesserung von Muskelkraft und Koordination, die Verhinderung
diabetischer Komplikationen und eine ausreichende Vitamin-D-Substitution abzielt
(siehe Kasten „Therapeutische Empfehlungen zur multimodalen Osteoporosetherapie bei Diabetes mellitus“ auf Seite 103)
(60).
Defizite der Knochenqualität
Obwohl Patienten mit T2DM eine im Vergleich zu T1DM und nichtdiabetischen
Personen höhere Knochendichte aufweisen
(14, 48), ist ihr Frakturrisiko erhöht. Dies
wurde als Hinweis auf eine eingeschränkte
Knochenqualität interpretiert, die in der
DXA-Messung nicht ausreichend erfasst
werden kann. Eine mögliche Verbindung
einer chronischen Hyperglykämie mit einer niedrigen Knochenqualität ergibt sich
aus der nichtenzymatischen Glykosylierung von Kollagen I und anderen Knochenmatrixproteinen durch Glukose und
erhöhte Konzentrationen von AdvancedGlycation-End (AGE)-Produkten, wie beispielsweise Pentosidin (22, 44), die bei Pa-
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tienten mit T2DM mit einem erhöhten
Frakturrisiko assoziiert sind (47, 65).
In jüngster Zeit haben neue bildgebende
Verfahren, wie die hochauflösende periphere quantitative Computertomografie
(pQCT) sowie die Finite-Elemente-Analyse, zu einer besseren Analyse der Geometrie, Mikroarchitektur und Festigkeit des
Knochens geführt (9, 33, 49). Diese neuen
Technologien werden bisher überwiegend
wissenschaftlich oder im Rahmen klinischer Studien eingesetzt, könnten aber zunehmend in der Analyse der Knochenqualität und damit der Risikostratifizierung
von Patienten mit Diabetes mellitus und
hohem Frakturrisiko eingesetzt werden. So
zeigte kürzlich eine Untersuchung mit
T2DM-Patienten, dass diejenigen mit
Frakturen eine deutlich höhere kortikale
Porosität als Indikator für eine niedrige
Knochenqualität aufwiesen als die Gruppe
ohne Frakturen (39).
Diagnose
Durch eine frühzeitige Diagnostik sollte
eine Osteoporose noch vor der ersten Fraktur festgestellt werden. Das diagnostische
Vorgehen unterscheidet sich bei Patienten
mit Diabetes mellitus im Gegensatz zu Patienten ohne Diabetes mellitus wenig. Es
gibt jedoch einige Besonderheiten der
Osteodensitometrie und der Labordiagnostik zu beachten.
Anamnese und körperliche
Untersuchung
Diabetes mellitus orale Antidiabetika aus
der Klasse der Glitazone. Aber auch andere
häufig verordnete psychotrope Medikamente wie Antidepressiva, Sedativa, Neuroleptika und Antiepileptika sowie Schleifendiuretika und Protonenpumpen-Inhibitoren begünstigen die Sturzneigung und
den Knochenverlust (28).
In der körperlichen Untersuchung sollten weitere prädisponierende Faktoren für
Stürze und Frakturen identifiziert werden,
wie ein niedriger Body-Mass-Index, eine
Mangelernährung, ein männlicher Hypogonadismus, eine Sarkopenie, Zeichen
einer Herzinsuffizienz oder kardiale Arrhythmien. Das Körpergewicht und die
Körpergröße sollten bestimmt werden. Zu
den klinischen Zeichen von Wirbelkörperfrakturen zählen eine Brustkyphose, ein
Tannenbaumzeichen (Querfalten der Haut
am Rücken) sowie ein Verlust der Körperhöhe um mehr als drei bis vier Zentimeter.
Die Muskelkraft, Balance und Koordination können im „Timed-up and go“-Test
(Aufstehen, drei Meter gehen, umdrehen,
zurückgehen und wieder hinsetzen) und
im „Chair rising“-Test (fünfmal nacheinander von einem Stuhl aufstehen und wieder
hinsetzen) einfach beurteilt werden (28).
Vor allem eine diabetische Polyneuropathie
sowie Zeichen einer peripheren arteriellen
Verschlusskrankheit sollten quantitativ erfasst werden. Im Einzelfall sollte eine umfangreichere neurologische oder geriatrische Untersuchung erfolgen.
Messung der Knochendichte
Die sorgfältige Anamnese und gründliche
körperliche Untersuchung können wichtige Hinweise zu den bisherigen Komplikationen des Diabetes mellitus ergeben. Auch
andere Begleiterkrankungen und Risikokonstellationen, die das Fraktur- und
Sturzrisiko fördern, sollten systematisch erfragt werden. Dazu zählen insbesondere
Gang- und Sehstörungen aufgrund diabetischer Komplikationen sowie häufige hypoglykämische oder hypotensive Episoden,
insbesondere bei intensivierter Insulintherapie oder kombinierter antihypertensiver
Therapie. Auch fraktur- und sturzfördernde Medikamente sollten gezielt erfasst werden. Dazu zählen gerade bei Patienten mit
Als Standardverfahren wird eine Messung
der T-Werte an der Lendenwirbelsäule und
an der Hüfte mithilfe der DXA-Technik
empfohlen (42). Die Schätzungen des
künftigen Frakturrisikos legen den minimalen T-Wert dieser beiden Messungen
zugrunde. Eine mögliche Limitation dieser
Methode besteht in der zweidimensionalen
Messung, welche die Größe und Geometrie
des Knochens nicht ausreichend berücksichtigt (9, 49). Gerade Patienten mit
T1DM weisen gelegentlich kleinere Knochen auf. Bei Patienten mit T2DM besteht
eine geringere Festigkeit trotz hoher
T-Werte als Hinweis für eine geringere
Knochenqualität (48). Somit sollten auch
scheinbar normale T-Werte bei T2DM mit
Vorsicht interpretiert werden.
Bei langjährigem Diabetes mellitus und
insbesondere bei Männern können eine
ausgeprägte Aortenkalzifizierung, andere
ektope Kalzifizierungen oder degenerative
Veränderungen in der DXA-Diagnostik zu
falsch hohen Messergebnissen vor allem an
der Wirbelsäule führen. Bei akuten Rückenschmerzen oder Deformitäten sollte
sich eine gezielte Röntgendiagnostik zum
Ausschluss von Wirbelkörperfrakturen anschließen (42). Auch das Vertebral-fracture-assessment-Modul von DXA-Geräten
erlaubt eine Untersuchung auf Wirbelkörperfrakturen.
Laboruntersuchungen
Laboruntersuchungen anhand eines definierten Basislabors dienen zusammen mit
der Anamnese und der körperlichen Untersuchung vorwiegend dem Ausschluss
sekundärer Osteoporoseursachen. Dazu
zählen die Serumelektrolyte Kalzium,
Natrium und Phosphat, ein kleines Blutbild, die Aktivitäten von alkalischer Phosphatase und γ-Glutamyl-Transferase, die
Kreatinin-Clearance, das C-reaktive Protein, das basale Thyreoidea-stimulierende
Hormon sowie die Serum- bzw. Urinelektrophorese/Immunfixation. Als Einzelfallentscheidung wird nach der aktuellen Leitlinie die Bestimmung des 25-HydroxyVitamin D3 im Serum sowie von Kadmium
im Urin empfohlen, bei Männern zudem
das freie Testosteron (15). Durch diese Untersuchungen lassen sich wichtige und häufige klinische Erkrankungen erfassen, die
zu einer sekundären Osteoporose führen
können. Dazu zählen ein Hyperparathyreoidismus, eine Hyperthyreose, ein Hypogonadimus, ein multiples Myelom oder
eine monoklonale Gammopathie unklarer
Signifikanz, ein Morbus Paget, eine Osteomalazie sowie eine Nieren- bzw. Leberinsuffizienz und ein Alkoholabusus. Auch
erste Hinweise für eine entzündliche infektiöse oder maligne Genese von Knochenschmerzen oder Frakturen lassen sich
daraus gewinnen, die bei pathologischen
Befunden und entsprechenden Komorbiditäten einer weiteren gezielten Diagnostik
bedürfen.
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L. C. Hofbauer; F. Jakob: Diagnostik und Therapie der Osteoporose bei Diabetes mellitus
Biochemische Marker im Urin oder im
Serum liefern Hinweise über die Höhe des
Knochenumsatzes. Diese Biomarker werden als Surrogate überwiegend in klinischen Studien zur Kontrolle der therapeutischen Wirkung von Osteoporosemedikamenten herangezogen. Ein erhöhter Knochenumsatz ist ein unabhängiger Risikofaktor für eine osteoporotische Fraktur. Die
Knochenumsatzparameter sind jedoch bei
Patienten mit Diabetes mellitus nur bedingt aussagekräftig. Zudem existieren verschiedene präanalytische Besonderheiten,
wie eine zirkadiane Rhythmik, eine starke
Beeinflussung durch Nahrungsaufnahme
und Thermolabilität für einige dieser Parameter, so dass die Bestimmung vorzugsweise in Spezialeinrichtungen erfolgen sollte, und nur dann, wenn sich aus der Bestimmung eine klinische Relevanz ergibt.
Üblicherweise kann die Qualität der
glykämischen Kontrolle anhand von Blutzuckertagesprofilen und der Messung des
HbA1c-Wertes im Serum beurteilt werden.
Die serielle Bestimmung der glomerulären
Filtrationsrate und der Mikroalbuminurie
dient dazu, den Grad einer diabetischen
Nephropathie zu erfassen, eines starken Risikofaktors für osteoporotische Frakturen
bei Patienten mit Diabetes mellitus. Frühzeitig sollte die Entwicklung einer renalen
Osteopathie erfasst werden, die mit dem
Versiegen der renalen Kapazität zur Aktivierung von Vitamin D beginnt. Als erstes
Warnzeichen entwickelt sich daraus ein sekundärer Hyperparathyreoidismus, der
sich nicht durch Optimierung der Versorgung mit Kalzium und Normalisierung der
Spiegel von 25-OH-Vitamin D3 beeinflussen lässt.
Therapie
Es existieren mittlerweile hochwertige
S3-Leitlinien zur Therapie der Osteoporose, die 2014 novelliert werden. Allerdings
beruhen diese Therapieempfehlungen
überwiegend auf Daten zur postmenopausalen Osteoporose oder zur Osteoporose
des Mannes. Nur ausnahmsweise liegen
Empfehlungen auf der Basis von Studien
vor, die spezifisch bei Patienten mit Diabetes mellitus durchgeführt worden sind. Somit sind einige der folgenden therapeuti-
Risikofaktoren für osteoporotische Frakturen bei
Diabetes mellitus
• Patient > 70 Jahre mit Typ-1-Diabetes
•
•
•
•
•
mellitus
Vorhandensein einer diabetischen
Nephropathie oder Polyneuropathie
Erhöhte Pentosidin-Serumkonzentrationen bei Typ-2-Diabetes mellitus
Therapie mit Glitazonen bei postmenopausalen Frauen mit Typ-2-Diabetes
mellitus
Insulintherapie bei Typ-2-Diabetes mellitus
Medikamente wie Antidepressiva, Sedativa, Neuroleptika und Antiepileptika sowie Schleifendiuretika und Protonenpumpen-Inhibitoren
schen Empfehlungen vorwiegend als gute
klinische Praxis anzusehen (siehe Kasten
„Therapeutische Empfehlungen zur multimodalen Osteoporosetherapie bei Diabetes
mellitus“ auf dieser Seite).
Prävention diabetischer
Komplikationen
Generell sind diabetische mikrovaskuläre
Komplikationen wie die Nephropathie, Retinopathie und Polyneuropathie etablierte
Risikofaktoren für vermehrte Stürze bzw.
eine erniedrigte Knochendichte und begünstigen damit osteoporotische Fraktu-
Therapeutische Empfehlungen zur multimodalen
Osteoporosetherapie bei
Diabetes mellitus
• Aggressive Prävention und Therapie dia•
•
•
•
betischer Komplikationen
Sturzprävention und gezieltes Training
Vermeidung einer Therapie mit Glitazonen
Ausreichend Supplementierung von Kalzium und Vitamin D
Individualisierte spezifische Osteoporosetherapie
ren. Daher gehört ein risikoadaptiertes
Screening für diese Komplikationen, üblicherweise in jährlichen Intervallen, zum
Standard der medizinischen Betreuung
von Patienten mit Diabetes mellitus. Beim
Nachweis einer Mikroalbuminurie (Ausscheidung von 30 bis 300 mg Albumin pro
Tag im Urin), sollte eine nephroprotektive
antihypertensive Therapie, vorzugsweise
mit einem Angiotensin-ConvertingEnzyme (ACE)-Hemmer oder einem
Angiotensinrezeptor-Antagonisten initiiert
werden. Regelmäßige Untersuchungen der
Netzhaut helfen, eine diabetische Retinopathie frühzeitig zu erkennen. Bei gleichzeitig bestehender arterieller Hypertonie
sollte die glykämische Kontrolle optimiert
und auch in dieser Situation eine Therapie
mit einem ACE-Hemmer initiiert werden.
In fortgeschrittenem Stadium kann eine
Lasertherapie die Progredienz der Erkrankung günstig beeinflussen und das Sehvermögen möglichst lange bewahren. Eine
sorgfältige Überprüfung des Druck- und
Vibrationsempfindens liefert Hinweise auf
das Vorliegen einer diabetischen Polyneuropathie als Risikofaktor für ein diabetisches Fußsyndrom und eine CharcotArthropathie (20).
Anforderungen an die
Diabetestherapie
Die Diabetestherapie zielt auf möglichst
normale Nüchtern- und PostprandialBlutzuckerwerte ab, um somit die negativen Effekte auf das Gefäß- und Knochensystem zu minimieren. Dies erfordert ein
individuelles Therapiekonzept, das vor allem die Lebens- und Berufsumstände des
Patienten ausreichend berücksichtigt. Üblicherweise ist eine intensivierte Insulintherapie als Injektionstherapie oder mittels
Insulinpumpe bei Patienten mit T1DM die
Therapie der Wahl. Diese führt zu einer
deutlichen Verbesserung verschiedener
skelettaler Parameter (10). Eine allzu aggressive und vorwiegend HbA1c-zentrierte
Therapie ist sehr oft mit hypoglykämischen
Episoden verbunden, die Stürze und kardiovaskuläre Ereignisse begünstigen und
die Mortalität erhöhen (16, 36). Zur Vermeidung dieser Hypoglykämien sollten die
Patienten umfassend geschult werden, regelmäßig ihren Blutzucker kontrollieren
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und unter ärztlicher Betreuung entsprechende Anpassungen der Dosis vornehmen (25). Beim T2DM sind Glitazone bei
postmenopausalen Frauen zu vermeiden,
da sie einen Knochenverlust und somit
Fragilitätsfrakturen begünstigen (5, 19, 20,
32, 46, 66). Auch bei Männern legen vereinzelte Studien negative skelettale Effekte
von Glitazonen nahe (46, 66).
Basistherapie
Die Basistherapie umfasst eine ausreichende Versorgung mit Kalzium und Vitamin D
(siehe Kasten „Therapeutische Empfehlungen zur multimodalen Osteoporosetherapie bei Diabetes mellitus“ auf Seite 103); sie
sollte bei allen Patienten mit Diabetes mellitus und Osteoporose implementiert sein,
entweder als alleinige Therapie bei niedrigem Frakturrisiko oder dauerhaft während
einer spezifischen Osteoporosetherapie.
Insbesondere muss ein Kalzium- und Vitamin-D-Mangel, der bei älteren Patienten
mit Diabetes mellitus relativ häufig ist, vor
Einleitung einer spezifischen Osteoporosetherapie korrigiert werden. Zwischen 1000
bis maximal 1500 mg Kalzium sollten pro
Tag mit der Nahrung aufgenommen werden. Falls dies nicht sichergestellt ist, empfiehlt sich eine orale Supplementierung,
wobei höher dosierte Kalziumsupplemente
möglicherweise ungünstige vaskuläre
Effekte aufweisen, die besonders bei
Tab. 1 Dosierung, Anwendung und Effizienz von Osteoporosemedikamenten. Die Effizienz auf die Reduktion von Frakturen und Mortalität ist anhand klinischer Evidenzkriterien (A = höchste Evidenzstufe,
D = schwächste Evidenzstufe) angegeben.
Table 1 Dosage, administration and efficacy of osteoporosis drugs. The efficacy regarding fracture reduction and mortality is indicated based on the level of clinical evidence criteria (A = highest level of evidence, D = lowest level of evidence).
↓ Mortalität
↓ Wirbelkörperfrakturen
↓ Periphere ↓ Proximale
Frakturen
Femurfrakturen
Alendronat (Fosamax®, Generika) B
10 mg pro Tag, p. o.
70 mg pro Woche, p. o.
A
A
Bazedoxifen (Conbriza®)
20 mg pro Tag, p. o.
A
B
Denosumab (Prolia®)
60 mg pro Halbjahr, s. c.
A
A
Ibandronat (Bonviva®, Generika)
150 mg pro Monat, p. o.
3 mg pro 3 Monate, i. v.
A
B
Östrogene
A
A
Parathormon 1–34 (Teriparatid,
Forsteo®)
20 μg pro Tag, s. c.
(maximal 24 Monate)
A
B
Parathomon 1–84 (Preotact®)
100 μg pro Tag, s. c.
(maximal 24 Monate)
A
A
A
A
Spezifische Osteoporosetherapie
Raloxifen (Evista®)
C
A
Risedronat (Actonel®, Generika)
5 mg pro Tag, p. o.
35 mg pro Woche, p. o.
B
A
A
A
A
A
B
A
A
A
Strontiumranelat (Protelos®)
2 g pro Tag, p. o.
Zoledronsäure (Aclasta®)
5 mg pro Jahr, i. v.
B
Patienten mit beginnender Einschränkung
der Nierenfunktion und Änderung des
Kalzium-Phosphat-Produkts von Bedeutung sind (7). Aufgrund der Einnahme von
Protonenpumpen-Inhibitoren oder Schleifendiuretika kann allerdings der Kalziumbedarf deutlich steigen.
Ein schwerer Vitamin-D-Mangel lässt
sich in der Sommerzeit bereits durch eine
mindestens 30-minütige Sonnenlichtexposition vermeiden. Bei älteren Patienten
mit einer Osteoporose sollten generell
1000 Einheiten Vitamin D3 oral supplementiert werden oder nach einer Messung
von 25-Hydroxy-Vitamin D3 im Serum bei
Werten unter 20 ng/ml (50 nmol/l) gezielt
supplementiert werden (23). Auf histologischer Ebene sind sogar 25-HydroxyVitamin-D3-Werte
über
30 ng/ml
(75 nmol/l) als optimal anzusehen (40),
wobei nicht geklärt ist, ob sich daraus eine
zusätzliche Fraktur- oder Sturzsenkung
ergibt. Vor allem sehr adipöse Patienten
benötigen aufgrund des hohen Verteilungsvolumens im Einzelfall 4000 oder
mehr Einheiten Vitamin D3 zur Korrektur
eines Vitamin-D-Mangels. Auch eine ausreichende Zufuhr von Vitamin B12 und
Folsäure ist zur Fraktursenkung empfehlenswert.
Die Korrektur eines Vitamin-D-Mangels senkt bereits kurzfristig das Sturzrisiko. In einer prospektiven Studie älterer Patienten ohne Diabetes mellitus konnten
Stürze durch Gabe von 1200 mg Kalzium
und 800 Einheiten Vitamin D pro Tag nach
drei Monaten um 49 Prozent reduziert
werden (6). Ein gesicherter Nutzen einer
Vitamin-D-Supplementierung auf die
β-Zellfunktion, den Gefäßtonus oder den
Blutdruck ist durch prospektive kontrollierte Studien nicht belegt.
Bislang wurden keine randomisierten kontrollierten Studien zur Therapie der Osteoporose bei Diabetes mellitus durchgeführt.
Eine retrospektive Analyse aus Dänemark
untersuchte verschiedene antiresorptive
Medikamente hinsichtlich ihrer Effektivität
bei Diabetes mellitus (59). Dabei waren bei
Patienten mit oder ohne Diabetes mellitus
Alendronat, Etidronat, Clodronat und
auch Raloxifen ähnlich wirksam. Neuere
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L. C. Hofbauer; F. Jakob: Diagnostik und Therapie der Osteoporose bei Diabetes mellitus
und zum Teil wirksamere Medikamente
wie Zoledronsäure, Risedronat, Denosumab und Strontiumranelat wurden von
dieser Analyse nicht erfasst. Unter einer
Therapie mit Alendronat war das Risiko
für Hüftfrakturen bei Patienten mit Diabetes mellitus (T1DM und T2DM) vergleichbar mit dem von Patienten ohne Diabetes
(59). In einer Subgruppenanalyse der FITStudie war die Zunahme der Knochendichte an der Lendenwirbelsäule bei Patienten
mit oder ohne Diabetes mellitus vergleichbar (30). Allerdings war die Fallzahl dieser
Analyse nicht ausreichend, um auch eine
Frakturreduktion nachzuweisen. Die weit
verbreiteten und mittlerweile gut untersuchten Aminobisphosphonate Alendronat, Risedronat und Zoledronsäure scheinen bei Patienten mit oder ohne Diabetes
ähnlich effektiv zu sein (17).
Die verschiedenen derzeit zugelassenen
spezifischen Osteoporosemedikamente
(▶ Tab. 1) zeigen Unterschiede bezüglich
des Wirkmechanismus, der Pharmakokinetik und des Nebenwirkungsprofils
(41). Sie unterscheiden sich zum Teil in ihrer Wirksamkeit auf die Reduktion von
Hüftfrakturen und peripheren Frakturen
sowie der Mortalität. Eine generelle Überlegenheit eines bestimmten Medikaments
bei Patienten mit Diabetes mellitus ist nicht
belegt.
Bei diabetischen Komplikationen wie
einer Gastroparese oder Schluckbeschwerden sollten anstelle von oralen Bisphosphonaten eher parenterale Medikamente wie
beispielsweise Zoledronsäure, Ibandronsäure oder Denosumab eingesetzt werden.
Die meisten Osteoporosemedikamente
sind bei einer GFR < 30 ml/min, wie sie bei
fortgeschrittener diabetischer Nephropathie vorkommt, kontraindiziert. Eine
Ausnahme davon stellt Denosumab dar,
wenn auch die Neigung zu Hypokalzämien
gerade bei dieser Patientengruppe größer
ist. Zur Vermeidung einer Osteonekrose
des Kiefers – vor allem nach invasiven
Kiefereingriffen – unter Therapie mit Bisphosphonaten und Denosumab, sollte eine
enge zahnärztliche Betreuung erfolgen, da
ein Diabetes mellitus einen etablierten
Risikofaktor für eine Kiefernekrose darstellt.
Aus pathophysiologischer Sicht ist der
Einsatz osteoanaboler Therapieverfahren
Fazit
Ein T1DM ist gerade bei Patienten über
70 Jahren ein sehr starker Risikofaktor für
osteoporotische Frakturen, insbesondere für
Hüftfrakturen. Beim T2DM ist vor allem die
Knochendichte scheinbar normal oder erhöht, die Knochenqualität aber vermindert.
Diabetische Komplikationen wie die Polyneuropathie und Nephropathie steigern das
Sturz- und Frakturrisiko bei T1DM und
T2DM noch weiter und sollten daher regelmäßig gezielt untersucht und konsequent
therapiert werden. Nach einer adäquaten
Supplementierung mit Kalzium und Vitamin D scheinen die meisten spezifischen
Osteoporosemedikamente auch bei Patienten mit Diabetes mellitus effizient zu
wirken. Ausreichend große prospektive kontrollierte Studien mit Frakturendpunkten
wären speziell bei Patienten mit Diabetes mellitus wünschenswert.
wie Parathormon (PTH) 1–34 (Teriparatid)
oder PTH 1–84 insbesondere bei Diabetes
mellitus eine Therapieoption, da gerade bei
T1DM die Knochenformation reduziert ist
und eine intermittierende PTH-Therapie
spezifisch dort ansetzt (21). Diese vergleichsweise kostenintensiven Therapieverfahren sollten allerdings auf diejenigen Patienten begrenzt bleiben, bei denen ein
sehr hohes Frakturrisiko vorliegt oder die
bereits zwei oder mehr Wirbelkörperfrakturen aufweisen. Ob diese Therapien die
verzögerte Knochenregeneration bei Diabetes mellitus nach Frakturen beschleunigen, muss anhand klinischer Studien überprüft werden. Präklinische Studien legen
dies jedenfalls nahe.
Interessenkonflikt
LCH und FJ erhielten Honorare für Vorträge oder Beratungstätigkeit von Amgen,
Lilly, Novartis and Servier.
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